KR20050019724A - 사람 아데노신-ａ３ 수용체에 대한 리간드로서1,3,5-트리아진 유도체 - Google Patents

사람 아데노신-ａ３ 수용체에 대한 리간드로서1,3,5-트리아진 유도체 Download PDF

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라인데르스얀에이치
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프라스-라베스마리아엘
구스타프손게리알
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 리간드인 신규한 트리아진 유도체의 그룹뿐 아니라 활성 성분으로 약리학적 활성량의 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서,
Y는 화학식 A, B 또는 C의 그룹을 나타내고 모든 다른 기호는 명세서에 제시된 의미를 지닌다:
화학식 A
화학식 B
화학식 C

Description

사람 아데노신-Ａ３ 수용체에 대한 리간드로서 1,3,5-트리아진 유도체 {1,3,5-Triazine derivatives as ligands for human adenosine-A3 receptors}
본 발명은 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 리간드인 신규 트리아진 유도체의 그룹에 대한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로 약리학적 활성량의 하나 이상의 이러한 신규 트리아진 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
카페인 및 테오필린인, 2개의 익히 공지된 천연 화합물은 아데노신 수용체와 상호작용 함으로써 약리학적 활성을 발휘한다. 이 발견은 아데노신 수용체 연구에 중요한 영향을 주었다. 현재, 4개 유형의 아데노신 수용체가 확인되어 있고 각각 A1, A2A, A2B 및 A3으로 명시되고 있다. 4개 모두는 수용체에 결합된 7개의 막관통 G-단백질의 초집단에 속한다. 아데노신 수용체는 편재하며 상당수의 생물학적 과정에 관계한다. 따라서, 지난 수십년간 아데노신 수용체 리간드의 치료학적 가능성이 실질적인 연구 대상이 되었다. 최근 문헌[참고: S. Hess, Recent advances in adenosine receptor antagonist research, Expert Opin. Ther. Patents, 11, 1547-1562, 2001, and M.A. Jacobson, adenosine receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12(4), 489-501, 2002]을 참조한다.
각종 아데노신 수용체에 대한 리간드는 다수의 특허 출원 및 특허 주제이다. 이중 2개 문헌에서만 트리아진이 기술된다. WO 991163에서 사람 아데노신-A1 수용체에 대한 나노몰 농도의(nanomolar) 친화성을 나타내는 2,4-비스페닐 치환된 트리아진 계열을 기술한다.
트리아진을 기술하는 제2 특허 출원, JP 11158073은 가장 밀접한 선행 기술이다. 이는 약 15 nM 친화성을 가지는 가장 유효한, 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 리간드인 치환된 1,3,5-트리아진 계열을 기술한다.
놀랍게도, 본 발명에서 치환체의 신규 조합으로 트리아진 유도체 계열에서, 일군의 화합물이 낮은 나노몰 농도 범위에서 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 친화성을 나타내었음을 발견하였다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염에 대한 것이다.
상기식에서,
R1은 할로겐, 알킬(1-3C), O-알킬(1-3C), CF3, NH2, N-(디)-알킬(1-3C), N-(디)-알케닐(1-3C), N-(디)-알키닐(1-3C), N-알킬(1-3C)알케닐(1-3C), N-알킬(1-3C)알키닐(1-3C), N-알케닐(1-3C)알키닐(1-3C) 또는 임의로 치환된 C2-C8 사이클로알킬아미노 그룹을 나타내고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬(1-3C), CF3, OH, O-알킬(1-3C), 페녹시, 하이드록시알킬(1-3C), 알콕시(1-2C)-알킬(1-2C), 페닐, N-(디)-알킬(1-3C), 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, OCF3, SCH3, SOCH3, SO 2CH3을 나타내거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐 환과 함께 임의로 치환된 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔란 또는 나프탈렌 환 시스템을 나타내고,
X는 NH, N-알킬(1-3C), CH2, O, S 또는 탄소-탄소 결합을 나타내며,
Y는 화학식 A, B 또는 C의 그룹을 나타내고;
이 때,
R5는 OH 또는 CH2OH이고,
R6은 H, 알킬(1-3C), 페닐, NH2, N-(디)-알킬(1-3C), OH, O-알킬(1-3C) 또는 하이드록시알킬(1-2C)를 나타내며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R7은 알킬(1-3C), 벤질, 하이드록시알킬(1-2C) 또는 메톡시알킬(1-2C)를 나타내며,
R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬(1-3C), CF3, OH, O-알킬(1-3C), N-(디)-알킬(1-3C), 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, OCF3, SCH3, SOCH3 , 또는 SO2CH3을 나타내고,
R10은 H 또는 알킬(1-3C)를 나타내며,
R11은 H, 알킬(1-3C), 벤질, 하이드록시알킬(1-2C) 또는 메톡시알킬(1-2C)를 나타내고,
Z는 NOH, NO알킬(1-3C), O 또는 S를 나타낸다.
치환체 기술에서 약어 '알킬(1-3C)'는 '메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필'을 의미한다.
본 명세서에서 'C2-C8 사이클로알킬아미노'는 환에서 탄소수 2 내지 8의 임의의 사이클릭 아민을 의미한다. 사이클로알킬아미노 환은 기타 원소를 함유할 수 있고 임의로 치환될 수 있다. C2-C8 사이클로알킬아미노의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지리디닐 및 피롤리닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 '임의로 치환된'은 치환될 수 없거나, 그룹이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 옥소, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카복실로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 임의의 치환체가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성할 수 있는 것을 의미한다. 임의의 치환체는 자체로 부가적인 임의의 치환체를 보유할 수 있다. 바람직한 임의의 치환체는, 예를 들면 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸과 같은 C1-3 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 예를 들면 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시와 같은 C1-3 알킬옥시, 및 아미노를 포함한다.
비대칭 탄소 원자상의 치환체가 R-배열 또는 S-배열인 화학식 1을 가지는 모든 화합물은 본 발명에 속한다.
또한 프로드럭, 즉 임의의 공지된 경로에 의해 사람에게 투여되는 경우 화학식 1을 가진 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히 이는 1차 또는 2차 아미노 그룹 또는 하이드록시 그룹을 가진 화합물에 관한 것으로, 전형적인 예는 화학식 9를 가진 화합물 및 이의 에난티오머 (하기 참고)이다. 상기 화합물은 유기 산과 반응하여서 화학식 1을 가진 화합물로 대사될 수 있는 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명은 특히 R1이 할로겐, 알킬(1-3C), O-알킬(1-3C), CF3, NH2 또는 N-(디)-알킬(1-3C)인 화학식 1을 가진 화합물에 관한 것이고, 모든 기타 기호는 상기 제시된 바와 같은 의미를 지닌다.
더욱 특별한 본 발명은 R1은 Cl이고, R2는 H이며, X는 NH이고, Y는 화학식 A, B 또는 C의 그룹인데, 이 때, R6은 H이고, n은 1이며, Z는 O이고, R10은 H이며, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 R11 은 상기에서 기술되는 바와 같은 의미를 가지는 화학식 1을 가지며, 모든 가능한 입체 이성체 및 상기 개요된 바와 같은 프로드럭을 포함하는 화합물에 관한 것으로서, 화학식 2, 3 및 4에 의해 대표된다:
더 더욱 특별한 본 발명은 R5는 3-CH2OH이고, R7은 CH3이며; R8은 H이고; R9는 H이며, R11은 CH3이고, R3 및 R4는 상기 기술된 바와 같은 의미를 가지며, 모든 가능한 입체 이성체 및 상기 개요된 바와 같은 프로드럭을 포함하는 화학식 2, 3 또는 4의 화합물에 관한 것으로서, 화학식 5, 6 및 7에 의해 대표된다:
화학식 8을 가지는 화합물 및 이의 에난티오머는 더욱 더 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 형태는 화학식 9에 의해 대표되는 화합물이다:
상기 화합물은 pKi 9.0 ±0.3의 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 친화성을 가진다.
본 발명의 화합물 및 이의 염은 하기 개요된 일반 경로에 따라 수득될 수 있다. R1이 Cl인 화합물은 반응식 1에 따라 합성된다:
상기 일반 경로에서 제1 단계에 대한 실험적 상세설명은 다음을 참고한다:
·X는 NH인 경우, J. Amer. Chem. Soc. 116, 1994, 4326;
·X는 N-알킬인 경우, Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 291;
·X는 CH2인 경우, Tetrahedron 56, 2000, 9705;
·X는 O인 경우, Pol. J. Chem. 74, 2000, 837;
·X는 S인 J 경우, Chem. Soc. C 1967, 466, 및
·X는 탄소-탄소 결합인 경우, Tetrahedron 56, 2000, 9705.
R1이 F 또는 Br인 본 발명의 화합물은 상응하는 트리-할로 유도체로부터 완전히 유사하게 수득할 수 있다. 실험적 상세설명은 다음을 참고한다:
·R1이 F인 경우, J. Med Chem. 36 (26), 4195-4200, 1993, 및
·R1이 Br인 경우, J. Prakt. Chem. 82, 536, 1910.
R1이 O-알킬(1-3C) 또는 임의의 아민 치환체[예: NH2, N-(디)-알킬(1-3C), N-(디)-알케닐(1-3C), N-(디)-알키닐(1-3C), N-알킬(1-3C)알케닐(1-3C), N-알킬(1-3C) 알키닐(1-3C), N-알케닐(1-3C)알키닐(1-3C)] 또는 임의로 치환된 C2-C8 사이클로알킬아미노 그룹을 가지는 본 발명의 화합물은 반응식 2에서 하기 개요된 바와 같이 클로로-유도체를 추가 치환하여서 수득될 수 있다:
실험적 상세설명은 다음을 참고한다:
·R1은 알콕시인 경우, Heterocycles 31 (5), 895-909, 1990, 및
·R1은 (치환된) 아민인 경우, Tetrahedron, 54 (1998) 4051-4065.
R1이 알킬(1-3C), CF3 또는 요오드인 본 발명의 화합물은 반응식 3에서 하기 개요된 다음 순서의 합성 단계에 의해 수득될 수 있다.
실험적 상세설명은 다음을 참고한다:
·R1은 알킬인 경우, J. Med Chem 42 (5), 805-818, 1999,
·R1은 CF3인 경우, J. Chem Soc., Chem Comm 1988, (10) 638-639, 및
·R1은 요오드인 경우, Eur. J. Org. Chem., 2002, 4181-4184.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들면 본 발명의 화합물과 적합한 산을 혼합함으로써 수득될 수 있다.
적합한 산 부가 염은 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기 산, 또는 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 벤조산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌 설폰산과 같은 유기 산으로 형성될 수 있다.
화학식 1의 본 발명의 화합물뿐 아니라 이의 염은 아데노신-A3 효능(길항) 활성을 가진다. 이들은 아데노신-A3 수용체가 연관되거나, 상기 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애의 치료에 유용하다. 예를 들면, 급성 및 만성 통증, 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 건선을 포함하는 염증성 질환; 궤양, 염증성 대장 질환 (크론 질환) 및 궤양성 대장염과 같은 위장 장애; 습진, 아토피 피부염 및 비염과 같은 알레르기 반응; 심근경색, 부정맥, 고혈압, 혈전증, 빈혈, 동맥 경화증, 협심증과 같은 심혈관 장애, 두드러기, 홍반성 루푸스 및 소양증과 같은 피부 질환; 녹내장같은 안과성 장애; 만성 폐쇄성 폐질환, 후두염 및 낭성 섬유증을 포함하는 호흡기 장애; 각종 형태의 간질, 뇌졸중, 우울증, 수면성 무호흡증을 포함하는 중추 신경계 장애; 알츠하이머 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 신경재활 (외상 후 뇌 손상)과 같은 인식 및 기억 손상에 의해 특징지워지는 장애; 급성 뇌 손상 또는 척수 손상; 당뇨병, 골다공증, 면역계 질환, 각종 암성 및 백혈병, 세균성 및 바이러스성 감염이다.
본 발명의 화합물의 아데노신-A3 수용체 효능(길항) 특성은 하기 개요된 방법을 사용하여 측정되었다.
《사람 아데노신-A3 수용체에 결합하는 수용체》
사람 아데노신-A3 수용체에 대한 화합물의 친화성을 문헌[참고: C.A. Salvatore et al.: Molecular cloning and characterization of the human A3 adenosine receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10365-10369, 1993]에 의해 기술된 수용체 결합 검정을 사용하여 측정하였다. 간략하게, 막 제제를 사람 아데노신-A3 수용체가 안정하게 발현되는 사람 재조합 (HEK 293) 세포로부터 수득하였다. 막을 10μM 내지 0.1nM의 농도 범위에서 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 [125I]-AB-MECA를 사용하여 90분동안 22℃에서 항온처리 하고, 적합한 완충액으로 희석하였다. Packard GF/B 유리 섬유 필터를 통한 여과하고 빙냉 완충액으로 수차례 세척하면서 Packard 세포 수확기를 사용하여 결합된 방사능을 유리물로부터 분리하였다. 결합된 방사능을 액체 섬광 칵테일 (Microscint 0, Packard)을 사용하여 섬광 계수기 (Topcount, Packard)로 측정하였다. 측정된 방사능을 대체하는 시험 화합물의 농도에 대해 플롯하고 대체 곡선을 4개-변수 로지스틱 회귀로 계산하여서, IC50 수치, 즉 50%의 방사성 리간드가 대체됨으로써 대체하는 화합물의 농도를 나타내었다. 친화성 pKI 수치를 방사성 리간드 농도에 대한 IC50 수치 및 쳉-프루소프 방정식 (Cheng-Prusoff equation)에 따른 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 친화성을 보정함으로써 계산하였다:
pKI = -log (IC50 / (1+ S/Kd) )
상기에서, IC50은 상기에서 기술된 바와 같고, S는 mol/l (전형적으로 0.1 nM)으로 표현되는 검정에서 사용되는 [125I]-AB-MECA 농도이며, Kd는 사람 아데노신-A3 수용체 에 대한 [125I]-AB-MECA의 평형 분리 상수(0.22 nM)이다.
본 발명의 화합물은 상기 기술된 결합 검정에서 아데노신-A3 수용체에 대한 고친화성을 가진다. 상기 특성으로 아데노신-A3 수용체가 연관되거나 이들 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애의 치료에 상기 화합물이 유용하게 된다.
(1S,2R)-2-{[4-클로로-6-(3,4-메틸렌디옥시-페닐아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-아미노}-1-페닐-프로판-1-올
아세토니트릴 (20 ml)중의 염화 시아눌 (1.84 g)의 용액에, 교반하에 20℃의 온도에서 유지한 후, 아세토니트릴 (20 ml)중의 3,4-메틸렌디옥시-아닐린 (1.37 g) 및 아세토니트릴 (20 ml)중의 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (1.29 g)의 용액을 적가하였다. 1시간동안 -20℃에서 교반한 후, 다시 아세토니트릴 (20 ml)중의 DIPEA (1.29 g) 및 아세토니트릴 (20 ml)중의 (1S,2R)-(+)-노레페드린 (1.51 g)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 상승시키고 또다른 2시간동안 교반하였다. 생성한 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 에틸아세테이트 (250 ml)의 첨가 후, 유기 층을 수중의 HCl 용액 (1M, 100ml), 수중의 NaOH 용액 (1M, 100 ml) 및 염수 (50 ml)로 계속해서 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공에서 농축시켰다. 생성한 생성물을 실리카겔 및 용출액으로서 헵탄: 에틸아세테이트 (3:1)의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성한 순수 생성물 (화학식 9, 상기 참조, 실시예 B-44, 표 참조)을 80% 수율에서 흰색 고체로 수득하였다.
본 발명은 하기 표에 열거된 다음의 특정 실시예에 의해 추가로 예시되고 화학식에 의해 표현된다:
화학식 1
상기식에서 Y는 화학식 A, B 또는 C의 그룹을 나타낸다:
화학식 A
화학식 B
화학식 C
이러한 실시예는 본 발명을 추가로 상세히 예시하는 것만을 의도하고, 따라서 어느 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주하지 않는다.
《프로드럭의 실시예》
개념 '프로드럭'을 예시하기 위해서 화학식 10을 가진 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 R-그룹
프로-1 프로피오닐
프로-2 피발오일
프로-3 니코틴오일
프로-4 N-아세틸-이소니펙코틸
프로-5 메톡시아세틸
프로-6 아세톡시아세틸
프로-7 노나오일
화학식 10을 가진 프로드럭은 사람 아데노신-A3 수용체에 대한 친화성은 가지지 않으나, 가수분해 후 매우 활성인 화학식 9 (상기 참조)를 가지는 화합물을 생성한다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 및 잠재적 비대칭 탄소 원자상의 치환체가 R-배열 또는 S-배열인 화학식 1을 가지는 모든 화합물, 및 이의 프로드럭:
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 할로겐, 알킬(1-3C), O-알킬(1-3C), CF3, NH2, N-(디)-알킬(1-3C), N-(디)-알케닐(1-3C), N-(디)-알키닐(1-3C), N-알킬(1-3C)알케닐(1-3C), N-알킬(1-3C)알키닐(1-3C), N-알케닐(1-3C)알키닐(1-3C) 또는 임의로 치환된 C2-C8 사이클로알킬아미노 그룹을 나타내고,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬(1-3C), CF3, OH, O-알킬(1-3C), 페녹시, 하이드록시알킬(1-3C), 알콕시(1-2C)-알킬(1-2C), 페닐, N-(디)-알킬(1-3C), 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, OCF3, SCH3, SOCH3, SO 2CH3을 나타내거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐 환과 함께 임의로 치환된 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔란 또는 나프탈렌 환 시스템을 나타내며,
    X는 NH, N-알킬(1-3C), CH2, O, S 또는 탄소-탄소 결합을 나타내고,
    Y는 화학식 A, B 또는 C의 그룹을 나타내며;
    화학식 A
    화학식 B
    화학식 C
    이 때,
    R5는 OH 또는 CH2OH이고,
    R6은 H, 알킬(1-3C), 페닐, NH2, N-(디)-알킬(1-3C), OH, O-알킬(1-3C) 또는 하이드록시알킬(1-2C)를 나타내며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R7은 알킬(1-3C), 벤질, 하이드록시알킬(1-2C) 또는 메톡시알킬(1-2C)를 나타내며,
    R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬(1-3C), CF3, OH, O-알킬(1-3C), N-(디)-알킬(1-3C), 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, OCF3, SCH3, SOCH3 , 또는 SO2CH3을 나타내고,
    R10은 H 또는 알킬(1-3C)를 나타내며,
    R11은 H, 알킬(1-3C), 벤질, 하이드록시알킬(1-2C) 또는 메톡시알킬(1-2C)를 나타내고,
    Z는 NOH, NO알킬(1-3C), O 또는 S를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 알킬(1-3C), O-알킬(1-3C), CF3, NH2 또는 N-(디)-알킬(1-3C)를 나타내고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬(1-3C), CF3, OH, O-알킬(1-3C), 페닐, N-(디)-알킬(1-3C), 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, OCF3, SCH3, SOCH3, SO2CH3을 나타내거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 페닐 환과 함께 벤조푸란, 벤조디옥산 또는 벤조디옥솔란 환 시스템을 나타내며, X는 NH, N-알킬(1-3C), CH2, O, S 또는 탄소-탄소 결합을 나타내고, Y는 화학식 A 또는 B의 그룹을 나타내는데, 이 때, R5는 OH 또는 CH2OH이고; R6은 H, 알킬(1-3C), 페닐, NH2, N-(디)-알킬(1-3C), OH, O-알킬(1-3C) 또는 하이드록시알킬(1-2C)를 나타내며; n은 0, 1 또는 2이며; R7은 알킬(1-3C), 벤질 또는 하이드록시알킬(1-2C)를 나타내며; R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬(1-3C), CF3, OH, O-알킬(1-3C), N-(디)-알킬(1-3C), 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, OCF3, SCH3, SOCH3, 또는 SO2CH3을 나타내며; R10은 H인, 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 화학식 A의 그룹이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 n은 제1항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y는 화학식 A의 그룹이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 n은 제2항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y는 화학식 B의 그룹이고 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 및 X는 제1항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y는 화학식 B의 그룹이고 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 및 X는 제2항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y는 화학식 C의 그룹이고 R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, X 및 Z는 제1항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 Cl이고, R2는 H이며, X는 NH이고, Y는 화학식 A, B 또는 C의 그룹인데, 이 때, R6은 H이고, n은 1이며, Z는 O이고, R10은 H이며, R3 , R4, R5, R7, R8, R9 및 R11은 제1항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 Cl이고, R2는 H이며, X는 NH이고, Y는 화학식 A, B 또는 C[여기서, R5는 3-CH2OH이고, R6은 H이며, n은 1이고, R7은 CH3이며; R8은 H이고; R9는 H이며, Z는 O이고, R10은 H이며, R11은 CH3이다]의 그룹이고, R3 및 R4는 제1항과 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 8을 가지는 화합물 및 이의 에난티오머:
    화학식 8
  11. 제1항에 있어서, 화학식 9를 가지는 화합물:
    화학식 9
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 하나 이상을 약리학적 활성량으로 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 아데노신-A3 수용체가 연관된 장애, 또는 상기 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 장애가 급성 및 만성 통증, 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 건선을 포함하는 염증성 질환; 궤양, 염증성 대장 질환 (크론 질환: Crohn's disease) 및 궤양성 대장염과 같은 위장 장애; 습진, 아토피 피부염 및 비염과 같은 알레르기 반응; 심근경색, 부정맥, 고혈압, 혈전증, 빈혈, 동맥 경화증, 협심증과 같은 심혈관계 장애, 두드러기, 홍반성 루푸스 및 소양증과 같은 피부 질환; 녹내장과 같은 안과성 장애; 만성 폐쇄성 폐질환, 후두염 및 낭성 섬유증을 포함하는 호흡기 장애; 각종 형태의 간질, 뇌졸중, 우울증, 수면성 무호흡증을 포함하는 중추 신경계 장애; 알츠하이머 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 신경재활 (외상 후 뇌 손상)과 같은 인식 및 기억의 결함으로 특징지어 지는 장애; 급성 뇌 또는 척수 손상; 당뇨병, 골다공증, 면역계 질환, 각종 암종 및 백혈병, 세균성 및 바이러스성 감염임을 특징으로 하는 용도.
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