RU2816837C2

RU2816837C2 - Производные триазина для лечения заболеваний, связанных с нейротрофинами

Info

Publication number: RU2816837C2
Application number: RU2020126542A
Authority: RU
Inventors: Гуннар НОРДВАЛЛ; Понтус ФОРСЕЛЛ
Original assignee: Алзекьюр Фарма Аб
Priority date: 2018-02-26
Filing date: 2019-02-26
Publication date: 2024-04-05

Abstract

Изобретение относится к фармацевтически активным соединениям. Предложено соединение формулы I, где R¹, R², n, X, Q, L, m, R³ и р являются такими, как определено формуле изобретения. Предложены также варианты способа получения указанного соединения, варианты применения указанного соединения для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и/или других трофических факторов, и для лечения заболеваниия, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и/или других трофических факторов, а также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, и способ лечения вышеуказанных заболеваний с использованием предложенного соединения. Предложенное соединение является положительным модулятором рецепторов ТРК А, ТРК В и ТРК С и рецепторных тирозинкиназ ИФР1Р и ФРФ1Р. 7 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 78 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к фармацевтическому применению определенных соединений в медицине человека, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к новым фармацевтически активным соединениям. В частности, данное изобретение относится к применению этих соединений и композиций в способах лечения и (или) профилактики заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Перечисление или обсуждение в данной заявке очевидно опубликованного ранее документа не должно обязательно восприниматься как подтверждение того, что документ является частью уровня техники или является общеизвестным.

Фактор роста нервов (ФРН, англ. «NGF»), нейротрофический фактор головного мозга (НФГМ, англ. «BDNF»), нейротрофин-3 (НТ-3, англ. «ΝΤ-3») и нейротрофин-4/5 принадлежат к семейству нейротрофиновых белков. Данные гормоны действуют через класс рецепторных тирозинкиназ, называемый тропомиозин-рецепторная киназа (ТРК, англ. «Trk»). Связывание лиганда с ТРК инициирует димеризацию рецептора и аутофосфорилирование киназного домена, что активирует киназную активность рецептора. Это приводит к дальнейшему фосфорилированию рецепторов по аминокислотным остаткам Tyr490, Tyr751 и Tyr785 в ТРК А (или по их эквивалентным остаткам в других рецепторах ТРК). Такое фосфорилирование приводит к формированию сайтов связывания адаптерных белков, которые связывают рецептор с адаптерным белком SHC 1 (SHC-1), фосфоинозитид-3-киназой (PI3K) и фосфолипазой Cγ1 (PLCγ1). Связывание адаптерных белков с рецептором инициирует несколько различных клеточных событий, приводящих, например, к разрастанию нейритов и удлинению аксонов. Данные рецепторы и их сигнальные пути играют важнейшую роль во многих ключевых процессах в головном мозге, например, в нейрогенезе гиппокампа, синаптической пластичности и долговременной потенциации - предполагаемом механизме формирования памяти на уровне синапса. Клеточная сигнализация, стимулированная как ФРН/ТРК А, так и НФГМ/ТРК В, также необходима для выживания и морфогенеза нейронов.

В дополнение к активации ТРК-рецепторов классическим связыванием лиганда, существуют лиганд-независимые механизмы, которые могут регулировать сигнальные пути нейротрофинов.

Баланс между активностью рецепторной тирозинкиназы и активностью тирозинфосфатаз сложным образом регулирует уровни фосфорилированного рецептора. Таким образом, протеин тирозин фосфатаза, такая как РТР-1B, или другие фосфатазы, могут усиливать нейротрофиновую сигнализацию и регулировать временную и пространственную активность ТРК-рецепторов, а также рецепторных тирозинкиназ.

Кроме того, аденозин и агонисты аденозина могут опосредовать фосфорилирование ТРК-рецепторов через механизм, который требует вовлечения рецептора аденозина 2А (А2А). Такое фосфорилирование ТРК-рецепторов не зависит от связывания лигандов и позволяет предположить, что модуляция сигнализации ТРК-рецепторов может осуществляться несколькими различными механизмами.

Другими ключевыми представителями семейства факторов роста являются факторы роста фибробластов (ФРФ, англ. «FGF», 1-23) и инсулиноподобные факторы роста (ИФР, англ. «IGF», 1-2). ФРФ, посредством связывания с их рецепторами (ФРФР1, ФРФР2, ФРФР3 и ФРФР4, англ. «FGFR1-4»), играют ключевую роль в процессах пролиферации и дифференциации широкого разнообразия клеток и тканей и, таким образом, участвуют в таких процессах, как ангиогенез, заживление ран, эмбриональное развитие и различные эндокринные сигнальные пути. ИФР, с другой стороны, имеет молекулярную структуру, подобную инсулину, и связывается с его рецептором ИФР-1Р (англ. «IGF-1R»), опосредуя эффекты роста в организме ребенка и продолжая оказывать анаболические эффекты в организме взрослого человека. Оба этих фактора, как было продемонстрировано, также вовлечены в патогенез нейродегенеративных нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Альцгеймера (Li JS et al., Med Hypotheses, 2013 Apr. 80 (4), 341-4 и Gasparini et al., Trends Neurosci. 2003 Aug. 26 (8): 404-6).

Потеря синапсов и уменьшение объема гиппокампа являются патологическими признаками болезни Альцгеймера (БА, англ. «AD») в головном мозге, и ряд исследований демонстрируют, что потеря синапсов является наилучшим нейроанатомическим индикатором снижения когнитивных функций в ходе заболевания. Холинергические нейроны базального переднего мозга (ХНБПМ, англ. «BFCN») представляют собой субпопуляцию нейронов, которые, по-видимому, особенно уязвимы к патологии БА. Дисфункциональная атрофия этих нейронов, которая, в свою очередь, приводит к серьезной потере кортикальной и гиппокампальной иннервации, может быть основной причиной нарушения функций холинергической системы при БА (Bartus RT Exp Neurol 2000; 163: 495-529). Тяжелые кортикальные холинергические нарушения при этом заболевании также включают потерю активности холинацетилтрансферазы (ХАТ, англ. «СЬАТ») и ацетилхолинэстеразы (АХЭ, англ. «AChE»). Холинергическая система базального переднего мозга зависит от ФРН, и холинергические нейроны базального переднего мозга являются основной группой клеток, экспрессирующей рецептор к ФРН, а именно - ТРК А. Несмотря на то, что роль ФРН в выживании и функционировании холинергических нейронов хорошо установлена, исследования также продемонстрировали нейропротекторные и (или) нейрорепаративные эффекты, опосредованные этой системой, например, что функциональность холинергических нейронов при аксотомии у животных может быть восстановлена активацией ТРК A (Lucidi-Phillipi СА, Neuron., 1996, 16 (3): 653-663).

Ранним морфологическим изменением в головном мозге пациентов с БА является уменьшение объема гиппокампа. Ранее было продемонстрировано, что клеточная сигнализация, стимулированная НФГМ/ТРК В, является необходимой для выживания и морфогенеза нейронов, особенно - нейронов гиппокампа. Более того, общепризнанным является факт, что НФГМ играет ключевую роль в нейрональной пластичности и долговременной потенциации (ДВП, англ. «LTP»). Действительно, все больше экспериментальных данных свидетельствуют о том, что повышенная сигнализация НФГМ потенциально может улучшить когнитивные функции при БА. Трансплантация стволовых клеток в головной мозг тройной трансгенной мышиной модели БА, которая выражает амилоидную и тау-патологию, то есть основные нейропатологические признаки БА, приводит к улучшению когнитивных функций (Blurton-Jones Μ, PNAS, 2009. 106 (32): p. 13594-13599). Данный эффект опосредуется НФГМ, так как мутационные исследования с приобретением функции демонстрируют, что рекомбинантный НФГМ имитирует положительные эффекты от трансплантации нейрональных стволовых клеток (НСК, англ. «NSC»). Кроме того, мутационные исследования с приобретением функции демонстрируют, что деплетирование НФГМ, происходящего из НСК, не может улучшить когнитивные функции или восстановить синаптическую плотность гиппокампа.

Учитывая сильные нейропротекторные и нейрорепаративные эффекты систем ТРК А/ФРН и ТРК В/НФГМ, низкомолекулярные положительные модуляторы нейротрофиновой сигнализации могут быть полезны при лечении ряда нейродегенеративных заболеваний, включая, но не ограничиваясь следующими: болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, СПИД-деменция, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, синдром Ретта, эпилепсия, болезнь Паркинсона и другие Паркинсонические расстройства. Модуляторы также могут быть использованы при лечении заболеваний, при которых улучшение регенерации нервов является положительным эффектом, таких как демиелинизирующие заболевания, включительно с, но не ограничиваясь, рассеянным склерозом. Модуляторы также могут быть использованы для нейропротекции до или после такого повреждения, как повреждение спинного мозга, инсульт, гипоксия, ишемия, повреждение головного мозга, включая черепно-мозговую травму. Кроме того, считается, что важная роль данных нейротрофиновых систем в синаптической пластичности опосредует процессы обучения и памяти, и указывает на то, что модуляторы также могут быть использованы при расстройствах с нарушением когнитивной функции, включительно с, но не ограничиваясь следующими: легкое когнитивное нарушение, другие заболевания с нарушением когнитивных функций (включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, предстарческую деменцию, старческую деменцию и деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом или кортикобазальной дегенерацией) и когнитивная дисфункция при шизофрении.

Последние данные также указывают на то, что системы ФРН/ТРК А и НФПМ/ТРК В могут функционировать в качестве метаботрофинов, то есть участвовать в поддержании кардиометаболического гомеостаза (метаболизма глюкозы и липидов, а также энергетического баланса, кардиопротекции и заживления ран) (Chaldakov G, Arch Ital Biol. 2011 Jun. 149 (2): 257-63). Фактически, мутации в генах, кодирующих НФГМ и его рецептор ТРК В, как было продемонстрировано, приводят к тяжелому ожирению у людей (Yeo, GS. et al. Nat. Neurosci. 2004, 7, 1187 1189). Следовательно, терапия, направленная на ФРН/ТРК А и НФГМ7ТРК В, может также иметь положительный эффект при таких заболеваниях, как атеросклероз, ожирение, диабет и метаболический синдром.

Другой сферой интересов, касающейся нейротрофиновой сигнализации, являются психоневрологические расстройства (Castren Ε et al., Neurobiol Dis. 2016 Jul 15, 30169-3). Исследования, например, ясно продемонстрировали, что у пациентов с депрессией снижены уровни НФГМ в сыворотке крови, и что они восстанавливаются после успешного выздоровления (Shimizu et al., 2003, Sen et al., 2008). Более того, несколько исследований продемонстрировали, что хроническое лечение различными антидепрессантами повышает уровень мРНК и белка НФГМ в коре головного мозга и гиппокампе (Calabrese et al., Psychopharmacology, 2011, 215, pp. 267-275). Также было показано, что местное введение НФГМ в головной мозг снижает депрессивное поведение и имитирует действие антидепрессантов (Hoshaw et al., Brain Res., 2005, 1037, pp.204-208). Примечательно, что роль НФГМ не ограничивается депрессией; данный фактор также вовлечен в другие расстройства, такие как тревога и шизофрения ( Handb. Exp.Pharmacol., 2014, 220, pp. 461-479). Эти данные свидетельствуют о том, что терапия, направленная на нейротрофиновые системы, например, на ФРН/ТРК А и НФГМ/ТРК В, может оказывать терапевтическое воздействие при некоторых психоневрологических расстройствах, включительно с, но не ограничиваясь депрессией, шизофренией и тревогой.

Открытие того, что ФРН и НФГМ играют важную роль в гомеостазе нейронов, в сочетании с их нейропротекторным и нейрорепаративным эффектом, делает эти сигнальные пути весьма подходящими в качестве кандидатов для лекарственного воздействия при лечении заболеваний центральной нервной системы и периферической нервной системы. Однако НФГМ и ФРН сами по себе не являются идеальными потенциальными лекарственными препаратами из-за их фармакокинетических свойств, трудностей при введении и их ограниченной способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Это привело к нескольким попыткам идентификации пептидов, циклизированных пептидов, пептидных миметиков, низкомолекулярных агонистов или селективных модуляторов ФРН или НФГМ. Было продемонстрировано, что некоторые натуральные вещества, такие как амид гамбийской кислоты (и его аналоги), дезоксигедунин и 7,8-дигидроксифлавон, действуют как агонисты ТРК А или ТРК В. Кроме того, было продемонстрировано, что трициклический антидепрессант амитриптилин является агонистом ТРК А и ТРК В. Однако в настоящее время нет специфического агониста ТРК А или ТРК В, который достиг рынка. Следовательно, в данной области техники существует неудовлетворенная потребность в соединениях, имеющих малую молекулу, которые обладают способностью стимулировать или модулировать рецепторы ТРК А и (или) ТРК В в сочетании с ТРК С, ФРФР1 и (или) ИФР-1Р, и необязательно - другие рецепторные тирозинкиназы для лечения как неврологических, так и не неврологических расстройств. По-прежнему существует потребность в соединениях, которые обладают улучшенной активностью и повышенной селективностью к рецептору ТРК А и (или) ТРК В.

На продуцирование НФГМ может влиять полиморфизм в гене НФГМ (rs6265), вызывающий замену валина (Val) на метионин (Met) в кодоне 66 (Val66Met). Данный полиморфизм встречается примерно у 30% представителей европеоидной расы и до 70% - у представителей монголоидной расы. Присутствие одной или двух аллелей Met связано с более низким продуцированием НФГМ у субъекта. Такое пониженное продуцирование НФГМ может привести к усиленному снижению когнитивных функций и уменьшению объема гиппокампа.

Исследование Бутса с соавт.(Boots et al., Neurology, 2017, 88, 1-9) продемонстрировало, что у субъектов, страдающих спорадической болезнью Альцгеймера, которые являются носителями аллели НФГМ Met, наблюдается более резкое снижение эпизодической памяти и исполнительной функции, чем у субъектов, которые носителями НФГМ Met не являются. У пациентов, экспрессирующих Val66Met, с семейной болезнью Альцгеймера также наблюдалось более сильное ухудшение памяти и снижение функции гиппокампа (Lim et ah, Brain, 2016, 139 (10), 2766-2777). Это же исследование также показало увеличение уровня тау-белка и фосфорилированного тау-белка в спинномозговой жидкости у пациентов этой группы. Ухудшение памяти у субъектов с доклинической или клинической болезнью Альцгеймера усугублялось большим количеством амилоидных бляшек, позволяя предположить, что можно лечить болезнь Альцгеймера на различных стадиях заболевания, усиливая эффекты НФГМ у пациентов с полиморфизмом Val66Met. Такое лечение может привести к нейропротекции и повышению когнитивной функции.

Следовательно, в целом, остается потребность в альтернативных и (или) более эффективных соединениях, подходящих для лечения и (или) профилактики заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, и в частности нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Толтразурил (1-метил-3-(3-метил-4-{4-[(трифторметил)-сульфанил]-фенокси}-фенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион Ваусох®) представляет собой антипротозойные соединения на основе триазина, которые используются в ветеринарной медицине для лечения кокцидиальных инфекций, таких как изоспориаз, токсоплазмоз, неоспороз и протозойный менингоэнцефалит лошадей.

Недавнее исследование Сузуки с соавт.(Suzuki et al. FEBS Open Bio 2016, 6, 461-468), продемонстрировало, что толтразурил ингибирует связывание β-амилоидных олигомеров с рецептором 2 эфрина типа В (ЭфрВ2Р, англ. «EphB2»; рецептор, который, как считается, играет роль в процессах памяти и функциях обучения) на 30%. Однако из-за недостаточной селективности в отношении данного рецептора толтразурил не был выбран для дальнейших исследований в качестве потенциального соединения-кандидата для лечения болезни Альцгеймера.

Другие производные фенил-1,3,5-триазина раскрыты для аналогичного применения в ветеринарной медицине в нескольких старых патентных документах, таких как US 3933814, SE 402103, DE 3408768 A1, ЕР 0081142 А2 и 279219 А1. Нет никаких предположений о том, что какое-либо из соединений, раскрытых в любом из указанных выше документов, может быть использовано для непосредственного лечения пациентов-людей, и, конечно, никаких предположений о том, что эти соединения могут быть полезны при лечении и (или) профилактике заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что некоторые 4-замещенные фенил-1,3,5-триазиновые производные являются положительными модуляторами рецепторов ТРК (включая ТРК А, ТРК В и ТРК С) и рецепторных тирозинкиназ, таких как ИФР1Р и (или) ФРФ1Р, и, таким образом, обладают свойствами, делающими их подходящими для лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов. Предполагается, что благодаря способу их действия, указанные выше соединения являются особенно подходящими в качестве терапевтических агентов для применения при расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера, например, у пациентов, имеющих мутацию Val66Met в гене нейротрофического фактора головного мозга (ген НФГМ).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно данному изобретению предложено соединение формулы I

где:

R¹ представляет собой метальную группу; фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G¹; или 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G²;

G¹ представляет собой галогеновую группу; фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a1; фенокси-группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a2; циано-группу; -N(R^a1)R^a2; -C(O)N(R^a3)R^a4, 4-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a3; 5-6-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a4; С_1-4 алкильную группу или С_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора; или любые две группы G¹ могут быть соединены вместе с образованием 5-6-членного гетеро цикл ильного кольца, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами G^a5;

G² представляет собой галогеновую группу; фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a6; фенокси-группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a7; циано-группу; -N(R^a5)R^a6; -C(O)N(R^a7)R^a8; 4-7-членное гетер оцикл ильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a8; C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R² представляет собой галогеновую группу; пиано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a9; или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a10, причем две последние группы (т.е. необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклильное кольцо и необязательно замещенная фенильная группа) необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; или C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или -S(O)_qC_1-6 алкильную группу, причем три последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, C_1-2 алкокси или -N(R^a11)R^a12 группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими группами G^a11; или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a12;

q представляет собой 0, 1 или 2;

Q представляет собой -N- или -СН-;

X представляет собой C(R⁴)R⁵-, -Ο-, -S- или -N(R⁶)-;

m представляет собой 0 или 1;

L представляет собой -C(R⁷)R⁸;

p представляет собой от 0 до 1;

R³ представляет собой галогеновую группу; гидроксильную группу; циано-группу; или алкильную группу или С_1-4 алкоксильную группу, где каждая алкильная группа или алкоксильная группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Η или С_1-2 алкильную группу;

R^a1, R^a2, R^a3, R^a4, R^a5, R^a6, R^a7, R^a8, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый независимо представляет собой Η или C_1-3 алкильную группу; или

R^a1 и R^a2, R^a3 и R^a4, R^a5 и R^a6, R^a7 и R^a8, R^a9 и R^a10 и R^a11 и R^a12 могут быть независимо соединены вместе, с образованием вместе с атомом, к которому они присоединены, 4-7-членного гетероциклильного кольца;

G^a1, G^a2, G^a4, G^a6, G^a7, G^a10 и G^a12 каждый независимо представляют собой С_1-2 алкильную или галогеновую группу;

G^a3, G^a5, G^a8, G^a9 и G^a11 каждый независимо представляют собой С_1-2 алкильную, галогеновую группу или =O;

и где группа R² также может быть соединена вместе с любым из R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸, с образованием 4-7-членного гетероциклильного кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца, в котором указанные гетероциклильные или гетероарильные кольца необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из G³; и

G³ представляет собой галогеновую, С_1-2 алкильную или С_1-2 алкоксильную группу;

или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения и (или) профилактики заболевания, характеризующегося нарушением сигнального пути нейротрофинов и (или) других трофических факторов.

Соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых G1 представляет собой галогеновую группу; фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a1; фенокси-группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a2; циано-группу; -N(R^a1)R^a2; -C(O)N(R^a3)R^a4, 4-7-членное гетер оцикл ильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a3; 5-6-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a4; С_1-4 алкильную группу или С_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора; или любые две группы G¹ могут быть соединены вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами G^a5;

G_a1, G^a2 и G^a4 каждый независимо представляет собой метил, этил, фтор или хлор; и

G^a3 и G^a5 каждый независимо представляет собой метил, этил, фтор, хлор или =O.

Другие соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых G¹ представляет собой галогеновую группу; фенильную группу; фенокси-группу; циано-группу; -N(R^a1)R^a2; 4-7-членное гетероциклильное кольцо; С_1-4 алкильную группу или С_1-4 алкоксильную группу, причем последние две группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора; или любые две группы G¹ могут быть соединены вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца.

Соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых G2 представляет собой галогеновую группу; фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a6; фенокси-группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a7; циано-группу; -N(R^a5)R^a6; -C(O)N(R^a7)R^a8; 4-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a8; С_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами;

G^a6, G^a7 и G^a4 каждый независимо представляет собой метил, этил, фтор или хлор; и

G^a8 представляет собой метил, этил, фтор, хлор или =O.

Другие конкретные соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых G² представляет собой галогеновую группу; фенильную группу; фенокси-группу; циано-группу; -N(R^a3)R^a4; 4-7-членное гетероциклильное кольцо; C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a9; или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a10, причем две последние группы (т.е. необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклильное кольцо и необязательно замещенная фенильная группа) необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; или C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или -S(O)_qC_1-6 алкильную группу, причем три последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, С_1-2 алкокси или -N(R^a11)R^a12 группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими группами G^a11; или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a12;

G^a9 и G^a11 каждый независимо представляет собой метил, этил, фтор, хлор или =O; и

G^a10 и G^a12 каждый независимо представляет собой метил, этил, фтор, хлор.

q представляет собой 0 или 2.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)Ra¹⁰; 4-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами G^a9; или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a10, причем две последние группы (т.е. необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклильное кольцо и необязательно замещенная фенильная группа) необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; или C_1-6 алкильную группу, или C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, С_1-2 алкокси или -N(R^a11)R^a12 группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом, необязательно замещенным одной или несколькими группами G^a11; или фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G^a12; и

Более конкретные соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; или C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, C_1-2 алкокси или -N(R^a11)R^a12 группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом или фенильной группой.

Соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают соединения, в которых Q представляет собой -СН-.

Во избежание сомнений, когда Q представляет собой -СН-, положение может быть замещено группой R² как определено в данном документе (то есть Q может представлять собой -СН- или -CR²-).

Другие соединения формулы I, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых Q представляет собой -N-.

Далее предложено соединение формулы I, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia,

где:

R¹ представляет собой метильную группу; фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G¹; или 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G²;

G¹ представляет собой галогеновую группу; фенильную группу; фенокси-группу; циано-группу; -N(R^a1)R^a2; 4-7-членное гетероциклильное кольцо; С_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора; или любые две группы G¹ могут быть соединены вместе с образованием 5-6-членного гетер оцикл ильного кольца;

G² представляет собой галогеновую группу; фенильную группу; фенокси-группу; циано-группу; -N(R^a5)R^a6; 4-7-членное гетероциклильное кольцо; C_1-4 алкильную группу или С_1-4 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, С_1-2 алкокси или -N(R^a11)R^a12 группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом, или фенильной группой;

X представляет собой C(R⁴)R⁵-, -Ο-, -S- или -N(R⁶)-;

m представляет собой 0 или 1;

L представляет собой -C(R⁷)R⁸-;

p представляет собой от 0 до 1;

R³ представляет собой галогеновую группу; гидроксильную группу; циано-группу; или C_1-4 алкильную группу или С_1-4 алкоксильную группу, где каждая алкильная группа или алкоксильная группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Η или C_1-2 алкильную группу;

R^a1, R^a2, R^a5, R^a6, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый независимо представляет собой Η или C_1-3 алкильную группу; или

R^a1 и R^a2, R^a5 и R^a6, R^a9 и R^a10 и R^a11 и R^a12 могут независимо быть соединены вместе, с образованием вместе с атомом, к которому они присоединены, 4-7-членного гетероциклильного кольца;

и где группа R² также может быть соединена вместе с любым из R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸, с образованием 4-7-членного (предпочтительно 5-6-членного) гетероциклильного кольца или 5-6-членного (предпочтительно 5-членного) гетероарильного кольца, в котором указанные гетер оцикл ильные или гетероарильные кольца необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из G³; и

или его фармацевтически приемлемую соль,

и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как адъювант, разбавитель или носитель.

Соединения формулы I, включая соединения формулы Ia, которые также могут быть указаны в данном документе, включают соединения, в которых:

R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, С_1-2 алкокси группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом, или фенильной группой; и R^a1, R^a2, R^a5, R^a6, R^a9 и R^a10 каждый независимо представляет собой Η или C_1-3 алкильную группу; или

Ra1 и R^a2, R^a5 и R^a6, и R^a9 и R^a10 могут быть независимо соединены вместе, с образованием вместе с атомом, к которому они присоединены, 4-7-членного гетероциклильного кольца;

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники понимает, что, если конкретная группа изображена здесь как связанная с кольцевой системой через плавающую связь (т.е. связь не показана как связанная с конкретным атомом в кольце), соответствующая группа может быть связана с любым подходящим атомом в соответствующей кольцевой системе (т.е. в кольце, в котором плавающая связь заканчивается).

Специалист в данной области техники понимает, что когда группа R² соединяется вместе с любым из R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ или R⁸ с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца, указанное кольцо будет конденсировано с бензольным кольцом, к которому присоединен R² (т.е. гетероарильное или гетероциклильное кольцо в сочетании с бензольным кольцом составляет 8-11-членную (например, 9-членную) гетероарильную группу).

Далее предлагается соединение формулы I, включая соединение формулы Ia, как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что, когда R¹ представляет собой метальную группу, m представляет собой 0, и:

(i) X представляет собой О или S, тогда n и p не оба представляют собой 0;

(ii) когда X представляет собой О, и

• R² представляет собой одну фторгруппу в положении 3 относительно триазинового кольца, тогда R³ не представляет собой одну группу -CF₃ в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца;

• R² представляет собой две хлоридные группы в положениях 3 и 5 относительно триазинового кольца, тогда R³ не представляет собой -OCF₃ или циано-группу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца;

• R² представляет собой одну хлоргруппу в положении 3 относительно триазинового кольца, тогда либо:

(а) p не представляет собой 0 или,

(b) когда p представляет собой 1, тогда R³ не представляет собой хлоргруппу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца; и

• когда n представляет собой 0, тогда R³ не представляет собой одну фторгруппу, хлоргруппу, -CF₃, циано-группу или метальную группу в положении 4, или хлоргруппу в положении 3, относительно точки присоединения бензольного кольца; и

(iii) когда X представляет собой S, и

• R² представляет собой два атома хлора в положениях 3 и 5 относительно триазинового кольца, тогда R³ не представляет собой одну этильную группу в положении 2, одну этоксильную группу в положении 3 или 4, или одну группу хлоридную, бромидную, циано-группу, -CF₃ или трет-бутильную группу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца;

• R² представляет собой две метальные группы в положениях 3 и 5 относительно триазинового кольца, тогда R³ не представляет собой одну хлоридную или бромгруппу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца;

• R² представляет собой две метальные группы в положениях 2 и 5 относительно триазинового кольца, тогда R³ не представляет собой одну метальную или трет-бутильную группу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца; и

• n представляет собой 0, тогда R³ не представляет собой единственную хлоридную, метальную, циано- или трет-бутильную группу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца.

(iv) X представляет собой О или S, тогда n и p не оба представляют собой 0;

(v) когда X представляет собой О, и

• R² представляет собой две хлоридные группы в положениях 3 и 5 относительно триазинового кольца, тогда R³ не представляет собой одну -OCF₃ группу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца;

(c) p не представляет собой 0 или,

(d) когда p представляет собой 1, тогда R³ не представляет собой хлоргруппу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца; и

(vi) когда X представляет собой S, и

• n представляет собой 0, тогда R³ не представляет собой одну хлоридную, метальную

или трет-бутильную группу в положении 4 относительно точки присоединения бензольного кольца.

Специалист в данной области техники понимает, что при использовании в данном документе, ссылки на точку присоединения бензольного кольца относятся к точке присоединения бензольного кольца, к которой присоединен соответствующий заместитель, к соответствующему существенному структурному признаку, определенному в соединении формулы I. В случае бензольного кольца, к которому присоединен R³, точка присоединения бензольного кольца относится к атому, через который он присоединен к Х-группе или, если присутствует, L-группе.

Ссылки на положение заместителя R² относительно триазинового кольца понимаются как относящиеся к положению соответствующего заместителя относительно точки присоединения бензольного кольца (т.е. атома, через который присоединено бензольное кольцо) к основному 1,3,5-триазин-2,4,6-трионовому кольцу в соединении формулы I.

Соединения формулы I, в том числе соединения формулы Ia (включая их фармацевтически приемлемые соли), в значении, определенном в любом из приведенных в данном документе определений, далее именуются обобщенно как «соединения согласно данному изобретению».

Соединения формулы I, включая соединения формулы Ia (т.е. соединения согласно данному изобретению), которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда R¹ представляет собой метил, то

(i) n и р оба не представляют собой 0;

(ii) когда X представляет собой О, тогда

R³ не представляет собой одну фторидную, хлоридную, метальную, циано-, -CF₃ или -OCF₃ группу в положении 4, или одну хлоргруппу в положении 3 относительно точки присоединения бензольного кольца; или

R² не представляет собой одну хлоргруппу в положении 3 относительно триазинового кольца;

(iii) когда X представляет собой S, тогда R³ не представляет собой одну хлоридную, бромидную, -CF₃, циано-, метальную, этоксильную или трет-бутильную группу в положении 4, одну этоксильную группу в положении 3, или одну этальную группу в положении 2 относительно точки присоединения бензольного кольца,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Некоторые соединения согласно данному изобретению могут быть новыми и (или) ранее не использовавшимися в медицине человека, и, следовательно, в следующем воплощении данного изобретения предложено соединение формулы I, включая соединение формулы Ia, как определено в данном документе.

Далее предложено соединение формулы I, включая соединение формулы Ia, для применения в медицине человека и (или) в качестве фармацевтического препарата.

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники понимает, что ссылки в данном документе на соединения конкретных аспектов данного изобретения (такие как любой аспект данного изобретения, относящийся к соединениям формулы I, как определено выше в данном документе) будут включать ссылки на все варианты осуществления и конкретные признаки данного изобретения, и на то, какие варианты осуществления и характерные признаки могут быть комбинированы для того, чтобы сформировать дополнительные варианты осуществления и признаки данного изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, будут иметь общее значение, понятное для специалиста в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли могут быть получены общепринятыми способами, например, путем взаимодействия соединения согласно данному изобретению в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами подходящей кислоты или основания, необязательно в растворителе, или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методов (например, in vacuo, методом сублимационной сушки или фильтрации). Соли также могут быть получены с использованием методик, известных специалистам в данной области техники, таких как обмен противоиона соединения согласно данному изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.

Конкретные соли присоединения кислоты, которые могут быть указаны в данном документе, включают карбоксилатные соли (например, соли формиата, ацетата, трифторацетата, пропионата, изобутирата, гептаноата, деканоата, капрата, каприлата, стеарата, акрилата, капроата, пропиолата, аскорбата, цитрата, глюкуроната, глутамата, гликолята, α-гидроксибутирата, лактата, тартрата, фенилацетата, манделата, фенилпропионата, фенилбутирата, бензоата, хлорбензоата, метилбензоата, гидроксибензоата, метоксибензоата, динитробензоата, о-ацетоксибензоата, салицилата, никотината, изоникотината, циннамата, оксалата, малоната, сукцината, суберата, себаката, фумарата, малата, малеата, гидроксималеата, гиппурата, фталата или терефталата), галогенидные соли (например, хлоридные, бромидные или йодидные соли, включая соли HCl, HBr и HI, и т.п.), сульфонатные соли (например, бензолсульфонатные, метил-, бром- или хлорбензолсульфонатные, ксилолсульфонатные, метансульфонатные, этансульфонатные, пропансульфонатные, гидроксиэтансульфонатные, 1- или 2-нафталинсульфонатные или 1,5-нафталин-дисульфонатные соли) или сульфатные, пиросульфатные, бисульфатные, сульфитные, бисульфитные, фосфатные, моногидрофосфатные, дигидрофосфатные, метафосфатные, пирофосфатные или нитратные соли, и т.п.

Конкретные соли присоединения основания, которые могут быть указаны в данном документе, включают соли, образованные с щелочными металлами (такими как соли Li, Na и K), щелочноземельными металлами (такими как соли Mg и Са) или другими металлами (такими как соли Al и Zn), органическими основаниями (такими как бензатин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, прокаин и лизин) и неорганическими основаниями (такими как аммиак и гидроксид алюминия). Более конкретно, соли присоединения оснований, которые могут быть указаны в данном документе, включают соли Mg, Са и, наиболее конкретно, соли K и Na.

Во избежание сомнений, соединения согласно данному изобретению могут существовать в виде твердых веществ, и, таким образом, объем данного изобретения включает все их аморфные, кристаллические и частично кристаллические формы, а также могут существовать в виде масел. Когда соединения согласно данному изобретению существуют в кристаллической и частично кристаллической формах, такие формы могут включать сольваты, которые входят в объем данного изобретения.

Во избежание сомнений, соединения согласно данному изобретению также могут существовать в растворе (т.е. в растворе в подходящем растворителе). Например, соединения согласно данному изобретению могут существовать в водном растворе, и в этом случае соединения согласно данному изобретению могут существовать в форме их гидратов.

Соединения согласно данному изобретению могут содержать двойные связи и, если не указано иное, могут, таким образом, существовать в виде геометрических изомеров Ε (entgegen) и Ζ (zusammen) относительно каждой отдельной двойной связи. Если не указано иное, все такие изомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Соединения согласно данному изобретению также могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобретения (в частности те, которые обладают достаточной стабильностью для их выделения).

Соединения согласно данному изобретению также могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, следовательно, могут проявлять оптическую изомерию и (или) диастереоизомерию (т.е. существовать в энантиомерной или диастереомерной формах). Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием обычных методов, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры (т.е. энантиомеры) могут быть выделены путем разделения рацемической или другой смеси соединений с использованием традиционных методов, например, фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. В альтернативном варианте, желаемый энантиомер или диастереоизомер может быть получен из соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не вызывают рацемизацию или эпимеризацию (т.е. метод «хирального пула»), путем реакции подходящего исходного материала с «хиральным вспомогательным веществом», которое впоследствии может быть удалено на подходящей стадии путем дериватизации (т.е. разделения, включая динамическое разделение; например, с помощью гомохиральной кислоты с последующим разделением диастереомерных производных обычными способами, такими как хроматография), или путем реакции с подходящим хиральным реагентом или хиральным катализатором, причем все эти способы и процессы могут быть выполнены в условиях, известных специалисту в данной области техники. Если не указано иное, все стереоизомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Если не указано иное, C_1-z алкильные группы и алкильные части C_1-z алкоксильных групп (где в обоих случаях z является верхним пределом диапазона), определенные в данном документе, могут быть с прямой цепью или, при наличии достаточного количества (т.е. минимум два или три, сообразно ситуации) атомов углерода, с разветвленной цепью и (или) циклическими (таким образом, образуя С_3-z циклоалкильную группу). Когда имеется достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими (таким образом, образуя G_4-z частичную циклоалкильную группу). Например, циклоалкильные группы, которые могут быть указаны в данном документе, включают циклопропильные, циклопентильные и циклогексильные группы. Аналогично, частично циклические алкильные группы (которые также могут упоминаться как «частично циклоалкильные» группы), которые могут быть указаны в данном документе, включают циклопро пил метальную группу. Когда имеется достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть полициклическими (например, бициклическими или трициклическими) и (или) спироциклическими. Во избежание сомнений, конкретные алкильные группы, которые могут быть указаны в данном документе, включают алкильные группы с неразветвленной цепью (т.е. неразветвленные и (или) циклические).

Во избежание сомнений, алкильные и алкоксильные группы, как описано в данном документе, также могут действовать как линкерные группы (т.е. группы, соединяющие две или более части соединения, как описано в данном документе), и в этом случае такие группы могут упоминаться как «алкилен», «оксиалкилен» и т.д.

Во избежание сомнений, при использовании в данном документе ссылки на гетероатомы будут иметь свое обычное значение, понятное специалисту в данной области техники. Конкретные гетероатомы, которые могут быть указаны в данном документе, включают фосфор, селен, теллур, кремний, бор, кислород, азот и серу (например, кислород, азот и серу, в частности кислород и азот).

Используемый в данном документе термин «гетероциклильные» кольца или группы относится к неароматическим моноциклическим и полициклическим (например, бициклическим) гетероциклическим кольцам или группам (которые также могут быть соединены мостиковой связью, когда содержат достаточное количество атомов), в которых по меньшей мере один (например, от одного до четырех) из атомов в кольцевой системе не представляет собой углерод (т.е. гетероатом), и в которых общее число атомов в кольцевой системе находится в пределах, указанных выше. Кроме того, такие гетероциклильные группы могут быть насыщенными, образуя гетер оцикл оал кил, или ненасыщенными, содержащими одну или несколько двойных и (или) тройных связей углерод-углерод или, где возможно, углерод-гетероатом или гетероатом-гетероатом, образуя, например, С_2-z (например, C_4-z) гетероциклоалкинильную группу (где z - верхний предел диапазона) или C_7-z гетероциклоалкинильную группу.

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники понимает, что гетероциклильные группы, которые могут образовывать часть соединений согласно данному изобретению, представляют собой группы, которые могут быть получены химическим путем, как известно специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники известны различные гетероциклильные группы, такие как 7-азабицикло-[2. 2. 1]-гептанил, 6-азабицикло-[3. 1. 1]-гептанил, 6-азабицикло-[3. 2. 1]-октанил, 8-азабицикло-[3. 2. 1]-октанил, азиридинил, азетидинил, 2, 3-дигидроизотиазолил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидропирролил (в том числе 2, 5-дигидропирролил), диоксоланил (в том числе 1, 3-диоксоланил), диоксанил (в том числе 1, 3-диоксанил и 1, 4-диоксанил), дитианил (в том числе 1, 4-дитианил), дитиоланил (в том числе 1, 3-дитиоланил), имидазолидинил, имидазолинил, изотиазолидинил, морфолинил, 7-оксабицикло-[2. 2. 1]-гептанил, 6-оксабицикло-[3. 2. 1]-октанил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил (такой как 1, 2, 3, 4 - тетрагидропиридинил и 1, 2, 3, 6 -тетрагидропиридинил), тиэтанил, тииранил, тиоланил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тритианил (в том числе 1,3,5-тритианил), тропанил и т.п.

Заместители в гетероциклильных группах могут, где это уместно, находиться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Кроме того, в случае, когда заместитель представляет собой другое циклическое соединение, тогда циклическое соединение может быть присоединено через один атом к гетеро цикл ильной группе с образованием спироциклического соединения. Точкой присоединения гетероциклильных групп может быть любой подходящий атом в кольцевой системе, включая (где целесообразно) дополнительный гетероатом (такой как атом азота) или атом любого конденсированного карбоциклического кольца, которое может присутствовать как часть кольцевой системы. Как известно специалистам в данной области техники, гетероциклильные группы также могут быть в Ν- или S-окисленных формах.

Во избежание сомнений, любые ссылки на полициклические (например, бициклические или трициклические) группы (например, когда они используются в контексте гетероциклильных или циклоалкильных групп (например, «гетероциклильная группа»)), которые могут использоваться в данном документе, относятся к кольцевым системам, в которых потребуется по меньшей мере два деления для преобразования таких колец в нециклическую (т.е. неразветвленную или разветвленную) цепь, причем минимальное количество таких делений соответствует количеству определенных колец (например, термин «бициклический» может указывать на то, что потребуется минимум два деления, чтобы превратить кольца в прямую цепь). Во избежание сомнений, термин «бициклическая» (например, при использовании в контексте алкильных групп) относится к группам, в которых второе кольцо двухкольцевой системы образовано между двумя смежными атомами первого кольца, к группам, в которых два несмежных атома связаны алкильной (которая, когда связывает два фрагмента, может быть названа алкиленовой) группой (необязательно содержащей один или несколько гетероатомов), причем эти группы можно назвать соединенными мостиковой связью, или к группам, в которых второе кольцо присоединено к одному атому, причем эти группы можно назвать спиро-соединениями.

Конкретные гетероциклильные группы, которые могут быть указаны в данном документе, включают пиперидинил (например, пиперидин-1-ил), октагидро-1H-изоиндолил (например, октагидро-1H-изоиндол-2-ил), азетидинил (например, азетидин-1-ил), оксетанил (например, оксетан-3-ил), морфолинил (например, морфолин-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил или пиперазин-4-ил), азепанил (например, азепан-1-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил), пирролидинил (например, пирролидин-1-ил) и диазепанил (например, 1,4-диазепан-1-ил).

При использовании в данном документе, ссылки на «гетероарильные» (которые также могут упоминаться как «гетероароматические») кольца или группы относятся к гетероароматическим группам, содержащим один или несколько гетероатомов (например, один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и (или) серу). Такие гетероарильные группы могут включать одно, два или три кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим (причем ароматическое кольцо (кольца) может содержать или не содержать один или несколько гетероатомов). Заместители в гетероарильных и (или) гетероароматических группах могут, где это целесообразно, находиться на любом подходящем атоме в кольцевой системе, включая гетероатом (например, на подходящем атоме N).

Точкой присоединения гетероарильных и (или) гетероароматических групп может быть любой атом в кольцевой системе, включая (где это целесообразно) гетероатом. Бициклические гетероарильные и (или) гетероароматические группы могут включать бензольное кольцо, конденсированное с одним или несколькими дополнительными ароматическими или неароматическими гетероциклическими кольцами, и в этом случае точкой присоединения полициклической гетероарильной и (или) гетероароматической группы может быть любое кольцо, включая бензольное кольцо, гетероарильное и (или) гетероароматическое или гетероциклильное кольцо.

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники понимает, что гетероарильные группы, которые могут образовывать часть соединений согласно данному изобретению, представляют собой группы, которые являются химически доступными, как известно специалистам в данной области техники. Различные гетероарильные группы хорошо известны специалистам в данной области техники, такие, как пиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, тиенотиофенил, пиримидинил, фуропиридинил, индолил, азаиндолил, пиразинил, пиразолопиримидинил, индазолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензо тиазолил, бензотриазолил и пуринил.

Во избежание сомнений, оксиды гетероарильных и (или) гетероароматических групп также включены в объем данного изобретения (например, N-оксид).

Как указано выше, гетероарильная группа включает полициклические (например, бициклические) группы, в которых одно кольцо является ароматическим (а другое может быть или не быть ароматическим). Следовательно, другие гетероарильные группы, которые могут быть указаны в данном документе, включают такие группы, как бензо-[1, 3]-диоксолил, бензо-[1, 4]-диоксинил, дигидробензо-[d]-изотиазол, 3,4-дигидробензо-[1, 4]-оксазинил, дигидробензотиофенил, индолинил, 5Н, 6Н, 7H-пирроло-[1, 2-b]-пиримидинил, 1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолинил, тиохроманил и т.п.

Ароматические группы могут быть описаны как циклические группы, содержащие в себе подходящее число двойных связей для обеспечения ароматичности.

Данное изобретение также охватывает меченные изотопами соединения согласно данному изобретению, которые идентичны тем, которые перечислены в данном документе, но в которых один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе (или которые наиболее распространены в природе). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано в данном документе, включены в объем соединений согласно данному изобретению. Следовательно, соединения согласно данному изобретению также включают дейтерированные соединения, т.е. соединения согласно данному изобретению, в которых один или несколько атомов водорода заменены изотопом водорода - дейтерием.

Во избежание сомнений, в случаях, когда сущность двух или более заместителей в соединении согласно данному изобретению может быть одинаковой, действительные сущности соответствующих заместителей никоим образом не являются взаимозависимыми. Например, в ситуации, когда присутствуют две или более галогеновые группы, эти группы могут быть одинаковыми или разными (например, две хлоридные группы, или одна фторидная и одна хлоридная группа). Подобным образом, когда присутствуют две или более алкильные группы, рассматриваемые группы могут быть одинаковыми или разными с точки зрения числа атомов углерода в них и (или) того, являются они линейными, разветвленными или другими.

Также во избежание сомнений, когда в данном документе используется такой термин, как «4-7-членный», специалист в данной области техники понимает, что он означает 4-, 5-, 6- и 7-членный включительно. Если не указано иное, аналогичное рассуждение будет применяться к другим подобным терминам, используемым в данном документе.

Кроме того, во избежание сомнений, когда указано, что заместитель сам необязательно замещен одним или несколькими заместителями (например, фенильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогеновых групп), данные заместители, где это возможно, могут быть расположены на одном и том же или на разных атомах. Такие необязательные заместители могут присутствовать в любом целесообразном количестве (например, соответствующая группа может быть замещена одним или несколькими такими заместителями, в частности одним таким заместителем).

Во избежание сомнений, когда группы упоминаются в данном документе как необязательно замещенные, в частном случае подразумевается, что такие необязательные заместители могут отсутствовать (т.е. ссылки на такие необязательные заместители могут быть удалены), и в таком случае необязательно замещенная группа может быть указана как незамещенная.

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники понимает, что соединения согласно данному изобретению, являющиеся предметом данного изобретения, включают те, которые можно получить, то есть те, которые могут быть получены в стабильной форме. Иными словами, соединения согласно данному изобретению включают те, которые являются достаточно устойчивыми, чтобы выдерживать процедуру выделения, например, из реакционной смеси, до целесообразной степени чистоты.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых:

R¹ не представляет собой метальную группу, то есть R¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G¹; или 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G²;

n и p оба не представляют собой 0; или

n не представляет собой 2, то есть n представляет собой 0 или 1;

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G¹.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых когда R¹ представляет собой фенильную группу, необязательный заместитель G¹ представляет собой одно или несколько (предпочтительно одно) из следующего:

галогеновая группа (например, фторидная или хлоридная группа),

фенокси-группа,

N(R^a1)R^a2, в котором R^a1 и R^a2 каждый представляет собой Н или C_1-2 алкильную группу, или предпочтительно соединены вместе с образованием 6-членной гетеро цикл ильной группы, такой как морфолин-4-ильная группа;

C_1-4 алкильная группа, причем последняя группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами или C_1-2 алкоксильными группами, и (или)

C_1-2 алкоксильная группа, причем последняя группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами.

фенокси-группа,

-C(O)N(R^a3)R^a4, в котором каждый из R^a3 и R^a4 представляет собой Н или С_1-2 алкильную группу, или соединены вместе, образуя 4-6-членную (например, 4-членную) гетероциклильную группу,

фенокси-группа,

5-6-членная гетероарильная группа, которая необязательно замещена одной или несколькими (предпочтительно одной) метильными группами;

C_1-4 алкильная группа, причем последняя группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами или С_1-2 алкоксильными группами, и (или)

фенокси-группа,

5-членная гетероарильная группа, выбранная из пиррол ильной, имидазолильной, пиразолильной, тиофенильной и фуранильной группы, каждая из которых может быть необязательно замещена одной или несколькими (например, одной) метильными группами. Предпочтительно 5-членная гетероарильная группа выбрана из пирролильной, пиразолильной и, в частности, имидазолильной (например, 4-метилимидазол-1-ильной) группы.

-C(O)N(R^a3)R^a4, где каждый из R^a3 и R^a4 представляет собой Н или С_1-2 алкильную группу, и предпочтительно оба R^a3 и R^a4 представляют собой метальную группу,

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых когда R¹ представляет собой фенильную группу, две группы G¹ присутствуют и соединяются вместе с образованием 5-членного гетероциклильного кольца, такого как диоксоланильное кольцо.

R¹ представляет собой пиридинильную, пиразолильную, индолильную, тиазолильную, бензофуранильную или тиофенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами G²;

необязательный заместитель G² представляет собой одну или несколько (предпочтительно одну) фенильную, галогеновую, C_1-2 алкильную или C_1-2 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор группами.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых n представляет собой 0.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, в которых n представляет собой 2 или, предпочтительно, 1.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, -N(R^a11)R^a12 или С_1-2 алкокси группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом или фенильной группой.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, причем эти группы необязательно замещены одной или несколькими группами =O или -N(R^a11)R^a12.

Конкретными соединениями согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, являются те, в которых, когда присутствуют, R^a11 и R^a12 не соединены вместе.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетер оциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или -S(O)_qC_1-6 алкильную группу, причем три последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, -N(R^a11)R^a12 или С_1-2 алкокси группами и (или) необязательно замещены фенильной группой или 4-7-членным гетероциклильным кольцом, причем 4-7-членное гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено одной или несколькими (предпочтительно одной) метальными, этильными, фторидными, хлоридными группами или, предпочтительно, группой =O; и q представляет собой 0 или 2.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, -N(R^a11)R^a12 или C_1-2 алкокси группами и (или) необязательно замещены фенильной группой или 4-7-членным гетер оциклильным кольцом, причем 4-7-членное гетероциклильное кольцо может быть необязательно замещено одной или несколькими (предпочтительно одной) метальными, этильными, фторидными, хлоридными группами или, предпочтительно, группой =O.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R² представляет собой галогеновую группу; циано-группу; -N(R^a9)R^a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильную группу, причем две последние группы необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении формулы I через атом О; C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, причем две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор или C_1-2 алкокси группами и (или) необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом или фенильной группой.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 1 или 2, R² представляет собой одно или несколько из следующего:

галогеновая группа (например, бромидная или хлоридная группа);

циано-группа;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, =O, -N(R^a11)R^a12 или С_1-2 алкоксильными группами;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкоксильная группа (эта группа, во избежание сомнений, присоединена к фенильному кольцу в соединении формулы I через атом кислорода, и алкильная часть которой необязательно является разветвленной и (или) циклической), необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, =O, -N(R^a11)R^a12 или C_1-2 алкоксильными группами, фенильная группа, 4-5-членная гетероциклильная группа (например, оксетанильная или оксоланильная группа).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда п представляет собой 1 или 2, R² представляет собой одно или несколько из следующего:

циано-группа;

линейная, разветвленная или циклическая SC_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, =O, -N(R^a11)R^a12 или С_1-2 алкоксильными группами;

линейная, разветвленная или циклическая SO₂C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, =O, -N(R^a11)R^a12 или C_1-2 алкоксильными группами;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, =O, -N(R^a11)R^a12 или C_1-2 алкоксильными группами;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкоксильная группа (эта группа, во избежание сомнений, присоединена к фенильному кольцу в соединении формулы I через атом кислорода, и алкильная часть которой необязательно является разветвленной и (или) циклической), необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, =O, -N(R^a11)R^a12 или С_1-2 алкоксильными группами, фенильной группой, или 4-5-членной гетероциклильной группой (например, оксетанильной, оксоланильной или имидазолидинонильной группой), причем 4-5-членная гетероциклильная группа необязательно замещена одной (например, одной) или несколькими фторгруппами, метальными группами или группой =O.

Конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 1 или 2, R² представляет собой:

линейную, разветвленную или циклическую C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами =O или -N(R^a11)R^a12 группами;

линейную, разветвленную или циклическую C_1-6 алкоксильную группу (эта группа, во избежание сомнений, присоединена к фенильному кольцу в соединении формулы I через атом кислорода, и алкильная часть которой необязательно является разветвленной и (или) циклической), необязательно замещенную одной или несколькими группами =O или -N(R^a11)R^a12 группами.

циано-группа;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, C_1-2 алкоксильными группами;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкоксильная группа (эта группа, во избежание сомнений, присоединена к фенильному кольцу в соединении формулы I через атом кислорода, и алкильная часть которой необязательно является разветвленной и (или) циклической), необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, С_1-2 алкоксильными группами, фенильной группой, 4-5-членной гетероциклильной группой (например, оксетанильной или оксоланильной группой).

циано-группа;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, С_1-2 алкоксильными группами;

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкоксильная группа (эта группа, во избежание сомнений, присоединена к фенильному кольцу в соединении формулы I через атом кислорода, и алкильная часть которой необязательно является разветвленной и (или) циклической), необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, С_1-2 алкоксильными группами, фенильной группой, или 4-5-членной гетероциклильной группой (например, оксетанильной, оксоланильной или имидазолидинонильной группой), причем 4-5-членная гетероциклильная группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами, метильными группами или группой =O.

циано-группа;

-SC_1-3 алкильная группа (например, SMe);

-S(O)₂C_1-3 алкильная группа (например, SO₂Me)

линейная, разветвленная или циклическая C_1-6 алкоксильная группа (эта группа, во избежание сомнений, присоединена к фенильному кольцу в соединении формулы I через атом кислорода, и алкильная часть которой необязательно является разветвленной и (или) циклической), необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами, С_1-2 алкоксильными группами, фенильной группой, или 4-5-членной гетероциклильной группой (например, оксетанильной, оксоланильной или имидазолидинонильной группой), причем 4-5-членная гетероциклильная группа необязательно замещена одной или несколькими фторгруппами, метальными группами или группой =O.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых m представляет собой 1.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда m представляет собой 1:

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или метальную группу;

X представляет собой -C(R⁴)R⁵-, -N(R⁶)-, -S- или, более предпочтительно, -О-.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда m представляет собой 0 и X представляет собой -N(R⁶)-, R⁶ представляет собой метальную группу или, предпочтительно, Н; или R⁶ может быть соединен вместе с группой R² с образованием 5-членного гетероарильного кольца (например, индолильного или индазолильного кольца), которое необязательно замещено одним или несколькими галогеновыми или С_1-2 алкильными заместителями.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда m представляет собой 1 и X представляет собой О, и L представляет собой -C(R⁷)R⁸-:

R⁸ представляет собой Н;

R⁷ соединен вместе с R² с образованием, например вместе с соседними атомами углерода в бензольном кольце, с которым R² связан в соединении формулы I, 5-членного гетероциклильного кольца (например, диоксоланильного кольца).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых X представляет собой -C(R⁴)R⁵-, -О- или -N(R⁶)-.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых m представляет собой 0.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда m представляет собой 0, X представляет собой -S- или, более предпочтительно, -О-.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых р представляет собой 0.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда р представляет собой 1, R³ представляет собой одно из следующего:

циано-группа;

галогеновая группа (например, бромидная группа или, предпочтительно, хлоридная группа);

C_1-2 алкоксильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами; или

линейная, разветвленная или циклическая С_1-3 алкильная группа, необязательно замещенная одной или несколькими фторгруппами.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фторидным, хлоридным, метальным, метоксильным, трифторметильным или трифторметоксильным заместителем в положении 3 или 4 относительно точки присоединения бензольного кольца.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой пиридинильную (например, пиридин-2-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-ильную), тиазолильную (например, 1,3-тиазол-5-ильную), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную, бензофуран-4-ильную или бензофуран-7-ильную) или тиофенильную (например, тиофен-2-ильную) группу, причем тиофенильная группа необязательно замещена метальной группой (например, в положении 5), или пиразолильную группу, причем пиразол ильная группа необязательно замещена одной или несколькими (например, одной) фенильной группой (например, 1-фенилпиразол-4-ильной группой).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой пиридинильную (например, пиридин-2-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-ильную), тиазолильную (например, 1,3-тиазол-5-ильную), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную) или тиофенильную (например, тиофен-2-ильную) группу, причем тиофенильная группа необязательно замещена метальной группой (например, в положении 5).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой метальную или, предпочтительно, фенильную группу, необязательно замещенную одной метальной, метоксильной, фтор или хлоридной группой (например, фенильную группу (т.е. незамещенную), 3- или 4-метилфенильную, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 3- или 4-хлорфенильную или 4-фторфенильную группу), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную, бензофуран-4-ильную или бензолфуран-7-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-ильную), бензодиоксильную (например, 1,3-бензодиокс-5-ильную), тиофенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метильными группами (например, 5-метилтиофен-2-ильную группу), или пиразолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами (например, 1-фенилпиразол-4-ильную группу).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой метальную или, предпочтительно, фенильную группу, необязательно замещенную одной метальной, метоксильной, фтор или хлоридной группой (например, фенильную группу (т.е. незамещенную), 3- или 4-метилфенильную, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 3- или 4-хлорфенильную или 4-фторфенильную группу), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-ильную), бензодиоксильную (например, 1,3-бензодиокс-5-ильную), тиофенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метильными группами (например, 5-метилтиофен-2-ильную группу), или пиразолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами (например, 1-фенилпиразол-4-ильную группу).

Более конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых R¹ представляет собой фенильную, 3-метилфенильную, 4-метилфенильную, 3-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 3-метоксифенильную, 4-метоксифенильную или 5-метилтиофен-2-ильную группу.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 2, R² представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из С_1-2 алкильной и С_1-2 алкоксильной группы, обе из которых необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 2, группы R² расположены в положениях 2 и 5 относительно триазинового кольца. В конкретных соединениях, которые могут быть указаны в данном документе, n представляет собой 2, группы R² расположены в положениях 2 и 5 относительно триазинового кольца, и каждая из групп R² представляет собой метальную группу.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых n представляет собой 1.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 1, R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную С_1-4 алкильную группу (например, метальную или этильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, =O или -N(R^a11)R^a12 группами; или С_1-5 алкоксильную группу (например, метоксильную или этоксильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, =O или -N(R^a11)R^a12 группами, 4-7-членное (например, 4-5-членное) гетероциклильное кольцо (с образованием, например, оксетанил-метоксильной группы, например, оксетан-3-ил-метоксильной группы), или С_1-2 алкоксильную группу (с образованием, например, метокси-этоксильной группы).

Конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 1, R² представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу (например, метальную или этильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими группами =O или -N(R^a11)R^a12; или C_1-5 алкоксильную группу (например, метоксильную или этоксильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими =O или -N(R^a11)R^a12 группами.

Конкретные группы -N(R^a11)R^a12, которые могут быть указаны в данном документе, включают -N(Н)-метил, -N(Н)-этил, -N(метил)₂, -N(этил)₂, -N(n-пропил)₂. Предпочтительно, когда присутствует, группа -N(R^a7)R^a8 представляет собой -N(метил)₂ (а именно -N(Ме)₂ или -N(СН₃)₂).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 1, R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу (например, метальную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами; или С_1-5 алкоксильную группу (например, метоксильную или этоксильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, 4-7-членное (например, 4-5-членное) гетероциклильное кольцо (с образованием, например, оксетанил-метоксильной группы, например, оксетан-3-ил-метоксильной группы), или С_1-2 алкоксильную группу (с образованием, например, метокси-этоксильной группы).

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда n представляет собой 1, группа R² расположена в положении 2 или, предпочтительно, в положении 3 относительно триазинового кольца.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают соединения, в которых R² присоединен к R⁶ с образованием пиррольного кольца (т.е. с образованием, вместе с бензольным кольцом, к которому присоединен R², индольной группы), причем указанное пиррольное кольцо (или индольная группа) предпочтительно замещено в положении 3 метальной группой, и m представляет собой 0.

Конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых n представляет собой 1, R² расположен в положении 3 относительно триазинового кольца, и R² представляет собой метальную группу, метоксильную группу, 2-метокси-этоксильную группу, -ОСН₂С(O)N(СН₃)₂ или -CH₂C(O)N(CH₃)₂.

В частности, соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых n представляет собой 1, R² расположен в положении 3 относительно триазинового кольца и R² представляет собой -OCH₂C(O)N(CH₃)₂ или -CH₂C(O)N(CH₃)₂.

Конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых n представляет собой 1, R² расположен в положении 3 относительно триазинового кольца и R² представляет собой метальную группу, метоксильную группу или 2-метокси-этоксильную группу.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых X представляет собой О.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых, когда р представляет собой 1,

R³ представляет собой С_1-2 алкилную или С_1-2 алкоксильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых m представляет собой 0 и (или) р представляет собой 0.

Соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают соединения, в которых р представляет собой 0 или р представляет собой 1 и R³ представляет собой метальную группу. В таких соединениях R³ может предпочтительно находиться в положении 2 относительно точки присоединения бензольного кольца.

R¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной метильной, метоксильной, фтор или хлоридной группой (например, фенильную группу (т.е. незамещенную), 3- или 4-метилфенильную, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 3- или 4-хлорфенильную или 4-фторфенильную группу), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную, бензофуран-4-ильную или бензолфуран-7-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-ильную), бензодиоксильную (например, 1,3-бензодиокс-5-ильную), тиофенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метальными группами (например, 5-метилтиофен-2-ильную группу), или пиразолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами (например, 1-фенилпиразол-4-ильную группу);

n представляет собой 1 и R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную С_1-4 алкильную группу (например, этильную или, предпочтительно, метильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, =O или -N(R^a11)R^a12 группами; или С_1-5 алкоксильную группу (например, метоксильную или этоксильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, =O или -N(R^a11)R^a12 группами, 4-7-членное (например, 4-5-членное) гетероциклильное кольцо (с образованием, например, оксетанил-метоксильной группы, например, оксетан-3-ил-метоксильной группы), или С_1-2 алкоксильную группу (с образованием, например, метокси-этоксильной группы); или

n представляет собой 2, и каждый R² представляет собой С_1-2 алкильную группу (например, метальную группу) или С_1-2 алкоксильную группу (например, метоксильную группу), обе из которых необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами;

Q представляет собой -СН-;

X представляет собой -S- или, предпочтительно, -О-;

m представляет собой 0; и

р представляет собой 0 или р представляет собой 1 и R³ представляет собой метильную группу (в таких соединениях метальная группа предпочтительно расположена в положении 2 относительно точки присоединения бензольного кольца.).

Другие соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых:

R¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной метильной, метоксильной, фтор или хлоридной группой (например, фенильную группу (т.е. незамещенную), 3- или 4-метилфенилыгую, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 3- или 4-хлорфенильную или 4-фторфенильную группу), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную, бензофуран-4-илыгую или бензолфуран-7-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-илыгую), бензодиоксильную (например, 1,3-бензодиокс-5-ильную), тиофенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метальными группами (например, 5-метилтиофен-2-илыгую группу), или пиразолилыгую группу, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами (например, 1-фенилпиразол-4-ильную группу);

n представляет собой 1, R² расположен в положении 3 относительно триазинового кольца, и R² представляет собой метильную группу, метоксильную группу или 2-метокси-этоксильную группу;

Q представляет собой -СН-;

X представляет собой -О-;

m представляет собой 0; и

R¹ представляет собой метильную или, предпочтительно, фенильную группу, необязательно замещенную одной метальной, метоксильной, фтор или хлоридной группой (например, фенильную группу (т.е. незамещенную), 3- или 4-метилфенильную, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 3- или 4-хлорфенильную или 4-фторфенильную группу), бензофуранильную (например, бензофуран-5-ильную), индолильную (например, индол-4-ильную или индол-5-ильную), бензодиоксильную (например, 1,3-бензодиокс-5-ильную), тиофенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими метильными группами (например, 5-метилтиофен-2-ильную группу), или пиразолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами (например, 1-фенилпиразол-4-ильную группу);

R² присоединен к R⁶ с образованием пиррольного кольца (т.е. с образованием, вместе с бензольным кольцом, к которому присоединен R², индольной группы), причем указанное пиррольное кольцо (или индольная группа) предпочтительно замещено в положении 3 метальной группой;

m представляет собой 0;

Q представляет собой -СН-; и

р представляет собой 1 или, предпочтительно, 0;

R¹ представляет собой метильную группу;

n представляет собой 1;

R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами; или C_1-5 алкоксильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, 4-7-членное гетероциклильное кольцо или C_1-2 алкоксильную группу; и

р представляет собой 0 или 1 (предпочтительно 0).

R¹ представляет собой метильную группу;

n представляет собой 1 и R² предпочтительно расположен в положении 2 или, более предпочтительно, в положении 3 относительно точки присоединения бензольного кольца;

R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами; или С_1-5 алкоксильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, 4-7-членное гетероциклильное кольцо или C_1-2 алкоксильную группу; и

p представляет собой 0 или 1 (предпочтительно 0).

R¹ представляет собой метальную группу;

n представляет собой 1 или 2;

R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами; или C_1-5 алкоксильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, 4-7-членное гетероциклильное кольцо или C_1-2 алкоксильную группу; и р представляет собой 0.

R¹ представляет собой метальную группу;

n представляет собой 1 и R² представляет собой бромгруппу, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу (например, этильную группу или, предпочтительно, метальную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, =O или -N(R^a11)R^a12 группами; или C_1-5 алкоксильную группу (например, метоксильную или этоксильную группу), необязательно замещенную одной или несколькими фторгруппами, =O или -N(R^a11)R^a12 группами, 4-7-членное (например, 4-5-членное) гетероциклильное кольцо (с образованием, например, оксетанил-метоксильной группы, например, оксетан-3-ил-метоксильной группы), или С_1-2 алкоксильную группу (с образованием, например, метокси-этоксильной группы);

Q представляет собой -СН-;

m представляет собой 0;

R¹ представляет собой метильную группу;

Q представляет собой -СН-;

X представляет собой -О-;

m представляет собой 0; и

р представляет собой 0 или р представляет собой 1 и R³ представляет собой метильную группу (в таких соединениях метальная группа предпочтительно расположена в положении 2 относительно точки присоединения бензольного кольца) (предпочтительно р представляет собой 0).

Конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают те соединения, которые описаны в приведенных в данном документе примерах, и их фармацевтически приемлемые соли. Во избежание сомнений, если такие соединения согласно данному изобретению включают соединения в форме конкретной соли, соединения согласно данному изобретению включают такие соединения в несолевой форме и в форме любой их фармацевтически приемлемой соли (что может включать в себя форму соли, указанную в таких примерах).

Более конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают соединения, описанные в примерах 5, 9, 11, 16, 24, 27, 35, 40, 41, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 68, 69, 72 и 73. Еще более конкретные соединения согласно данному изобретению, которые могут быть указаны в данном документе, включают соединения, описанные в примерах 5, 11, 41, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 69, 72 и 73.

Медицинское применение

Как указано в данном документе, соединения согласно данному изобретению и, следовательно, содержащие их композиции и наборы, целесообразно применять в качестве фармацевтических препаратов.

Несмотря на то, что соединения согласно данному изобретению могут обладать фармакологической активностью как таковой, могут существовать или быть приготовленными некоторые фармацевтически приемлемые (например, «защищенные») производные соединений согласно данному изобретению, которые могут не обладать такой активностью, но могут вводиться парентерально или перорально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений согласно данному изобретению. Такие соединения (которые могут обладать некоторой фармакологической активностью при условии, что такая активность заметно ниже, чем у активных соединений, в которые они метаболизируются) могут поэтому быть описаны как «пролекарственные препараты» соединений согласно данному изобретению.

Используемые в данном документе ссылки на пролекарственные препараты будут включать соединения, которые образуют соединение согласно данному изобретению, в экспериментально определяемом количестве в течение заданного времени после энтерального (например, перорального) или парентерального введения. Все пролекарственные препараты соединений согласно данному изобретению включены в объем данного изобретения.

Кроме того, определенные соединения согласно данному изобретению могут обладать или не обладать минимальной фармакологической активностью как таковой, но могут вводиться парентерально или перорально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений согласно данному изобретению, которые обладают фармакологической активностью как таковой. Такие соединения (которые также включают соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но эта активность заметно ниже, чем у активных соединений согласно данному изобретению, в которые они метаболизируются), также могут быть описаны как «пролекарственные препараты».

Поэтому во избежание сомнений, соединения согласно данному изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью и (или) метаболизируются в организме после перорального или парентерального введения с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью.

Как описано в данном документе, соединения согласно данному изобретению могут быть особенно полезны при лечении заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов. Благодаря своему способу действия соединения согласно данному изобретению могут быть особенно полезны при лечении таких заболеваний у пациентов с мутацией Val66Met в гене НФГМ.

Соединения согласно данному изобретению также могут быть особенно полезны при лечении заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов у пациентов с другими генетическими вариациями, включая делеции, которые прямо или косвенно влияют на ген НФГМ. Например, соединения согласно данному изобретению могут быть особенно полезны при лечении заболеваний у пациентов, имеющих минорную аллель С rs 12291063, которая, как известно, связана с более низкой экспрессией НФГМ, и (или) у пациентов, имеющих делеции, связанные с синдромом WAGR, такие как делеции в хромосоме 11.

Соответственно, в конкретных вариантах осуществления данного изобретения предложены соединения согласно данному изобретению для применения при лечении заболеваний, описанных в данном документе, у пациента, имеющего мутацию Val66Met в гене НФГМ, и (или) у пациента, имеющего минорную аллель С rs 12291063, и (или) у пациента, имеющего генетические делеции, связанные с синдромом WAGR.

Специалист в данной области техники понимает, что трофические факторы относятся к классу молекул, которые способствуют росту и обеспечению функционирования клеточных тканей. Следует понимать, что нейротрофины относятся к классу молекул, связанных со стимулированием роста и выживания нейронов, которые также называют нейротрофическими факторами. Примеры нейротрофинов включают ФРН, НФГМ, НТ-3 и НТ-4/5. Другие трофические факторы включают инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1), факторы роста фибробластов (ФРФ), фактор роста гепатоцитов (ФРГ, англ. «HGF») и нейротрофические факторы, полученные из глиальных клеточных линий, такие как нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеток (НФПГК, англ. «GDNF»), нейротурин (НРТН, англ. «NRTN»), артемин (АРТН, англ. «ARTN») и персефин (ПСФН, англ. «PSPN»).

Используемый в данном документе термин «заболевания, характеризующиеся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов», следует понимать, как обозначающий заболевания и расстройства, которые включают снижение передачи сигналов трофических факторов, таких как перечисленные выше. Данные расстройства можно лечить посредством положительной модуляции: рецепторов нейротрофинов, таких как ТРК А, ТРК В и ТРК С, и (или) их сигнальных путей, рецепторных тирозинкиназ, таких как ФРФР1 и ИФР1Р, и (или) их сигнальных путей, и (или) путем положительной модуляции рецепторов других трофических факторов.

Мутация Val66Met в гене НФГМ относится к распространенному однонуклеотидному полиморфизму в гене нейротрофического фактора головного мозга (НФГМ, англ. «BDNF»), в результате которого метионин (Met) замещается на валин (Val) в кодоне 66 («Val66Met»).

Специалист в данной области техники понимает, что ссылки на «лечение» определенного патологического состояния (или, аналогично, на «лечебное воздействие на» определенное патологическое состояние) имеют свои обычные значения, принятые в области медицины. В частности, данные термины могут относиться к достижению снижения степени тяжести и (или) частоты появления одного или нескольких клинических симптомов, связанных с патологическим состоянием, согласно решению врача, который лечит пациента, у которого такие симптомы присутствуют или могут проявляться. Например, в случае болезни Альцгеймера данный термин может обозначать достижение улучшения когнитивных функций у пациента, который проходит лечение.

Термин «предотвращение», используемый в данном документе по отношению к заболеванию, расстройству, патологическому состоянию и (или) симптому (-ам), включает в себя ссылки на профилактику заболевания, расстройства, патологического состояния и (или) симптома (-ов), и наоборот. Как таковые, термины, ссылающиеся на «предотвращение», также могут быть ссылками на «профилактику», и наоборот. В частности, такие термины относятся к достижению снижения (например, «снижение по меньшей мере на 10%», «к примеру, снижение по меньшей мере на 20%, 30% или 40%», «в частности, снижение по меньшей мере на 50%») вероятности того, что у пациента (или здорового субъекта) развивается патологическое состояние (что можно понимать как означающее то, что состояние пациента изменится таким образом, что врач диагностирует пациента как страдающего от (в частности, например, требующего лечения от) соответствующего заболевания или расстройства).

Используемые в данном документе ссылки на «пациента» (или «пациентов») относятся к живому субъекту, который проходит лечение, включая пациентов млекопитающих (в частности, людей). В частности, термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, которая по предназначению применяется для лечения пациентов-людей в медицине человека. Аналогично, соединения или композиции для применения в качестве фармацевтических средств предназначены для применения при лечении пациентов-людей. В данном случае и в целом ссылки на пациента относятся к пациентам-людям.

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники понимает, что такое лечение или профилактика будут выполняться на организме пациента (или субъекта), нуждающегося в этом. Потребность пациента (или субъекта) в таком лечении или профилактике может быть оценена специалистами в данной области техники с использованием рутинных методик.

Используемые в данном документе термины «заболевание» и «расстройство» (и, аналогично, термины «патологическое состояние», «болезнь», «нарушение состояния здоровья» и тому подобное) могут использоваться как взаимозаменяемые.

Соединения согласно данному изобретению являются модуляторами нейротрофиновых рецепторов, таких как ТРК А, ТРК В, ТРК С и (или) их сигнальных путей, а также модуляторами рецепторных тирозинкиназ, таких как ФРФР1 и ИФР1Р и (или) их сигнальных путей. Можно предположить, что данные соединения обладают улучшенной способностью модулировать нейротрофиновые рецепторы, такие как ТРК А, ТРК В, ТРК С и (или) их сигнальные пути, а также рецепторные тирозинкиназы, такие как ФРФР1 и ИФР1Р и (или) их сигнальные пути. Можно предположить, что соединения согласно данному изобретению будут иметь пониженную вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для традиционных агонистов ТРК А и ТРК В.

Другое показание к применению включает обстоятельства, при которых целью является повышение пластичности нервной системы, например, во время реабилитации или приобретении нового физического умения или интеллектуального навыка. Кроме того, показание также включает в себя содействие выживанию нейронов, ненейронных или стволовых клеток, или стимуляцию нервной функции путем обработки нейронов, ненейронных или стволовых клеток соединением согласно данному изобретению, обладающим способностью оказывать положительное модулирующее влияние, прямо или косвенно, на передачу сигналов, опосредованную рецепторами ТРК А, ТРК В и ТРК, необязательно в сочетании с модулирующим влиянием, прямо или косвенно, на передачу сигналов, опосредованную рецепторными тирозинкиназами, такими как рецептор ИФР1Р и (или) ФРФР1.

Данное изобретение относится к соединениям согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемым солям, как определено выше, для применения в терапии. Не связываясь теоретическими знаниями, касающимися способа действия определенных выше соединений, можно предположить, что указанные соединения могут быть использованы для лечения и (или) профилактики заболеваний, указанных в данном документе.

В конкретных вариантах осуществления данного изобретения, заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно данному изобретению, включают следующие: болезнь Альцгеймера, депрессия, болезнь Паркинсона, другие Паркинсонические расстройства и (или) другие таупатии, деменция с тельцами Леви, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, легкое когнитивное нарушение, травмы головного мозга (включая черепно-мозговые травмы), инсульт, другие заболевания с нарушением когнитивных функций, заболевания двигательных нейронов, болезнь Пика, повреждение спинного мозга, гипоксически-ишемические поражения, когнитивная дисфункция, ишемическая болезнь сердца, ожирение, метаболический синдром, диабет, амиотрофия Шарко-Мари-Тута, диабетическая нейропатия, регенерация тканей, вызванный диабетом остеопороз, двигательная функция, повреждение нерва, потеря слуха (включая генетическую или приобретенную потерю слуха), слепота, заболевания заднего сегмента глаза, заболевания переднего сегмента глаза, синдром сухого глаза, нейротрофический кератит, глаукома, высокое внутриглазное давление (ВГД, англ. «IOP»), пигментный ретинит, посттравматические нервно-психические расстройства, синдром WAGR, синдром Прадера-Вилли, заболевания обонятельного тракта, ухудшение обоняния, обонятельная дисфункция, тревожность, синдром ломкой Х-хромосомы, врожденный центральный гиповентиляционный синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, расстройства пищевого поведения, биполярное расстройство, синдром хронической усталости, нейромиелит зрительного нерва, синдром Ретта, атаксия Фридрейха и синдром обструктивного апноэ-гипопноэ во сне.

В конкретных вариантах осуществления данного изобретения, заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно данному изобретению, включают следующие: болезнь Альцгеймера, депрессия, болезнь Паркинсона, другие Паркинсонические расстройства и (или) другие таупатии, деменция с тельцами Леви, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, легкое когнитивное нарушение, травмы головного мозга (включая черепно-мозговые травмы), инсульт, другие заболевания с нарушением когнитивных функций, заболевания двигательных нейронов, болезнь Пика, повреждение спинного мозга, гипоксически-ишемические поражения, когнитивная дисфункция, ишемическая болезнь сердца, ожирение, метаболический синдром, диабет, амиотрофия Шарко-Мари-Тута, диабетическая нейропатия, регенерация тканей, двигательная функция, повреждение нерва, потеря слуха, слепота, заболевания заднего сегмента глаза, синдром сухого глаза, нейротрофический кератит, глаукома, высокое внутриглазное давление (ВГД), пигментный ретинит, посттравматические нервно-психические расстройства, синдром WAGR, заболевания обонятельного тракта, ухудшение обоняния, обонятельная дисфункция, тревожность, синдром ломкой Х-хромосомы, врожденный центральный гиповентиляционный синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, расстройства пищевого поведения, биполярное расстройство, синдром хронической усталости, нейромиелит зрительного нерва, синдром Ретта, атаксия Фридрейха и синдром обструктивного апноэ-гипопноэ во сне.

Используемое в данном документе выражение «другие Паркинсонические расстройства» следует понимать, как относящееся к расстройствам, которые имеют симптомы, сходные с болезнью Паркинсона, таким как брадикинезия, тремор и постуральная нестабильность. Примеры таких расстройств включают прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП, англ. «PSP»), множественную системную атрофию (МСА, англ. «MSA») и кортикобазальную дегенерацию (КБД, англ. «CBD»).

Используемое в данном документе выражение «другие таупатии» следует понимать, как относящееся к нейродегенеративным заболеваниям, отличным от болезни Альцгеймера, которые связаны с патологическим неправильным фолдингом тау-белка в головном мозге. Примеры таких нарушений включают первичную возрастную таупатию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию и постэнцефалитный паркинсонизм. Специалист в данной области техники понимает, что определенные расстройства, такие как прогрессирующий надъядерный паралич, могут быть описаны и как Паркинсоническое расстройство, и как таупатия.

Выражение «другие заболевания с нарушением когнитивных функций» следует понимать, как включающее в себя сосудистую деменцию, смешанную сосудистую деменцию, инцидентную деменцию, послеоперационную деменцию, предстарческую деменцию, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, и деменцию, вызванную ВИЧ-инфекцией. Прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальная дегенерация также могут быть отнесены к категории других заболеваний с нарушением когнитивных функций.

Заболевания двигательных нейронов включают в себя боковой амиотрофический склероз (БАС, англ. «ALS»), наследственную спастическую параплегию (НСП, англ. «HSP»), первичный латеральный склероз (ПЛС, англ. «PLS»), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА, англ. «РМА»), прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП, англ. «РВР») и псевдобульбарный паралич.

Термин «когнитивная дисфункция» следует понимать, как относящийся к снижению когнитивных способностей у пациента, включая снижение способности к обучению, потерю памяти, нарушение восприятия и способности решения задач. Когнитивная дисфункция связана с целым рядом состояний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация и шизофрения. Соответственно, в конкретных вариантах осуществления соединения согласно данному изобретению можно использовать для лечения когнитивной дисфункции при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, прогрессирующем надъядерном параличе, кортикобазальной дегенерации или шизофрении. Когнитивная дисфункция также включает в себя послеоперационную когнитивную дисфункцию и нарушение когнитивных функций, связанное с преждевременными родами.

Аналогичным образом, в других конкретных вариантах осуществления соединения согласно данному изобретению можно использовать для улучшения когнитивной функции у пациента с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальной дегенерацией или шизофренией. Используемое в данном документе выражение «нормализация когнитивных функций» следует понимать, как указывающее на улучшение способности пациента к обучению, запоминанию, восприятию и (или) решению задач. «Нормализация когнитивных функций» может также означать замедление или остановку скорости снижения познавательной способности у пациента, страдающего когнитивной дисфункцией (например, связанной с расстройствами, перечисленными выше).

Когнитивная функция может быть оценена с использованием стандартных тестов, известных специалисту в данной области техники. Примеры таких тестов включают шкалу оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ШОКФ-БА, англ. «ADAS-Cog»), краткую шкалу оценки психического статуса (КШОПС, англ. «MMSE»), комплексная оценка клинической деменции (КОКД, англ. «CDR»), суммированная комплексная оценка клинической деменции (СКОКД, англ. «CDR-SB»), кооперативное исследование болезни Альцгеймера доклинический когнитивный комплекс Альцгеймера (КИБА-ДККА, англ. «ADCS-РАСС») и повторяемая батарея тестов по оценке нейропсихологического состояния (ПБТОНС, англ. «RBANS»).

Используемый в данном документе термин «расстройства пищевого поведения» включает в себя гиперфагию, нервную анорексию, рестриктивную нервную анорексию и нервную булимию.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения предложены соединения согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении и (или) профилактике одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, включающей или содержащей следующее: болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, СПИД-деменция, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, синдром Ретта, эпилепсия, болезнь Паркинсона и другие Паркинсонические расстройства, нарушения, при которых полезно усиление регенерации нервов, такие как демиелинизирующие заболевания, включая рассеянный склероз, травма спинного мозга, инсульт, гипоксия, ишемия, повреждение головного мозга, включая черепно-мозговую травму, легкое когнитивное нарушение, другие заболевания с нарушением когнитивных функций (включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, предстарческую деменцию, старческую деменцию и деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич или кортикобазальную дегенерацию) и когнитивную дисфункцию при шизофрении, ожирение, диабет и метаболический синдром, диабетическая нейропатия, включая амиотрофию Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантация нерва и ее осложнения, индуцированный диабетом остеопороз, заболевания двигательных нейронов, повреждение периферических нервов, генетическая, приобретенная или травматическая потеря слуха, слепота и заболевания заднего сегмента глаза, заболевания переднего сегмента глаза, депрессия, ожирение, метаболический синдром, боль, депрессия, шизофрения и тревожность.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения предложены соединения согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении и (или) профилактике одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, включающей или содержащей следующее: болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, СПИД-деменция, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, синдром Ретта, эпилепсия, болезнь Паркинсона и другие Паркинсонические расстройства, нарушения, при которых полезно усиление регенерации нервов, такие как демиелинизирующие заболевания, включая рассеянный склероз, травма спинного мозга, инсульт, гипоксия, ишемия, повреждение головного мозга, включая черепно-мозговую травму, легкое когнитивное нарушение, другие заболевания с нарушением когнитивных функций (включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, предстарческую деменцию, старческую деменцию и деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич или кортикобазальную дегенерацию) и когнитивную дисфункцию при шизофрении, ожирение, диабет и метаболический синдром, диабетическая нейропатия, включая амиотрофию Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантация нерва и ее осложнения, заболевания двигательных нейронов, повреждение периферических нервов, генетическая, приобретенная или травматическая потеря слуха, слепота и заболевания заднего сегмента глаза, депрессия, ожирение, метаболический синдром, боль, депрессия, шизофрения и тревожность.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения, заболевание, характеризующееся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, выбрано из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, другие Паркинсонические расстройства, другие таупатии, деменция с тельцами Леви, заболевания двигательных нейронов, болезнь Пика, ожирение, метаболический синдром, диабет и синдром Ретта. Лечение этой группы расстройств может быть особенно эффективным у пациентов, имеющих мутацию Va166Met в гене НФГМ.

В еще более конкретных вариантах осуществления данного изобретения, заболевание, характеризующееся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, выбрано из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, когнитивная дисфункция, депрессия и синдром Ретта.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике следующего: болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, СПИД-деменция, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, синдром Ретта, эпилепсия, болезнь Паркинсона и (или) другие Паркинсонические расстройства.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, когнитивной дисфункции при шизофрении, синдрома Ретта и (или) депрессии.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике болезни Альцгеймера.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике депрессии.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике заболевания, при котором полезно улучшение регенерации нервов, такого как демиелинизирующие заболевания.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике рассеянного склероза.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике синдрома Ретта.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике повреждения спинного мозга, инсульта, гипоксии, ишемии и (или) повреждения головного мозга, включая черепно-мозговую травму.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике легкого когнитивного нарушения, других заболеваний с нарушением когнитивных функций (включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, предстарческую деменцию, старческую деменцию и деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич или кортикобазальную дегенерацию) и (или) когнитивной дисфункцией при шизофрении.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике атеросклероза, ожирения, диабета и метаболического синдрома, диабетической невропатии, включая амиотрофию Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантации нерва и ее осложнений, вызванного диабетом остеопороза, заболевания двигательных нейронов, повреждения периферических нервов, генетической, приобретенной или травматической потери слуха, слепоты и заболеваний заднего сегмента глаза, депрессии, ожирения, метаболического синдрома, синдрома WAGR, синдрома Прадера-Вилли и (или) боли.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике атеросклероза, ожирения, диабета и метаболического синдрома, диабетической невропатии, включая амиотрофию Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантации нерва и ее осложнений, заболевания двигательных нейронов, повреждения периферических нервов, генетической, приобретенной или травматической потери слуха, слепоты и заболеваний заднего сегмента глаза, депрессии, ожирения, метаболического синдрома и (или) боли.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике депрессии, шизофрении и (или) тревоги.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, другое Паркинсоническое расстройство, другая таупатия, деменция с тельцами Леви, заболевание двигательных нейронов, болезнь Пика, ожирение, метаболический синдром, диабет и синдром Ретта.

Дополнительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, другое Паркинсоническое расстройство, другая таупатия, деменция с тельцами Леви, заболевание двигательных нейронов, болезнь Пика, ожирение, метаболический синдром, диабет и синдром Ретта, заболевания заднего сегмента глаза и когнитивная дисфункция.

Другой вариант осуществления данного изобретения относится к соединению согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и (или) профилактике заболевания, при котором полезной является модуляция нейротрофиновых рецепторов, таких как ТРК А, ТРК В, ТРК С и (или) их сигнальных путей, и рецепторных тирозинкиназ, таких как ФРФР1 и ИФР-1Р и (или) их сигнальных путей, например, для лечения и (или) профилактики как не неврологических, так и неврологических заболеваний, включая одно или несколько патологических состояний, указанных выше.

Данное изобретение также относится к применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска заболевания, при котором полезной является модуляция нейротрофиновых рецепторов, таких как ТРК А, ТРК В, ТРК С и (или) их сигнальных путей, и рецепторных тирозинкиназ, таких как ФРФР1 и ИФР-1Р и (или) их сигнальных путей, например, для лечения и (или) профилактики как не неврологических, так и неврологических заболеваний.

Один вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения согласно данному изобретению (например, при изготовлении фармацевтического лекарственного средства) для применения в способе лечения, предотвращения или снижения риска одного или нескольких заболеваний, указанных выше, который включает введение млекопитающему, такому как человек, нуждающемуся в таком воздействии, терапевтически эффективного количества соединения согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, СПИД-деменции, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза и других заболеваний двигательных нейронов, синдрома Ретта, эпилепсии, болезни Паркинсона и (или) других Паркинсонических расстройств.

Дополнительный вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, когнитивной дисфункции при шизофрении, синдрома Ретта и (или) депрессии.

Дополнительный вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска заболевания, при котором полезно улучшение регенерации нервов, такого как демиелинизирующие заболевания, к примеру рассеянный склероз.

Дополнительный вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска повреждения спинного мозга, инсульта, гипоксии, ишемии и (или) повреждения головного мозга, включая черепно-мозговую травму.

Другой вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска легкого когнитивного нарушения, других заболеваний с нарушением когнитивных функций (включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, предстарческую деменцию, старческую деменцию и деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич или кортикобазальную дегенерацию) и (или) когнитивной дисфункции при шизофрении.

Дополнительный вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения ожирения, диабета и метаболического синдрома, диабетической невропатии, включая амиотрофию Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантации нерва и ее осложнений, индуцированного диабетом остеопороза, заболевания двигательных нейронов, повреждения периферических нервов, генетической, приобретенной или травматической потери слуха, слепоты и заболеваний заднего сегмента глаза, депрессии, ожирения, метаболического синдрома и (или) боли.

Дополнительный вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения ожирения, диабета и метаболического синдрома, диабетической невропатии, включая амиотрофию Шарко-Мари-Тута и ее варианты, трансплантации нерва и ее осложнений, заболевания двигательных нейронов, повреждения периферических нервов, генетической, приобретенной или травматической потери слуха, слепоты и заболеваний заднего сегмента глаза, депрессии, ожирения, метаболического синдрома и (или) боли.

Еще один вариант осуществления относится к такому применению соединения согласно данному изобретению в способе лечения, предотвращения или снижения риска депрессии, шизофрении и (или) тревоги.

Фармацевтические композиции

Как описано в данном документе, соединения согласно данному изобретению целесообразно применять в качестве фармацевтических препаратов. Такие соединения могут быть введены сами по себе или могут быть введены с помощью известных фармацевтических композиций и (или) лекарственных составов.

В дополнительном аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно данному изобретению, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

В дополнительном аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, для применения в лечении заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов (включая различные заболевания и расстройства, перечисленные в данном документе), необязательно - у пациента с мутацией Va166Met в гене НФГМ.

Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемые эксципиенты» включает ссылки на носители, адъюванты, разбавители, вещества, регулирующие рН, и буферные вещества, вещества, регулирующие тоничность, стабилизаторы, смачивающие вещества и тому подобное. В частности, такие эксципиенты могут включать адъюванты, разбавители или носители.

Специалист в данной области техники понимает, что соединения согласно данному изобретению могут обладать системным действием и (или) локальным действием (т.е. действием в конкретном участке тела), и поэтому могут вводиться соответственно, с использованием подходящих методик, известных специалистам в данной области техники.

Специалист в данной области техники понимает, что соединения и композиции, описанные в данном документе, обычно будут вводиться перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, сублингвально, интраназально, топически (включая местное введение в глаза), любым другим парентеральным путем или путем ингаляции, в виде фармацевтически приемлемой лекарственной формы.

Обычные методики выбора и приготовления подходящих фармацевтических лекарственных составов описаны, например, в книге «Фармацевтические препараты - наука о составлении лекарственных форм», М.Е. Олтон, Churchill Livingstone, 1988 (Pharmaceuticals The Science of Dosage Form Designs», M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988). Для приготовления фармацевтических композиций из соединений согласно данному изобретению инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают составы в форме таблеток, капсул или эликсиров для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения и тому подобное. В альтернативном варианте, в частности, когда такие соединения согласно данному изобретению действуют локально, фармацевтические композиции могут быть составлены для топического применения. В частности, соединения могут быть составлены для локальной доставки в ЦНС, например, в форме искусственной спинномозговой жидкости (СМЖ, англ. «CSF»).

Таким образом, в конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция предложена в виде фармацевтически приемлемой лекарственной формы, включая таблетки или капсулы, жидкие формы для перорального или инъекционного применения, суппозитории, кремы, гели, пены, ингалянты (например, для интраназального применения), или лекарственные формы, подходящие для топического применения. Во избежание сомнений, в таких вариантах осуществления соединения согласно данному изобретению могут присутствовать в виде твердого вещества (например как твердая дисперсия), жидкости (например в растворе) или в других формах, таких как мицеллы.

Таким образом, соединения согласно данному изобретению и композиции, содержащие их, могут вводиться пер орально, парентерально, буккально, вагинально, ректально, ингаляционно, инсуффляционно, сублингвально, внутримышечно, подкожно, топически (включая местное введение в глаза), интраназально, интраперитонеально, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно и путем инъекции в суставы.

В зависимости от способа введения фармацевтические композиции предпочтительно составляют от 0,05% масс. до 99% масс. (массовая доля в процентах), более предпочтительно - от 0,05% масс. до 80% масс., еще более предпочтительно - от 0,10% масс. до 70% масс., и еще более предпочтительно - от 0,10% масс. до 50% масс. соединений согласно данному изобретению (в расчете на несолевую форму), причем все массовые доли в процентах основаны на суммарной массе композиции.

В зависимости, например, от активности и физических характеристик соединения согласно данному изобретению (т.е. активного ингредиента), фармацевтические составы, которые могут быть указаны в данном документе, включают те, в которых активный ингредиент присутствует в количестве, которое составляет, по меньшей мере, 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30%, или по меньшей мере 50%) по массе. То есть соотношение активного ингредиента с другими компонентами (в частности, с добавленным адъювантом, разбавителем и носителем) фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70, или по меньшей мере 50:50) по массе.

Количество соединения, которое вводится проходящему лечение пациенту, будет варьировать, и будет составлять от примерно 100 нг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела в сутки. Например, дозировки могут быть легко установлены специалистами в данной области техники на основании данного раскрытия изобретения и на основании знаний в данной области техники. Таким образом, специалист в данной области техники может легко определить количество соединения и необязательных добавок и (или) носителя (носителей) в композициях, которые вводятся в применениях или способах согласно данному изобретению.

Более конкретно, специалист в данной области техники понимает, что соединения согласно данному изобретению можно вводить (например, в виде лекарственных составов, как описано выше) в различных дозах, причем подходящие дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Дозы для перорального, легочного и топического введения (а также дозы для подкожного введения, хотя эти дозы могут быть относительно более низкими) могут варьировать от около 0,01 мкг/кг массы тела в сутки (мкг/кг/сутки) до около 200 мкг/кг/сутки, предпочтительно - от около 0,01 мкг/кг/сутки до около 10 мкг/кг/сутки, и более предпочтительно от около 0,1 мкг/кг/сутки до около 5,0 мкг/кг/сутки. Например, при пероральном введении лечение такими соединениями может включать введение лекарственных составов, обычно содержащих от около 0,01 мкг до около 2000 мг, например, от около 0,1 мкг до около 500 мг, или от 1 мкг до около 100 мг (например, от около 20 мкг до около 80 мг) активного (-ых) ингредиента (-ов). При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы находятся в диапазоне от около 0,001 мкг/кг/час до около 10 мкг/кг/час во время инфузии с постоянной скоростью. Преимущественно, лечение может включать введение таких соединений и композиций в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки (например, два раза в сутки со ссылкой на дозы, описанные в данном документе, такие как доза в 25 мг, 50 мг, 100 мг или 200 мг два раза в сутки).

Во избежание сомнений, специалист в данной области техники (например, врач) сможет определить фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента, которая может варьировать в зависимости от пути введения, вида лекарственного состава, вида и тяжести патологического состояния, которое подлежит лечению, от других лекарственных препаратов, которые пациент может принимать, а также от видовых факторов, от возраста, веса, размеров тела, пола, диеты, функционального состояния почек, функционального состояния печени, общего физического состояния, генетических факторов и реакции конкретного пациента, проходящего лечение. Несмотря на то, что указанные выше дозировки являются примером для среднестатистического случая, конечно, могут быть отдельные случаи, когда необходимы более высокие или более низкие диапазоны доз, и такие дозы находятся в пределах объема данного изобретения.

Таким образом, в дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение фармацевтической композиции, как определено выше, при терапевтическом воздействии или в лечении и (или) профилактике заболевания, при котором полезной является модуляция нейротрофиновых рецепторов, таких как ТРК А, ТРК В, ТРК С и (или) их сигнальных путей, и рецепторных тирозинкиназ, таких как ФРФР1 и ИФР-1Р и (или) их сигнальных путей, например, для лечения и (или) профилактики как не неврологических, так и неврологических заболеваний, указанных выше.

Комбинации и наборы компонентов

Лечение и (или) профилактика заболеваний нервной системы и связанных с ними патологий, как определено в данном документе, могут осуществляться в виде монотерапии или могут включать, помимо соединения согласно данному изобретению, совместное лечение с традиционной терапией, полезной при лечении одного или нескольких патологических состояний, указанных в данном документе. Такая традиционная терапия может включать в себя одно или несколько активных веществ, таких как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, противовоспалительные вещества, вещества, усиливающие когнитивную функцию и (или) улучшающие память, атипичные антипсихотические вещества, агонисты допамина и (или) L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА, англ. L-DOPA).

Такое совместное лечение и (или) профилактика могут быть достигнуты путем одновременного, последовательного или раздельного введения доз отдельных соединений согласно данному изобретению, или доз дополнительных лечебных и (или) профилактических средств. В таких комбинированных продуктах используются соединения согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли.

Соответственно, специалист в данной области техники поймет, что лечение соединениями согласно данному изобретению может дополнительно включать (т.е. комбинироваться с) дополнительный (-ные) способ(ы) лечения или профилактики того же патологического состояния.

В частности, лечебное воздействие соединениями согласно данному изобретению можно комбинировать со средствами для лечения заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, когнитивная дисфункция и депрессия, как описано в данном документе, в частности - болезнь Альцгеймера), например, в виде лечения, комбинированного с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, которые полезны при лечении различных заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, описанных в данном документе здесь, и (или) комбинированного с одним или несколькими физическими методами, используемыми при лечении (таких как лечение посредством хирургии), как известно специалистам в данной области техники.

Как описано в данном документе, соединения согласно данному изобретению также можно комбинировать с одним или несколькими другими (т.е. разными) терапевтическими агентами (т.е. агентами, которые не являются соединениями согласно данному изобретению), которые полезны при лечении и (или) профилактике заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов. Такие комбинированные продукты, которые предусматривают введение соединения согласно данному изобретению в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, могут быть представлены в виде отдельных лекарственных составов, причем по меньшей мере один из таких составов содержит соединение согласно данному изобретению и по меньшей мере один из таких составов содержит другой терапевтический агент, или могут быть представлены (т.е. составлены) в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единой композиции, включающей соединение согласно данному изобретению и один или несколько других терапевтических агентов).

Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения предложен комбинированный продукт, содержащий:

(I) соединение согласно данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль; и

(II) один или несколько других терапевтических агентов, которые полезны при лечении или профилактике заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов,

причем каждый из компонентов (I) и (II) составлен в виде совместной смеси, необязательно с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, один или несколько других терапевтических агентов, которые полезны при лечении или профилактике заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, составленные в виде совместной смеси, необязательно с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

Согласно дополнительному аспекту данного изобретения предложен набор компонентов, содержащий:

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, в виде смеси, необязательно с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; и

(b) фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько других терапевтических средств, которые полезны при лечении или профилактике заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, в виде смеси, необязательно с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель,

причем каждый из компонентов (а) и (b) представлен в форме, подходящей для введения в сочетании с другим компонентом (а) и (b).

Что касается описанных в данном документе наборов компонентов, то под фразой «введение в сочетании с» (и аналогично «введенный в сочетании с») авторы данного изобретения подразумевают, что соответствующие лекарственные составы вводятся последовательно, отдельно или одновременно, как часть медицинского вмешательства, направленного на лечение соответствующего патологического состояния.

Таким образом, в отношении данного изобретения термин «введение в сочетании с» (и аналогично «введенный в сочетании с») включает в себя то, что два активных ингредиента вводятся (необязательно многократно) либо вместе, либо достаточно близко по времени друг к другу, чтобы обеспечить благоприятный эффект для пациента, причем такой эффект в течение курса лечения и (или) профилактики соответствующего патологического состояния превышает эффект от воздействия, при котором любой из активных ингредиентов агент вводился бы (необязательно многократно) один, т.е. без другого компонента, в течение того же курса лечения и (или) профилактики. Определение того, обеспечивает ли комбинация больший благоприятный эффект в отношении и в ходе лечения или профилактики конкретного патологического состояния, будет зависеть от патологического состояния, подлежащего лечению или профилактике, но может быть осуществлено рутинно специалистом в данной области техники.

Кроме того, в контексте данного изобретения термин «в сочетании с» включает в себя то, что первый или второй из двух лекарственных составов может быть введен (необязательно многократно) до, после и (или) одновременно с введением другого компонента. При использовании в данном контексте термины «введен одновременно» и «введен в то же время, что и» включают случаи, когда отдельные дозы соединения согласно данному изобретению и дополнительного соединения для лечения заболевания, которое характеризуется нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, или их фармацевтически приемлемые соли, вводят в течение временного интервала в 48 часов (например, в течение временного интервала в 24 часа, 12 часов, 6 часов, 3 часа, 2 часа, 1 час, 45 минут, 30 минут, 20 минут или 10 минут) друг от друга.

Другие терапевтические агенты, применимые для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся нарушением сигнальных путей нейротрофинов и (или) других трофических факторов, хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, такие другие терапевтические агенты могут включать: ингибиторы ацетилхолинэстеразы; противовоспалительные вещества; вещества, усиливающие когнитивные функции; вещества, улучшающие память; атипичные антипсихотические вещества; вещества-антидепрессанты; агенты для лечения болезни Альцгеймера; ингибиторы бета-секретазы; модуляторы гамма-секретазы; вещества, модифицирующие функцию тау-белка; ингибиторы продуцирования бета-амилоида; антитела, направленные на бета-амилоид; антитела, направленные на тау-белок; антитела, направленные на альфа-синуклеин; агенты для лечения болезни Паркинсона; противодиабетические агенты; агенты для лечения рассеянного склероза; агенты для лечения ожирения; вещества, используемые для лечения слуховой дисфункции; вещества, используемые для лечения глазных заболеваний; вещества, используемые для лечения обонятельной дисфункции; вещества, используемые для лечения вкусовой дисфункции; агенты для лечения болезни Хантингтона; агенты для лечения синдрома Ретта; вещества для лечения инсульта. Конкретные терапевтические агенты, которые могут быть указаны в данном документе, включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы; агенты для лечения болезни Альцгеймера; агенты для лечения болезни Паркинсона; вещества, усиливающие когнитивные функции; антитела, направленные на бета-амилоид; антитела, направленные на тау-белок; антитела, направленные на альфа-синуклеин, ингибиторы бета-секретазы; модуляторы гамма-секретазы; ФРН; НФГМ; НТ-3; НТ-4/5; ИФР-1; ФРФ; НФПГК; ЦНФ и (или) ФРГ.

Приготовление композиций

Фармацевтические композиции / лекарственные составы, комбинированные продукты и наборы, как описано в данном документе, могут быть приготовлены в соответствии со стандартной и (или) принятой фармацевтической практикой.

Таким образом, в дополнительном аспекте данного изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции / лекарственного состава, как определено выше, который включает объединение соединения согласно данному изобретению, как определено выше, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В дополнительных аспектах данного изобретения предложен способ получения комбинированного продукта или набора компонентов, как определено выше, который включает объединение соединения согласно данному изобретению, как определено выше, с другим терапевтическим агентом, который является полезным при лечении соответствующего заболевания или расстройства, и по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

В контексте данного документа ссылки на «объединение» соединений означают, что два компонента являются пригодными для введения в сочетании друг с другом.

Таким образом, в отношении способа приготовления набора компонентов, как определено выше, путем «объединения» двух компонентов друг с другом, авторы данного изобретения подразумевают, что два компонента набора компонентов могут быть:

(i) предоставлены в виде отдельных лекарственных составов (т.е. независимо друг от друга), которые впоследствии объединяются для использования в сочетании друг с другом в комбинированной терапии; или

(ii) упакованы и предоставлены вместе как отдельные компоненты «комбинированного упакованного набора» для использования в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.

Получение соединений согласно данному изобретению

Соединения согласно данному изобретению, как описано в данном документе, могут быть получены либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой соли в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, например такими методиками, которые описаны в примерах, приведенных ниже.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения предложен способ получения соединения согласно данному изобретению, который включает стадию взаимодействия соединения формулы II,

где R¹, R², n, X, Q, L, m, R³ и p являются такими, как определено выше в данном документе, с подходящим изоцианатом (например, метоксикарбонилизоцианатом, хлоркарбонилизоцианатом или, предпочтительно, этоксикарбонилизоцианатом).

Эта реакция может быть выполнена, например:

(a) в запечатанном сосуде для микроволновой обработки в подходящем растворителе (таком как толуол или бромбензол) при подходящей температуре реакции (например, между комнатной температурой и температурой рефлюкса); или

(b) путем предварительной обработки соединения формулы II подходящим основанием, таким как гидрид натрия, при подходящей температуре реакции (например, от 0°С до комнатной температуры) в течение от примерно 1 минуты до примерно 60 минут в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА, англ. «DMF»), с последующим добавлением этоксикарбонилизоцианата примерно в то же время, с перемешиванием в течение подходящего времени, например, от примерно 1 минуты до примерно 60 минут.

Соединения формулы II могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III,

где R², n, X, Q, L, m, R³ и р являются такими, как определено выше в данном документе, с одним из следующих соединений:

(a) соединение формулы IV,

где R¹ является таким, как определено выше в данном документе; или

(b) соединение формулы V,

где R¹ является таким, как определено выше в данном документе, например (в обоих случаях) в присутствии подходящего основания, такого как триэтаноламин (ТЭА, англ. «ТЭА»), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ, англ. «DCM»), тетрагидрофуран (ТГФ, англ. «THF») или пиридин, при подходящей температуре реакции (например, между комнатной температурой и температурой рефлюкса).

В альтернативном варианте, соединения формулы II могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VI,

где R², n, X, Q, L, m, R³ и р являются такими, как определено выше в данном документе, с амином формулы VII,

где R¹ является таким, как определено выше в данном документе, например, в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, и при подходящей температуре реакции (например, между комнатной температурой и температурой рефлюкса).

В альтернативном варианте, соединения формулы II могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III, как определено выше, с трифосгеном или фосгеном в присутствии подходящего основания, такого как NaHCO₃ или ТЭА, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, и при подходящей температуре реакции (например, от 0°С до комнатной температуры). По истечении подходящего периода времени, такого как от примерно 1 часа до примерно 6 часов, может быть добавлено соединение формулы VII вместе с дополнительным количеством подходящего (например, вышеупомянутого) основания, причем далее реакционную смесь инкубируют при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, такого как от около 1 часа до около 24 часов. В альтернативном варианте, последовательность осуществления данной реакции может быть изменена следующим образом: сначала соединение формулы IV взаимодействует с трифосгеном или фосгеном, а затем добавляется соединение формулы VII, по существу, в тех же реакционных условиях, которые описаны выше в данном документе.

Соединения формулы III могут быть получены восстановлением соединения формулы VIII,

где R², n, X, Q, L, m, R³ и p являются такими, как определено выше в данном документе, в присутствии подходящего восстановителя, такого как SnCl₂⋅2H₂O, например, в присутствии HCl, или с использованием Pd/C в присутствии Н₂ (г). Данная реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как этанол, и при подходящей температуре (например, между комнатной температурой и температурой рефлюкса).

В дополнительном варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения согласно данному изобретению, который включает стадию взаимодействия соединения формулы IX

где R¹, R², n, X, Q, L, m, R³ и р являются такими, как определено выше в данном документе, с соединением формулы X,

где LG¹ и LG² представляют собой подходящие замещаемые группы, независимо выбранные из хлоридной группы, метоксильной группы, этоксильной группы и 1-имидазолильной группы (конкретные соединения формулы X, которые могут быть указаны в данном документе, включают диэтилкарбонат), в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как этоксид или метоксид натрия.

Соединения формулы IX могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XI),

где R², n, X, Q, L, m, R³ и p являются такими, как определено выше в данном документе, с соединением формулы (XII),

где R¹ является таким, как определено выше в данном документе, в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.

Соединения формулы XI могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III с трифосгеном или фосгеном.

В дополнительном варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения согласно данному изобретению, который включает стадию взаимодействия соединения формулы XIII,

где R¹, R², n, X, Q, L, m, R³ и р являются такими, как определено выше в данном документе, с соединением формулы X, как определено в данном документе, таким как диэтилкарбонат, в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как этоксид натрия.

Соединения формулы XIII могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с фосгеном или трифосгеном в присутствии подходящего растворителя, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, с последующим добавлением аммиака к реакционной смеси.

В дополнительном варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения согласно данному изобретению, который включает стадию взаимодействия соединения формулы XIV,

где R¹, R², n, X, Q, L, m, R³ и p являются такими, как определено выше в данном документе, в частности, где R¹ представляет собой арильную или гетероарильную группу, как определено в данном документе (более конкретно, где R¹ представляет собой фенильную группу), в присутствии водной кислоты (такой как HCl (например, 2 М HCl)) и, необязательно, в присутствии органического сорастворителя (например, 1,4-диоксана), и при подходящей температуре (например, между комнатной температурой и температурой рефлюкса).

Соединения формулы XIV могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XV,

где R², n, X, Q, L, m, R³ и р являются такими, как определено выше в данном документе, с избытком (например, 2 эквивалента) соединения формулы XVI,

где R¹ является таким, как определено выше в данном документе, в частности, где R¹ представляет собой арильную или гетероарильную группу, как определено в данном документе (более конкретно, где R¹ представляет собой фенильную группу), в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) и подходящего растворителя (например, ацетонитрила), и при подходящей температуре (например, комнатной температуре).

Соединения формулы XIV могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III, как определено в данном документе, с диметилцианокарбонимидодитиоатом в присутствии подходящего растворителя (например, этанола) при подходящей температуре (например, температуре рефлюкса) в течение подходящего периода времени (например, длительный период времени, например, более 5 дней (например, более 10 дней)).

Соединения по формулам IV, V, VI, VII, VIII, X, XII и XVI являются либо коммерчески доступными, либо известными в литературе, или могут быть получены либо по аналогии с описанными в данном документе способами, либо с помощью обычных методик синтеза в соответствии со стандартными методиками, из доступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и условий реакции. В этом отношении специалист в данной области техники может обратиться, среди прочего, к «Углубленному органическому синтезу» Б.М. Троста и Я. Флеминга, издательство Pergamon Press, 1991 (((Comprehensive Organic Synthesis» by В.M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991). Дополнительные источники, которые могут быть использованы, включают следующее: «Химия гетероциклов» Дж. А. Джоуля, К. Миллса и Дж.Ф. Смита, 3-е издание, издательство Chapman & Hall (((Heterocyclic Chemistry» by J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, Chapman & Hall»); «Углубленная химия гетероциклов II» A.P. Катрицки, К.В. Риз, Е.Ф.В. Скрайвен, издательство Pergamon Press, 1996 {{Comprehensive Heterocyclic Chemistry II» by A.R. Katritzky, C W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996»); и «Наука синтеза», том 9-17 (гетарены и родственные кольцевые системы), издательство Georg Thieme Verlag, 2006 («Science of Synthesis», Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006).

Специалист в данной области техники понимает, что заместители, которые определены в данном документе, и основанные на них заместители могут быть модифицированы один или несколько раз, после или во время осуществления описанных выше способов получения соединений согласно данному изобретению, способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры таких способов модифицирования включают реакции замещения, восстановления, окисления, дегидрирования, алкилирования, деалкилирования, ацилирования, гидролиза, эстерификации, этерификации, галогенирования и нитрования. Группы-предшественники могут быть заменены другой такой группой или группами, определенными в формуле I, в любое время в течение последовательности реакции. Специалист в данной области техники может также обратиться к «Полным трансформациям органических функциональных групп» А.Р. Катрицкого, О. Мет-Кона и К.В. Риза, издательство Pergamon Press, 1995 («Comprehensive Organic Functional Group Transformations» by A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C.W. Rees, Pergamon Press, 1995) и (или) к «Полным органическим трансформациям» Р.К. Ларока, издательство Wiley-VCH, 1999 («Comprehensive Organic Transformations» by R.C. Larock, Wiley-VCH, 1999).

Соединения согласно данному изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей и, если необходимо, очищены с использованием обычных методик, известных специалистам в данной области техники. Таким образом, способы получения соединений согласно данному изобретению, как описано в данном документе, могут включать в качестве конечной стадии выделение и, необязательно, очистку соединения согласно данному изобретению.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в процессах, описанных выше и далее в данном документе, может потребоваться защита функциональных групп промежуточных соединений защитными группами. Защита и снятие защиты с функциональных групп могут быть осуществлены до или после реакции в вышеупомянутых схемах.

Защитные группы могут быть присоединены и удалены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, и как описано далее в данном документе. Например, защищенные соединения / промежуточные соединения, описанные в данном документе, могут быть химически превращены в незащищенные соединения с использованием стандартных методов удаления защитных групп. Тип задействованных химических преобразований будет определять необходимость и тип защитных групп, а также последовательность для осуществления синтеза. Использование защитных групп полностью описано в книге «Защитные группы в органическом синтезе» Т.В. Грина и П. Дж. М. Вутца, 3-е издание, издательство Wiley-biterscience, 1999 {«Protective Groups in Organic Synthesis», 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience, 1999), содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

При использовании в данном документе в отношении конкретного значения (такого как количество) термин «примерно» (или аналогичные термины, такие как «приблизительно», «около») следует понимать, как означающий то, что такие значения могут варьировать в пределах до 10% (в частности, до 5%, например, до 1%) от указанного значения. Предполагается, что в каждом случае такие термины могут быть заменены обозначением «±10%» или ему подобным (или указанием дисперсии определенного значения, рассчитанной на основе соответствующего значения). Также предполагается, что в каждом случае такие термины могут быть удалены.

Соединения согласно данному изобретению могут иметь преимущество в том, что они могут быть более эффективными, быть менее токсичными, действовать дольше, быть более сильными, вызывать меньше побочных эффектов, легче всасываться и (или) иметь лучший фармакокинетический профиль (например, иметь более высокую пероральную биодоступность и (или) более низкий клиренс), и (или) обладать другими полезными фармакологическими, физическими или химическими свойствами по сравнению с соединениями, известными из предыдущего уровня техники, будь то для применения по вышеуказанным показаниям или иным образом. В частности, соединения согласно данному изобретению могут иметь преимущество в том, что они обладают более высокой эффективностью и (или) проявляют предпочтительные свойства in vivo.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 продемонстрированы результаты теста пассивного избегания, описанного в примерах из биологии. График демонстрирует, что введение соединения из примера 5 мышам, получавшим скополамин, улучшает когнитивную функцию, о чем свидетельствует увеличение латентности удержания в светлой области.

Примеры

Данное изобретение дополнительно описано далее со ссылкой на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Экспериментальные исследования

Исходные материалы и промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений, описанных в данном документе, являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными в данном документе, или способами, известными в данной области техники.

Эксперименты, как правило, проводились в инертной атмосфере (азот или аргон), особенно в тех случаях, когда использовались чувствительные к кислороду или влаге реагенты или промежуточные соединения.

Данные масс-спектрометрии получены по результатам жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС, англ. «LC-MS») с использованием электрораспылительной ионизации. Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР, англ. «NMR») выражены в частях на миллион (ppm, δ) по отношению к остаточным пикам от используемого дейтерированного растворителя.

Для процессов синтеза, ссылающихся на общие методы, условия реакции (такие как продолжительность реакции или температура) могут варьировать. Обычно по завершении реакций проводили тонкослойную хроматографию или ЖХ-МС, при необходимости - с последующим выделением продукта (-ов) реакции. Степень очистки может варьировать в зависимости от эксперимента: как правило, растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов / градиентов, выбирались для обеспечения подходящего R_f и (или) времени удерживания.

Общие методы

Все растворители были аналитического качества, и для реакций, как правило, использовались коммерчески доступные безводные растворители. Используемые исходные материалы были доступны из коммерческих источников или были приготовлены в соответствии с методиками, приведенными в литературе. Термин «комнатная температура» означает температуру 20-25°С. Композиции смеси растворителей приведены в объемных процентах или объемных соотношениях.

Микроволновое нагревание проводили в стандартном микроволновом реакторе, производящем непрерывную иррадиацию при 2450 МГц. Подразумевается, что микроволновые реакторы (MP) могут быть использованы для нагревания реакционных смесей.

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на TLC-пластинах производства компании «Merck» (силикагель 60 F₂₅₄) и хроматографические пятна визуализировали УФ излучением. Как правило, ТСХ использовали для контроля за ходом реакции, а в качестве растворителей использовали, например, этилацетат или ацетонитрил, или ДХМ с 1% 10% МеОН, этил ацетат с 0%-95% гексана. Колоночную флэш-хроматографию с прямой фазой («флэш-хроматография» / «колоночная хроматография») выполняли вручную на силикагеле «Merck Silica gel 60» компании «Merck» (0,040-0,063 мм), на основном оксиде алюминия или на нейтральном оксиде алюминия, либо автоматически с использованием системы «ISCO Combiflash® Companion™» с использованием нормально-фазовых колонок «RediSep™» («Combiflash»), применяя указанную систему растворителей.

Спектры ЯМР регистрировали на ЯМР-спектрометре 400 МГц («Bruker 400 MHz Avance-III»), снабженном датчиком подходящей конфигурации. Спектры регистрировали при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические поля приведены в ppm выше и ниже относительно тетраметилсилана (ТМС, англ. «TMS») (0,00 ppm). В ¹Н-ЯМР были использованы следующие референсные сигналы: ТМС д=0,00; остаточный сигнал дейтерированного растворителя ДМСО-d₆ (англ. «DMSO-d₆): δ=2,49; остаточный сигнал дейтерированного хлороформа (CDCL3): δ=7,25 (если не указано иное). Резонансные мультиплетности обозначены как s, d, t, q, dd, tt, dt, m, br и app для синглета, дублета, триплета, квартета, двойного дублета, тройного триплета, двойного триплета, мультиплета, широкого и видимого, соответственно. В некоторых случаях указаны только диагностические сигналы.

Жидкостную хроматографию высокого давления (высокоэффективную жидкостную хроматографию - ВЭЖХ, англ. «HPLC») проводили на колонке с обращенной фазой (ОФ, англ. «RP»). Применяли градиент, используя, например, подвижную фазу А (5 мМ ацетат аммония + 0,1% муравьиная кислота в воде) и подвижную фазу В (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле), или подвижную фазу А (0,1% NH₃ в воде) и подвижную фазу В (0,1% NH₃ в ацетонитриле), или подвижную фазу А (10 мМ ацетат аммония в воде) и подвижную фазу В (ацетонитрил).

Использовали колонки с обращенной фазой, например: «ВЕН С18» (50 * 2,1 мм), 1,7 мкм; «X-Bridge С18» (50 * 4,6 мм), 3,5 мкм; «Х-Bridge / YMCC18» (150 * 4,6 мм), 5 мкм; «ВЕН С18» (50 * 2,1 мм), 1,7 мкм; «Х-Bridge С8» (250 * 19) мм, 5 мкм. Используемый подаваемый поток составлял, например, 0,55 мл/мин или 1,00 мл/мин.

Анализ методом масс-спектрометрии (МС) проводили в режиме положительных и (или) отрицательных ионов с использованием электрораспылительной ионизации (ЭРИ+/-, англ. «ESI+/-»).

Препаративную ВЭЖХ хроматографию проводили на сепарационном модуле «Waters е2695», оснащенном детектором с фотодиодной матрицей (англ. «PDA Detector»). Использовали колонку «Х-BRIDGE С18», 150 * 4,6 мм, 5 мкм; «Х-Bridge С18» (250 * 19 мм) 5 мкм; или «GEMTNI С18» (250 * 21,2 мм) 5 мкм.

Применяли градиент, используя, например, подвижную фазу А (0,1% NH₃ в воде) и подвижную фазу В (0,1% NH₃ в ацетонитриле); подвижную фазу А (0,1% трифлоруксусная кислота - ТФУ, англ. «TFA», в воде) и подвижную фазу В (ацетонитрил); подвижную фазу А (5 мМ бикарбонат аммония + 0,05% аммиака в воде) и подвижную фазу В (ацетонитрил); подвижную фазу А (5 мМ бикарбонат аммония) и подвижную фазу В (ацетонитрил) для разделения методом жидкостной хроматографии со скоростью потока в 1 мл/мин.

Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли линейный градиент или изократический поток, используя, например, фазу А (гексан) и В (XX).

Названия соединений составлялись с использованием платформы «CDD vault» от «Collaborative Drug Discovery Inc.» (Берлингейм, Калифорния, США), программы «ChemDoodle» версии 8.1.0 от «iChemLabs LLC» (США) или программы «ACD/ChemSketch 2012» версии 14.01 от «Advanced Chemistry Development (ACD/labs)» (Онтарио, Канада). В случае несоответствия между названием соединения и структурной формулой того же соединения, именно структурная формула является решающей для определения молекулярной структуры соединения.

В случае несоответствия между номенклатурой и графическим изображением любого соединения, преимущество отдается графическому изображению (если это не противоречит каким-либо экспериментальным подробностям, которые могут быть приведены, или если это не ясно из контекста).

Промежуточное соединение 1

1-(4-феноксифенил)-3-фенилмочевина.

Фенил изоцианат (0,115 г, 0,00097 моль) добавляли к раствору 4-феноксианилина (коммерчески доступный, 0,150 г, 0,00081 моль) в пиридине в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (100-200 меш) с применением 50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 0,200 г (выход составил 81%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,93 - 7,04 (m, 5Н) 7,09 (m, 1H) 7,28 (m, 2Н) 7,37 (m, 2Н) 7,47 (m, 4Н) 8,67 (m, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 305 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 2

1-(4-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-мочевина

К раствору, содержащему фенил-(4-феноксифенил)-карбамат (коммерчески доступный, 0,300 г, 0,00091 моль) в ТГФ (3,0 мл) добавляли ТЭА (0,273 г, 0,0019 моль) и 4-метоксианилин (0,145 г, 0,0011 моль) при 0°С в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 45%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы с получением 0,214 г (выход составил 77%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,72 (s, 3Н) 6,91 - 6,83 (m, 2Н) 7,02 - 6,91 (m, 4Н) 7,09 (арр tt, 1H) 7,42 - 7,30 (m, 4Н) 7,50 -7,43 (m, 2Н) 8,45 (s, 1Н) 8,59 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 335 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 3

1-(3-цианофенил)-3-(4-феноксифенил)-мочевина

ТЭА (0,273 г, 0,0019 моль) добавляли по каплям к фенил-(4-феноксифенил)-карбамату (коммерчески доступный, 0,30 г, 0,00098 моль) с последующим добавлением к данной смеси 3-амино-бензонитрила (0,139 г, 0,0011 моль) в ТГФ (3,00 мл) в атмосфере N₂ (г.) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве неподвижной фазы с получением 0,139 г (выход составил 46%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,92 - 7,05 (m, 4Н) 7,10 (арр tt, 1Н) 7,32 - 7,46 (m, 3Н) 7,44 - 7,54 (m, 3Н) 7,68 (арр ddd, 1Н) 7,98 (арр t, 1Н) 8,86 (s, 1H) 9,01 (s, 1H).

Промежуточное соединение 4

1-(3-метоксифенил)- 3 -(4-феноксифенил)-мочевина

m-анизидин (0,145 г, 0,00170 моль) и ТЭА (0,273 г, 0,00196 моль) добавляли к раствору фенил-(4-феноксифенил)-карбамата (коммерчески доступный, 0,300 г, 0,00098 моль) в ТГФ (3,0 мл) при перемешивании при температуре в 0°С в атмосфере N₂ (г.). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре в 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 55% этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы с получением 0,200 г (выход составил 66%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,73 (s, 3Н) 6,55 (m, 1H) 6,81 - 7,03 (m, 5Н) 7,09 (арр tt, 1H) 7,13 - 7,22 (m, 2Н) 7,32 - 7,42 (m, 2Н) 7,42 - 7,51 (m, 2Н) 8,66 (арр s, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 335 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (6,53 г, 0,0548 моль) добавляли к раствору 3-метил-4-феноксианилина (коммерчески доступный, 8,40 г, 0,0390 моль) и ТЭА (11,76 мл, 0,084 моль) в ДХМ при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали n-пентаном (20 мл) с получением 8,4 г (выход составил 67%) указанного в заголовке соединения. Данный материал был использован на следующем этапе без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,12 (s, 3Н) 6,81 - 6,91 (m, 3Н) 6,88 -7,08 (m, 3Н) 7,24 - 7,38 (m, 4Н) 7,40 - 7,50 (m, 3Н) 8,64 (арр d, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 319 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 6

4-(бензилокси)-анилин

В пробирке объемом 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, трет-бутоксид калия (0,76 мг, 0,0068 моль) порционно добавляли к раствору 4-аминофенола (0,50 г, 0,0045 моль) в ДМФА (5,0 мл) при температуре в 0°С. После перемешивания в течение 1 часа порционно добавляли бензилбромид (0,860 г, 0,005 моль). Реакционной смеси давали медленно достичь температуры в 25°С, а затем нагревали при 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,400 г (выход составил 44%) чистого соединения, указанного в заголовке. МС (ЭРИ+): m/z 200 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7

1-[4-(бензилокси)-фенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,286 г, 0,0024 моль) добавляли к раствору, содержащему 4-(бензилокси)-анилин (промежуточное соединение 6, 0,400 г, 0,0020) и ТЭА (0,404 мл, 0,0040 моль) в ДХМ (4,00 мл) при температуре 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С, а затем перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 0,450 г (выход составил 71%) указанного в заголовке соединения. Данный материал был использован на следующем этапе без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 5,06 (s, 2Н) 6,95 (арр dd, 3Н) 7,22 - 7,33 (m, 3Н) 7,34 (арр dd, 3Н) 7,41 (арр dt, 5Н) 8,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 319 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 8

1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,140 г, 0,00110 моль) добавляли к раствору, содержащему 4- (4-хлорфенокси)-анилин (коммерчески доступный, 0,200 г, 0,00091 моль) и ТЭА (0,255 мл, 0,00180 моль) в ДХМ (4,00 мл) при перемешивании при температуре в 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывали и промывали n-пентаном (3×15 мл) с получением 0,310 г указанного в заголовке соединения. Данное твердое вещество было использовано на следующем этапе без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,99 (m, 5Н) 7,28 (m, 3Н), 7,36 - 7,54 (m, 5Н), 8,66 (s, 1H) 8,71 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 339 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 9

4-(4-аминофенокси)-бензонитрил

Трет-бутоксид калия (1,02 г, 0.0091 моль) порционно добавляли к раствору, содержащему 4-аминофенол (0,500 г, 0,0015 моль) в ДМФА (5,00 мл) при температуре 0°С в атмосфере N₂ (г.). По прошествии 1 часа к смеси порционно добавляли 4-бромбензонитрил (0,830 г, 0,0045 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 100%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния, с получением 0,350 г (выход составил 36%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 5,12 (s, 2 Н) 6,57 - 6,65 (m, 2Н) 6,79 - 6,86 (m, 2Н) 6,94 - 7,00 (m, 2Н) 7,73 - 7,80 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 10

1-[4-(4-цианофенокси)-фенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат добавляли к раствору, содержащему 4-(4-аминофенокси)-бензонитрил (промежуточное соединение 9, 0,150 г, 0,00071 моль) и ТЭА (0,100 мл, 0,00071 моль) в ДХМ (5,00 мл), при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы, с получением 0,250 г указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭРИ+): m/z 330 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 11

1-(2-метокси-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

2-метокси-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,250 г, 0,0011 моль) добавляли к раствору ТЭА (0,234 мл, 0,0023 моль) в ДХМ (2,5 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. К данной смеси добавляли фенил изоцианат (0,179 г, 0,0015 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Полученный твердый материал отфильтровывали и промывали n-пентаном (5 мл) с получением 0,300 г (выход составил 77%) указанного в заголовке соединения. Данный твердый продукт был использован на следующем этапе без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,86 (s, 3Н) 6,56 (арр dd, 1Н) 6,81 (арр d, 1Н) 6,92 -7,02 (m, 3Н) 7,09 (арр tt, 1H) 7,23 - 7,33 (m, 2Н) 7,32 - 7,42 (m, 2Н) 7,41 - 7,49 (m, 2Н) 8,08 (арр d, 1H) 8,19 (s, 1H) 9,26 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 335 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 12

1-(4-морфолинофенил)-3-(4-феноксифенил)-мочевина

4-(4-изоцианатофенил)-морфолин (коммерчески доступный, 0,500 г, 0,0024 моль) добавляли к раствору, который содержит 4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,340 г, 0,0018 моль) и ТЭА (0,380 г, 0,0037 моль) в ДХМ (5,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (100-200 меш) с использованием 1,5%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением 0,080 г (выход составил 11%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 390 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

В круглодонной колбе (КК) объемом 50 мл, предварительно снабженной магнитной мешалкой, фенил изоцианат (0,297 г, 0,0024 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-метокси-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,450 г, 0,0020 моль) и ТЭА (0,406 мл, 0,0040 моль) в ДХМ (4,50 мл) при температуре 0°С.Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 0,500 г первичного продукта. Данный твердый продукт был использован на следующем этапе без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,72 (s, 3Н) 6,76 - 6,85 (m, 2Н) 6,91 - 7,06 (m, 4Н) 7,29 (арр ddt, 4Н) 7,46 (арр ddd, 3Н) 8,69 (s, 1Н) 8,77 (s, 1H).

Промежуточное соединение 14

1-(3-пиано-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,373 г, 0,0017 моль) добавляли к раствору, содержащему 5-амино-2-феноксибензонитрил (коммерчески доступный, 0,600 г, 0,0015 моль) и ТЭА (0,521 мл, 0,0023 моль) в ДХМ (6,00 мл) при температуре 0°С.Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Полученный твердый материал отфильтровывали для получения твердого продукта. Полученный твердый продукт перемешивали в n-пентане (10 мл) в течение 15 минут, затем n-пентан отфильтровывали и получали 0,330 г (выход составил 35%) твердого соединения, указанного в заголовке. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,00 (арр tt, 1H) 7,12 - 7,01 (m, 2Н) 7,10 (арр t, 1Н) 7,17 - 7,26 (m, 1H) 7,25 - 7,34 (m, 2Н) 7,39 - 7,50 (m, 4Н) 7,66 (арр dd, 1H) 8,01 (арр d, 1Н), 8,80 (s, 1H) 8,96 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 330 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 15

1-метокси-4-метил-2-нитро-5-феноксибензол

К раствору фенола (0,200 г, 0,0021 моль) в ДМФА (2,0 мл) в колбе с уплотненной трубкой порционно добавляли NaH (0,056 г, 0,0023 моль) при температуре 0°С в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Далее порционно добавляли 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензол (0,432 г, 0,0023 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (15 мл), и продукт экстрагировали с помощью диэтилового эфира (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы с получением 0,550 г указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,18 (s, 3Н) 2,74 (s, 3Н) 6,63 - 6,76 (m, 1H) 6,95 (арр dt, 2Н) 6,98 - 7,11 (m, 3Н) 8,47 (s, 1Н).

Промежуточное соединение 16

2-мето кси-5-метил-4-феноксианилин

1-метокси-4-метил-2-нитро-5-феноксибензол (промежуточное соединение 15, 0,540 г, 0,00208 моль) и SnCl₂ ⋅ 2Н₂О (1,870 г, 0,0833 моль) растворяли в этаноле (5,40 мл) и охлаждали до температуры 0°С. К смеси добавляли 35%-ю HCl (0,540 мл) и Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака для поддержания рН 7-8. Полученный осадок отфильтровывали через целитовую прокладку и промывали этилацетатом (3×5 мл). Фильтрат промывали H₂O (3×40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 0,450 г указанного в заголовке соединения, которое было использовано без дальнейшей очистки на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,91 (s, 3Н) 3,71 (s, 3Н) 4,59 (s, 2Н) 6,52 (арр d, 2Н) 6,72 - 6,81 (m, 2Н) 6,92 - 7,01 (m, 1H) 7,23 - 7,33 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 17

1-(2-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

2-метокси-5-метил-4-феноксианилин (промежуточное соединение 16, 0,440 г, 0,00191 моль) и ТЭА (0,400 мл, 0,00287 моль) растворяли в ДХМ (4,50 мл) и охлаждали до температуры 0°С. К указанному раствору добавляли фенил изоцианат (0,251 г, 0,00211 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Полученный твердый материал отфильтровывали и профильтровывали для получения твердого продукта. Полученный твердый продукт перемешивали с n-пентаном (15 мл) в течение 15 минут, и далее n-пентан отфильтровывали для получения 0,285 г (выход составил 43%) твердого соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,04 (s, 3Н) 3,81 (s, 3Н) 6,72 (s, 1H) 6,80 - 6,88 (m, 2Н) 7,00 (арр dt, 2Н) 7,24-7,38 (m, 4Н) 7,42 - 7,50 (m, 2Н) 8,07 (s, 1H) 8,19 (s, 1H) 9,28 (s, 1H).

Промежуточное соединение 18

1-метокси-3-метил-5-нитро-2-феноксибензол

2-метокси-6-метил-4-нитрофенол (0,230 г, 0,0012 моль) и фенилбороновую кислоту (0,336 г, 0,0027 моль) растворяли в ДХМ (11,9 мл) с молекулярными ситами калибра 4Å (11,5 г) при температуре 25°С в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем добавляли ТЭА (0,881 мл, 0,0062 моль) с последующим добавлением ацетата кальция (0,228 г, 0,0012 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при температуре 0°С, затем оставляли нагреваться до температуры в 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали с помощью ДХМ (2×40 мл). Фильтрат промывали водой (2×15 мл) с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 10%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,340 г указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,21 (s, 3Н) 3,81 (s, 3Н) 6,76 - 6,83 (m, 2Н) 6,97 - 7,09 (m, 1H) 7,32 - 7,26 (m, 2Н) 7,82 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H).

Промежуточное соединение 19

3-метокси-5-метил-4-феноксианил ин

HCl (35%, 0,34 мл) добавляли по каплям при перемешивании к раствору, содержащему 1-метокси-3-метил-5-нитро-2-феноксибензол (промежуточное соединение 18, 0,340 г, 0,0013 моль) и SnCl₂ ⋅ 2H₂O (1,18 г, 0,0052 моль) в этаноле при температуре 0°С в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем нагревали при температуре 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью раствора аммиака до рН 7-8. Продукт экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении до получения 0,290 г (выход составил 97%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,91 (s, 3Н) 3,59 (s, 3Н) 6,05 (d, 1H) 6,20 (d, 1H) 6,66 - 6,81 (m, 2Н) 6,91 (m, 1Н) 7,18 - 7,30 (m, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 230 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 20

1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

В герметичной пробирке объемом 10 мл, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, по каплям добавляли фенил изоцианат (0,190 мл, 0,00099 моль) к раствору, содержащему 3-метокси-5-метил-4-феноксианилин (промежуточное соединение 19, 0,190 г, 0,00082 моль) и ТЭА (0,232 мл, 0,0016 моль) в ДХМ (2,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,100 г (выход составил 34%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,04 (s, 3Н) 3,67 (s, 3Н) 6,69 - 6,78 (m, 2Н) 6,86 - 7,02 (m, 3Н) 7,22 - 7,33 (m, 5Н) 7,42 - 7,50 (m, 2Н) 8,71 (арр d, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 349 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 21

2-(циклопентилокси)-4-нитро-1-феноксибензол

Фенол (0,325 г, 0,0034 моль) растворяли в ДМФА (9,00 мл) в герметичной пробирке объемом на 30 мл, ранее снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, и охлаждали до температуры 0°С. NaH (0,113 г, 0,0047 моль) добавляли порциями, и раствор перемешивали в течение 1 часа. 1-бромо-2-(циклопентилокси)-4-нитробензол (коммерчески доступный, 0,900 г, 0,0031 моль) добавляли порциями, и Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы, с получением 0,550 г (выход составил 59%) указанного в заголовке продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,59 - 1,75 (m, 4Н) 1,79 -2,05 (m, 4Н) 4,80 - 4,90 (m, 1H) 6,93 - 7,09 (m, 3Н) 7,10 - 7,21 (m, 1H) 7,31 - 7,42 (m, 2Н) 7,81 -7,91 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 22

3-(циклопентилокси)-4-феноксианилин

2-(циклопентилокси)-4-нитро-1-феноксибензол (промежуточное соединение 21, 0,500 г, 0,0016 моль) и SnCl₂ ⋅ 2Н₂О (1,50 г, 0,0066 моль) растворяли в этаноле (5,0 мл) и охлаждали до температуры 0°С. К данному раствору добавляли HCl (35%, 0,50 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака для поддержания рН 7 8. Полученный твердый материал отфильтровали и выбросили. Фильтрат промывали Н20 (3×15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 0,480 г указанного в заголовке соединения, которое использовалось без дальнейшей очистки на следующей стадии.

Промежуточное соединение 23

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-метилмочевина

3-(циклопентилокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 22, 0,240 г, 0,00089 моль) и ТЭА (0,135 мл, 0,00130 моль) растворяли в ДХМ (2,50 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли N-метилформилхлорид (0,099 г, 0,00100 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и реакционную смесь гасили водой (10 мл), а продукт экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 1%-го МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы с получением 0,180 г (выход составил 62%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 327 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 24

1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

В пробирке на 30 мл, ранее снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, фенил изоцианат (0,226 мл, 0,0019 моль) добавляли по каплям к раствору, который содержал 3-этокси-4-феноксианилин (0,400 г, 0,0017 моль) и ТЭА (0,489 мл, 0,0034 моль) в ДХМ (4,0 мл) при температуре 0°С. Реакционной смеси давали медленно достичь 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60 120 меш) с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,230 г (выход составил 38%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,16 (t, 3Н) 3,94 - 4,04 (m, 2Н) 6,79 - 6,86 (m, 1Н) 6,87 - 7,01 (m, 1Н) 7,11 - 7,20 (m, 1H) 7,24 - 7,34 (m, 4Н) 7,39 - 7,50 (m, 6Н) 8,62 - 8,69 (m, 1H) 8,72 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 349 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 25

3-(5-нитро-2-феноксифенокси)-тетрагидрофуран

В колбе объемом 30 мл с герметичной трубкой, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, NaH (0,109 г, 0,0045 моль) порциями добавляли к раствору фенола (0,391 г, 0,0041 моль) в ДМФА (12 мл) при температуре 0°С с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К указанной смеси порциями добавляли 3-(2-бромо-5-нитрофенокси)-тетрагидрофуран (коммерчески доступный, 1,200 г, 0,0041 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы на диоксиде кремния 60-120 с получением 0,900 г (выход составил 76%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,91 (m, 1H) 2,19 (m, 1H) 3,56 - 3,66 (m, 1H) 3,68 - 3,79 (m, 2Н) 3,85 - 3,95 (m, 1H) 5,25 (m, 1Н) 7,01 - 7,12 (m, 3Н) 7,16 - 7,23 (m, 1H) 7,38 - 7,48 (m, 2Н) 7,85 - 7,94 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 26

4-фенокси-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)-анилин

В КК объемом на 50 мл, предварительно снабженной магнитной мешалкой, 35%-й раствор HCl в воде (0,30 мл) добавляли к раствору, который содержал 3-(5-нитро-2-феноксифенокси)-тетрагидрофуран (промежуточное соединение 25, 0,90 г, 0,0029 моль) и SnCl₂ ⋅ 2Н₂О (2,69 г, 0,0011 моль) в этаноле (20 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака для поддержания рН 7-8. Осадок отфильтровывали через целитовую прокладку и промывали этилацетатом (3×5 мл). Фильтрат промывали водой (3×40 мл) с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, чтобы получить 0,750 г (выход составил 85%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,70 - 1,82 (m, 1H) 1,94 - 2,08 (m, 1Н) 3,39 - 3,51 (m, 1H) 3,55 - 3,83 (m, 2H) 3,80 - 3,95 (m, 1H) 5,04 (s, 1H) 6,17 (dd, 1H) 6,32 (d, 1H) 6,75 (m, 3H) 6,82 - 6,98 (m, 1H) 7,11 - 7,29 (m, 2H).

Промежуточное соединение 27

1-[4-фенокси-3-(тетрагидрофур-3-илокси)-фенил]-3-фенилмочевина

В КК объемом на 50 мл, предварительно снабженной магнитной мешалкой, фенил изоцианат (0,144 г, 0,0011 моль) добавляли к раствору, который содержал 4-фенокси-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)-анилин (промежуточное соединение 26

Промежуточное соединение 28

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-пиридин-2-ил-мочевина

В КК объемом на 50 мл, предварительно снабженной магнитной мешалкой, 3-метил-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,500 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль) добавляли к ДХМ (5,0 мл) и охлаждали до температуры в 0°С. К данной смеси добавляли трифосген (0,491 г, 0,0016 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Далее к реакционной смеси добавляли 2-аминопиридин (0,236 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (25 мл) и продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с использованием 0,02%-го аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система градиента 0% - 100%) в качестве подвижной фазы при очистке с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 0,4 г (выход составил 50%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,13 (s, 3Н) 6,84 - 6,93 (m, 4Н) 6,99 - 7,07 (m, 3Н) 7,31 - 7,48 (m, 3Н) 7,77 (m, 1Н) 8,29 (m, 1Н) 9,47 (s, 1H) 10,50 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 320 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 29

1-фенил-3-(1-фенил-1Н-индазол-5-ил)-мочевина

Фенил изоцианат добавляли к раствору, содержащему 1-фенил-1H-индазол-5-амин (коммерчески доступный, 0,187 г, 0,0008 моль) и ТЭА (0,240 мл, 0,0017 моль) в ДХМ (1,80 мл) при температуре в 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 2%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,150 г (выход составил 92%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,98 (m, 1H) 7,25 - 7,34 (m, 2Н), 7,35 - 7,46 (m, 1H) 7,48 (m, 3Н) 7,55 - 7,65 (m, 2Н) 7,74 - 7,85 (m, 3Н) 8,07 (d, 1H) 8,32 (d, 1H) 8,67 (s, 1H) 8,79 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 329 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 30

1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-метилмочевина

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, метиламиноформил хлорид (0,090 г, 0,00095 моль) добавляли по каплям к раствору, содержащему 3-этокси-4-феноксианилин (0,20 г, 0,00087 моль) и ТЭА (0,244 мл, 0,0017 моль) в ДХМ (2,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с применением 3%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением 0,093 г (выход составил 37%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,13 (m, 3Н) 2,62 (s, 3Н) 3,94 (m, 2Н) 6,76 - 7,02 (m, 4Н) 7,03 - 7,15 (m, 2Н) 7,23 -7,32 (m, 2Н) 7,36 (s, 1Н) 8,46 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 287 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 31

1-метил-3-[4-фенокси-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)-фенил]-мочевина

Метиламиноформил хлорид (0,075 г, 0,0008 моль) добавляли к раствору, который содержал 4-фенокси-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)-анилин (промежуточное соединение 26, 0,200 г, 0,0007 моль) и ТЭА (0,115 мл, 0,0011 моль) в ДХМ (2,0 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 90%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,120 г (выход составил 66%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,78 (m, 1H) 2,05 (m, 1H) 2,63 (s, 3Н) 3,48 (m, 1H) 3,56 (m, 1H) 3,64 (m, 1H) 3,79 (m, 1H) 4,87 (m, 1H) 6,80 (m, 2Н) 6,90 (m, 2Н) 6,92 - 7,02 (m, 2Н) 7,23 - 7,32 (m, 2Н) 7,35 (s, 1H) 8,56 (s, 1H).

Промежуточное соединение 32

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0Д26 г, 0,0010 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-(циклопентилокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 22, 0,240 г, 0,0008 моль) и ТЭА (0,135 мл, 0,0013 моль) в ДХМ (2,50 мл) при температуре 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 5%-го МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы, с получением 0,125 г (выход составил 58%) указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение 33

3-[(2-бром-5-нитрофенокси)-метил]-оксетан

В круглодонной колбе, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и азотным баллоном, диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД, англ. «DEAD») (1,298 г, 0,0064 моль) добавляли по каплям к раствору, содержащему 2-бром-5-нитрофенол (0,700 г, 0,0032 моль), оксетан-3-илметанол (0,310 г, 0,0035 моль) и трифенил фосфин (1,685 г, 0,0062 моль) в ТГФ (7,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии на диоксиде кремния 100-200 с использованием 15%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы с получением 1,3 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое было непосредственно использовано на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,39 - 3,52 (m, 1H) 4,39 - 4,44 (m, 2 Н) 4,45 - 4,52 (m, 2Н) 4,67 - 4,75 (m, 2Н) 7,72 - 7,80 (m, 1 Н) 7,89 - 7,95 (m, 2 Н).

Промежуточное соединение 34

3-[(5-нитро-2-феноксифенокси)-метил]-оксетан

В колбе объемом на 30 мл с герметичной трубкой, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, NaH (0,030 г, 0,0012 моль) порциями добавляли к раствору фенола (0,119 г, 0,0012 моль) в ДМФА (2,80 мл) при температуре 0°С. После перемешивания в течение 1 часа к указанной смеси порциями добавляли 3-[(2-бром-5-нитрофенокси)-метил]-оксетан (промежуточное соединение 33, 0,280 г, 0,0009 моль), с последующим перемешиванием реакционной смеси при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 15%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве неподвижной фазы, с получением 0,160 г (выход составил 62%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,29 (m, 1H) 4,25 (m, 2Н) 4,36 (m, 2Н) 4,60 - 4,41 (m, 2Н) 6,99 - 7,07 (m, 2Н) 7,09 - 7,24 (m, 2Н) 7,36 - 7,46 (m, 2Н) 7,87 - 7,96 (m, 1H) 7,99 (d, 1Н).

Промежуточное соединение 35

3-(оксетано-3-ил-метокси)-4-феноксианилин

10%-ю палладиевую чернь (Pd/C) (0,042 г) добавляли к раствору 3-[(5-нитро-2-феноксифенокси)-метил]-оксетана (промежуточное соединение 34, 0,160 г, 0,0005 моль) в метаноле (1,60 мл) при температуре в 25°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку, которую затем промывали МеОН (3×10 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением 0,100 г (выход составил 66%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,14 (m, 1H) 3,98 - 4,11 (m, 4Н) 4,35 - 4,46 (m, 2Н) 5,06 (s, 2Н) 6,18 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H) 6,38 (d, J=2,5 Гц, 1H) 6,71 - 6,81 (m, 3Н) 6,93 (m, 1H) 7,19 - 7,28 (m, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 272 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 36

1-метил-3-[3-(оксетан-3-ил-метокси)-4-феноксифенил]-мочевина

Метиламиноформил хлорид (0,041 г, 0,00043 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-(оксетано-3-ил-метокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 35, 0,041 г, 0,00037 моль) и ТЭА (0,103 мл, 0,0007 моль) в ДХМ (1,0 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода хроматографии с использованием 0% - 5%-го МеОН в ДХМ (градиент) в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы, с получением 0,120 г указанного в заголовке соединения с количественным выходом. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,65 (d, 1H) 3,19 - 3,03 (m, 2Н) 4,15 - 4,04 (m, 3Н) 4,43 (m, 2Н) 5,75 (m, 2Н) 6,04 (s, 1H) 6,78 (m, 2Н) 7,02 -6,86 (m, 3Н) 7,27 (m, 2Н) 7,41 (s, 1H) 8,62 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 329 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 37

1-{3-[(3-оксетанил)-метокси]-4-феноксифенил}-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,283 мл, 0,0025 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-(оксетан-3-ил-метокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 35, 0,640 г, 0,0023 моль) и ТЭА (0,662 мл, 0,0047 моль) в ДХМ (6,4 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 70%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве неподвижной фазы, с получением 0,840 г указанного в заголовке соединения с количественным выходом. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,17 (m, 1H) 4,11 (m, 4Н) 4,44 (m, 2Н) 6,78 - 6,85 (m, 2Н) 6,87 - 7,08 (m, 4Н) 7,29 - 7,39 (m, 4Н) 7,41 - 7,50 (m, 3Н) 8,68 (s, 1H) 8,75 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 391 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 38

4-нитро-1-фенокси-2-(пропан-2-илокси)-бензол

NaH (0,153 г, 0,0063 моль) порциями добавляли к раствору фенола (0,119 г, 0,0012 моль) в ДМФА (8,30 мл) с перемешиванием в атмосфере N₂ (г.) и охлаждением до температуры 0°С. После перемешивания в течение 1 часа к указанной смеси порциями добавляли 1-бром-2-изопропокси-4-нитробензол (коммерчески доступный, 0,830 г, 0,0031 моль), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,638 г (выход составил 79%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,23 (d, 6Н) 4,79 (m, 1H) 6,98 - 7,13 (m, 2Н) 7,12 - 7,25 (m, 1H) 7,28 м7,38 (m, 1H) 7,37 - 7,47 (m, 2Н) 7,81 - 7,94 (m, 2Н).

Промежуточное соединение 39

4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-анилин

35%-ю HCl (0,6 мл) добавляли к раствору, содержащему 4-нитро-1-фенокси-2-(пропан-2-илокси)-бензол (промежуточное соединение 38, 0,638 г, 0,0024 моль) и SnCl₂ ⋅ 2H₂O (2,490 г, 0,0098 моль) в этаноле (6 мл) при температуре 0°С.Реакционной смеси давали медленно достичь температуры 25°С, и затем нагревали при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака до поддержания рН 7-8. Осадок отфильтровывали через целитовую прокладку и промывали этилацетатом (2×10 мл). Фильтрат промывали водой (3×40 мл) с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 0,510 г (выход составил 76%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,25 (m, 6Н) 4,40 (m, 1H) 4,95 (s 2Н) 6,00-6,19 (m, 1H) 6,35 (d, 1H) 6,69 - 6,81 (m, 1H) 6,82 - 6,99 (m, 1H) 6,99 - 7,19 (m, 2H) 7,19 - 7,28 (m, 2H); МС (ЭРИ+): m/z 244 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 40

1-метил-3-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил]-мочевина

Метиламиноформил хлорид (0,074 мл, 0,0008 моль) добавляли к раствору, содержащему 4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-анилин (промежуточное соединение 39, 0,200 г, 0,0007 моль) и ТЭА (0,205 мл, 0,0014 моль) в ДХМ (2 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением 0,103 г (выход составил 41%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,13 - 1,32 (m, 6Н) 4,35 - 4,55 (m, 1H) 2,61 (s, 3Н) 6,75 - 7,02 (m, 4Н) 7,02 - 7,15 (m, 2Н) 7,27 (m, 2Н) 7,37 (s, 1H) 8,53 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 301 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 41

1-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,143 мл, 0,0012 моль) добавляли к раствору, содержащему 4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-анилин (промежуточное соединение 39, 0,300 г, 0,0010 моль) и ТЭА (0,307 мл, 0,0021 моль) в ДХМ (3 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Реакционной смеси давали достичь температуры 25°С, и затем перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 2%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением 0,103 г (выход составил 53%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,20-1,37 (m, 6Н) 4,51 (m, 1Н) 6,76 - 6,92 (m, 1Н) 6,89 - 7,05 (m, 3Н) 7,11 - 7,19 (m, 1Н) 7,24 - 7,33 (m, 4Н) 7,40 - 7,50 (m, 4Н), 8,60 - 8,73 (brs, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 363 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 42

2-(2-метоксиэтокси)-4-нитро-1-феноксибензол

В пробирке объемом 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, NaH (0,109 г, 0,0045 моль) порциями добавляли к раствору фенола (0,224 г, 0,0022 моль) в ДМФА (6,3 мл) при охлаждении до температуры 0°С. По прошествии 1 ч к указанной смеси порциями добавляли 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол (коммерчески доступный, 0,630 г, 0,0022 моль), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 10%-го этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 0,450 г (выход составил 68%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 3,35 (s, 3Н) 3,70 - 3,77 (m, 2Н) 4,32 - 4,39 (m, 2Н) 7,76 (m, 3Н) 7,85 - 7,94 (m, 5Н).

Промежуточное соединение 43

3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилин

35%-й водный раствор HCl (0,30 мл) и воду (0,1 мл) добавляли к раствору, содержащему 2-(2-метоксиэтокси)-4-нитро-1-феноксибензол (промежуточное соединение 42, 0,450 г, 0,0015 моль) и SnCl₂ ⋅ 2H₂O (1,400 г, 0,0062 моль) в этаноле с перемешиванием при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем нагревали при температуре 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака для поддержания рН 7-8. Осадок отфильтровывали через целитовую прокладку и промывали этилацетатом (2×10 мл). Фильтрат промывали водой (3×40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением 0,310 г (выход составил 77%) указанного в заголовке соединения, которое было непосредственно использовано на следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,13 (s, 3Н) 3,41 -3,48 (m, 2H) 3,86-3,97 (m, 2H) 5,04 (s, 2H) 6,16 (m, 1H) 6,36 (d, 1H) 6,70-6,81 (m, 3Н) 6,83-6,98 (m, 1H) 7,20-7,29 (m, 2H); MC (ЭРИ+): m/z 260 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 44

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-метилмочевина

Метиламиноформил хлорид (0,056 г, 0,0006 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 43, 0,180 г, 0,0005 моль) и ТЭА (0,130 мл, 0,0010 моль) в ДХМ (1,30 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента для получения 0,063 г (выход составил 28%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,62-2,66 (m, 3Н) 3,15 (s, 3Н) 3,44-3,50 (m, 2Н) 3,95-4,05 (m, 2Н) 6,01 (m, 1Н) 6,77-6,84 (m, 2Н) 6,86-6,94 (m, 2Н) 6,95-7,01 (m, 1Н) 7,23-7,31 (m, 2Н) 7,36 (s, 1H) 8,52 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 317 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 45

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,090 г, 0,0007 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 43, 0,180 г, 0,0006 моль) и ТЭА (0,140 мл, 0,0010 моль) в ДХМ (2,0 мл) при перемешивании при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,135 г (выход составил 51%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,13 (s, 3Н) 3,43-3,52 (m, 2H) 4,00-4,09 (m, 2H) 6,79-6,87 (m, 2H) 6,90-7,03 (m, 4H) 7,20-7,35 (m, 4H) 7,39-7,50 (m, 3Н) 8,67 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); MC (ЭРИ+): m/z 379 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 46

2-(бензил окси)-4-нитро-1-феноксибензол

В пробирке объемом 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, NaH (0,046 г, 1,95 ммоль) порциями добавляли к раствору фенола (0,183 г, 1,95 ммоль) в ДМФА (6,0 мл) при охлаждении до 0°С. По прошествии 1 часа к указанной смеси порционно добавляли бензил-2-бром-5-нитрофениловый эфир (коммерчески доступный, 0,600 г, 1,95 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,386 г (выход составил 82%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 5,29 (s, 2Н) 7,03-7,14 (m, 3Н) 7,22 (m, 1H) 7,27-7,40 (m, 5Н) 7,39-7,48 (m, 2Н) 7,90 (m, 1H) 8,05 (m, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 322 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 47

3-(бензилокси)-4-феноксианилин

35%-й водный раствор HCl (0,35 мл) добавляли к раствору, содержащему 2-(бензилокси)-4-нитро-1-феноксибензол (промежуточное соединение 46, 0,386 г, 1,2012 ммоль) и SnCl₂⋅2H₂O (0,854 г, 3,788 ммоль) в этаноле при перемешивании при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака для поддержания рН 7-8. Смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали этилацетатом (3×5 мл). Фильтрат промывали водой (3×40 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 0,330 г указанного в заголовке соединения с количественным выходом. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 5,06 (s, 2Н) 5,15 (s, 2Н) 6,18 (m, 1H) 6,43 (m, 1H) 6,56-6,70 (m, 1H) 6,72-6,88 (m, 2Н) 6,85-7,00 (m, 1H) 7,08-7,21 (m, 2Н) 7,21-7,31 (m, 3Н) 7,31 7,51 (m, 2Н); МС (ЭРИ+): m/z 292 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 48

1-[3-(бензилокси)-4-феноксифенил]-3-метилмочевина

Метиламиноформил хлорид (0,036 г, 0,386 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 3-(бензилокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 47, 0,125 г, 0,429 ммоль) и ТЭА (0,060 мл, 0,429 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) при перемешивании при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 100%-го этилацетата в качестве элюента, с получением 0,100 г (выход составил 67%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,97 (s, 3Н) 5,05 (s, 2Н) 6,17 (m, 1H) 6,42 (m, 1Н) 6,73-6,84 (m, 3Н) 6,91-7,00 (m, 1H) 7,08-7,17 (m, 2Н) 7,19-7,32 (m, 5Н) 7,62 (s, 1H) 8,56 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 349 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 49

1-метил-3-(1-фенил-1Н-индазол-5-ил)-мочевина

Метиламиноформил хлорид (0,100 г, 0,0010 моль) добавляли к перемешиваемому раствору, содержащему 1-фенил-1H-индазол-5-амин (коммерчески доступный, 0,187 г, 0,0008 моль) и ТЭА (0,240 мл, 0,0017 моль) в ДХМ (1,80 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 0,085 г (выход составил 35%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,66 (s, 3Н) 6,00 (m, 1H) 7,32-7,41 (m, 2Н) 7,53-7,61 (m, 2Н) 7,73-7,78 (m, 3Н) 8,00 (s, 1H) 8,26 (s, 1H) 8,61 (s, 1H).

Промежуточное соединение 50

1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-метилмочевина

В колбе объемом 10 мл с герметичной трубкой, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, метиламиноформил хлорид (0,048 мл, 0,0052 моль) порциями добавляли к раствору, который содержал 3-метокси-5-метил-4-феноксианилин (промежуточное соединение 19, 0,100 г, 0,00043 моль) и ТЭА (0,122 мл, 0,00087 моль) в ДХМ (1,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре 25°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле с использованием 10%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента для получения 0,080 г (выход составил 66%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,00 (s, 3Н) 3,18 (s, 3Н) 3,63 (s, 3Н) 6,05 (s, 1Н) 6,68-6,75 (m, 1Н) 6,82 (m, 2Н) 6,94 (m, 2Н) 7,18-7,30 (m, 2Н) 8,57 (s, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 287 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 51

2-метокси-3-метил-1-нитро-4-феноксибензол

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной мешалкой и баллоном с азотом, NaH (0,273 г, 0,0113 моль) порциями добавляли к раствору фенола (0,588 г, 0,0062 моль) в ДМФА (14,0 мл), охлажденному до температуры 0°С. По прошествии 1 часа к указанной смеси порциями добавляли 1-бром-3-метокси-2-метил-4-нитробензол (коммерчески доступный, 1,40 г, 0,0056 моль) с последующим нагреванием реакционной смеси при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 5%-го этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 0,815 г (выход составил 55%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,26 (s, 3Н) 3,87 (s, 3Н) 7,20-7,07 (m, 2H) 7,34-7,21 (m, 1H) 7,52-7,42 (m, 2H) 7,81 (m, 1H) 7,93 (d, 1H).

Промежуточное соединение 52

2-метокси-3-метил-4-феноксианилин

35%-й водный раствор HCl (0,80 мл) добавляли к раствору, содержащему 2-метокси-3-метил-1-нитро-4-феноксибензол (промежуточное соединение 51, 0,815 г, 0,0031 моль) и SnCl₂⋅2Н₂О (2,83 г, 0,0120 моль) в этаноле (10,0 мл) при перемешивании при температуре 0°С. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака для поддержания рН 7-8. Смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали этилацетатом (2×5 мл). Фильтрат промывали водой (3×40 мл) с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 0,715 г указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 230 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 53

1-(2-метокси-3-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (0,446 г, 0,0037 моль) добавляли к раствору, содержащему 2-метокси-3-метил-4-феноксианилин (промежуточное соединение 52, 0,715 г, 0,0031 моль) и ТЭА (0,875 мл, 0,0062 моль) в ДХМ (7,10 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 0,394 г (выход составил 36%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,09 (s, 3Н) 3,75 (s, 3Н) 6,73 (d, 1Н) 6,86 (m, 2Н) 6,97 (m, 1H) 7,05 (m, 1H) 7,25-7,38 (m, 4Н) 7,47 (m, 2Н) 8,04 (d, 1H) 8,33 (s, 1H) 9,30 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 349 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 54

1-[3-метил-4-(фенилсульфанил)-фенил]-3-фенилмочевина

Фенил изоцианат (1,05 г, 0,0088 моль) добавляли к раствору, содержащему 3-метил-4-(фенилсульфанил)-анилин (коммерчески доступный, 1,74 г, 0,0080 моль) и ТЭА (2,27 мл, 0,0161 моль) в ДХМ (17,4 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 15%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 100-200 диоксида кремния в качестве неподвижной фазы с получением 1,10 г (выход составил 40%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,29 (s, 3Н) 6,93-7,08 (m, 3Н) 7,12-7,21 (m, 1H) 7,26-7,36 (m, 4Н) 7,38 (m, 2Н) 7,41-7,53 (m, 3Н) 8,74 (s, 1H) 8,83 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 335 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 55

3-метил-5-нитро-1-фенил-1H-индол

К раствору 3-метил-5-нитро-1H-индола (коммерчески доступный, 0,500 г, 0,0028 моль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли сухой карбонат цезия (2,770 г, 0,0085 моль) с последующим добавлением йодобензола (0,753 г, 0,0036 моль) при температуре 0°С. После 10 минут дегазации газообразным аргоном добавляли реактив «Х-phos» (0,270 г, 0,00056 моль) и Pd(OAc)₂ (0,063 г, 0,00028 моль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 2%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,430 г (выход составил 56%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,33 (s, 3Н) 7,40-7,50 (m, 2Н) 7,58-7,80 (4Н) 8,02-8,11 (m, 2Н) 8,60 (d, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 253 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 56

3-метил-1-фенил-1H-индол-5-амин

К раствору 3-метил-5-нитро-1-фенил-1H-индола (промежуточное соединение 55, 0,430 г, 0,0017 моль) в этаноле (4,30 мл) добавляли SnCl₂⋅2H₂O (1,538 г, 0,0068 моль) с последующим добавлением раствора 35%-й HCl (0,430 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака. Выпавший в осадок материал отфильтровывали и промывали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3×20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на основном оксиде алюминия с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,200 г (выход составил 55%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 223 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 57

1-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-3-фенилмочевина

К раствору 3-метил-1-фенил-1H-индол-5-амина (промежуточное соединение 56, 0,200 г, 0,0009 моль) в ДХМ (3,00 мл) добавляли бикарбонат натрия (0,23 г, 0,0027 моль) с последующим добавлением трифосгена (0,176 г, 0,00059 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 4 ч при температуре 0°С, к указанной смеси добавляли анилин (0,092 г, 0,00099 моль) и бикарбонат натрия (0,23 г, 0,0027 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Полученной реакционной смеси давали достичь 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (25 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением 0,310 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,29 (s, 3Н) 6,91-7,01 (m, 1H) 7,11-7,16 (m, 1H), 7,23-7,37 (m, 3H), 7,42-7,51 (m, 4H) 7,53-7,58 (m, 3H) 7,68-7,81 (m, 2H) 8,61 (s, 1H) 8,69 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 342 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 58

1-бензил-3-метил-5-нитро-1Н-индол

К раствору 3-метил-5-нитро-1Н-индола (коммерчески доступный, 1,00 г, 0,0056 моль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,764 г, 0,0068 моль) при температуре в 0°С. После 20-минутного перемешивания указанной смеси при температуре 0°С по каплям добавляли бензилбромид (0,970 г, 0,0056 моль), реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием 10%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,935 г (выход составил 62%) указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,33 (s, 3Н) 5,46 (s, 2Н), 7,35-7,20 (m, 5Н), 7,53 (s, 1H), 7,65 (d, 1Н), 8,00 (dd, 1H), 8,50 (d, 1Н); МС (ЭРИ+): m/z 267 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 59

1-бензил-3-метил-1H-индол-5-амин

К раствору 1-бензил-3-метил-5-нитро-1Н-индола (промежуточное соединение 58, 0,0081 моль) в этаноле (9,30 мл) добавляли SnCl₂⋅2H₂O (3,151 г, 0,0326 моль) с последующим добавлением 35%-го раствора HCl (0,930 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и подщелачивали с помощью 30%-го водного раствора аммиака. Выпавший в осадок материал отфильтровывали и промывали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3×40 мл), затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с основным оксидом алюминия, с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,630 г (выход составил 71%) указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,11 (s, 3Н) 4,45 (s, 2Н) 5,71 (s, 2Н) 6,44 (d, 1Н) 6,59 (s, 1H) 7,07-6,99 (m, 2H) 7,10-7,13 (m, 2H) 7,18-7,28 (m, 3Н); MC (ЭРИ+): m/z 237 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 60

1-(1-бензил-3-метил-1H-индол-5-ил)-3-фенилмочевина

К раствору 1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-амина (промежуточное соединение 59, 0,300 г, 0,0012 моль) в ДХМ (3,00 мл) добавляли ТЭА (0,356 мл, 0,0025 моль) с последующим добавлением фенил изоцианата (0,166 г, 0,0013 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Полученный твердый материал отфильтровывали и сохраняли. Полученный твердый материал перемешивали в n-пентане (10 мл) в течение 15 минут. Твердый материал отфильтровывали и промывали n-пентаном (5 мл) с получением 0,425 г (выход составил 94%) указанного в заголовке соединения в твердом виде. Данное соединение было использовано на следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,25 (s, 3Н) 5,31 (s, 2Н) 6,91-6,99 (m, 1Н) 7,02 (dd, 1H) 7,16-7,19 (m, 2H) 7,20-7,32 (m, 7H) 7,45 (app d, 2H) 7,67 (d, 1H) 8,43 (s, 1H) 8,56 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 356 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 61

1-метил-3-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-мочевина

К раствору 3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-амина (промежуточное соединение 56, 0,150 г, 0,00067 моль) в ДХМ (1,50 мл) добавляли бикарбонат натрия (0,172 г, 0,0020 моль) с последующим добавлением трифосгена (0,132 г, 0,00044 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. После перемешивания указанной смеси в течение 4 ч при температуре 0°С, добавляли 33%-й раствор метиламина в EtOH (0,069 мл, 0,00074 моль) и бикарбонат натрия (0,172 г, 0,0020 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (15 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 0,070 г (выход составил 37%) указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭРИ+): m/z 280 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 62

1-(1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-ил)-3-метилмочевина

К раствору 1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-амина (промежуточное соединение 59, 0,480 г, 0,0020 моль) в ДХМ (4,80 мл), охлажденному до температуры 0°С, в атмосфере N₂ (г.) и при перемешивании добавляли ТЭА (0,410 мл, 0,0040 моль) с последующим добавлением N-метилформил хлорида (0,187 г, 0,0020 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Осажденные твердые материалы отфильтровывали и промывали n-пентаном (10 мл) с получением 0,230 г (выход составил 38%) указанного в заголовке соединения. Первичный продукт был использован на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС (ЭРИ+): m/z 294 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 63

1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

Раствор, содержащий 3-хлор-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 1,2 г, 0,0054 моль) и ТЭА (1,53 мл, 0,0109 моль) в ДХМ (12 мл) перемешивали при температуре 0°С. Добавляли фенил изоцианат (0,781 г, 0,0065 моль), полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), и объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 1,19 г (выход составил 64%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,86-6,97 (m, 2Н) 6,99 (t, J=7,6 Гц, 1Н) 7,04-7,16 (m, 2H) 7,24-7,41 (m, 5H) 7,42-7,50 (m, 2H) 7,86 (d, J=2,6 Гц, 1H) 8,76 (s, 1H) 8,90 (s, 1H); МС (ЭРИ+): m/z 339 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 64

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)-мочевина

Раствор, содержащий 5-метил-2-тиофенамин (0,670 г, 0,0045 моль) и NaHCO₃ (0,984 г, 0,0112 моль) в ДХМ (7,5 мл) перемешивали при температуре 0°С. К реакционной смеси добавляли трифосген (0,722 г, 0,0024 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 3-метил-4-феноксианилин (0,750 г, 0,0037 моль) и NaHCO₃ (0,984 г, 0,0112 моль), и смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 1,07 г (выход составил 84%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,11 (s, 3Н), 2,33 (S, 3Н), 6,33 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J=3,5, 1,4 Гц, 1H), 6,93-6,81 (m, 3Н), 7,04 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (m, 3Н), 7,41 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); МС (ЭРИ+):m/z 339[М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 65

1-(4-фторфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

Смесь 3-метил-4-феноксианилина (0,375 г, 0,0018 моль) и NaHCO₃ (0,474 г, 0,0056 моль) в ДХМ (3,75 мл) перемешивали и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли трифосген (0,368 г, 0,0012 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 4-флуроанилин (0,209 г, 0,0018 моль) и NaHCO₃ (0,474 г, 0,0056 моль) с последующим перемешиванием при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (20 мл), и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,110 г (выход составил 17%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,11 (s, 3Н), 6,81-6,93 (m, 3Н), 6,99-7,13 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,25-7,38 (m, 4Н), 7,39-7,52 (m, 2Н), 8,63 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); МС (ЭРИ+):m/z 337 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 66

1-(бензофуран-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

Бензофуран-5-амин (10 мг, 0,08 ммоль) и трифосген (7,5 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ, и раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (21 мкл, 0,15 ммоль) с последующим перемешиванием раствора при температуре 0°С в течение 1 часа. К указанной реакционной смеси добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (16,5 мг, 0,08 ммоль) и триметиламина (21 мкл, 0,15 ммоль) в ДХМ (0,25 мл). Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры (КТ), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакцию гасили с помощью 0,5 мл Н₂О. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, и водную фазу далее экстрагировали с помощью ДХМ (х3). Твердый материал, присутствующий в объединенных органических фазах, отфильтровывали. Раствор сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,026 г (выход составил 96%) указанного в заголовке соединения, которое было использовано без дальнейшей очистки на следующей стадии. МС (ЭРИ+) m/z 359 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 67

1-(1Н-индол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

1H-индол-5-амин (50 мг, 0,38 ммоль) и трифосген (37 мг, 0,12 ммоль) диспергировали в 5 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (105 мкл, 0,76 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,5 часов. Затем добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (83 мг, 0,42 ммоль) и триметиламина (105 мкл, 0,76 ммоль) в 0,5 мл ДХМ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакцию гасили с помощью 0,5 мл Н₂О. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, и водную фазу далее экстрагировали с помощью ДХМ (х3). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и сушили при температуре 35°С в вакууме в течение ночи. Продукт растворяли в смеси растворителей ДХМ/МеОН, и концентрирован на диоксиде кремния. Полученный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии (колонка «Isolera» с силикагелем, 25 г, производство компании «Biotage»), с элюированием в градиентах МеОН в ДХМ (0-4,5%), с получением 69 мг (выход составил 51%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 10,93 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,68 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,07 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,03 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,38-6,32 (m, 1H), 2,11 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 358 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 68

1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

1,3-бензодиоксол-5-амин (83 мг, 0,61 ммоль) и трифосген (54 мг, 0,18 ммоль) диспергировали в 10 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,5 часов. Добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (110 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль) в 1 мл ДХМ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью H₂O. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, и фазы разделяли. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и далее сушили в вакууме при температуре в 40°С в течение 3 часов, с получением 215 мг первичного соединения, указанного в заголовке, которое было использовано без дальнейшей очистки на следующей стадии. МС (ЭРИ+) m/z 363 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 69

1-(1Н-индол-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

1H-индол-4-амин (50 мг, 0,38 ммоль) и трифосген (37 мг, 0,12 ммоль) диспергировали в 5 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (105 мкл, 0,76 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,5 часов. Добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (83 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламина (105 мкл, 0,76 ммоль) в 0,5 мл ДХМ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью Н₂О. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, и фазы разделяли. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Твердый материал промывали пентаном и сушили в вакууме при температуре 35°С, с получением 118 мг первичного соединения, указанного в заголовке, которое было использовано без дальнейшей очистки на следующей стадии. МС (ЭРИ+) m/z 358 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 70

1-(3-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

3-метоксианилин (90 мкл, 0,80 ммоль) и трифосген (79 мг, 0,26 ммоль) диспергировали в 10 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (223 мкл, 1,61 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 часов добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (176 мг, 0,88 ммоль) и триэтиламина (223 мкл, 1,61 ммоль) в 1 мл ДХМ. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, и реакционную смесь оставляли при КТ на ночь. Реакцию гасили с помощью Н₂О. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, фазы разделяли, и органическую фазу сушили над MgSO₄. После этого раствор разделяли на две равные части и концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме при температуре 30°С в течение ночи, и дополнительно очищали с помощью метода колоночной хроматографии (колонка «Grace», 40 г, производство компании «Biotage Isolera»), с элюированием в градиентах МеОН в ДХМ (0-5%) и с получением 115 мг (выход составил 36%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 349 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 71

1-(2-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

2-метоксианилин (99 мкл, 0,88 ммоль) и трифосген (87 мг, 0,29 ммоль) диспергировали в 10 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (243 мкл, 1,75 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 часов, к данной смеси добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (192 мг, 0,96 ммоль) и триэтиламина (243 мкл, 1,75 ммоль) в 1 мл ДХМ. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, и реакционную смесь оставляли при КТ на ночь. Реакцию гасили с помощью Н₂О. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, фазы разделяли, и органическую фазу сушили над MgSO₄. После этого раствор разделяли на две равные части в 2-х флаконах и концентрировали при пониженном давлении. Далее работу проводили с половиной указанного материала: его концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме при температуре 30°С в течение ночи и дополнительно очищали с помощью метода колоночной хроматографии (колонка «Grace», 40 г, производство компании «Biotage Isolera»), с элюированием в градиентах МеОН в ДХМ (0-5%) и с получением 119 мг (выход составил 35%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 349 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 72

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(3-метоксифенил)-мочевина

3-метоксианилин (108 мг, 0,88 ммоль) и трифосген (87 мг, 0,29 ммоль) диспергировали в 10 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (243 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С. 3-метокси-4-феноксианилин (207 мг, 0,96 ммоль) и триэтиламин (243 мкл, 1,75 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью Н₂О. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, фазы разделяли, и органическую фазу сушили над MgSO₄. Раствор концентрировали при пониженном давлении, а полученный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии (на колонке «Isolera» с диоксидом кремния, 80 г, производства компании «Biotage»), с элюированием в градиентах МеОН в ДХМ (от 0% до 5%) и с получением 225 мг (выход составил 70%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 365 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 73

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(4-метоксифенил)-мочевина

4-метоксианилин (108 мг, 0,88 ммоль) и трифосген (87 мг, 0,29 ммоль) диспергировали в 10 мл ДХМ, и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (243 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С. 3-метокси-4-феноксианилин (207 мг, 0,96 ммоль) и триэтиламин (243 мкл, 1,75 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью H₂O. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и ДХМ, и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над MgSO₄ с последующим концентрированием при пониженном давлении. Первичный продукт растворяли в ДХМ/МеОН и упаривали на диоксиде кремния. Смесь первичного продукта/диоксида кремния наносили на колонку с диоксидом кремния, и продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии (на колонке «Isolera» с диоксидом кремния, 80 г, производства компании «Biotage»), с элюированием в градиентах МеОН в ДХМ (от 0% до 5%) и с получением 288 мг (выход составил 90%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 365 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 74

1-(4-бензил-3-метилфенил)-3-фенилмочевина

4-бензил-3-метиланилин (0,70 г, 0,0035 моль) и ТЭА (0,99 мл) в ДХМ (7,0 мл) перемешивали при температуре 0°С. К смеси добавляли фенил изоцианат (0,63 г, 0,0053 моль), и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию гасили с помощью смеси воды со льдом (20 мл). Продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл), и объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,6 г (выход составил 53%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 317 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 75

1-(3-хлорфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

3-метил-4-феноксианилин (0,50 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали и охлаждали до температуры 0°С. К указанной смеси добавляли трифосген (0,29 г, 0,0010 моль), и смесь перемешивали в течение 4 часов. Добавляли 3-хлоранилин и NaHCO₃ ((0,63 г, 0,0075 моль)). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь гасили водой (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,470 г (выход составил 53%) указанного в заголовке соединения.¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,88 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,44 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,38-7,23 (m, 5Н), 7,08-6,98 (m, 2Н), 6,88 (dd, J=20,6, 8,3 Гц, 3Н), 2,12 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 353 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 76

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-[3-(трифторметокси)-фенил]-мочевина

3-метил-4-феноксианилин (0,5 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль) добавляли к ДХМ (5,0 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Добавляли трифосген (0,29 г, 0,0010 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 3-(трифторметокси)-анилин (0,44 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и реакционную смесь гасили водой (25 мл), а продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,450 г (выход составил 44%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 9,00 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 2Н), 7,39-7,26 (m, 4Н), 7,04 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=16,7, 8,5 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 2,13 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 403 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 77

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-мочевина

3-метил-4-феноксианилин (0,50 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль) добавляли к ДХМ (5,0 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли трифосген (0,49 г, 0,0016 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Далее добавляли р-толуидин (0,26 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, Реакционную смесь гасили водой (20 мл), и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта, который затем очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,240 (выход составил 28%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,61-8,47 (m, 2Н), 7,37-7,25 (m, 6Н), 7,12-6,99 (m, 4Н), 6,93-6,81 (m, 2Н), 2,24 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 333 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 78

1-метил-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

3-метил-4-феноксианилин (0,5 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль) добавляли к ДХМ (5,0 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Добавляли трифосген (0,49 г, 0,0016 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 4 часов. Добавляли метиламин (33% в этаноле, 0,25 мл, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,63 г, 0,0075 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3×35 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,350 г (выход составил 54%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,46 (s, 1H), 7,33-7,24 (m, 4Н), 7,03 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,84 (t, J=8,1 Гц, 3Н), 5,99 (q, J=4,6 Гц, 1H), 2,65 (d, J=4,6 Гц, 3Н), 2,08 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 257 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 79

1-(2,5-диметил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

Раствор 2,5-диметил-4-феноксианилина (коммерчески доступный, 1,40 г, 0,0065 моль) в ДХМ (14,0 мл) и ТЭА (1,84 мл, 0,0131 моль) перемешивали и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли фенил изоцианат (0,93 г, 0,0078 моль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С с перемешиванием в течение 16 часов. Полученный твердый осажденный материал отфильтровывали и промывали n-пентаном (20 мл) с получением 1,3 г (выход составил 59%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,97 (s, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40-7,52 (m, 2Н), 7,22-7,38 (m, 4Н), 7,04 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,89-6,79 (m, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 333 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 80

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метилфенил)-мочевина

Раствор 3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилина (промежуточное соединение 43, 0,30 г, 0,0011 моль) и NaHCO₃ (0,29 г, 0,0035 моль) в ДХМ (3,0 мл) перемешивали и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли трифосген (0,22 г, 0,0007 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Далее к смеси добавляли 4-метиланилин (0,16 г, 0,0015 моль) и NaHCO₃ (0,29 г, 0,0035 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,210 г (выход составил 46%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,41 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,38-7,24 (m, 4Н), 7,09-7,12 (m, 2Н), 6,97 (m, 3Н), 6,82-6,89 (m, 2Н), 4,04 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,49 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,16 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 393 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 81

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метилфенил)-мочевина

Раствор 3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилина (промежуточное соединение 43, 0,50 г, 0,0019 моль) и NaHCO₃ (0,48 г, 0,0057 моль) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали и охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли трифосген (0,37 г, 0,0012 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Добавляли 3-метиланилин (0,20 г, 0,0019 моль) и NaHCO₃ (0,48 г, 0,0057 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, реакционную смесь гасили водой (40 мл), и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,30 г (выход составил 39%) указанного в заголовке соединения.¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,60 (s, 1Н), 7,44 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,36-7,22 (m, 4Н), 7,26-7,13 (m, 1H), 7,06-6,92 (m, 3Н), 6,89-6,77 (m, 3Н), 4,06 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,51 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,17 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 393 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 82

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-хлорфенил)-мочевина

Раствор 3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилина (промежуточное соединение 43, 0,30 г, 0,0011 моль) и NaHCO₃ (0,29 г, 0,0034 моль) в ДХМ (3,0 мл) перемешивали и охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли трифосген (0,22 г, 0,0007 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Добавляли 3-хлоранилин (0,11 г, 0,0008 моль) и NaHCO₃ (0,29 г, 0,0034 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, реакционную смесь гасили с помощью воды (100 мл), и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,120 г (выход составил 25%) указанного в заголовке соединения.¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,23 (m, 4Н), 7,06-6,92 (m, 4Н), 6,81-6,90 (m, 2Н), 4,05 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,50 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,16 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 413 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 83

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-хлорфенил)-мочевина

3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 43, 0,30 г, 0,0011 моль) и NaHCO₃ (0,29 г, 0,0034 моль) в ДХМ (3,0 мл) охлаждали при перемешивании до температуры в 0°С. Добавляли трифосген (0,22 г, 0,0007 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Добавляли 4-хлоранилин (0,19 г, 0,0015 моль) и NaHCO₃ (0,29 г, 0,0034 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3×45 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 22%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,230 г (выход составил 48%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2Н), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,39-7,26 (m, 4Н), 7,06-6,93 (т, 3Н), 6,80-6,90 (т, 2Н), 4,05 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 3,51 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 3,17 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 413 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 84

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метоксифенил)-мочевина

3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 43, 0,50 г, 0,0019 моль) и NaHCO₃ (0,48 г, 0,0057 моль) добавляли к ДХМ (5,0 мл), и полученную смесь перемешивали и охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли трифосген (0,37 г, 0,0012 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Добавляли 4-метоксианилин (0,30 г, 0,0025 моль) и NaHCO₃ (0,48 г, 0,0057 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,250 г (выход составил 31%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,44-7,25 (m, 6Н), 7,05-6,81 (m, 8Н), 4,05 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,50 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 3,17 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 409 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 85

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метоксифенил)-мочевина

3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилин (промежуточное соединение 43, 0,50 г, 0,0019 моль) и NaHCO₃ (0,48 г, 0,0057 моль) в ДХМ (5,0 мл) перемешивали и охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли трифосген (0,37 г, 0,0012 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 0°С в течение 4 часов. Добавляли 3-метоксианилин (0,23 г, 0,0019 моль) и NaHCO₃ (0,48 г, 0,0057 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре в 25°С в течение 16 часов. Растворитель удаляли выпариванием, реакционную смесь гасили с помощью воды (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрирован при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,35 г (выход составил 44%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,70 (s, 1Н), 8,69 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (m, 2Н), 7,21-7,15 (m, 2Н), 7,06-6,92 (m, 4Н), 6,85-6,80 (m, 2Н), 6,57 (dd, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,06 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 3,51 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,17 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 409 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 86

1-[3-метил-4-(2-метилфенокси)-фенил]-3-фенилмочевина

3-метил-4-(2-метилфенокси)-анилин (коммерчески доступный, 0,25 г, 0,0011 моль) растворяли при перемешивании в ДХМ (2,5 мл). При температуре в 0°С добавляли ТЭА (0,32 мл, 0,0023 моль) с последующим добавлением фенилизоцианата (0,15 г, 0,0012 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С и перемешивали в течение 16 часов. Полученный твердый осадок отфильтровывали и промывали n-пентаном (15 мл) с получением 0,25 г (выход составил 64%) указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,69-8,57 (m, 2Н), 7,50-7,39 (m, 3Н), 7,28 (m, 4Н), 7,13 (t, J=3,2 Гц, 1H), 7,04-6,93 (m, 2Н), 6,75 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 333 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 87

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1,3-тиазол-4-ил)-мочевина

К раствору 1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,50 г, 0,0038 моль) в толуоле (5,0 мл), который перемешивали и охлаждали до температуры 0°С, по каплям добавляли ТЭА (1,63 мл, 0,0116 моль). К полученной смеси по каплям добавляли дифенилфосфорилазид (ДФФА, англ. «DPPA») (1,17 г, 0,0042 моль) с последующим перемешиванием полученной реакционной смеси при температуре 0°С в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (0,50 г, 0,0025 моль) в толуоле, полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и реакционную смесь гасили водой (40 мл), с последующим экстрагированием продукта с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрирован при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,400 г (выход составил 49%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 9,47 (s, 1Н), 8,95 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,38-7,27 (m, 4H), 7,04 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,89-6,79 (m, 2H), 2,12 (s, 3Н); MC (ЭРИ+) m/z 326 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 88

1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-метилмочевина

В пробирке для микроволновой обработки, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, триэтиламин (0,383 г, 0,0027 моль) по каплям добавляли к раствору 4-(4-хлорфенокси)-анилина (0,300 г, 0,0045 моль) и N-метилформил хлорида (0,125 г, 0,0045 моль) в ДХМ (3,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя при пониженном давлении. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 10%-го метанола в дихлорметане в качестве элюента, с получением 0,130 г (выход составил 34%) указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение 89

1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-метилмочевина

3-хлор-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,340 г, 0,0015 моль), растворенный в ДХМ (3,4 мл), перемешивали и охлаждали до температуры 0°С. Триэтиламин (0,435 мл, 0,0030 моль), а затем N-метилформил хлорид (0,144 г, 0,0015 моль) добавляли при температуре 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С с последующим перемешиванием в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и смесь разбавляли водой (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,150 г (выход составил 35%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 277 [М+H]⁺.

Промежуточное соединение 90

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(5-метилтиофен-2-ил)-мочевина

В пробирку для микроволновой обработки, предварительно оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 5-метилтиофен-2-карбоновая кислота (0,30 г, 0,0021 моль) и толуол (10 мл). Данный раствор охлаждали до температуры 0°С, и в него по каплям добавляли триэтиламин (0,59 мл, 0,0042 моль). К полученной смеси по каплям добавляли дифенилфосфорилазид (ДФФА, 0,63 г, 0,0023 моль) с последующим перемешиванием при температуре 0°С в течение 1 часа. Далее к реакционной смеси по каплям добавляли раствор 3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксианилина (промежуточное соединение 43, 0,32 г, 0,0012 моль) в толуоле (8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и реакционную смесь гасили водой (40 мл). Продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл) и сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя путем выпаривания при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,32 г указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 9,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1Н), 7,38 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,02-6,95 (m, 3Н), 6,83 (d, J=7,6, 2Н), 6,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,04 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,49 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,15 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 399 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 91

1,3-бис-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

В КК, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали 3-метил-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,3 г, 0,0015 моль), NaHCO₃ (0,75 г, 0,009 моль) и ДХМ (6 мл). Смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли трифосген (0,589 г, 0,0019 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Затем добавляли 3-метил-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,3 г, 0,0015 моль) и NaHCO₃ (0,75 г, 0,009 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, реакционную смесь гасили водой (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 20%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,30 г (выход составил 46%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,68 (s, 2Н), 7,44 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 7,38-7,26 (m, 6Н), 7,04 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 6,93-6,81 (m, 6Н), 2,12 (s, 6Н); МС (ЭРИ+): m/z 425 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 92

Фенил-(3-метил-4-феноксифенил)-карбамат

В круглодонную колбу, предварительно снабженную магнитной мешалкой, добавляли раствор 3-метил-4-феноксианилина (коммерчески доступный, 1,00 г, 0,005 моль) в ДХМ (10 мл) с последующим охлаждением смеси до температуры 0°С. Добавляли триэтиламин (1,41 мл, 0,010 моль), а затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (0,67 мл, 0,0055 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя путем выпаривания при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 1,0 г (выход составил 62%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 320 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 93

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-мочевина

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали фенил-(3-метил-4-феноксифенил)-карбамат (промежуточное соединение 92, 1,0 г, 0,0031 моль) и ДМФА (7 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Затем по каплям добавляли триэтиламин (0,88 мл, 0,0063 моль) с последующим добавлением по каплям 1-фенил-1Н-пиразол-4-иламина (0,335 г, 0,0031 моль) в ДМФА (3 мл). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с последующим перемешиванием при температуре 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры с последующим добавлением n-гексана. Твердый продукт осаждали и фильтровали через воронку Бюхнера с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,23 г (выход составил 19%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 385 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 94

1-(3-бром-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали 3-бром-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 1,00 г, 0,0038 моль) и ДХМ (10 мл). Затем добавляли триэтиламин (1,06 мл, 0,0076 моль) при температуре 0°С с последующим добавлением фенил изоцианата (0,45 г, 0,0038 моль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Полученный твердый осажденный материал отфильтровывали и промывали n-пентаном (15 мл) с получением 0,90 г (выход составил 62%) указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (арр d, 2Н), 7,39-7,28 (m, 5Н), 7,11-7,07 (m, 2Н), 7,00 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (арр d, 2Н); МС (ЭРИ+) m/z 383 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 95

1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина

В КК, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали 2-метил-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,35 г, 0,0017 моль) и триэтиламин (0,49 мл, 0,0035 мл) в ДХМ (3,5 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли фенил изоцианат (0,20 г, 0,0017 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С с перемешиванием в течение 3 часов. Твердый продукт отфильтровывали, промывали n-пентаном и сушили в вакууме с получением 0,370 г (выход составил 66%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+) m/z 319 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 96

Фенил-(2-метил-4-феноксифенил)-карбамат

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали 2-метил-4-феноксианилин (коммерчески доступный, 0,90 г, 0,0045 моль) и ДХМ (9,0 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли триэтиламин (1,90 мл, 0,0135 моль) с последующим добавлением к реакционной смеси по каплям фенилхлорформиата (1,65 мл, 0,0135 моль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, с получением 2,0 г первичного продукта указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии. МС (ЭРИ+) m/z 320 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 97

1-(2-метил-4-феноксифенил)- 3 -(4-метил фенил)-мочевина

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали фенил-(2-метил-4-феноксифенил)-карбамат (промежуточное соединение 96, 1,00 г, 0,0031 моль) и ДМФА (7 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. По каплям добавляли триэтиламин (0,88 мл, 0,0063 моль), а затем - раствор 4-метиланилина (0,335 г, 0,0031 моль) в ДМФА (8 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с последующим перемешиванием при температуре 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры с последующим добавлением n-гексана. Твердый продукт осаждали и фильтровали через воронку Бюхнера с получением 0,50 г первичного соединения, указанного в заголовке, которое было использовано на следующем этапе без дальнейшей очистки. МС (ЭРИ+) m/z 320 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 98

1-(1-бензофуран-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали фенил-(3-метил-4-феноксифенил)-карбамат (промежуточное соединение 92, 0,50 г, 0,00156 моль) и ДМФА (3 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. По каплям добавляли триэтиламин (0,44 мл, 0,00313 моль) с последующим добавлением по каплям раствора 4-амино-бензофурана (0,208 г, 0,00156 моль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры с последующим добавлением n-гексана и перемешиванием в течение 5 минут. Полученный твердый материал собирали фильтрационным способом с получением 0,25 г первичного соединения, указанного в заголовке, которое было далее использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭРИ+) m/z 359 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 99

1-(1-бензофуран-7-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевина

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой, смешивали фенил-(3-метил-4-феноксифенил)-карбамат (промежуточное соединение 92, 1,0 г, 0,00313 моль) и ДМФА (7 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли триэтиламин (0,88 мл, 0,0063 моль) с последующим добавлением по каплям раствора 7-амино-бензофурана (0,417, 0,00313 моль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры с последующим добавлением n-гексана. После перемешивания в течение 5 минут полученный твердый материал собирали фильтрационным способом с получением 0,60 г первичного соединения, указанного в заголовке, которое было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭРИ+) m/z 359[М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 100

2-(2-фтор-5-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, смешивали 2-фтор-5-нитрофенил-уксусная кислота (коммерчески доступная, 3,0 г, 15 ммоль), диметиламин (10% в ТГФ, 10,1 г, 22,6 ммоль), реактив «HATU» (11,45 г, 30,1 ммоль) и ДМФА (30 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. По прошествии 30 минут по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (150 мл). Продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×100 мл), и объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 2%-го метанола в ДХМ в качестве элюента, с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,27-8,20 (m, 2Н), 7,48 (t, J=9,0 Гц, 1H), 3,92 (s, 2Н), 3,10 (s, 3Н), 2,87 (s, 3Н); МС (ЭРИ+): m/z 227 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 101

N,N-диметил-2-(5-нитро-2-феноксифенил)-ацетамид

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, смешивали фенол (1,79 г, 19,0 ммоль) и N-метил-2-пирролидон (НМЛ, англ. «NMP») (20 мл), а затем добавляли K₂CO₃ (6,60 г, 47,7 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляли 2-(2-фтор-5-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (промежуточное соединение 90, 3,6 г, 15,9 ммоль) в НМЛ (16 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (150 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя путем выпаривания при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 3,6 г (выход составил 75%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,24 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,29 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,92 (s, 2Н), 3,07 (s, 3Н), 2,85 (s, 3Н); МС (ЭРИ+):m/z 301 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 102

2-(5-амино-2-феноксифенил)-N,N-диметилацетамид

В круглодонную колбу, предварительно снабженную магнитной мешалкой и баллоном с азотом, добавляли раствор N,N-диметил-2-(5-нитро-2-феноксифенил)-ацетамида (промежуточное соединение 101, 3,50 г, 11,6 ммоль) в метаноле (70 мл). К перемешиваемому раствору в атмосфере N₂ добавляли 10%-й Pd/C (влажность 50%, 0,35 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере H₂ (газ). Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку и промывали метанолом с последующим удалением растворителя выпариванием при пониженном давлении, с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,34-7,24 (m, 2Н), 6,99 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,82 (d, J=7,6 Гц, 2H), 6,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,50-6,46 (m, 2Н), 5,01 (s, 2Н), 3,40 (s, 2Н), 2,87 (s, 3Н), 2,75 (s, 3Н); МС (ЭРИ+): m/z 271 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 103

1-(диметиламино)-2-[2-фенокси-5-(3-фенилуреидо)-фенил]-1-этанон

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, смешивали 2-(5-амино-2-феноксифенил)-N,N-диметилацетамид (промежуточное соединение 102, 1,00 г, 3,6 ммоль) и раствор триэтиламина (0,50 мл, 3,6 ммоль) в ДХМ (10 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли фенил изоцианат (0,44 г, 3,6 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С с перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя путем выпаривания при пониженном давлении, с получением 0,80 г (выход составил 55%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,41-7,26 (m, 6Н), 7,06 (t, J=7,0 Гц, 1H), 6,96 (t, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,59 (s, 2Н), 2,93 (s, 3Н), 2,77 (s, 3Н); МС (ЭРИ+): m/z 388 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 104

2-(2-фтор-5-нитрофенокси)-N,N-диметилацетамид

В круглодонную колбу, предварительно снабженную магнитной мешалкой и баллоном с азотом, добавляли раствор 2-фтор-5-нитрофенола (коммерчески доступный, 5,00 г, 31,8 ммоль) в ацетонитриле (30 мл). Далее добавляли K₂CO₃ (13,19 г, 95,4 ммоль) при комнатной температуре. По прошествии 15 минут к смеси добавляли раствор 2-хлор-N,N-диметилацетамида (3,87 г, 31,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку, прокладку промывали ацетонитрилом, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, с получением 6,10 г (выход составил 79%) указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. МС (ЭРИ+): m/z 243 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 105

N,N-диметил-2-(5-нитро-2-феноксифенокси)-ацетамид

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, смешивали раствор фенола (2,84 г, 30,2 ммоль) в НМЛ (41 мл) и K₂CO₃ (13,91 г, 100 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 час добавляли раствор 2-(2-фтор-5-нитрофенокси)-N,N-диметилацетамида (промежуточное соединение 104, 6,10 г, 25,1 ммоль) в НМЛ (20 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 85°С на протяжении 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (150 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя путем выпаривания при пониженном давлении, с получением 7,20 г (выход составил 90%) указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. МС (ЭРИ+): m/z 317 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 106

2-(5-амино-2-феноксифенокси)-N,N-диметилацетамид

В круглодонную колбу, предварительно снабженную магнитной мешалкой и баллоном с азотом, добавляли раствор N,N-диметил-2-(5-нитро-2-феноксифенокси)-ацетамида (промежуточное соединение 105, 7,20 г, 22,7 ммоль) в метаноле (72 мл). К указанной смеси при перемешивании добавляли 10%-й Pd/C (влажность 50%, 0,72 г) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере H₂ (газ). Реакционную смесь фильтровали через целитовую прокладку, прокладку промывали метанолом, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, с получением 3,0 г (выход составил 46%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 287 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 107

1-(диметиламино)-2-[2-фенокси-5-(3-фенилуреидо)-фенокси]-1-этанон

В круглодонной колбе, предварительно снабженной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, смешивали 2-(5-амино-2-феноксифенокси)-N,N-диметилацетамид (промежуточное соединение 106, 1,50 г, 5,2 ммоль) и раствор триэтиламина (0,73 мл, 5,2 ммоль) в ДХМ (15 мл), и смесь перемешивали при температуре 0°С. Добавляли фенил изоцианат (0,62 г, 5,2 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С с перемешиванием в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 80%-го этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 0,720 г (выход составил 33%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 406 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 108

3-метил-2-фенокси-5-(феноксикарбониламино)-пиридин

В круглодонную колбу, предварительно снабженную магнитной мешалкой, добавляли раствор 5-метил-6-фенокси-3-пиридиламина (коммерчески доступный, 0,5 г, 0,0025 моль) в ДХМ, и смесь охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли ТЭА (0,35 мл, 0,0025 моль) с последующим добавлением по каплям фенилхлорформиата (0,39 мл, 0,0025 моль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры в 25°С с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и оба слоя разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 15%-го этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 0,5 г (выход составил 62%) указанного в заголовке соединения. МС (ЭРИ+): m/z 321 [М-Н]⁺.

Промежуточное соединение 109

3-(5-метил-6-фенокси-3-пиридил)-1-(4-метилфенил)-мочевина

В круглодонную колбу, предварительно снабженную магнитной мешалкой, добавляли раствор 3-метил-2-фенокси-5-(феноксикарбониламино)-пиридина (промежуточное соединение 108, 0,5 г, 0,0015 моль) в ДМФА (2 мл), и смесь охлаждали до температуры в 0°С. К реакционной смеси добавляли ТЭА (0,21 мл, 0,0031 моль) с последующим добавлением по каплям раствора 4-метиланилина (0,16 г, 0,0015 моль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревали до температуры 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя выпариванием при пониженном давлении, с получением 0,30 г (выход составил 57%) указанного в заголовке соединения, которое было использовано на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 8,66 (s, 2Н), 7,99 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,40-7,33 (m, 4Н), 7,15 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,10 (арр d, 2Н), 7,05 (арр d, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н); МС (ЭРИ+): m/z 334 [М-Н]⁺.

Примеры

Пример 1

1-(4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирке для микроволновой обработки смешивали 1-(4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 1, 0,110 г, 0,00082 моль) и раствор этоксикарбонилизоцианата (0,042 г, 0,00036 моль) в бромбензоле (1,10 мл) с последующим нагреванием в микроволновом реакторе при температуре 150°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 0-100%-го этилацетата в гексанах в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с использованием 5 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0% 100%) в качестве подвижной фазы, с использованием препаративной ВЭЖХ в качестве метода очистки, с получением 0,033 г (выход составил 24%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): ppm 7,07-7,12 (m, 4 Н) 7,19 (br, t, 1 Н) 7,31 (m, 2 Н) 7,34-7,42 (m, 4 Н) 7,47-7,56 (m, 3 Н) 8,24 (s, 1 Н); МС (ЭРИ-) m/z 372 [М-Н]^-.

Пример 2

1-(4-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Этоксикарбонилизоцианат (0,103 г, 0,00089 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-(4-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 2, 0,200 г, 0,00059 моль) при перемешивании в толуоле (2,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16,0 часов в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,018 г (выход составил 9%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,79 (s, 3 Н) 6,98-7,12 (m, 6 Н) 7,17-7,23 (m, 1 Н) 7,26-7,31 (m, 2 Н) 7,34-7,39 (m, 2 Н) 7,42-7,48 (m, 2 Н) 11,92 (s, 1 Н); МС (ЭРИ+): m/z 404 [М+Н]⁺.

Пример 3

3-[2,4,6-триоксо-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-1-ил]-бензонитрил

Этоксикарбонилизоцианат (0,083 г, 0,00072 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 3 (0,160 г, 0,00048 моль) в толуоле (1,60 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов в герметичной пробирке. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 70%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,020 г (выход составил 10%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,04-7,12 (m, 4 Н) 7,18-7,24 (m, 1 Н) 7,33-7,38 (m, 2 Н) 7,42-7,48 (m, 2 Н) 7,60-7,80 (m, 2 Н) 7,89-8,01 (m, 2 Н) 12,18 (s, 1 Н); МС (ЭРИ -) m/z 397 [М-Н]^-.

Пример 4

1-(3-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Этоксикарбонилизоцианат (0,077 г, 0,00044 моль) добавляли к раствору 1-(3-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-мочевины (промежуточное соединение 4, 0,150 г, 0,00029 моль) в толуоле (1,5 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов в герметичной пробирке. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,012 г (выход составил 6,7%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,77 (s, 3 Н) 6,93-7,03 (m, 3 Н) 7,04-7,12 (m, 4 Н) 7,17-7,24 (m, 1 Н) 7,34-7,48 (m, 5 Н) 11,99 (s, 1 Н); МС (ЭРИ+): m/z 404 [М+Н]⁺.

Пример 5

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Этоксикарбонилизоцианат (0,108 г, 0,00094 моль) добавляли к раствору 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевины (промежуточное соединение 5, 0,200 г, 0,00062 моль) в толуоле (2,0 мл) при температуре в 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре в 110°С в течение 16 ч в сосуде для микроволновой обработки. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,050 г (выход составил 20%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,20 (s, 3 Н) 6,88-7,01 (m, 3 Н) 7,11-7,24 (m, 2 Н) 7,30-7,53 (m, 8 Н) 12,02 (s, 1 Н); МС (ЭРИ+): m/z 388 [М+Н]⁺.

Пример 6

1-[4-(бензилокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,181 г, 0,0015 моль) добавляли к раствору 1-[4-(бензилокси)-фенил]-3-фенилмочевины (промежуточное соединение 7, 0,250 г, 0,0007) в толуоле (2,5 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С с последующим нагреванием при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 30%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,030 г (выход составил 10%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 5,14 (s, 2 Н) 7,04-7,12 (m, 2 Н) 7,26-7,52 (m, 12 Н) 11,97 (s, 1 Н); МС (ЭРИ -) m/z 386 [М-Н]^-.

Пример 7

1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,135 г, 0,00110 моль) добавляли к раствору 1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-фенилмочевины (промежуточное соединение 8, 0,265 г, 0,00078) в толуоле (2,60 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С с последующим нагреванием при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили NaHCO₃ (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 40%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с выходом 0,010 г (выход составил 3%) указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,07 (m, 4 Н) 7,35-7,52 (m, 9 Н) 12,02 (s, 1 Н); МС (ЭРИ -) m/z 406 [М-Н]^-.

Пример 8

4-[4-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)-фенокси]-бензонитрил

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,130 г, 0,0011 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[4-(4-цианофенокси)-фенил]-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 10, 0,250 г, 0,00076 моль) в толуоле (3,00 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 0-30%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный материал дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в воде и ацетонитрила в качестве подвижных фаз (система с градиентом 0%-100%) с получением 0,007 г (выход составил 2%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,14-7,27 (m, 4 Н) 7,36-7,40 (m, 2 Н) 7,42-7,52 (m, 5 Н) 7,87-7,93 (m, 2 Н) 12,06 (s, 1 Н); МС (ЭРИ-) m/z 397 [М-Н]^-.

Пример 9

1-(2-метокси-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

1-(2-метокси-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина (промежуточное соединение 11, 0,300 г, 0,00089 моль) в сухом толуоле (3,00 мл) добавляли в запечатываемую пробирку, предварительно оборудованную магнитной мешалкой, с последующим охлаждением смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцинат (0,100 г, 0,00089 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием 35%-го этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния, с получением 0,015 г (выход составил 4%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,76 (s, 3 Н) 6,50-6,58 (m, 1 Н) 6,85-6,89 (m, 1 Н) 7,08-7,15 (m, 2 Н) 7,18-7,24 (m, 1 Н) 7,29-7,34 (m, 1 Н) 7,35-7,40 (m, 2 Н) 7,41-7,52 (5 Н) 12,09 (s, 1 Н); МС (ЭРИ-) m/z 402 [М-Н]^-.

Пример 10

1-[4-(морфолин-4-ил)-фенил]-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,038 г, 0,00033 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-(4-морфолинофенил)-3-(4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 12, 0,130 г, 0,00033 моль) в сухом толуоле (1,30 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°С с последующим нагреванием при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (100-200 меш) с использованием 80%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,010 г (выход составил 6,5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,13-3,18 (m, 4 H) 3,72-3,78 (m, 4 H) 6,97-7,02 (m, 2 H) 7,03-7,13 (m, 4 H) 7,17-7,24 (m, 3 H) 7,34-7,40 (m, 2 H) 7,41-7,49 (m, 2 H) 11,92 (s, 1 H); МС (ЭРИ+): m/z 459 [М+Н]⁺.

Пример 11

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,103 г, 0,0008 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 13, 0,200 г, 0,0005 моль) в толуоле (2,00 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до температуры 25°С, а затем нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием 60%-го этилацетата в гексане в качестве элюента. Первичное соединение рекристаллизовывали в смеси дихлорметан / гексан с получением 0,045 г (выход составил 18%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,72 (s, 3 Н) 6,86-6,92 (m, 2 Н) 6,97-7,03 (m, 1 Н) 7,05-7,12 (m, 2 Н) 7,24-7,27 (m, 1 Н) 7,32-7,41 (m, 4 Н) 7,42-7,53 (m, 3 Н) 12,06 (s, 1 Н); МС (ЭРИ-) m/z 402 [М-Н]^-.

Пример 12

2-фенокси-5-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)-бензонитрил

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,140 г, 0,00110 моль) добавляли к 1-(3-циано-4-феноксифенил)-3-фенилмочевине (промежуточное соединение 14, 0,250 г, 0,00075 моль) в сухом толуоле (2,5 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с использованием 0,1%-й ТФУ в воде и ацетонитрила в качестве подвижной фазы (система с градиентом 0% 100%) путем очистки методом препаративной ВЭЖХ, с получением 0,034 г (выход составил 11%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,00 (d, 1 Н) 7,23-7,29 (m, 2 Н) 7,31-7,39 (m, 3 Н) 7,40-7,78 (m, 5 Н) 7,69 (dd, 1 Н) 7,95 (d, 1 Н) 12,16 (s, 1 Н); МС (ЭРИ -) m/z 397 [М-Н].

Пример 13

1-(2-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

1-(2-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 17, 0,260 г, 0,00074 моль) растворяли в сухом толуоле (2,60 мл) в герметичной пробирке с последующим охлаждением до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,094 г, 0,00082 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 10 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,042 г (выход составил 13%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,10 (s, 3 Н) 3,67 (s, 3 Н) 6,72 (s, 1 Н) 6,91-6,97 (m, 2 Н) 7,07-7,14 (m, 1 Н) 7,28 (s, 1 Н) 7,33-7,51 (m, 7 Н) 12,06 (s, 1 Н); МС (ЭРИ+): m/z 418 [М+Н]⁺.

Пример 14

1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 10 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, этоксикарбонилизоцианат (0,033 г, 0,00030 моль) добавляли по каплям к раствору, содержащему 1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 20, 0,090 г, 0,00025 моль) в сухом толуоле (0,9 мл) при температуре 25°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ ацетата аммония в смеси вода: ацетонитрил в качестве подвижной фазы (система с градиентом 0%-100%), с получением 0,008 г (выход составил 8%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆: δ ppm 2,10 (s, 3H) 3,67 (s, 3H) 6,72 - 6,77 (m, 2H) 6,93 - 6,96 (m, 1H) 6,97 - 7,03 (m, 1H) 7,08 - 7,12 (m, 1H) 7,26 - 7,33 (m, 2H) 7,36 - 7,53 (m, 5H) 12,04 (s, 1H); MC (ЭРИ -) m/z 416 [M-H]^-.

Пример 15

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-метилмочевину (промежуточное соединение 23, 0,180 г, 0,0005516 моль) растворяли в толуоле (1,80 мл) в герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и охлажденной до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,069 г, 0,0006067 моль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием градиента 0% 100% этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксид кремния в качестве стационарной фазы. Продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 3 мМ ацетата аммиака в смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,049 г (выход составил 22%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,30 - 1,48 (m, 4H) 1,49 1,60 (m, 2H) 1,67 - 1,80 (m, 2H) 3,16 (s, 3H) 4,69 (m, 1H) 6,84 - 6,93 (m, 3H) 7,02 - 7,08 (m, 1H) 7,10 - 7,18 (m, 2H) 7,30 - 7,37 (m, 2H) 11,84 (s, 1H); MC (ЭРИ -) m/z 394 [M-H]^-.

Пример 16

1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, этоксикарбонилизоцианат (0,083 мл, 0,00072 моль) добавляли по каплям к раствору 1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-фенилмочевины (промежуточное соединение 24, 0,230 г, 0,00066 моль) в сухом толуоле (2,3 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°C с последующим нагреванием при температуре 120°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью 0,1%-го аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (как система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы в процессе очистки методом препаративной ВЭЖХ, с получением 0,0145 г (выход составил 5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,18 (t, 3H) 3,99 (q, 2H) 6,88 - 6,93 (m, 2H) 6,94 - 6,99 (m, 1H) 7,04 - 7,11 (m, 2H) 7,20 - 7,24 (m, 1H) 7,31 - 7,39 (m, 4H) 7,4,0 - 7,52 (m, 3H) 12,05 (s, 1H); MC (ЭРИ -) m/z 416 [M-H]^-.

Пример 17

1-[3-(оксолан-3-илокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,130 г, 0,0011 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[4-фенокси-3-(тетрагидрофур-3-илокси)-фенил]-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 27, 0,400 г, 0,0010 моль) в толуоле (4 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,028 г (выход составил 7%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ pm 1,75 - 1,85 (m, 1H) 2,02 - 2,15 (m, 1H) 3,49 - 3,70 (m, 3H) 3,79 - 3,85 (m, 1H) 4,88 - 4,95 (m, 1H) 6,88 - 6,94 (m, 2H) 6,99 - 7,04 (m, 1H) 7,05 - 7,14 (m, 2H) 7,22 - 7,25 (m, 1H) 7,31 - 7,53 (m, 7H) 12,06 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 458 [M-H]^-.

Пример 18

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-пиридин-2-илмочевину (промежуточное соединение 28, 0,250 г, 0,0007 моль) растворяли в бромбензоле (2,5 мл) при температуре 0°С. К указанной смеси добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,099 г, 0,0008 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 0%-100% этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,036 г (выход составил 12%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,21 (s, 3H) 6,91 (d, 1H) 6,95 - 7,00 (m, 2H) 7,14 (t, 1H) 7,23 (dd, 1H) 7,35 (d, 1H) 7,37 - 7,43 (m, 2H) 7,49 - 7,57 (m 2H) 8,01 (dt, 1H) 8,57 - 8,62 (m, 1H) 12,12 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 387 [M-H]^-.

Пример 19

1-фенил-3-(1-фенил-1H-индазол-5-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,053 г, 0,0004 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-фенил-3-(1-фенил-1Н-индазол-5-ил)-мочевину (промежуточное соединение 29, 0,140 г, 0,0004 моль) в толуоле (1,4 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°C с последующим нагреванием при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,01% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,007 г (выход составил 4%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 7,38 - 7,53 (m, 7H) 7,59 - 7,66 (m, 2H) 7,78 - 7,83 (m, 2H) 7,90 - 7,95 (m, 2H) 8,47 - 8,49 (m, 1H) 12,05 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 396 [M-H]^-.

Пример 20

1-фенил-3-[4-(фениламино)-фенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат(0,125 г, 0,0010 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-фенил-3-[4-(фениламино)-фенил]-мочевину (коммерчески доступная, 0,300 г, 0,0009 моль) в бромбензоле (3,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 150°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 3 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,008 г (выход составил 3%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,83 - 6,92 (m, 1H) 7,05 - 7,57 (m, 13H) 8,34 (s, 1H) 11,94 (s, 1H); MC (ЭРИ+): m/z 373 [М+Н]⁺.

Пример 21

1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, этоксикарбонилизоцианат (0,083 мл, 0,00035 моль) по каплям добавляли к раствору, содержащему промежуточное соединение 30 (0,093 г, 0,00032 моль) в сухом толуоле (2,3 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°C с последующим нагреванием при температуре 120°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,026 г (выход составил 22%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,18 (t, 3H) 3,16 (s, 3H) 3,97 (q, 2H) 6,88 - 6,95 (т, 3H) 7,03 - 7,12 (т, 2H) 7,16 - 7,20 (т, 1H) 7,32 - 7,40 (т, 2H) 11,83 (s, 1H); МС (ЭРИ-) m/z 354 [M-H]^-.

Пример 22

1-метил-3-[3-(оксолан-3-илокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,042 г, 0,0003 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-метил-3-[4-фенокси-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)-фенил]-мочевину (промежуточное соединение 31, 0,110 г, 0,0003 моль) в толуоле (1,10 мл) при температуре 0°С. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали на силикагеле (60-120 меш) с использованием этилацетата в качестве элюента, и повторно очищен методом препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% муравьиной кислоты в смеси вода: ацетонитрил в качестве подвижной фазы (система с градиентом 0%-100%), с получением 0,039 г (выход составил 29%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,76 - 1,84 (m, 1H) 2,02 - 2,14 (m, 1H) 3,16 (s, 3H) 3,49 - 3,70 (m, 3H) 3,78 - 3,85 (m, 1H) 4,85 - 4,91 (m, 1H) 6,88 - 6,98 (m, 3H) 7,05 - 7,14 (m, 2H) 7,19 (d, 1H) 7,32 - 7,39 (m, 2H) 11,87 (s, 1H); МС (ЭРИ-) m/z 396 [M-H]^-

Пример 23

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,069 г, 0,0006 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 32, 0,180 г, 0,0005 моль) в бромбензоле (2,0 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 0% 100% этилацетата в гексане (градиент) в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы, с последующей дополнительной очисткой методом препаративной ВЭЖХ с использованием 3 мМ ацетата аммония в смеси вода: ацетонитрил в качестве подвижной фазы (система с градиентом 0%-100%) с получением 0,015 г (выход составил 9%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,32 - 1,48 (m, 4H) 1,50 - 1,60 (m, 2H) 1,69 - 1,80 (m, 2H) 4,71 (s, 1H) 6,83 - 6,88 (m, 2H) 6,94 - 6,98 (m, 1H) 7,02 - 7,07 (m, 1H) 7,11 - 7,15 (m, 1H) 7,18 - 7,21 (m, 1H) 7,29 - 7,52 (m, 7H) 12,04 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 456 [M-H]^-.

Пример 24

1-метил-3-[3-(оксетан-3-ил-метокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,042 г, 0,0003 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-метил-3-[3-(оксетан-3-ил-метокси)-4-феноксифенил]-мочевину (промежуточное соединение 36, 0,110 г, 0,0003 моль) в толуоле (1,10 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 0-5%-го МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 3 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,006 г (выход составил 4,5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,13 - 3,23 (m, 1H) 3,16 (s, 3H) 4,08 - 4,15 (m, 4H) 4,45 - 4,51 (m, 2H) 6,87 - 6,92 (m, 2H) 6,96 (dd, 1H) 7,05 - 7,10 (m, 1H) 7,14 (d, 1H) 7,23 (d, 1H) 7,32 - 7,39 (m, 2H) 11,87 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 396 [M-H]^-.

Пример 25

1-[3-(оксетан-3-ил-метокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,205 г, 0,0017 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-{3-[(3-оксетанил)-метокси]-4-феноксифенил}-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 37, 0,580 г, 0,0014 моль) в толуоле (5,8 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% муравьиной кислоты в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,0049 г указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,12 - 3,25 (m, 1H) 4,09 - 4,19 (m, 4H) 4,41 - 4,55 (m, 2H) 6,86 - 6,92 (m, 2H) 6,99 - 7,10 (m, 2H) 7,20 - 7,17 (m, 1H) 7,25 - 7,52 (m, 8H) 12,08 (s, 1Н); МС (ЭРИ-) m/z 458 [M-H]^-.

Пример 26

1-метил-3-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,043 г, 0,37 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 1-метил-3-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил] мочевину (промежуточное соединение 40, 0,103 г, 0,34 ммоль) в толуоле (1,3 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,035 г (выход составил 27%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,13 (d, 6H) 3,16 (s, 3H) 4,40 - 4,52 (m, 1H) 6,88 - 6,93 (m, 3H) 7,04 - 7,11 (m, 2H) 7,16 - 7,21 (d, 1H) 7,32 - 7,38 (m, 2H) 11,75 (s, 1Н); МС (ЭРИ-) m/z 368 [M-H]^-.

Пример 27

1-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат(0,115 г, 0,0010 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил]-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 41, 0,343 г, 0,0009 моль) в толуоле (3,4 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,009 г (выход составил 2%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 1,13 (d, 6Н) 4,40 - 4,52 (m, 1Н) 6,86 - 6,92 (m, 2Н) 6,96 (dd, 1Н) 7,04 - 7,11 (m, 2H) 7,23 (d, 1H) 7,30 - 7,52 (m, 7H) 12,01 (s, 1Н); МС (ЭРИ-) m/z 430 [М-Н]^-.

Пример 28

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,023 г, 0,199 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-метилмочевину (промежуточное соединение 44, 0,062 г, 0,196 ммоль) в толуоле (0,60 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,027 г (выход составил 36%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,15 (s, 3H) 3,18 (s 3H) 3,52 (t, 2H) 4,03 (t, 2H) 6,90 - 6,96 (m, 3H) 7,03 - 7,12 (m, 2H) 7,18 - 7,21 (m, 1H) 7,33 - 7,40 (m, 2H) 11,86 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 384 [M-H]^-.

Пример 29

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6 -трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,045 г, 0,0003 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 45, 0,135 г, 0,0003 моль) в толуоле (1,30 мл) с перемешиванием при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,012 г (выход составил 7%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,18 (s, 3H) 3,53 (t, 2H) 4,06 (t, 2H) 6,90 - 6,96 (m, 2H) 6,97 - 7,02 (m, 1H) 7,04 - 7,12 (m, 2H) 7,25 (d, 1H) 7,32 - 7,53 (m, 7H) 12,05 (s, 1H); МС (ЭРИ-) m/z 446 [M-H]^-.

Пример 30

1-[3-(бензилокси)-4-феноксифенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,072 г, 0,63 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 1-[3-(бензилокси)-4-феноксифенил]-3-метилмочевину (промежуточное соединение 48, 0,200 г, 0,574 ммоль) в толуоле (2,0 мл) при температуре в 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 3 мМ ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,030 г (выход составил 12%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,15 (s, 3H) 5,01 (s, 2H) 6,90 - 6,97 (m, 3H) 7,06 - 7,20 (m, 4H) 7,25 - 7,32 (m, 4H) 7,33 - 7,40 (m, 2H) 11,87 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 416 [M-H]^-.

Пример 31

1-метил- 3-(1-фенил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,035 г, 0,304 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 49 (0,075 г, 0,282 ммоль) в толуоле (0,75 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1%-го аммиака в воде и 100%-го ацетонитрила в качестве подвижной фазы, с получением 0,055 г (выход составил 58%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,17 (s, 3H) 7,40 - 7,48 (m, 2H) 7,58 - 7,66 (m, 2H) 7,78 - 7,84 (m, 2H) 7,86 - 7,93 (m, 2 H) 8,47 (d, 1 H) 11,87 (s, 1 Н); МС (ЭРИ-) m/z 334 [М-Н]^-.

Пример 32 1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)- 3 -метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В колбе с герметичной пробкой объемом на 10 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, этилкарбонил изоцианат (0,033 г, 0,29 ммоль) по каплям добавляли к раствору, содержащему 1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-метилмочевину (промежуточное соединение 50, 0,070 г, 0,24 ммоль) в сухом толуоле (0,7 мл) при температуре 25°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1%-го ацетата аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,017 г (выход составил 19%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,10 (s, 3H) 3,16 (s, 3H) 3,65 (s, 3H) 6,73 - 6,79 (m, 2H) 6,87 - 6,91 (m, 1H) 6,98 - 7,07 (m, 2H) 7,28 - 7,35 (m, 2H) 11,87 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 354 [М-Н]^-.

Пример 33

1-(2-метокси-3-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,138 г, 0,0011 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-(2-метокси-3-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина (промежуточное соединение 53, 0,380 г, 0,0010 моль) в толуоле (3,80 мл) с перемешиванием при температуре в 0°С. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и первичный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1% аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (в качестве системы с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,094 г (выход составил 20%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,17 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 6,70 (d, 1H) 6,97 - 7,05 (m, 2H) 7,13 - 7,19 (m, 1H) 7,23 (d, 1H) 7,37-7,53 (m, 7H) 12,11 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 416 [M-H]^-.

Пример 34

1-[3-метил-4-(фенилсульфанил)-фенил]- 3 -фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 30 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,150 г, 0,0014 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[3-метил-4-(фенилсульфанил)-фенил]-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 54, 0,400 г, 0,0011 моль) в толуоле (4,00 мл) с перемешиванием при температуре в 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 100%-го этилацетата в качестве подвижной фазы и 60-120 диоксида кремния в качестве стационарной фазы. Полученный продукт дополнительно очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ бикарбоната аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,020 г (выход составил 4%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,34 (s, 3H) 7,15 - 7,25 (m, 2H) 7,30 - 7,53 (m, 11H) 12,01 (s, 1H); MC (ЭРИ-) m/z 402 [M-H]^-.

Пример 35

1-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

К раствору 1-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-3-фенилмочевины (промежуточное соединение 57, 0,310 г, 0,00090 моль) в толуоле (3,10 мл) добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,209 г, 0,00180 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1%-го аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,015 г (выход составил 4%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,33 (s, 3Н) 7,16 - 7,22 (m, 1Н) 7,36 - 7,52 (m, 6Н) 7,53 - 7,64 (m, 7Н) 11,98 (s, 1Н); МС (ЭРИ-) m/z 409 [М-Н]^-.

Пример 36

1-(1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-ил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

К раствору 1-(1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-ил)-3-фенилмочевины (промежуточное соединение 60, 0,300 г, 0,0084 моль) в толуоле (3,00 мл) добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,194 г, 0,0016 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной хроматографии с использованием 5 мМ бикарбоната аммония +0,05%-го аммиака в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,016 г (выход составил 4%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,26 (s, 3Н) 5,38 (s, 2Н) 7,04 - 7,09 (m, 1Н) 7,21 - 7,27 (m, 3Н) 7,28 - 7,36 (m, 3Н) 7,37 - 7,52 (m, 7Н) 11,89 (s, 1Н); МС (ЭРИ-) m/z 423 [М-Н]^-.

Пример 37

1-метил-3-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

К раствору 1-метил-3-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-мочевины (промежуточное соединение 61, 0,070 г, 0,00025 моль) в толуоле (0,70 мл) добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,057 г, 0,00050 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ бикарбоната аммония +0,1%-го аммиака в качестве модификатора в смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,030 г (выход составил 34%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,32 (s, 3H) 3,17 (s, 3H) 7,08 - 7,13 (m, 1H) 7,35 - 7,44 (m, 1H) 7,52 - 7,64 (m, 7H) 11,75 (s, 1H); MC (ЭРИ+): m/z 349 [M+H]⁺.

Пример 38

1-(1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В герметичной пробирке объемом на 10 мл, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,078 г, 0,00068 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-(1-бензил-3-метил-1Н-индол-5-ил)-3-метилмочевину (промежуточное соединение 62, 0,100 г, 0,00034 моль) в толуоле (1 мл) при температуре 0°С в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 ч в атмосфере N₂ (г.). Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления для получения первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 5 мМ бикарбоната аммония +0,1%-го аммиака в качестве модификатора в смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0%-100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,067 г (выход составил 54%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,25 (s, 3Н) 3,15 (s, 3H) 5,38 (s, 2H) 6,95 - 7,02 (m, 1H) 7,21 - 7,28 (m, 3Н) 7,28 - 7,38 (m, 3Н) 7,41 - 7,48 (m, 2H) 11,75 (s, 1H); MC (ЭРИ+): m/z 363 [М+Н]⁺.

Пример 39

1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирке объемом на 10 мл для микроволновой обработки, которая была предварительно оборудована магнитной мешалкой, смешивали 1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-фенилмочевина (промежуточное соединение 63, 0,150 г, 0,0004 моль) и бромбензол (1,50 мл) с последующим охлаждением до температуры 0°С.Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,101 г, 0,0008 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Далее полученную реакционную смесь нагревали при температуре 150°С в течение 2 часов в микроволновой печи. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Полученный первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ с использованием 0,1%-й муравьиной кислоты в качестве модификатора и смеси вода: ацетонитрил (система с градиентом 0% - 100%) в качестве подвижной фазы, с получением 0,010 г (выход составил 5,5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 6,99 - 7,05 (m, 2H) 7,06 - 7,13 (m, 1H) 7,15 - 7,22 (m, 1H) 7,30 - 7,38 (m, 3H) 7,38 - 7,51 (m, 5H) 7,64 - 7,69 (m, 1H) 12,10 (s, 1H); МС (ЭРИ-) m/z 406 [M-H]^-.

Пример 40

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирке для микроволновой обработки, которая была предварительно оборудована магнитной мешалкой, 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)-мочевину (промежуточное соединение 64, 0,200 г, 0,00059 моль) растворяли в хлорбензоле (2,0 мл) с последующим охлаждением полученного раствора до температуры 0°С. К смеси добавляли этиоксикарбонил изоцианат (0,136 г, 0,00118 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 130°С в течение 4 часов в микроволновой печи. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (55-100% ацетонитрил : метанол (1:1) в воде [0,1%-я муравьиная кислота]) с получением 0,035 г (выход составил 14%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,19 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,66 - 6,70 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H) 6,85 - 6,91 (m, 1H) 6,92 - 6,98 (m, 2H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 11,96 (s, 1H); МС (ЭРИ-) m/z 406 [M-H]^-.

Пример 41

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, добавляли 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-мочевину (промежуточное соединение 77, 0,23 г, 0,0006 моль) и бромбензол (2,3 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,15 г, 0,0013 моль), и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 2-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта, который далее очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (40%-100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,023 г (выход составил 8%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,97 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2Н), 7,32 - 7,28 (m, 1Н), 7,27 - 7,22 (m, 3Н), 7,22 - 7,08 (m, 3Н), 6,98 - 6,93 (m, 2Н), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 400 [M-Н]^-.

Пример 42

1-(4-бензил-3-метилфенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

1-(4-бензил-3-метилфенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 74, 0,50 г, 0,0015 моль) и бромбензол (5 мл) добавляли в сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,36 г, 0,0031 моль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 150°С в течение 2 часов в микроволновой печи. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (15% 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 40 мг (выход составил 6%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,00 (s, 1H), 7,53 - 7,29 (m, 7H), 7,26 - 7,11 (m, 6H), 4,00 (s, 2Н), 2,25 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 384 [M-H]^-.

Пример 43

1-(3-хлорфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, который был предварительно оборудован магнитной мешалкой, бромбензол (3,0 мл) смешивали с 1-(3-хлорфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевиной (промежуточное соединение 75, 0,30 г, 0,0008 моль), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,19 г, 0,0017 моль), и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 2-х часов в микроволновой печи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта, который очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (20%-100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]), с получением 0,019 г (выход составил 5%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,12 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 3Н), 7,46 - 7,37 (m, 3Н), 7,32 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,24 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6,91 (m, 3Н), 2,24 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 420 [M-H]^-.

Пример 44

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-[3-(трифторметокси)-фенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В микроволновой пробирке, предварительно снабженной магнитной мешалкой, к бромбензолу (4,0 мл) добавляли 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-[3-(трифторметокси)-фенил]-мочевину (промежуточное соединение 76, 0,40 г, 0,0009 моль) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,22 г, 0,0019 моль), и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 2-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта, который далее очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (25% 100% ацетонитрил в воде [5 мМ бикарбонат аммония +0,1% NH₃]) с получением 0,039 г (выход составил 8%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,13 (s, 1Н), 7,69 - 7,60 (m, 1Н), 7,52 - 7,37 (m, 5Н), 7,32 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,11 (m, 2Н), 7,02 - 6,91 (m, 3Н), 2,24 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 470 [М-Н]^-.

Пример 45

1-(4-фторфенил)-3 -(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирке для микроволновой обработки, предварительно оборудованной магнитной мешалкой, смешивали 1-(4-фторфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 65, 0,100 г, 0,0002 моль) и бромбензол (1,00 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат, и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 2-х часов в микроволновой печи. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (20%-100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,011 г (выход составил 9%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 2,23 (s, 3Н), 6,90 - 7,01 (m, 3Н), 7,11 - 7,24 (m, 2Н), 7,28 - 7,38 (m, 3Н), 7,38 - 7,48 (m, 4H), 12,07 (s, 1H); МС (ЭРИ-) m/z 404 [M-Н]^-.

Пример 46

1-(1-бензофуран-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 7,25 мг, 0,18 ммоль) добавляли в сосуд для микроволновой обработки, содержащий магнитную мешалку. Сосуд закрывали и помещали в инертную атмосферу, а гидрид натрия промывали пентаном. После этого пентан удаляли, добавляли ДМФА (1 мл), и полученную взвесь охлаждали до температуры в 0°С. 1-(бензофуран-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 66, 26 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и по каплям добавляли в реакционный сосуд. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Раствор снова охлаждали до температуры в 0°С, и после этого добавляли этоксикарбонилизоцианат (11 мкл, 0,11 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дополнительных минут перед добавлением воды и EtOAc. Растворители удаляли в условиях пониженного давления. Первичный продукт из водной фазы очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (30%-90% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 8,8 мг (выход составил 28%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,01 (br, s, 1H), 8,08 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2Н), 7,43 - 7,36 (m, 2Н), 7,35 - 7,28 (m, 2Н), 7,21 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 2Н), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,22 (s, 3Н); ЭРИ+ m/z 428 [М+Н]⁺.

Пример 47

1-(1Н-индол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

1-(1Н-индол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 67, 21 мг, 0,06 ммоль) диспергировали в толуоле (0,5 мл) в сосуде для микроволновой обработки (объемом 0,5-2 мл), далее добавляли этоксикарбонилизоцианат (6 мкл, 0,06 ммоль), и смесь нагревали при температуре в 110°С на масляной бане в течение 5 часов, а затем оставляли при комнатной температуре на ночь. Первичный продукт концентрировали в условиях пониженного давления, а продукт очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (20%-80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 2 мг (выход составил 6%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,91 (br, s, 1H), 11,25 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,22 (dd, J - 8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,6, 1,8Гц, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); МС (ЭРИ+) m/z 427 [M+H]⁺.

Пример 48

1-(2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Гидрид натрия (60%-й раствор в минеральном масле, 33 мг, 0,82 ммоль) добавляли в сосуд для микроволновой обработки, оборудованный магнитной мешалкой. Сосуд закрывали и помещали в инертную атмосферу, а гидрид натрия промывали пентаном. После этого пентан удаляли, добавляли ДМФА (1 мл), и полученную взвесь охлаждали до температуры в 0°С. 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 68, 119 мг, 0,33 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и по каплям добавляли в реакционный сосуд. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Раствор снова охлаждали до температуры в 0°С, и после этого добавляли этоксикарбонилизоцианат (51 мкл, 0,49 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дополнительных минут перед добавлением воды и EtOAc. Фазы разделяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Первичный продукт, полученный из водной фазы, очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (20% - 80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 10 мг (выход составил 7%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,97 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,14 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 4Н), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,09 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); МС (ЭРИ+) m/z 432 [M+Н]⁺.

Пример 49

1-(1Н-индол-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

1-(1Н-индол-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 69, 118 мг, 0,33 ммоль) диспергировали в толуоле (2,5 мл) в сосуде для микроволновой обработки, затем добавляли этоксикарбонилизоцианат (34 мкл, 0,33 ммоль), и смесь нагревали при температуре 110°С в течение 5 часов, после чего смесь оставляли при комнатной температуре на ночь. Первичный продукт концентрировали в условиях пониженного давления, и продукт очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (40% 80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 5 мг (выход составил 3,5%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,96 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,26 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2Н), 7,01 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 427 [M+H]⁺.

Пример 50

1-(3-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Гидрид натрия (60%-й раствор в минеральном масле, 33 мг, 0,83 ммоль) взвешивали в сосуде для микроволновой обработки, и в сосуд помещали магнитную мешалку. Сосуд закрывали и помещали в инертную атмосферу, а гидрид натрия промывали пентаном. После этого пентан удаляли, добавляли ДМФА (2 мл), и взвесь охлаждали до температуры в 0°С. 1-(3-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 70, 115 мг, 0,33 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и по каплям добавляли в реакционный сосуд. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Раствор снова охлаждали до температуры в 0°С, добавляли этоксикарбонилизоцианат (51 мкл, 0,50 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дополнительных минут перед добавлением воды и EtOAc. Фазы разделяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Продукт из концентрированной водной фазы очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (40% 80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 40 мг (выход составил 29%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,00 (s, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3Н), 7,32 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 5H), 6,92 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,77 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 418 [М+Н]⁺.

Пример 51

1-(2-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Гидрид натрия (60%-й раствор в минеральном масле, 34 мг, 0,85 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой обработки, оборудованный магнитной мешалкой. Сосуд закрывали и помешали в инертную атмосферу, а гидрид натрия промывали пентаном. После этого пентан удаляли, добавляли ДМФА (2 мл), и взвесь охлаждали до температуры в 0°С. 1-(2-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 71, 119 мг, 0,34 ммоль) растворяли в растворе ДМФА (2 мл) и по каплям добавляли в реакционный сосуд. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Полученный раствор снова охлаждали до температуры в 0°С, добавляли этоксикарбонилизоцианат (53 мкл, 0,51 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 минут с последующим добавлением воды и EtOAc. Фазы разделяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Первичный продукт, полученный из водной фазы, очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (40% - 80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 54 мг (выход составил 37%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,07 (br, s, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 7,20 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (td, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 418 [М+Н]⁺.

Пример 52

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Гидрид натрия (60%-й раствор в минеральном масле, 62 мг, 1,5 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой обработки, оборудованный магнитной мешалкой. Сосуд закрывали и помешали в инертную атмосферу, а гидрид натрия промывали пентаном. После этого пентан удаляли, и реакционный сосуд охлаждали до температуры в 0°С. 1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(3-метоксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 72, 225 мг, 0,617 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и по каплям добавляли в реакционный сосуд, содержащий гидрид натрия. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Полученный раствор снова охлаждали до температуры в 0°С, добавляли этоксикарбонилизоцианат (96 мкл, 0,93 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 минут с последующим добавлением воды и EtOAc. Фазы разделяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Первичный продукт из водной фазы очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (30% - 80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 77 мг (выход составил 28%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,02 (br, s, 1H), 7,42-7,31 (m, 3Н), 7,23 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,10-6,93 (m, 6Н), 6,92-6,86 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 434 [М+Н]^-.

Пример 53

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

Гидрид натрия (60%-й раствор в минеральном масле, 36 мг, 0,90 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой. Сосуд закрывали и помещали в инертную атмосферу, а гидрид натрия промывали пентаном. Пентан удаляли, а сосуд охлаждали до температуры в 0°С. 1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(4-метоксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 73, 131 мг, 0,359 ммоль) растворяли в растворе ДМФА (2 мл) и по каплям добавляли в реакционный сосуд, содержащий гидрид натрия. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Полученный раствор снова охлаждали до температуры в 0°С, добавляли этоксикарбонилизоцианат (56 мкл, 0,54 ммоль), ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 минут с последующим добавлением воды и EtOAc. Фазы разделяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Первичный продукт из водной фазы очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (30% - 80% ацетонитрил в воде [0,05% НСООН]) с получением 11 мг (выход составил 7%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, 7JMCO-d₆): δ ppm 11,98 (br, s, 1Н), 7,38-7,32 (m, 2Н), 7,31-7,25 (m, 2Н), 7,24 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,10-7,04 (m, 2Н), 7,04-6,99(m, 2Н), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,92-6,86 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н); МС (ЭРИ+) m/z 434 [М+Н]⁺.

Пример 54

1-(2,5-диметил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, помещали 1-(2,5-диметил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 79, 0,20 г, 0,0006 моль) и хлорбензол (2,0 мл). Раствор охлаждали до температуры 0°С, добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,20 г, 0,0018 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревали при температуре 130°С в течение 2-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (45% - 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,093 г (выход составил 38%) указанного в заголовке соединения.¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,07 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 3Н), 7,45-7,37 (m, 4Н), 7,30 (s, 1Н), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 2Н), 6,82 (s, 1H), 2,17 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н); МС (ЭРИ-)m/z 400[М-Н]^-.

Пример 55

1-метил-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, помещали 1-метил-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 78, 0,35 г, 0,0013 моль) и бромбензол (3,5 мл) с последующим охлаждением полученного раствора до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,31 г, 0,0027 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 2-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30% - 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,070 г (выход составил 15%) указанного в заголовке соединения.¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,84 (s, 1Н), 7,47-7,37 (m, 2Н), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2Н), 7,04-6,96 (m, 2Н), 6,95-6,88 (m, 1H), 3,16 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 324 [М-Н]^-.

Пример 56

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метилфенил)-мочевину (промежуточное соединение 80, 0,20 г, 0,0005 моль) и бромбензол (2,0 мл), полученный раствор охлаждали до температуры в 0°С, и затем добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,17 г, 0,0015 моль) с последующим нагреванием смеси при температуре в 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (40% - 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,032 г (выход составил 13%) указанного в заголовке соединения.¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,02 (s, 1H), 5 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,33-7,19 (m, 5Н), 7,13-7,03 (m, 2Н), 7,02-6,90 (m, 3Н), 4,06 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,53 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 460 [М-Н]^-.

Пример 57

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метилфенил)-мочевину (промежуточное соединение 81, 0,29 г, 0,0007 моль) и бромбензол (2,90 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,25 г, 0,0022 моль), и реакционную смесь нагревали при температуре 150°С в течение 2-х часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30% 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,030 г (выход составил 8%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,04 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 3Н), 7,30-7,22 (m, 2Н), 7,21-7,15 (m, 2Н), 7,14-7,06 (m, 2Н), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 2Н), 4,06 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 3,54 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 2,36 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 460 [М-Н]^-.

Пример 58

1-(3-хлорфенил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, помещали 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-хлорфенил)-мочевину (промежуточное соединение 82, 0,12 г, 0,0002 моль), добавляли бромбензол (1,2 мл), полученный раствор охлаждали до температуры 0°С, и затем добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,060 г, 0,0005 моль), с последующим нагреванием смеси при температуре в 150°С в течение 2-х часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (15% 100% ацетонитрил в воде [5 мМ бикарбонат аммония +0,1% NH₃]) с получением 8,5 мг (выход составил 6%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,14 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 3Н), 7,42-7,32 (m, 3Н), 7,20 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,12-7,05 (m, 2Н), 7,00-6,90 (m, 3Н), 4,06 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,53 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 3,18 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 480 [М-Н]^-.

Пример 59

1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-хлорфенил)-мочевину (промежуточное соединение 83, 0,22 г, 0,0005 моль) и бромбензол (2,20 мл) с последующим охлаждением полученного раствора до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,18 г, 0,00159 моль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в реакторе для микроволнового синтеза в течение 3-х часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (40% 100% ацетонитрил: метанол (1: 1) в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 10 мг (выход составил 3,8%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,14 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 2Н), 7,46-7,33 (m, 4Н), 7,22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,13-7,05 (m, 2Н), 7,00-6,91 (m, 3Н), 4,06 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,54 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 480 [М-Н]^-.

Пример 60

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, к 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метоксифенил)-мочевине (промежуточное соединение 84, 0,24 г, 0,0005 моль) добавляли бромбензол (2,4 мл), и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. К реакционной смеси добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,27 г, 0,0023 моль), и смесь нагревали при температуре 150°С в реакторе для микроволнового синтеза в течение 3-х часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением первичного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30% 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 16 мг (выход составил 5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,01 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 2Н), 7,32-7,22 (m, 3Н), 7,15-6,91 (m, 7Н), 4,07 (t, J=4,5 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 3,54 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 476 [М-Н]^-.

Пример 61

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, к 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метоксифенил)-мочевине (промежуточное соединение 85, 0,25 г, 0,0006 моль), добавляли бромбензол (2,5 мл), и полученный раствор охлаждали до температуры в 0°С. К указанному раствору медленно добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,28 г, 0,0024 моль), и реакционную смесь нагревали при температуре 150°С в течение 3-х часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (45% - 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 0,025 г (выход составил 8%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,04 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 3Н), 7,25 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,15-7,01 (m, 2Н), 7,05-6,91 (m, 6Н), 4,07 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,54 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 476 [М-Н]^-.

Пример 62

1-[3-метил-4-(2-метилфенокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, к 1-[3-метил-4-(2-метилфенокси)-фенил]-3-фенилмочевине (промежуточное соединение 86, 0,23 г, 0,0006 моль) добавляли хлорбензол (2,30 мл), и полученный раствор охлаждали до температуры в 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,23 г, 0,0020 моль), и реакционную смесь нагревали при температуре 130°С в течение 2-х часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (55% 100% ацетонитрил:метанол (1:1) в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 9 мг (выход составил 3%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,93 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 3Н), 7,40-7,32 (m, 3Н), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,17-7,06 (m, 2Н), 6,82 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,66 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 400 [М-Н]^-.

Пример 63

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1,3-тиазол-4-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1,3-тиазол-4-ил)-мочевину (промежуточное соединение 87, 0,30 г, 0,0009 моль) и бромбензол (3,0 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Этоксикарбонилизоцианат (0,42 г, 0,0036 моль) добавляли при температуре 0°С, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3 ч в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода комбинированной флэш-хроматографии с использованием 45%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 16 мг (выход составил 4%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,13 (s, 1H), 9,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,82 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (m, 3Н), 7,23 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,14 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,01-6,95 (m, 2Н), 6,93-6,88 (m, 1H), 2,22 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 393 [М-Н]^-.

Пример 64

1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, этоксикарбонилизоцианат (0,074 г, 0,00065 моль) добавляли к раствору, содержащему 1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-метилмочевину (промежуточное соединение 88, 0,120 г, 0,00043 моль) и толуол (1,20 мл) при температуре 0°С. Далее реакционную смесь нагревали при температуре 110°С в течение 16 часов, гасили ледяной водой (50 мл), и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3 × 40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, с получением 0,140 г (выход составил 93%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 3,15 (s, 3Н) 7,06-7,15 (m, 4Н) 7,31-7,37 (m, 2Н) 7,46-7,52 (m, 2Н) 11,82 (s, 1H); МС (ЭРИ -) m/z 344 [М-Н]^-.

Пример 65

1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирку для микроволновой обработки, предварительно оборудованную магнитной мешалкой, добавляли раствор, содержащий 1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-метилмочевину (промежуточное соединение 89, 0,145 г, 0,00052 моль) и бромбензол (1,45 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,120 г, 0,00104 моль), и реакционную смесь нагревали при температуре 150°С в течение 2-х часов. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30% - 100% ацетонитрил в воде [5 мМ бикарбонат аммония и 0,1% аммиак]) с получением 0,020 г (выход составил 11%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 11,86 (s, 1H), 5 7,64 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,45 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,32 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,21 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,1 Гц, 2H), 3,15 (s, 3H); МС (ЭРИ-) m/z 344,49 [M-H]^-.

Пример 66

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(5-метилтиофен-2-ил)-мочевину (промежуточное соединение 90, 0,32 г, 0,0008 моль) и хлорбензол (6,4 мл). Раствор охлаждали до температуры 0°С с последующим добавлением этоксикарбонилизоцианата (0,37 г, 0,0032 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с последующим нагреванием при температуре 130°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar 300». Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (15% - 100% ацетонитрил в воде [10 мМ ацетат аммония]) с получением 5 мг (выход составил 1,3%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,10 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,24 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,12-7,06 (m, 2Н), 6,99-6,93 (m, 3Н), 6,87 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 6,74 (m, 1Н), 4,06 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 3,53 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 466 [М-Н]^-.

Пример 67

1,3-бис-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуде для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1,3-бис-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 91, 0,30 г, 0,0007 моль) и бромбензол (3 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,32 г, 0,0028 моль), и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием смеси при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar-300». Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта. Первичный продукт очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (40% 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 52 мг (выход составил 14%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,05 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 4Н), 7,33 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 7,21 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 2Н), 7,15 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,02-6,90 (m, 6Н), 2,11 (s, 6Н); МС (ЭРИ -) m/z 492 [М-Н]^-.

Пример 68

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирке для микроволновой обработки, предварительно оборудованном магнитной мешалкой, смешивали 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-мочевину (промежуточное соединение 93, 0,23 г, 0,0008 моль) и бромбензол (3,0 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,19 г, 0,0017 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием смеси при температуре 150°С в течение 2-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar-300». Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и первичный продукт очищали с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ (25% - 100% ацетонитрил в воде [5 мМ бикарбонат аммония +0,1% NH₃]) с получением 52 мг (выход составил 19%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 3Н), 7,62-7,50 (m, 2Н), 7,45-7,33 (m, 4Н), 7,23 (d, J=8,4, 1Н), 7,15 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,03-6,91 (m, 3H), 2,24 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 452 [M-H]^-.

Пример 69

1-(3-бром-4-феноксифенил)- 3 -фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, добавляли 1-(3-бром-4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 94, 0,50 г, 0,0013 моль) и бромбензол (5,0 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,60 г, 0,0052 моль) при температуре 0°С, и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar - 300». Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (50% 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]), с получением 5 мг (выход составил 0,85%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,11 (s, 1H), 7,84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,52-7,36 (m, 8Н), 7,22 (арр t, J=7,2 Гц, 1H), 7,13-7,02 (m, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 452 [М-Н]^-.

Пример 70

1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, добавляли 1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-фенилмочевину (промежуточное соединение 95, 0,20 г, 0,0006 моль) и бромбензол (2,0 мл) с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,28 г, 0,0025 моль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar - 300». Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (40%- 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 30 мг (выход составил 12%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,06 (s, 1H), 7,53-7,31 (m, 8Н), 7,19 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,12-7,05 (m, 2Н), 6,98-6,83 (m, 2Н), 2,15 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 386 [М -Н]^-.

Пример 71

1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, добавляли 1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-мочевину (промежуточное соединение 97, 0,40 г, 0,0012 моль) и бромбензол (4,0 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,55 г, 0,0048 моль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar - 300».

Растворитель удаляли выпариванием в условиях пониженного давления с получением первичного продукта, который далее очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (30% - 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 12 мг (выход составил 2%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,03 (s, 1H), 7,48 7,40 (m, 2Н), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (арр s, 4Н), 7,20 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (m, 2Н), 6,95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 400 [М-Н]^-.

Пример 72

1-(1-бензофуран-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирку для микроволновой обработки, предварительно оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 1-(1-бензофуран-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 98, 0,25 г, 0,0006 моль) и бромбензол (2,5 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры в 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,32 г, 0,0027 моль) при температуре 0°С, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar - 300». Растворитель удаляли выпариванием в условиях пониженного давления с получением первичного продукта, который далее очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (20% 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]), с получением 16 мг (выход составил 5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,10 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,38 (m, 4Н), 7,31-7,25 (m, 2Н), 7,21-7,10 (m, 2Н), 7,00-6,90 (m, 3Н), 2,23 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 426 [М-Н]^-.

Пример 73

1-(1-бензофуран-7-ил)-3 -(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой, добавляли 1-(1-бензофуран-7-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-мочевину (промежуточное соединение 99, 0,50 г, 0,00139 моль) и бромбензол (5,0 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры в 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,64 г, 0,00558 моль) при температуре 0°С, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar - 300». Растворитель удаляли выпариванием в условиях пониженного давления с получением первичного продукта, который далее очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (40% - 100% ацетонитрил в воде [0,1% муравьиная кислота]) с получением 35 мг (выход составил 5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,25 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,45-7,33 (m, 5Н), 7,27 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,00-6,90 (m, 3Н), 2,22 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 426 [М-Н]^-.

Пример 74

Метил-2-фенокси-5-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)-бензоат

В пробирку для микроволновой обработки, предварительно оборудованную магнитной мешалкой, добавляли метил-2-фенокси-5-[(фенилкарбамоил)-амино]-бензоат (1,75 г, 4,8 ммоль) (данное соединение описано в WO 2003029199) и бромбензол (8,75 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры в 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (2,2 г, 19,3 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель удаляли выпариванием в условиях пониженного давления, и первичный продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100-200 меш) и 50%-го этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 0,260 г (выход составил 12%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,07 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,50-7,36 (m, 7Н), 7,19 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 430 [М-Н]^-.

Пример 75

1-[3-(гидроксиметил)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В круглодонной колбе, предварительно оборудованной магнитной мешалкой и баллоном с азотом, смешивали метил 2-фенокси-5-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)-бензоат (пример 74, 0,20 г, 0,4 ммоль) и ТГФ (2,0 мл), с последующим охлаждением полученного раствора до температуры в 0°С. Добавляли по каплям 60%-й раствор «Red-Al» в толуоле (0,186 мл, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3-х часов при температуре 25°С. Реакционную смесь гасили водой (15 мл), добавляли этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ВЭЖХ (с использованием 25% - 100% ацетонитрила в воде [0,1% муравьиная кислота] в качестве подвижной фазы) с получением 0,006 г (выход составил 13%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,00 (s, 1Н), 7,58 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,51-7,39 (m, 7Н), 7,25 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,37 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,58 (d, J=5,2 Гц, 2Н); МС (ЭРИ-) m/z 402 [М-Н]^-.

Пример 76

1-{3-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-феноксифенил}-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В сосуд для микроволновой обработки, предварительно оборудованный магнитной мешалкой и баллоном с азотом, добавляли 1-(диметиламино)-2-[2-фенокси-5-(3-фенилуреидо)-фенил]-1-этанон (промежуточное соединение 103, 0,05 г, 0,1 ммоль) и бромбензол (0,5 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры в 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,05 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением первичного продукта. Вышеуказанные этапы выполняли эквивалентными способами в 4-х параллельных реакционных сосудах, содержимое которых объединяли во время очистки. Первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (с использованием 10% 100% ацетонитрила в воде [0,1% муравьиная кислота] в качестве подвижной фазы) с получением 0,006 г (выход составил 2,5%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,02 (s, 1H), 7,49-7,36 (m, 7Н), 7,28-7,13 (m, 3Н), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,72 (s, 2Н), 2,99 (s, 3Н), 2,80 (s, 3Н); МС (ЭРИ-) m/z 457 [М-Н]^-.

Пример 77

В пробирку для микроволновой обработки, предварительно оборудованную магнитной мешалкой и баллоном с азотом, добавляли 1-(диметиламино)-2-[2-фенокси-5-(3-фенилуреидо)-фенокси]-1-этанон (промежуточное соединение 107, 0,50 г, 1,2 ммоль) и бромбензол (5 мл), с последующим охлаждением полученной смеси до температуры в 0°С. Добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,56 г, 4,9 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и первичный продукт очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (с использованием 20% - 100% ацетонитрила в воде [0,1% муравьиная кислота] в качестве подвижной фазы) с получением 0,022 г (выход составил 3,7%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,07 (s, 1Н), 7,52-7,34 (m, 7H), 7,18-7,07 (m, 3Н), 7,02-6,96 (m, 3Н), 4,79 (s, 2H), 2,89 (s, 3Н), 2,81 (s, 3Н); МС (ЭРИ -) m/z 473 [М-Н]^-.

Указанные ниже соединения были получены в соответствии с методами, аналогичными описанным выше.

Пример 78

1-(5-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-3-(р-толил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион

В пробирку для микроволновой обработки, предварительно оборудованную магнитной мешалкой и баллоном с азотом, добавляли 3-(5-метил-6-фенокси-3-пиридил)-1-(4-метилфенил)-мочевину (промежуточное соединение 109, 0,3 г, 0,00089 моль) и бромбензол (3,0 мл). Полученный раствор охлаждали до температуры 0°С, добавляли этоксикарбонилизоцианат (0,44 г, 0,00359 моль), и полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, с последующим нагреванием при температуре 150°С в течение 3-х часов в реакторе для микроволнового синтеза «Anton Paar - 300». Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением первичного продукта, который очищали с помощью метода препаративной ОФ-ВЭЖХ (с использованием 25%-100% ацетонитрила в воде [0,1% муравьиная кислота] в качестве подвижной фазы), с получением 0,012 г (выход составил 3,3%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ ppm 12,09 (s, 1Н), 7,93 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,49-7,41 (m, 2Н), 7,29-7,23 (m, 5Н), 7,20-7,13 (m, 2Н), 2,35 (s, 6Н); МС (ЭРИ-) m/z 401 [М -Н]^-.

Примеры из биологии

Анализ in vitro

Для идентификации положительных модуляторов ТРК А, ТРК В и ТРК С использовался высокопроизводительный клеточный скрининг. Данный скрининг включает использование анализа, основанного на исследовании клеток со сверхэкспрессией ТРК А, ТРК В и ТРК С. Целью анализа является выявление соединений, которые модулируют нейротрофиновые сигнальные пути (Forsell et al 2012). Анализ можно использовать в режиме исследования ингибитора когда применяется высокая концентрация лиганда, в режиме исследования модулятора - когда применяется промежуточная концентрация лиганда, и в режиме исследования агониста - когда применяется низкая концентрация лиганда.

В анализе используется методика дополнения ферментативного фрагмента (ДФФ, англ. «EFC»), которая основана на взаимодействии молекул, находящихся в непосредственной пространственной близости друг другу. Кратко, клетки, используемые в данном анализе, сверхэкспрессируют два слитых белка, в частности, рецептор, который может быть одним из ТРК А, ТРК В, ТРК С, ИФР-1Р или ФРФР1, слитый с небольшим пептидом бета-галактозидазы, и адаптерный белок, в частности, SHC1 (или любой другой ТРК-адаптерный белок), слитый с основной частью бета-галактозидазы. Связывание лиганда с рецептором вызывает фосфорилирование внутриклеточного домена и, следовательно, рекрутирование адаптерного белка к рецептору. Пространственная близость между небольшим активирующим пептидом на рецепторе и основной частью бета-галактозидазы на адаптерном белке приводит к формированию активного фермента бета-галактозидазы. Активация рецептора определяется количественно путем измерения количества активной бета-галактозидазы, основанного на превращении нелюминесцентного субстрата в люминесцентный продукт.

Клетки линии U20S, которые сверхэкспрессируют ТРК А, или ТРК В, или ТРК С, высевали в 96-или 384-луночные планшеты и инкубировали в течение ночи. Альтернативно, криоконсервированные клетки линии HEK293, экспрессирующие ИФР-Р1, или криоконсервированные клетки линии U2OS, экспрессирующие ФРФР1, высевали в 96- или 384 луночные планшеты. На следующий день тестируемое соединение предварительно смешивали с лигандом (ФРН, НФГМ, НТ-3, ИФР-1 или основным фактором роста фибробластов (n-ФРФ (ФРФ-2))), а затем смесь лиганда с соединением добавляли к клеткам таким образом, чтобы конечная концентрация лиганда составляла 10 нг/мл. После 3-х часов инкубирования при комнатной температуре инкубация останавливалась путем добавления субстратной смеси бета-галактозидазы, содержащей детергенты. Субстратная смесь инкубировалась в течение 60 минут при температуре окружающей среды. После этого считывалась люминесценция с помощью планшетного анализатора.

Результаты

Данные описанных выше исследований для репрезентативных соединений представлены в таблице ниже. Активность выражается в виде концентрации ЕС50 (мкМ) для отдельных рецепторов. Полученные данные указывают на то, что соединения согласно данному изобретению предположительно обладают полезными терапевтическими свойствами.

Результаты

Анализ in vivo

Тест пассивного избегания

Тест пассивного избегания (ТПИ) представляет собой методику исследования способности лабораторного животного научиться избегать отрицательного фактора; данный тест основан на классической (павловской) обусловленности страха, и позволяет анализировать как улучшение, так и ухудшение функции памяти путем регулирования силы безусловного стимула, в частности, удара электрическим током по конечности животного. Обычно животным, взятым в подобный эксперимент, вводят вещество, нарушающее когнитивные функции, с целью для имитации нейрохимических нарушений, присутствующих при различных когнитивных расстройствах, например, холинергическом (вводится скополамин) и глутаматергическом (вводится МК-801) дефиците.

До начала тестирования животных доставляют в экспериментальную комнату, где им дают освоиться в течение 60 минут. Тест проводится с использованием модифицированной челночной камеры с двумя сообщающимися отсеками одинакового размера с небольшой раздвижной дверцей, встроенной в разделительную стенку, и решетчатым полом из нержавеющей стали. В одном из отсеков отсутствует освещение («темный отсек»), тогда как другой отсек («светлый отсек») освещается электрической лампочкой, установленной в верхней части крышки из плексигласа. ТПИ проводится в один сеанс. Животным разрешается исследовать отсек в течение 60 с, после чего раздвижная дверца автоматически открывается, и мышь может переходить в темный отсек. Как только мышь зашла в темный отсек всеми четырьмя лапами, раздвижная дверца автоматически закрывается, и через пол решетки подается рассеянный электрический ток. Латентность при переходе через темный отсек («латентность в обучении») записывается. Латентность запоминания, а также общее время, проведенное в светлом отсеке, тестируются через 24 часа (день второй). Животных помещают в светлый отсек и разрешают осматривать его в течение 15 секунд, после чего открывается раздвижная дверца и появляется свободный доступ в темный отсек в течение 300 секунд. Измеряется латентность перехода в темный отсек всеми четырьмя лапами («латентность запоминания»), а также время, проведенное в светлом отсеке, и ряд Других соответствующих параметров (например, количество посещений темного отсека).

В in vivo исследовании №1 мышам линии С57/В16 один раз в день подкожно вводили носитель (20% ДМСО в 0,1 М ФСБ) или различные дозы соединения из примера 5 в течение 4 дней перед проведением ТПИ. Затем проводилось исследование по методике ТПИ в соответствии с процедурой, описанной выше. В день проведения ТПИ, за 30 минут до непосредственного теста, животным подкожно вводили скополамин в дозе 0,3 мг/кг, или носитель. Данные по латентности запоминания представлены на Фиг. 1.

Список сокращений

ДХМ дихлорметан

МеОН - метанол

ТЭА - триэтиламин

КК - круглодонная колба

EtOAC этилацетат

АЦН - ацетонитрил

КТ - комнатная температура

ТФУ - трифторуксусная кислота

ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат

КД - круглое дно

ТГФ - тетрагидрофуран

Pd/C - палладий на углероде

ч - часы

мин - минуты

Комбинированная хроматография комбинированная флэш-хроматография

Колоночная хроматография - флэш-хроматография

HATU - 1-[бис-(диметиламино)-метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]-пиридиний 3-оксид гексафторфосфат

ДМФА - диметилформамид

НМП - N-метил-2-пирролидон

ОФ-ВЭЖХ обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография

Claims

1. Соединение Формулы I

где R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещённую одной или несколькими группами G₁; или 5-9-членную гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, бензофуранила, тиофенила, индолила, бензодиоксолила, тиазолила и пиразолила, необязательно замещённую одной или несколькими группами G₂;

G₁ представляет собой галогеновую группу; феноксигруппу; цианогруппу; 4-7-членное гетероциклильное кольцо, которое является морфолином; C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, причём две последние группы необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;

G₂ представляет собой галогеновую группу; фенильную группу; -N(R_a5)R_a6; или C_1-4 алкильную группу;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R₂ представляет собой галогеновую группу; цианогруппу; -N(R_a9)R_a10; 4-7-членное гетероциклильное кольцо, которое является оксоланом или оксетаном, или фенильную группу, причём 4-7-членное гетероциклильное кольцо или фенильная группа необязательно связаны с соответствующей фенильной группой в соединении Формулы I через атом О; или C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, причём две последние группы необязательно замещены одной или несколькими фтор, =O, гидрокси, C_1-2 алкокси или -N(R_a11)R_a12 группами и/или необязательно замещены 4-7-членным гетероциклильным кольцом, которое является оксетаном или фенильной группой;

Q представляет собой -CH-;

Х представляет собой C(R₄)R₅-, -O-, -S- или -N(R₆)-;

m представляет собой 0;

L отсутствует;

р представляет 0;

R₃ отсутствует;

R₄, R₅и R₆ каждый независимо представляет собой H или C_1-2 алкильную группу;

R_a5, R_a6, R_a9, R_a10, R_a11 и R_a12 каждый независимо представляет собой H или C_1-3 алкильную группу;

и где группа R₂ также может быть соединена вместе с любым из R₄, R₅ или R₆ с образованием 5-членного гетероарильного кольца, выбранного из группы, состоящей из пиразола и пиррола так, что вместе с фенильным кольцом, к которому присоединен R₂, указанные пиразольная и пиррольная группы образуют индольное или индазольное кольцо, в котором указанные где пиразольное и пиррольное кольца необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из G3; и

G₃ представляет собой C_1-2 алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль,

при этом алкильные группы и алкильные части алкоксильных групп могут быть линейными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода, быть разветвленными и/или циклическими; и, когда имеется достаточное количество атомов углерода, алкильные группы и алкильные части алкоксильных групп также могут быть частично циклическими;

и, когда имеется достаточное количество атомов углерода, алкильные группы и алкильные части алкоксильных групп также могут быть полициклическими и/или спироциклическими.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что в соединении Формулы I R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещённую фтором, хлором, метилом, метокси, трифторметилом или трифторметокси-заместителем в положении 3 или 4 относительно точки присоединения бензольного кольца.

3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что в соединении Формулы I R₁ представляет собой пиридинильную группу, индолильную группу, тиазолильную группу, бензофуранильную группу, тиофенильную группу, причём тиофенильная группа необязательно замещена метильной группой, или пиразолильную группу, причём пиразолильная группа необязательно замещена фенильной группой.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что в соединении Формулы I, если n представляет собой 2, то R₂ представляет собой C_1-2 алкильную группу или C_1-2 алкоксильную группу, обе из которых необязательно замещены одной или несколькими фторгруппами, расположенными в положениях 2 и 5 относительно триазинового кольца.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что в соединении Формулы I n представляет собой 1.

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что в соединении Формулы I R₂ представляет собой линейную или разветвлённую C_1-4 алкильную группу, необязательно замещённую одной или несколькими фтор, =O или -N(R_a11)R_a12 группами; или C_1-5 алкоксильную группу, необязательно замещённую одной или несколькими фтор, =O, -N(R_a11)R_a12 или C_1-2 алкоксильными группами, расположенными в положении 3 относительно триазинового кольца.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что Х в соединении Формулы I представляет собой -C(R₄)R₅-, -O- или -N(R₆)-.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что Х в соединении Формулы I представляет собой -О-.

9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-(4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(4-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

3-[2,4,6-триоксо-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-1-ил]бензонитрила;

1-(3-метоксифенил)-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2-метокси-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

2-фенокси-5-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)бензонитрила;

1-(2-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(оксолан-3-илокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-фенил-3-(1-фенил-1Н-индазол-5-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-фенил-3-[4-(фениламино)фенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(оксетан-3-илметокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2-метокси-3-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-метил-4-(фенилсульфанил)фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-хлор-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(4-бензил-3-метилфенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-хлорфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-[3-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(4-фторфенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1-бензофуран-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1H-индол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1H-индол-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2-метоксифенил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метокси-4-феноксифенил)-3-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2,5-диметил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-хлорфенил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(4-хлорфенил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1,3-тиазол-4-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-

триона;

1,3-бис(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-бром-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(2-метил-4-феноксифенил)-3-(4-метилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1-бензофуран-4-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1-бензофуран-7-ил)-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

метил 2-фенокси-5-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)бензоата;

1-[3-(гидроксиметил)-4-феноксифенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-{3-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-4-феноксифенил}-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-

триона; и

1-{3-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-4-феноксифенил}-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-

триона.

10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что представляет собой 1-(3-метил-4-феноксифенил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-[4-(бензилокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

4-[4-(2,4,6-триоксо-3-фенил-1,3,5-триазинан-1-ил)-фенокси]-бензонитрила;

1-[3-(циклопентилокси)-4-феноксифенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-этокси-4-феноксифенил)-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-метил-3-[3-(оксолан-3-илокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4, 6-триона;

1-метил-3-[3-(оксетан-3-ил-метокси)-4-феноксифенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-метил-3-[4-фенокси-3-(пропан-2-илокси)-фенил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-(2-метоксиэтокси)-4-феноксифенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6 -триона;

1-[3-(бензилокси)-4-феноксифенил]-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-метил-3-(1-фенил-1H-индазол-5-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(3-метокси-5-метил-4-феноксифенил)-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1-бензил-3-метил-1H-индол-5-ил)-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-метил-3-(3-метил-1-фенил-1H-индол-5-ил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-(1-бензил-3-метил-1H-индол-5-ил)-3-метил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-метил-3-(3-метил-4-феноксифенил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона;

1-[3-метил-4-(2-метилфенокси)-фенил]-3-фенил-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона; и

1-(5-метил-6-феноксипиридин-3-ил)-3-(p-толил)-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент для лечения и/или профилактики заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и/или других трофических факторов.

13. Способ лечения заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и/или других трофических факторов, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11, включая его фармацевтически приемлемую соль.

14. Применение соединения по любому из пп. 1-11, в том числе его фармацевтически приемлемой соли, для производства лекарственного средства для лечения заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и/или других трофических факторов.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 12 для лечения заболевания, характеризующегося нарушением сигнальных путей нейротрофинов и/или других трофических факторов.

16. Способ по п. 13 или применение по любому из пп. 14 и 15, отличающиеся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, депрессия, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, лёгкое когнитивное нарушение, травмы головного мозга и черепно-мозговые травмы, инсульт, когнитивная дисфункция, ожирение, диабетическая нейропатия, потеря слуха, посттравматические нервно-психические расстройства, синдром WAGR, синдром хронической усталости, синдром Ретта и синдром обструктивного апноэ-гипопноэ во сне.

17. Способ или применение по любому из пп. 13-16, отличающиеся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, другое паркинсоническое расстройство, деменция с тельцами Леви, ожирение, синдром Ретта и когнитивная дисфункция.

18. Способ или применение по любому из пп. 13-16, отличающиеся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из следующего: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, когнитивная дисфункция, депрессия и синдром Ретта, более конкретно заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

19. Способ или применение, как они определены по любому из пп. 13-16, отличающиеся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из инсульта, повреждения головного мозга и черепно-мозговой травмы.

20. Способ получения соединения по любому из пп. 1-10, включая его фармацевтически приемлемую соль, включающий стадию взаимодействия соединения Формулы II

где R₁, R₂, n, X, Q, L, m, R₃ и p являются такими, как определено в любом из пп. 1-10, с этоксикарбонилизоцианатом.

21. Способ получения соединения по любому из пп. 1-10, включая его фармацевтически приемлемую соль, включающий стадию взаимодействия соединения Формулы IX или XIII

где R₁, R₂, n, X, Q, L, m, R₃ и p являются такими, как определено в любом из пп. 1-10, с соединением Формулы Х

где LG₁ и LG₂ представляют собой подходящие уходящие группы, независимо выбранные из хлора, метокси, этокси и 1-имидазолила, в присутствии подходящего растворителя.