KR20030024919A

KR20030024919A - Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드

Info

Publication number: KR20030024919A
Application number: KR10-2003-7002896A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 마크 브로미쥐; 스티번 프레데릭 모스
Original assignee: 스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2003-03-26
Also published as: MXPA03001783A; EP1313720A1; IL154675A0; WO2002018358A1; NO20030868L; US20040034036A1; NO20030868D0; PL361300A1; JP2004507530A; BR0113650A; CN1449391A; HUP0300863A2; GB0021450D0; AU2001284041A1; CZ2003579A3; CA2420935A1

Abstract

본 발명은 약물학적 활성을 갖는 신규 술폰아미드 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유한 조성물 및 각종 질병, 특히 CNS (중추신경계) 질병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 {N-(3,5-DICHLORO-2-METHOXYPHENYL)-4-METHOXY-3-PIPERAZIN-1-YL-BENZENESULFONAMIDE}

WO 98/27081에는 5-HT₆수용체 활성을 가지는 것으로 공지되고, 각종 CNS 질병의 치료에 유용한 아릴 술폰아미드 화합물의 시리즈가 개시되어 있다. WO 99/02502에도 5-HT₆수용체 길항제 활성을 가지는 것으로 기재되는 술폰아미드 유도체의 추가 부류가 기재되어 있다. WO 99/02502의 포괄 범위내에는 속하지만, 명확하게 그 문헌에 개시되지 않았고, 대단히 유리한 종합적인 약물학상 및 독물학상 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀진 신규 화합물이 본 발명에 와서 발견되었다.

본 발명은 약물학적 활성을 갖는 신규 술폰아미드 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유한 조성물, 및 각종 CNS (중추신경계) 및 다른 질병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 제1 측면은 N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드, 즉 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 5-HT₆수용체 길항제 활성을 나타낸다. 5-HT₆수용체에 대한 이 화합물의 친화력을 WO 98/27081에 기재된 방법에 따라 시험하고, 인간에서 클로닝된 수용체에 대해 pKi가 9.1인 것으로 밝혀졌다. 5-HT₆수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 선택성은 당업자에게 잘 알려진 결합 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 다른 5-HT 수용체 아유형 및 도파민성 수용체보다 5-HT₆수용체에 대한 선택성이 300배 높다고 나타난다.

화학식 I의 화합물은 구조적으로 관련된 화합물 N-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (WO 99/02502의 실시예 136)에 비해 증강된 CNS 침투력과 함께 높은 경구 생체이용성을 겸비한다는 점에서 유리한 약물학상 프로파일을 나타낸다.

화학식 I의 화합물을 또한 업톤 (Upton) 등의 문헌 (British Journal of Pharmacology, 1997, 121, 1679-1686)에 기재된 방법에 따라 MEST (최대 전기충격경련 역치 (Maximal electroshock seizure threshold)) 시험으로 평가하였다. 강한 항경련 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 대조로서, 화합물 N-(2,5-디브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (WO 99/02502의 실시예 140)는 이 시험에서 예비경련 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다.

화학식 I의 화합물은 그의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 약물로서 사용하기에 화학식 I의 화합물의 염이 제약상 허용되어야 하는 것은 인식될 것이다. 적절하게 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이고, 여기에는 문헌 (J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19)에 기재된 것, 예컨대 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산 부가 염이 포함된다. 본 발명은 그의 모든 가능한 화학량론 및 비(非)-화학량론 형태의 범위내의 것을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비(非)결정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우 임의로 수화되거나 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 화학량론 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유한 화합물의 범위 내의 것을 포함한다.

본 발명은 또한

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 커플링시키는 단계, 임의로 그 후에

보호기를 제거하는 단계, 및

제약상 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

식 중,

L은 할로겐이다.

화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 임의로 불활성 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 아세토니트릴 및 t-부틸디메틸 에테르)중에서 적절한 염기 (예컨대, 피리딘, 트리에틸아민 또는 이소퀴놀린)를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으며 2개의 시약을 함께 혼합하여 수행된다. 바람직하게는 화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 염기로서 이소퀴놀린의 존재하에 디클로로메탄 중에서 수행된다. 바람직하게는 L은 클로로이다.

당업자는 특정기를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 적절한 보호기, 및 그의 부착 및 제거 방법은 문헌 (Greene T. W. 'Protectivegroups in organic synthesis' New York, Wiley (1981))에 기재된 바와 같이 유기 화학계에 통상적인 것이다. 피페라진기에 대한 바람직한 보호기는 트리클로로아세틸이다.

화학식 II의 화합물은 코흔 (Kohn)등의 문헌 (Montash. Chem., 1928, 49, 157)에 기재된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

제약상 허용되는 염은 적당한 산 또는 산 유도체와 반응시킴으로써 통상적으로 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 5-HT₆수용체 활성을 가지며, 특정 CNS 질병, 예컨대 불안증, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 인지 기억 장애 (예컨대, 알츠하이머병, 나이 관련 인지 저하증 및 경증 인지 장애), 파킨슨병, ADHD (주의력 결핍 질병/과잉행동 증후군), 수면 장애 (하루주기 리듬의 장애를 포함함), 급식 장애, 예컨대 식욕부진 및 병적과식, 공황 발작, 약물 (예, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀) 남용으로부터의 금단증상, 정신분열병, 및 또한 척수 외상 및(또는) 머리 손상과 관련된 질병, 예컨대 수두증의 치료에 잠재적으로 사용될 것이라고 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 특정 GI (위장관) 질병, 예컨대 IBS (자극과민성 장 증후군)의 치료에 사용될 것이라고 기대된다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 치료 물질로서, 특히 상기의 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 알츠하이머병, 나이 관련 인지 저하증, ADHD, 우울증 및(또는) 불안증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

본 발명은 또한 환자에게 안전한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 상기 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 측면은 상기 질병, 특히 CNS 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.

치료에 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 상기 화합물은 일반적으로 표준 제약 지침에 따라 제약 조성물로 제제화될 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

주위 온도 및 대기압에서 적절하게 혼합함으로써 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적당하고, 그 자체로 정제, 캡슐제, 경구 액상 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능 산제, 주사가능 또는 주입가능 용액제 또는 현탁제, 또는 좌제의 형태가 될 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제 및 허용되는 습윤제를 함유할 수있다. 정제는 일반 제약 지침에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 에릭서제의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클을 사용하는 재구성용 건조 생성물 형태일 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 에멀젼화제, 비(非)수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제 및 목적에 따라, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

비경구 투여의 경우에, 유동성 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 무균 비히클을 사용하여 제조한다. 사용하는 비히클 및 농도에 따라 화합물은 비히클중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조에서, 화합물은 적절한 바이알 또는 앰플 내로 충전하고 봉합하기 전에 주사용으로 용해되고, 살균 여과될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국부 마취제, 보존제 및 완충제는 비히클중에 용해된다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알 내에 충전한 후에 동결시키고, 물을 진공하에 제거할 수 있다. 화합물을 비히클중에 용해시키는 대신에 현탁하는 것을 제외하고는, 비경구 현탁액은 실질적으로 동일한 방법으로 제조되며, 무균화는 여과에 의해 달성될 수 없다. 화합물은 무균 비히클중에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시킴으로써 무균화될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해 조성물에 포함된다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다.

상술한 질병의 치료에 사용하는 화합물의 투여량은 질병의 경중도, 환자의 중량 및 다른 유사 인자를 사용하는 일반 방식으로 변경된다. 그러나, 일반 규준으로서 적절한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적절하게는 0.05 내지 20.0 mg, 예를 들면 0.2 내지 5 mg일 수 있고; 이러한 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들면 1일 2 또는 3회 투여하여 총 1일 투여량이 약 0.5 내지 100 mg의 범위가 되도록하게 할 수 있고; 이러한 용법은 수주 또는 수개월 동안 연장될 수 있다.

각각 개별 간행물이 충분히 기술된 것처럼 본원에 참고로 인용되는 것으로 명확하고 개별적으로 나타나는 바와 같이, 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하는 (하지만, 이에 제한되지는 않음) 모든 간행물은 본원에 참고로 인용된다.

하기 기재예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다.

기재예 1

1-(2-메톡시페닐)-4-트리클로로아세틸피페라진 (D1)

디클로로메탄 (30 ml)중의 1-(2-메톡시페닐) 피페라진 (7.0 g)의 용액을 실온에서 아르곤하에 디클로로메탄 (40 ml)중의 트리클로로아세틸 클로라이드 (4.06 ml)의 교반 용액에 0.25 시간에 걸쳐 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (5.95 ml)을 이어서 첨가하고, 전체를 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하여 표제 화합물 (D1) (11.2 g,91%)을 오일로서 수득하였다. MS: m/z (MH⁺) 337/339.

기재예 2

3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D2)

디클로로메탄 (115 ml)중의 1-(2-메톡시페닐)-4-트리클로로아세틸피페라진 (D1) (10 g)의 용액을 빙냉된 클로로술폰산 (52 ml)에 0.3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간, 이어서 실온에서 1 시간 후에, 용액을 신속하게 교반하면서 빙수 (500 g) 및 디클로로메탄 (500 ml)의 혼합물 상에 부었다. 층을 분리하고, 유기상을 물 (2 x 800 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 농축하여 표제 화합물 (D2) (6 g, 46%)을 포말체로서 수득하였다. MS: m/z (MH⁺) 435/437.

기재예 3

1,5-디클로로-2-메톡시-3-니트로 벤젠 (D3)

N,N-디메틸포름아미드 (1 L)중의 탄산칼륨 (99.7 g), 요오도메탄 (89 ml) 및 2,4-디클로로-6-니트로페놀 (물 20% 함유함) (100 g)의 교반 현탁액을 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고상물을 여과해내고, 디클로로메탄 (2 x 500 ml)으로 세척하였다. 여액을 진공중에서 증발시켜 오일성 고상물을 수득하고, 디클로로메탄 (1.5 L)중에 용해시켰다. 합쳐진 유기물을 1M 수산화나트륨 (1.5 L), 이어서 물 (1 L) 순으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgS0₄), 농축하여 표제 화합물 (D3) (35.7 g, 42%)을 고상물로서 수득하였다. MS:m/z (M-H^-) 221/223.

기재예 4

3,5-디클로로-2-메톡시-페닐아민 (D4)

철분 (42.5 g), 메탄올 (500 ml)중의 1,5-디클로로-2-메톡시-3-니트로 벤젠 (D3) (65 g) 및 염화암모늄 포화 수용액 (700 ml)의 격렬하게 교반한 현탁액을 3 시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고상물을 디클로로메탄/메탄올 (1:1) (4 x 150 ml), 이어서 디클로로메탄 (4 x 200 ml) 순으로 세척하였다. 여액을 물 (500 ml)로 희석하고, 진탕하고, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 디클로로메탄 (500 ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgS0₄), 오일로 농축하였다. 이 오일을 디클로로메탄/헥산 (4:1), 이어서 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (D4) (41.8 g, 74%)을 오일로서 수득하였다. MS: m/z (M⁺) 191/192.

기재예 5

N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리클로로-에타노일)피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드 (D5)

무수 1,2-디클로로에탄 (1.5 L)중의 3,5-디클로로-2-메톡시-페닐아민 (D4) (41 g), 3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D2) (93 g) 및 무수 피리딘 (51.7 ml)의 용액을 40 시간 동안 아르곤하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산 (1.5 L), 이어서 물 (2 x1.5 L) 순으로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 진공중에서 오일로 농축하였다. 이 오일을 고온 에탄올 (400 ml)과 함께 교반하여 표제 화합물 (D5)을 크림 고상물로서 수득하고, 여과하고, 냉각된 에탄올, 이어서 디에틸 에테르 순으로 세척하였다 (104.8 g, 83%).

화합물 D2를 하기 방법으로도 수득할 수 있었다:

기재예 2a

3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D2a)-D1/D2에 대한 별법

1-(2-메톡시페닐)피페라진 히드로클로라이드를 트리클로로아세틸 클로라이드 (2.04 당량)로 처리하고, 디이소프로필에틸아민 (1.02 당량)의 존재하에 디클로로메탄 용액중에 분할하여 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었음을 확인한 때 혼합물을 20 내지 22 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 세척하고, 이어서 수상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨상에서 건조시키고, 셀라이트 (규조토)를 통해 여과하였다. 여액을 100 분에 걸쳐 -9 내지 13 ℃에서 클로로술폰산에 첨가하고, 이어서 13 내지 21 ℃에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 이어서 약 2.5 시간에 걸쳐 0 내지 18 ℃에서 디클로로메탄 및 공정수의 예비냉각시킨 (1 ℃) 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서합쳐진 유기상을 물로 세척하였다. 인라인 필터를 통해 정화시킨 후에 유기 용액을 환류로 가열하고, 풋 앤 테이크 (put-and-take) 증류로 디클로로메탄을 톨루엔으로 교환하였다. 톨루엔 용액을 이어서 18 ℃로 냉각시키고, n-헵탄으로 희석한 결과, 생성물이 침전되었고, 이를 원심분리로 수거하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

화합물 D4를 하기 방법으로도 수득할 수 있었다.

기재예 4a

3,5-디클로로-2-메톡시-페닐아민 (D4a)-D3/D4에 대한 별법

2,4-디클로로-6-니트로페놀을 DMF중에 용해시키고, 디메틸술페이트 (3.3 당량)로 처리하고, 탄산칼륨 (약 2.8 당량)의 존재하에 55 분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 35 내지 40 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 이어서 n-헵탄과 수성 암모니아 사이에서 분배시켰다. 하단 수층을 n-헵탄으로 재추출하고, 이어서 2개의 유기층을 합치고, 10% 탄산칼륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 이어서, HPLC 분석에 의해 반응이 완료되었음이 확인될 때까지 유기 용액을 15 내지 25 ℃ 및 수소압 40 내지 47 psig에서 탄소상 1% 백금, 유형 156, 50% 페이스트 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 (규조토)를 통해 여과하고, 이어서 감압하에 진공 건조시켜 표제 화합물를 오일로서 수득하였다.

화합물 D5를 하기 방법으로도 수득할 수 있었다.

기재예 5a

N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리클로로-에타노일)피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드 (D5a)-D5에 대한 별법

3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D2) (1.0 당량)를 교반하면서 디클로로메탄 (0.9 부피)중에서 현탁하고, 3,5-디클로로-2-메톡시-페닐아민 (D4) (1.05 당량)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (0.2 부피)중의 이소퀴놀린 (1.5 당량)의 용액을 17 내지 26 ℃의 온도를 유지하면서 4부분으로 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 15 분 동안 환류로 가열하였다. 풋 앤 테이크 증류로 용매를 에탄올 (3.9 부피)로 교환하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 표제 생성물을 여과 단리하고, 에탄올 (1.5 부피)로 세척하고, 30 내지 35 ℃에서 진공하에 건조시켰다.

실시예 1

N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 (E1)

수산화칼륨 (609 ml)의 1M 용액을 실온에서 5 분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (1.5 L)중의 N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-[4-(2,2,2-트리클로로-에타노일)-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드 (D5) (103 g)의 신속 교반된 용액에 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후에, 진한 염산을 첨가하여 교반한 빙냉 혼합물의 pH를 7.0으로 조정하여 표제 화합물 (E1)을 크림 고상물로서 수득하고, 여과하고, 물 (3 x 100 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (72.9 g, 94%).

실시예 2

N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E2)

N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 (E1) (20 g)를 실온에서 에탄올 (200 ml)중에 현탁하고, 교반한 현탁액에 1 분에 걸쳐 진한 염산 (밀도 = 1.18, 4.3 ml, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 0 ℃에서 정치하여 표제 화합물 (E2) (16.4 g, 76%)을 백색 고상물로서 수득하였다.

실시예 3

N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 4-톨루엔술포네이트 (E3)

에탄올 (75 ml)중의 4-톨루엔술폰산 일수화물 (10.7 g, 56 mmol)의 용액을 환류에서 에탄올 (400 ml)중의 N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 (E1) (25 g, 56 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 투명 담황색 용액을 교반하면서 냉각시켰다. 고상 생성물을 여과 수거하고, 주위 온도 및 감압하에 항중량으로 건조시켜 표제 화합물 (E3) (28 g, 81%)을 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물인 N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>
N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.
N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 4-톨루엔술포네이트.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 커플링시키는 단계, 임의로 그 후에

보호기를 제거하는 단계, 및

제약상 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하는 제1항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

식 중,

L은 할로겐이다.
치료에 사용하기 위한 N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
알츠하이머병, 나이 관련 인지 저하증, ADHD (주의력 결핍 질병/과잉행동 증후군), 우울증 및(또는) 불안증의 치료에 사용하기 위한N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 4-톨루엔술포네이트, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
CNS (중추신경계) 질병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
환자에게 안전한 치료 유효량의 N-(3,5-디클로로-2-메톡시-페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 CNS 질병의 치료 또는 예방 방법.