RU2312859C2 - Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение - Google Patents

Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2312859C2
RU2312859C2 RU2004138803/04A RU2004138803A RU2312859C2 RU 2312859 C2 RU2312859 C2 RU 2312859C2 RU 2004138803/04 A RU2004138803/04 A RU 2004138803/04A RU 2004138803 A RU2004138803 A RU 2004138803A RU 2312859 C2 RU2312859 C2 RU 2312859C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
general formula
diseases
Prior art date
Application number
RU2004138803/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004138803A (ru
Inventor
ХАРТОГ Якобус А. Дж. ДЕН (NL)
ХАРТОГ Якобус А. Дж. ДЕН
Ян Х. РЕЙНДЕРС (NL)
Ян Х. РЕЙНДЕРС
СХАРРЕНБЮРГ Гюстааф Дж. М. ВАН (NL)
СХАРРЕНБЮРГ Гюстааф Дж. М. ВАН
Мариа Л. ПРАС-РАВЕС (NL)
Мариа Л. ПРАС-РАВЕС
Гари Р. ГЮСТАФСОН (US)
Гари Р. ГЮСТАФСОН
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Аркьюл, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В., Аркьюл, Инк filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2004138803A publication Critical patent/RU2004138803A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2312859C2 publication Critical patent/RU2312859C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Описываются новые производные 1,3,5-триазина общей формулы (1)
Figure 00000001
где R1 - галоген, С1-3алкил, C1-3алкокси, NH2, N-(ди)-С1-3алкил, NH-C2-3алкинил, N,N-C1-3алкил, С2-3алкинил или 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-морфолинил;
R2 - Н, галоген, С1-3алкил, возможно замещенный гидрокси, C1-3алкокси или фенокси;
R3 - Н, CF3, С1-3алкил, возможно замещенный гидрокси, C1-3алкокси, фенокси или 1-морфолинил;
или R2 и R3 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют бензодиоксолановую или нафталиновую циклическую систему;
R4 означает Н, CF3 или С1-3алкоксигруппу;
Х означает NH, N-С1-3алкил, СН2, О или углерод-углеродную связь;
Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С)
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
где R5 - ОН или СН2ОН;
R6 - Н или фенил;
n - 0 или 1;
R7 - С1-3алкил;
R8 - Н, ОН или С1-3алкоксигруппу;
R9 - Н или C1-3алкоксигруппу;
R10 и R11 независимо означают Н или C1-3алкил;
Z означает NOH или О;
или их фармакологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, обладающая (ант)агонистической активностью к рецептору аденозина-А3 и применение новых соединений для лечения таких заболеваний, как хронические боли, артрит, рассеянный склероз, астма, псориаз и другие. 3 н. и 12 з.п., 4 табл.

Description

Данное изобретение относится к группе новых производных триазина, которые являются лигандами рецепторов аденозина-А3 человека. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из указанных новых производных триазина в качестве активного ингредиента.
Кофеин и теофиллин, два хорошо известных природных соединения, оказывают фармакологическую активность путем взаимодействия с аденозиновыми рецепторами. Этот факт послужил поводом для исследования аденозинового рецептора. В настоящее время аденозиновые рецепторы идентифицированы и обозначены A1, A2A, A2B и А3 соответственно. Все четыре относятся к сверхгруппе семи трансмембранных рецепторов сочетания G-протеинов. Аденозиновые рецепторы включены в большое разнообразие биологических процессов. Так, в последние десятилетия терапевтический потенциал лигандов аденозиновых рецепторов вызвал значительный исследовательский интерес. Новыми обзорами были: S.Hees, Recent advances in adenosine receptor antagonist research, Expert Opin. Ther. Patents, 11, 1547-1562, и M.A.Jacobson, Adenosin receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12 (4), 489-501, 2002.
Лиганды различных аденозиновых рецепторов являются предметом большого числа патентных заявок и патентов. Только в двух из них описаны производные триазина. В заявке WO 99/11633 описана серия 2,4-бисфенилзамещенных триазинов, проявляющих наномолярное сродство к рецепторам аденозина-А1 человека.
Вторая патентная заявка, описывающая триазины, JP 11158073, завершает современный уровень техники. В ней описана серия замещенных 1,3,5-триазинов, которые являются лигандами рецепторов аденозина-А3 человека, наиболее активные из которых имеют сродство около 15 нМ.
Неожиданно далее было обнаружено, что в серии производных триазина с новыми комбинациями заместителей группа соединений проявляла сродство к рецепторам аденозина-А3 человека при низком наномолярном содержании.
Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)
Figure 00000009
где
R1 означает галоген, алкил(1-3С), О-алкил(1-3С), CF3, NH2, N-(ди)-алкил(1-3С), N-(ди)алкенил(1-3С), N-(ди)алкинил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкенил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкинил(1-3С), N-алкенил(1-3С)алкинил(1-3С) или возможно замещенную С2-С8-циклоалкиламиногруппу,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают Н, галоген, алкил(1-3С), CF3, OH, O-алкил(1-3С),
Феноксигруппу, гидроксиалкил(1-3С), алкокси(1-2С)-алкил(1-2С), фенил, N-(ди)-алкил(1-3С),
1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, OCF3, SCH3, SOCH3, SO2CH3 или R2 и R3 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, означают возможно замещенную бензофурановую, дигидробензофурановую, бензодиоксановую, бензодиоксолановую или нафталиновую циклическую систему.
Х означает NH, N-алкил(1-3С), СН2, О, S или углерод-углеродную связь,
Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С):
Figure 00000010
где:
R5 означает ОН или СН2ОН,
R6 означает Н, алкил(1-3С), фенил, NH2, N-(ди)-алкил(1-3С), ОН, О-алкил(1-3С) или гидроксиалкил(1-2С);
n имеет значение 0, 1 или 2;
R7 означает алкил(1-3С), бензил, гидроксиалкил(1-2С) или метоксиалкил(1-2С),
R8 и R9 независимо друг от друга означают Н, галоген, алкил(1-3С), CF3, OH, O-алкил(1-3С), N-(ди)-алкил(1-3С), 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, OCF3, SCH3, SOCH3 или SO2CH3,
R10 означает Н или алкил(1-3С),
R11 означает Н, алкил(1-3С), бензил, гидроксиалкил(1-2С) или метоксиалкил(1-2С),
Z означает NOH, NOалкил(1-3С), О или S,
и их фармакологически приемлемые соли.
В описании заместителей сокращение "алкил(1-3С)" означает "метил, этил, н-пропил, изопропил".
В данном описании "С2-С8-циклоалкиламино" означает любой циклический амин, содержащий от 2 до 8 углеродов в цикле. Циклоалкиламиновый цикл может содержать другие атомы и может быть замещен. Примеры С2-С8-циклоалкиламиногруппы включают пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азиридинил, пирролинил и подобные.
В данном описании "возможно замещенный" означает, что группа может быть или не быть дополнительно замещенной одной или более группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилоксигруппы, алкенилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацила, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксила, или два возможных заместителя могут вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать 5- или 6-членный ароматический или неароматический цикл, содержащий 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. Возможные заместители сами по себе могут иметь дополнительные возможные заместители. Предпочтительными возможными заместителями могут быть С1-3-алкил, такой как, например, метил, этил, и трифторметил, фтор, хлор, бром, гидроксил, С1-3-алкилоксигруппа, такая как, например, метоксигруппа, этоксигруппа и трифторметоксигруппа, и аминогруппа.
Все соединения формулы (1), в которых заместители находятся у асимметрических атомов углерода, либо в R-конфигурации, либо в S-конфигурации, относятся к изобретению.
К изобретению относятся также пролекарства, то есть соединения, которые, будучи введены человеку известным путем, метаболизируют до соединений, имеющих формулу (1). В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными аминогруппами или гидроксигруппами, типичным примером является соединение формулы (9) и его энантиомеры (см. ниже). Указанные соединения могут реагировать с органическими кислотами с образованием соединений, которые могут метаболизировать до соединений, имеющих формулу (1).
Изобретение, в частности, относится к соединениям, имеющим формулу (1), где R1 означает водород, алкил(1-3С), О-алкил(1-3С), CF3, NH2 или N-(ди)алкил(1-3С), а все другие символы имеют значения, приведенные выше.
Более конкретно изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), где R1=Cl,
R2=H, X=NH, Y означает любую из групп (А), (В) или (С), R6=H, n=1, Z=O, R10=H и R3, R4, R5, R7, R8, R9 и R11 имеют значения, как описано выше, включая все возможные стереоизомеры и пролекарства, как указано выше и представлено общими формулами (2), (3) и (4):
Figure 00000011
Figure 00000012
Еще более конкретно изобретение относится к соединениям любой из формул (2), (3) или (4), в которых R5=3-СН2ОН; R7=CH3; R8=H; R9=H; R11=CH3 и R3 и R4 имеют значения, как описано выше, включая все возможные стереоизомеры и пролекарства, как указано выше и представлено общими формулами (5), (6) и (7):
Figure 00000013
Figure 00000014
Даже более предпочтительно соединение, имеющее формулу (8) и его энантиомеры.
Figure 00000015
Наилучшей формой изобретения является соединение, представленное формулой (9):
Figure 00000016
Указанное соединение имеет сродство к рецепторам аденозина-А3 человека рКi 9,0±0,3.
Соединения согласно изобретению и их соли могут быть получены согласно общим путям синтеза, указанным ниже. Указанные соединения с R1=Cl синтезируют согласно схеме 1:
Figure 00000017
Экспериментальные подробности для проведения первой стадии указанного общего пути синтеза приведены в:
J. Amer. Chem. Soc. 116, 1994, 4326 для Х=NH;
Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 291 для Х=N-алкил;
Tetrahedron 56, 2000, 9705 для Х=СН2;
Pol. J. Chem. 74, 2000, 837 для Х=О;
J. Chem. Soc. C 1967, 466 для Х=S, и в
Tetrahedron 56, 2000, 9705 для Х = углерод-углеродная связь.
Соединения согласно изобретению с R1=F или Br могут быть получены аналогичным образом из соответствующих тригалогенопроизводных. Детали эксперимента приведены в
J. Med.Chem. 36 (26), 4195-4200, 1993 для R1=F и в
J. Prakt. Chem. 82, 536, 1910 для R1=Br.
Соединения согласно изобретению, где R1=О-алкил(1-3С) или означает любой аминный заместитель: NH2, N-(ди)-алкил(1-3С), N-(ди)-алкенил(1-3С), N-(ди)-алкинил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкенил(1-3С), N-алкил(1-3С)алкинил(1-3С), N-алкенил(1-3С)алкинил(1-3С) или возможно замещенная С2-С8-циклоалкиламиногруппа, могут быть получены дополнительным замещением хлорпроизводных, как показано ниже на схеме 2:
Figure 00000018
Детали эксперимента приведены в
Heterocycles 31 (5), 895-909 для R1 = алкоксигруппа и в
Tetrahedron, 54 (1998) 4051-4065 для R1 = (замещенный) амин
Соединения согласно изобретению, где R1 = алкил(1-3С), CF3 или иод могут быть получены следующей последовательностью стадий синтеза, приведенных ниже на схеме 3.
Figure 00000019
Детали эксперимента приведены в
J. Med Chem 42 (5), 805-818, 1999 для R1 = алкил,
J. Chem Soc., Chem Comm 1988 (10) 638-639 для R1=CF3 и в
Eur. J. Org. Chem., 2002, 4181-4184 для R1 = иод.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены стандартными способами, хорошо известными из уровня техники, например, смешением соединения данного изобретения с подходящей кислотой.
Подходящие аддитивные соли с кислотами могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, или с органическими кислотами, такими как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота.
Соединения изобретения общей формулы (1), так же как и их соли, обладают (ант)агонистической активностью к аденозину-А3. Они применимы при лечении расстройств, связаны с рецепторами аденозина-А3 или могут быть излечены воздействием на указанные рецепторы. Например: острые и хронические боли, воспалительные заболевания, включая артрит, рассеянный склероз, астму и псориаз; желудочно-кишечные заболевания, такие как язвы, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона) и язвенный колит; аллергические реакции, такие как экзема, атопический дерматит и ринит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, аритмия, гипертония, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; кожные заболевания, такие как крапивница, красная волчанка и зуд; офтальмологические заболевания, подобные глаукоме; респираторные заболевания, включая хроническое обструктивное легочное заболевание, бронхит и муковисцидоз; заболевания центральной нервной системы, включая различные формы эпилепсии, внезапные приступы, депрессию, приступы апноэ во сне; заболевания, характеризующиеся ухудшением способности распознавания и памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, нейрореабилитация (пост-травматические мозговые повреждения); острые травмы мозга и позвоночника; диабет, остеопороз, заболевания иммунной системы, различные карциномы и лейкемия, бактериальные и вирусные инфекции.
(Ант)агонистические свойства к рецептору аденозина-А3 соединений согласно изобретению определяли, используя указанный ниже метод.
Связывание с рецепторами аденозина-А 3 человека
Сродство соединений к рецепторам аденозина-А3 человека определяли, используя пробу связывания рецептора, описанную C.A. Salvatore и др.: Molecular cloning and characterization of the human A3 adenosine receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10365-10369, 1993. Получали препараты мембран из рекомбинантных клеток человека (НЕК 293), постоянно синтезирующих рецепторы аденозина-А3 человека. Мембраны инкубировали при 22°С 90 минут [125I]-AB-MECA в отсутствие или в присутствии испытуемого соединения в интервале концентраций от 10 мкМ до 0,1нМ, при разведении в подходящем буферном растворе. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли фильтрацией через стекловолокнистый фильтр Packard GF/B c несколькими промывками охлажденным льдом буферным раствором, используя устройство для отбора клеток Packard. Связанную радиоактивность измеряли сцинцилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя жидкую сцинцилляционную смесь (Microscint 0, Packard). Измеренную радиоактивность наносили на график относительно концентрации испытуемого соединения и подсчитывали расположение кривых четырехпараметрической расчетной регрессией, получая значения IC50, то есть концентрацию соединения, при которой размещены 50% радиолиганда. Значение сродства рКi подсчитывали корректированием значений IC50 для концентрации радиолиганда и сродство для рецептора аденозина-А3 человека соответствовало уравнению Cheng-Prusoff:
PKi=-log (IC50/(1+S/Kd))
в котором IC50, как описано выше, S означает концентрацию [125I]-AB-MEKA, использованную в пробе, выраженную в моль/л (обычно 0,1 нМ), и Кd означает константу равновесной диссоциации [125I]-AB-MEKA для рецепторов аденозина-А3 человека (0,22 нМ).
Соединения по изобретению имеют высокое сродство к рецепторам аденозина-А3 в анализе на связывание, описанном выше. Указанное свойство позволяет их применять при лечении заболеваний, в которых участвуют рецепторы аденозина-А3 или которые могут быть излечены воздействием на указанные рецепторы.
ПРИМЕРЫ
(1S,2R)-2-{[4-хлор-6-(3,4-метилендиоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-ил]амино}-1-фенилпропан-1-ол
К раствору хлорангидрида циануровой кислоты (1,84 г) в ацетонитриле (20 мл), поддерживаемому при температуре -20°С при перемешивании, прибавляли по каплям растворы 3,4-метилендиоксианилина (1,37 г) в ацетонитриле (20 мл) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (1,29 г) в ацетонитриле (20 мл). После перемешивания при -20°С в течение 1 часа затем снова прибавляли по каплям растворы DIPEA (1,29 г) в ацетонитриле (20 мл) и (1S,2R)-(+)-норэфедрина (1,51 г) в ацетонитриле (20 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 2 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. После добавления этилацетата (250 мл) органический слой промывали раствором HCl в воде (1М, 100 мл), раствором NaOH в воде (1М, 100 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией, используя силикагель и смесь гептан:этилацетат (3:1) в качестве элюента. Полученный чистый продукт (формула (9), см. выше, пример В-44, см. таблицу) получали в виде белого твердого вещества с выходом 80%.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими конкретными примерами, приведенными в таблицах ниже и представленными общей формулой
Figure 00000009
где Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С):
Figure 00000010
Указанные примеры предназначены только для дополнительной более детальной иллюстрации изобретения и, следовательно, не ограничивают каким-либо образом объем притязаний изобретения.
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
¹ R 1 X R 2 R 3 R 4 Y R 7 R 8 R 9 R 10 стерео
В-62 1-морфолинил NH -O-CH 2 -О- Н (B) CH 3 Н Н Н 1S,2R
Â-63 1-пиперидинил NH -O-CH 2 -О- Н (B) CH 3 Н Н Н 1S,2R
В-64 NH-пропаргил NH -O-CH 2 -О- Н (B) CH 3 Н Н Н 1S,2R
В-65 N(CH 3 )пропаргил NH -O-CH 2 -О- Н (B) CH 3 Н Н Н 1S,2R
В-66 СН 3 NH -O-CH 2 -О- Н (B) CH 3 Н Н Н 1S,2R
В-67 ОСН 3 NH -O-CH 2 -О- Н (B) CH 3 Н Н Н 1S,2R
¹ R 1 X R 2 R 3 R 4 Y R 8 R 9 R 10 R 11 Z
                       
C-1 Cl NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H H O
C-2 Cl NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H CH 3 O
C-3 CH 3 NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H CH 3 O
C-4 OCH 3 NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H CH 3 O
C-5 Cl NH OCH 3 H H (C) H H H CH 3 O
C-6 Cl NH H OCH 3 H (C) H H H CH 3 O
C-7 Cl NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H CH 3 N-OH
C-8 Cl NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H CH 3 N-OCH 3
C-9 Cl NH -O-CH 2 -O- H (C) H H H H N-OH
C-10 Cl NH OCH 3 H H (C) H H H H N-OH
C-11 Cl NH H OCH 3 H (C) H H H H N-OH
Примеры пролекарств
Для иллюстрации понятия "пролекарства" были получены следующие соединения общей формулы (10):
Figure 00000025
Пример R-группа
   
Про-1 Пропионил
Про-2 Пивалоил
Про-3 Никотиноил
Про-4 N-ацетилизоникотиноил
Про-5 Метоксиацетил
Про-6 Ацетоксиацетил
Про-7 Нонаоил
Пролекарства формулы (10) не обладают сродством к рецепторам аденозина-А3 человека, но после гидролиза они генерируют соединение формулы (9) (см. выше), которое является высоко активным.

Claims (15)

1. Производные 1,3,5-триазина общей формулы (1)
Figure 00000026
где R1 означает галоген, С1-3алкил, C1-3алкокси, NH2, N-(ди)-С1-3алкил, NH-C2-3алкинил, N,N-C1-3алкил, С2-3алкинил или 5- или 6-членный циклический амин, выбранный из группы 1-пирролидинила, 1-пиперидинила или 1-морфолинила;
R2 означает Н, галоген, С1-3алкил, возможно замещенный гидрокси, C1-3алкокси или фенокси;
R3 означает Н, CF3, С1-3алкил, возможно замещенный гидрокси, C1-3алкокси, фенокси или 1-морфолинил;
или R2 и R3 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют бензодиоксолановую или нафталиновую циклическую систему;
R4 означает Н, CF3 или С1-3алкоксигруппу;
Х означает NH, N-С1-3алкил, СН2, О или углерод-углеродную связь;
Y означает группу общей формулы (А), (В) или (С)
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
где R5 означает ОН или СН2ОН;
R6 означает Н или фенил;
n имеет значение 0 или 1;
R7 означает С1-3алкил;
R8 означает Н, ОН или С1-3алкоксигруппу;
R9 означает Н или C1-3алкоксигруппу;
R10 означает Н или C1-3алкил;
R11 означает Н или C1-3алкил;
Z означает NOH или О;
или их фармакологически приемлемые соли, причем соединения, имеющие заместители у потенциально асимметрических атомов углерода, находятся либо в R-конфигурации, либо в S-конфигурации.
2. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1)
где R1 означает галоген, C1-3алкил, С1-3алкокси, NH2 или N-(ди)-C1-3алкил;
R2 означает Н, галоген, С1-3алкил или C1-3алкокси;
R3 означает Н, С1-3алкил, CF3, С1-3алкокси или 1-морфолинил;
или R2 и R3 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют бензодиоксолановую циклическую систему;
Y означает группу общей формулы (А) или (В), в которой R10 означает Н.
3. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (А) и R1, R2, Р3, R4, R5, R6, Х и n имеют значения, указанные в п.1.
4. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (А) и R1, R2, R3, R4, R5, R6, Х и n имеют значения, указанные в п.2.
5. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (В) и R1, R2, Р3, R4, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, указанные в п.1.
6. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (В) и R1, R2, Р3, R4, R7, R8, R9, R10 и X имеют значения, указанные в п.2.
7. Производные 1,3,5-триазина по п.1 общей формулы (1), где Y означает группу общей формулы (С) и R1, R2, Р3, R4, R8, R9, R10, R11 Х и Z имеют значения, указанные в п.1.
8. Производные 1,3,5-триазина по п.1, имеющие формулу (1), где R1=Cl, R2=H, X=NH, Y означает любую из групп (А), (В) или (С), Р6=Н, n=1, Z=O, R10=H и R3, R4, R5, R7, R8, R9 и R11 имеют значения, указанные в п.1.
9. Производные 1,3,5-триазина по п.1, имеющие формулу (1), где R1=Cl, R2=H, X=NH, Y означает любую из групп (А), (В) или (С), R5=3-СН2OH, Р6=Н, n=1, Р7=СН3, R8=H, R9=H, Z=O, R10=H, Р11=СН3 и Р3 и R4 имеют значения, указанные в п.1.
10. Соединение по п.1, имеющее формулу (8) и его энантиомеры
Figure 00000030
11. Соединение по п.1, имеющее формулу (9)
Figure 00000031
12. Соединение формулы
Figure 00000032
где R означает пропионил, пивалоил, никотиноил, N-ацетил-изонипекотил, метоксиацетил, ацетоксиацетил, нонаоил.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая (ант)агонистической активностью к рецептору аденозина-А3 и содержащая фармакологически активное количество по меньшей мере одного из соединений по одному из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.
14. Применение соединения по одному из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, которые связаны с рецепторами аденозина-А3, или которые могут быть излечены воздействием на указанные рецепторы.
15. Применение по п.14, характеризующееся тем, что указанными заболеваниями являются острые и хронические боли, воспалительные заболевания, включающие артрит, рассеянный склероз, астму и псориаз; желудочно-кишечные заболевания, такие как язвы, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона) и язвенный колит; аллергические реакции, такие как экзема, атопический дерматит и ринит; сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, аритмия, гипертония, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия, кожные заболевания, такие как крапивница, красная волчанка и зуд; офтальмологические заболевания, подобные глаукоме; респираторные заболевания, включающие хроническое обструктивное легочное заболевание, бронхит и муковисцидоз; заболевания центральной нервной системы, включающие различные формы эпилепсии, внезапный приступ, депрессию, приступы апноэ во сне; заболевания, характеризующиеся снижением познавательной способности и памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, нейрореабилитация (пост-травматические повреждения мозга), острые травмы мозга или позвоночника, диабет, остеопороз, заболевания иммунной системы, различные карциномы и лейкемии, бактериальные и вирусные инфекции.
RU2004138803/04A 2002-05-30 2003-05-28 Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение RU2312859C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02077310 2002-05-30
EP02077310.7 2002-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004138803A RU2004138803A (ru) 2005-06-10
RU2312859C2 true RU2312859C2 (ru) 2007-12-20

Family

ID=29595045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004138803/04A RU2312859C2 (ru) 2002-05-30 2003-05-28 Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1513827A1 (ru)
JP (1) JP4590260B2 (ru)
CN (1) CN1329388C (ru)
AR (1) AR040231A1 (ru)
AU (1) AU2003250232B2 (ru)
BR (1) BR0304925A (ru)
CA (1) CA2484981C (ru)
HK (1) HK1075045A1 (ru)
HR (1) HRP20040970A2 (ru)
IL (1) IL164240A (ru)
MX (1) MXPA04011948A (ru)
PL (1) PL372418A1 (ru)
RU (1) RU2312859C2 (ru)
UA (1) UA77816C2 (ru)
WO (1) WO2003101980A1 (ru)
ZA (1) ZA200408029B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537945C2 (ru) * 2008-11-10 2015-01-10 Юниверсити Оф Базель Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб
RU2816837C2 (ru) * 2018-02-26 2024-04-05 Алзекьюр Фарма Аб Производные триазина для лечения заболеваний, связанных с нейротрофинами

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2533397A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
EP2871180B1 (en) 2012-07-04 2018-03-21 Agro-Kanesho Co., Ltd. 2-aminonicotinic acid ester derivative and bactericide containing same as active ingredient
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226735D0 (en) * 1992-12-22 1993-02-17 Ici Plc Azole derivatives
DE19735800A1 (de) * 1997-08-18 1999-02-25 Boehringer Ingelheim Pharma Triazine mit adenosinantagonistischer Wirkung
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537945C2 (ru) * 2008-11-10 2015-01-10 Юниверсити Оф Базель Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб
RU2816837C2 (ru) * 2018-02-26 2024-04-05 Алзекьюр Фарма Аб Производные триазина для лечения заболеваний, связанных с нейротрофинами

Also Published As

Publication number Publication date
HK1075045A1 (en) 2005-12-02
CN1329388C (zh) 2007-08-01
CA2484981C (en) 2011-07-26
IL164240A0 (en) 2005-12-18
WO2003101980A1 (en) 2003-12-11
AU2003250232A1 (en) 2003-12-19
HRP20040970A2 (en) 2005-06-30
CN1646520A (zh) 2005-07-27
JP2005531600A (ja) 2005-10-20
EP1513827A1 (en) 2005-03-16
BR0304925A (pt) 2004-09-28
UA77816C2 (en) 2007-01-15
ZA200408029B (en) 2005-10-06
AR040231A1 (es) 2005-03-23
MXPA04011948A (es) 2005-03-31
AU2003250232B2 (en) 2008-09-11
IL164240A (en) 2010-12-30
CA2484981A1 (en) 2003-12-11
RU2004138803A (ru) 2005-06-10
JP4590260B2 (ja) 2010-12-01
PL372418A1 (en) 2005-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124016C1 (ru) Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли
ES2311023T3 (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa.
KR101086678B1 (ko) 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴의 제조방법
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
JP3054677B2 (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
JP2010522186A (ja) 化合物
AU2004227943A1 (en) Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2004517925A (ja) 血管新生制御剤としてのピリミジンアミン
HU225270B1 (en) 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives, process for their preparation, their use for the preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions containing them
HUT77444A (hu) Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP2008544965A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としての二環式誘導体
JP2007532658A (ja) がんの治療方法
KR100812586B1 (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
MXPA06009193A (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos triazol sustituidos.
EP0018151B1 (en) 6-substituted-arylpyrido(2,3-d)pyrimidin-7-amines, derivatives and salts thereof, pharmaceutical compositions containing any of the foregoing, and processes for producing any of the foregoing
RU2312859C2 (ru) Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
US20040132786A1 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
US7307079B2 (en) 1,3,5-Triazine derivatives as ligands for human adenosine-A3 receptors
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
CA2471883C (en) Phenylpyrimidine amines as ige inhibitors
KR20050019724A (ko) 사람 아데노신-ａ３ 수용체에 대한 리간드로서1,3,5-트리아진 유도체
NO326697B1 (no) Nye 1,3,5-triazinderivater som ligander for humane adenosin-A3-reseptorer, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0767787B1 (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120529