CN1449391A - N－(3,5－二氯－2－甲氧基苯基)－4－甲氧基－3－哌嗪－1－基－苯磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有药理活性的新颖磺酰胺化合物，其制备方法，涉及含有该磺酰胺化合物的组合物，涉及它在治疗各种疾病特别是CNS疾病的用途。

Description

N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基 -3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
本发明涉及一种具有药理活性的新颖磺酰胺化合物，其制备方法，含有此化合物的组合物以及其在治疗各种中枢神经系统(CNS)疾病和其他疾病方面的用途。
WO 98/27081公开了一系列芳基磺酰胺化合物，据说它们具有5HT6受体拮抗剂活性，适用于各种CNS疾病的治疗。WO 99/02502公开了另一类磺酰胺衍生物，也说明它们具有5-HT6受体拮抗剂活性。现已发现一种新颖化合物，它落入WO 99/02502的一般范围，但在那里未具体公开，而现在已发现它在药理和毒理方面具有令人惊异的优点。
因此，第一方面，本发明提供通式(I)的化合物，即N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺：或其药物上可接受的盐。
通式(I)的化合物显示了5-HT6受体拮抗剂活性。按照WO 98/27081中所描述的方法检测此化合物对5-HT6受体的亲和力。并发现它对人克隆受体的pKi为9.1。通式(I)化合物对5-HT6受体的选择性可以用本领域技术熟练人员公知的结合检验法来测定，通式(I)化合物显示特别比其他5-HT受体亚型及多巴胺能的受体大300倍的5-HT6受体选择性。
相对于相关结构化合物N-(2，3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(WO 99/02502的实施例136)，通式(I)化合物显示优越的药理性能，它具有高的口服生物利用率，以及高的CNS渗透性。
还对通式(I)化合物按Upton等人所述的方法(英国药理杂志(BritishJournal of Pharmacology)，1997，121，1679-1686)评估了MEST(最大电休克发作阈值)。发现它具有强抗惊厥作用。在这一检测中，对比起来，发现化合物N-(2，5-二溴-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(WO 99/02502的实施例140)具有前惊厥作用。
通式(I)化合物能形成它的酸加成盐类。人们将明白，为在医药中使用，通式(I)的化合物的盐类应该是药物上可接受的。适用的药物上可接受的盐类对于本领域技术熟练人员来说将是清楚的，包括在药物科学杂志(J.Pharm.Sci.，)1977，66，1-19中描述的那些，这类酸加成盐例如包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐；与有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量或非化学计量形式。
通式(I)的化合物可以以结晶形态或非结晶形态制备，而如果是结晶形态，则也可以任选是水合物或溶剂化合物。本发明在其范围内包括化学计量的水合物以及含可变数量的水的化合物。
本发明也提供一种制备通式(I)化合物或其药物上可接受的盐的方法，此方法包括将通式(II)的化合物：
Figure A0181478500051
与通式(III)的化合物或其已保护的衍生物偶合：式中L是卤素，而且其后任选：
·除去任何保护基团；
·形成药物上可接受的盐；
通式(II)化合物与通式(III)化合物的反应通过将这两种反应剂混合到一起而进行，任选在惰性溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、乙腈及叔丁基二甲醚)中进行，加入或不加入合适的碱(如吡啶、三乙胺或异喹啉)。通式(II)化合物与通式(III)化合物的反应优选在异喹啉作为碱的存在下在二氯甲烷中进行。优选的L是氯。
本领域技术熟练人员将明白，可能需要保护某些基团。适用的保护基和将它们连上和除去的方法在有机化学技术中是常用的，例如在Greene T.W.“有机合成中的保护基”New York，Wiley(1981)中所描述的。对哌嗪基的优选保护基是三氯乙酰基。
通式(II)的化合物可按照Kohn等人所述的方法(Montash.Chem.，1928，49，157)或按本文所述的方法制备。通式(III)的化合物或其已保护的衍生物可按这里所述的方法制备。
药物上可接受的盐类可方便地通过与合适的酸或酸衍生物的反应而制备。
通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐类具有5-HT6受体活性，据认为在治疗某些CNS疾病如焦虑、抑郁、癫痫、强迫性神经失调、偏头痛、识别记忆疾病(例如阿尔茨海默病、与年龄有关的识别衰退，及缓和的识别损伤)，帕金森病、ADHD(注意力缺陷障碍/机能亢进综合症)，睡眠疾病(包括昼夜节律紊乱)、进食疾病如厌食和贪食、恐慌发作、因药物如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮杂庚因的滥用而引起的脱瘾性脑综合症，还有与脊柱创伤和/或热损伤有关的疾病如脑积水。还期望本发明的化合物适用于某些GI(胃肠)疾病如IBS(过敏肠综合症)的治疗。
因此，在另一方面，本发明还提供在用作治疗物质特别是在上述疾病的治疗或预防的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐。更具体地说，本发明提供了用于治疗阿尔茨默病、与年龄相关的识别衰退、ADHD、抑郁和/或焦虑的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还提供治疗或预防哺乳动物包括人类的上述疾病的方法，包括向患者给药安全和治疗有效量的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供通式(I)化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗或预防上述疾病特别是CNS疾病方面的药物的用途。
为了将通式(I)化合物用于治疗，通常按照标准药物实践将它们配制成药物组合物。本发明还提供一种药物组合物，它包含通式(I)化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体或赋形剂。
可以合适地在室温和大气压下通过混合而制备的本发明药物组合物通常适用于口服、肠胃外给药或直肠给药，照此，它可以制成下列剂型：片剂、胶囊、口服液态制剂、粉末、颗粒、锭剂、使用时溶解成溶液的粉末、可注射的或可注入的溶液或悬浮液，或栓剂。口服组合物通常是优选的。
口服的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可含有通常的赋形剂，如粘结剂、填料、压片润滑剂、崩解剂及可接受的润湿剂。药片可以按照通常制药实践中公知的方法予以包衣。
口服液态制剂可以例如是下列剂型：水悬浮液或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者它可以以干产品的形式提供，这种干产品可以在使用前用水或其他适用媒介物进行再构成。这类液态制剂可含有通常的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水媒介物(它可包括食用油)、防腐剂、而如果需要，还可含通常的芳香剂或着色剂。
对于胃肠外给药，制备了含本发明化合物或其药物上可接受的盐以及无菌媒介物的液态单元剂型。根据所采用的媒介物和浓度，可以在媒介物中悬浮或溶解此化合物。在制备溶液时，为了注射用，可将化合物溶解，而在灌装入合适的小玻璃瓶或安瓿以及封口之前，过滤  消毒。将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶于媒介物中也是有好处的。为提高稳定性，在灌入小玻璃瓶之后，可将此组合物冷冻，并在真空下除去水。以基本上相同的方式制备胃肠外用悬浮液，不同的是将此化合物悬浮于而不是溶解于媒介物中，而且不能以过滤来进行消毒。在悬浮于消毒的媒介物中之前，通过曝露于环氧乙烷中可将此化合物消毒，将表面活性剂或润湿剂包括在此组合物中以使所述化合物均匀分布是有益的。
此组合物可含有0.1～99％重量、优选10～60％重量的活性物质，这取决于给药方法。
用于治疗上述疾病的化合物的剂量通常随着疾病的严重程度、病人的体重以及其他相似因素而变化。但是，作为一般的指导原则，适合的单位剂量可以是0.05～1000毫克，更合适为0.05～20.0毫克，例如0.2～5毫克；而这一单位剂量每日可给药多于1次，例如每日两次或三次，因此每日总剂量为约0.5～100毫克的范围；而且这种治疗可以延续数星期或数月。
就如已全部陈述的，正像已指出每一单个出版物在本说明书中被特别地或单独地收作参考文献一样，在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在这里被收作参考文献。
下面的描述及实施例说明本发明的化合物的制备方法。描述11-(2-甲氧基苯基)-4-三氯乙酰基哌嗪(D1)
将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(7.0克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液在室温下于氩气氛围中，在0.25小时内加入到搅拌下的三氯乙酰氯(4.06毫升)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中。然后加入二异丙基乙胺(5.95毫升)，并把全部物质搅拌18小时。用水(2×100毫升)洗涤此反应混合物，干燥(用Na2SO4)，浓缩得油状的本标题化合物(D1)(11.2克，91％)。MS：m/z(MH+)337/339。描述23-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2)
将1-(2-甲氧基苯基)-4-三氯乙酰基哌嗪(D1)(10克)在二氯甲烷(115毫升)中的溶液在0.3小时内加入到冰冷的氯磺酸(52毫升)中。在0℃下0.5小时及随后在室温下1小时之后，把此溶液在快速搅拌下倒到冰水(500克)与二氯甲烷(500毫升)的混合物中。分层，用水(2×800毫升)洗涤有机相，干燥(用Na2SO4)并浓缩得泡沫状的本标题化合物(D2)(6克，46％)，MS：m/z(MH+)435/437。描述31，5-二氯-2-甲氧基-3-硝基苯(D3)
将搅拌下的碳酸钾(99.7克)、碘甲烷(89毫升)及2，4-二氯-6-硝基苯酚(含20％水)(100g)在N，N-二甲基甲酰胺(1升)中的悬浮液，在60℃下加热18小时。把反应混合物冷却，将固体滤出，并用二氯甲烷(2×500毫升)洗涤。在真空下将滤液蒸发至油状固体，此固体被溶入二氯甲烷(1.5升)中。用1M氢氧化钠(1.5升)然后用水(1升)洗涤此合并的有机物。将有机相干燥(用MgSO4)并浓缩，得到固体状的标题化合物(D3)(35.7克，42％)。MS：m/z(M-H+)221/223。描述43，5-二氯-2-甲氧基-苯胺(D4)
将剧烈搅动下的铁粉(42.5克)、1，5-二氯-2-甲氧基-3-硝基苯(D3)(65克)在甲醇(500毫升)以及氯化铵的饱和水溶液(700毫升)中的悬浮液，在回流下加热3小时。过滤此混合物，固体用二氯甲烷/甲醇(1∶1)(4×150毫升)洗涤，随后用二氯甲烷(4×200毫升)洗涤。滤液用水(500毫升)冲稀释，摇动，分层。水层再用二氯甲烷(500毫升)萃取，干燥(用MgSO4)此合并的有机萃取液，并浓缩至油状物。用柱色谱法(在二氧化硅上，用二氯甲烷/己烷(4∶1)洗脱，随后用二氯甲烷洗脱)对此油状物进行提纯，得到油状的本标题化合物(D4)(41.8克，74％)。MS：m/z(M+)191/192。描述5N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氯-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺(D5)
将3，5-二氯-2-甲氧基-苯胺(D4)(41克)、3-(4-三氯乙酰基哌唪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2)(93克)及干燥吡啶(51.7毫升)在干燥二氯乙烷(1.5升)中的溶液，在氩气氛围中回流40小时。把此反应混合物冷却至室温，用1M盐酸(1.5升)、水(2×1.5升)洗涤，干燥(用MgSO4)，并在真空下浓缩成油状物。此油状物与热乙醇(400毫升)一起搅拌，得到膏状固体的本标题化合物(D5)，把它过滤，用冷乙醇洗涤再用二乙醚洗涤(104.8克，83％)。1H(400MHz，CDCl3)δ1.84-1.87(2H，m)，3.08-3.10(4H，m)，3.64(3H，s)，3.73-3.76(2H，m)，3.93(3H，s)，6.91(1H，d，J 8.4Hz)，7.04(1H，d J 2.4Hz)，7.14(1H，s)，7.30(1H，d J 2.4Hz)，7.53-7.57(2H，m)；MS：m/z(MH+)590/592/594。
化合物D2也能用下列方法制得：描述2a3-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2a)-制备D1/D2的另一方法
将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐用三氯乙酰氯(2.04当量)处理：一份份地加入，在二异丙基乙胺(1.02当量)存在下在二氯甲烷中进行。此混合物在20-22℃下搅拌30分钟，在此刻用HPLC分析法显示此反应已经完成。将所得反应混合物用水洗涤，然后用二氯甲烷进行水相反萃取。此合并的有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，通过Celite(硅藻土)进行过滤。在-9～13℃下在100分钟内把滤液加至氯磺酸中，然后在13～21℃下搅拌17.5小时。随后把所得溶液在0～18℃下在约2.5小时内加至预冷(1℃)的二氯甲烷与试验用水的混合物中。把相分开，水相用二氯甲烷萃取，然后用水洗涤合并的有机相。在通过在管线中的滤器而澄清后，将有机溶液加热到回流，并通过加入-取出蒸馏法将二氯甲烷改换成甲苯。然后将此甲苯溶液冷至18℃，用正庚烷稀释，把产物沉淀出来，用离心法收集产物，经干燥得本标题化合物。
化合物D4也能用下列制法制得。描述4a3，5-二氯-2-甲氧基-苯胺(D4a)-制备D3/D4的另一种方法
将2，4-二氯-6-硝基苯酚溶解在DMF中，用硫酸二甲酯(3.3当量)处理：在55分钟内加入，在碳酸钾(～2.8当量)存在下，然后在35～40℃下搅拌3小时。把此混合物冷至25℃，然后把它于正庚烷与氨水之间分配。用正庚烷再萃取下面的水层，然后把这两个有机层合并，并相继用10％碳酸钾水溶液及水洗涤。将此有机溶液在156型50％膏状的载于碳上的1％铂上，温度15-25℃，氢压40-47psig，进行氢化，直至用HPLC表明反应已完成为止。通过Celite(硅藻土)过滤，然后在减压下蒸发至干，得油状的本标题化合物。
化合物D5也可以用下列方法制得。描述5aN-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基]-苯磺酰胺(D5)-制备D5的另一种方法
在搅拌下将3-(4-三氯乙酰哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯磺酰氯(D2)(1.0当量)悬浮在二氯甲烷(0.9体积)中，加入3，5-二氯-2-甲氧基苯胺(D4)(1.05当量)。分四份加异喹啉(1.5当量)在二氯甲烷(0.2体积)中的溶液，维持温度在17～26℃之间。将此混合物加热回流2小时15分钟。用加入-取出蒸馏法把溶剂改为乙醇(3.9体积)。把此悬浮液冷却至0～5℃并搅拌1小时。用过滤分离出本标题的产物，用乙醇(1.5体积)洗涤，于真空和30～35℃下干燥。
实施例1N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(E1)
将1M氢氧化钾溶液(609毫升)在5分钟内在室温下加至迅速搅拌下的N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氯乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺(D5)(103克)在四氢呋喃(1.5升)的溶液之中。搅拌18小时后，将此搅拌下的冰冷混合物用加入浓盐酸调整其pH至7.0，得到淡黄色固体的本标题化合物(E1)，将它过滤，用水(3×100毫升)洗涤，干燥(72.9克，94％)。1H(400MHz，DMSO-D6/CD3OD 4∶1)δ2.95-3.15(8H，m)，3,63(3H，s)，3.82(3H，s)，6.88(1H，br d)，7.0(1H，br dd)，7.18(1H，br d)，7.29(1H，br d)，7.40(1H，br dd)；MS：m/z(MH+)446/448，熔点189-90℃。
实施例2N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐(E2)
在室温下将N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(E1)(20克)悬浮在乙醇(200毫升)中，并往此搅拌下的悬浮液中在1分钟内加入浓盐酸(密度＝1.48，4.3毫升，1.1当量)。让所得溶液在0℃放置24小时，得白色固体的本标题化合物(E2)(16.4克，76％)。1H(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(8H，br s)，3.53(3H，s)，3.86(3H，s)，7.12(1H，d，J8.4Hz)，7.32(1H，d，J 2.4Hz)，7.36(1H，d，J 2.4Hz)，7.40(1H，d，J 2.4Hz)，7.46(1H，dd，J 2.4，8.4Hz)，9.4(2H，br s)，10.0(1H，br s)；MS：m/z(MH+)446/448，熔点207-9℃。
实施例3N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺4-甲苯磺酸盐(E3)
将4-甲苯磺酸单水合物(10.7克，56毫摩尔)在乙醇(75毫升)中的溶液，在回流下加至搅拌下的N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(E1)(25克，56毫摩尔)在乙醇(400毫升)中的悬浮液内。然后在搅拌下将所得的清亮浅黄溶液冷却。过滤收集固态产物，在室温和减压下干燥至恒重，得到白色结晶固体的本标题化合物(E3)(28克，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.29(3H，s)，3.13(4H，br s)，3.36(4H，br s)，3.53(3H，s)，3.86(3H，s)，7.12(3H，m)，7.33(1H，d，J 2.4Hz)，7.37(2H，m)，7.48(3H，m)，8.68(1H，br s)，10.12(1H，s)，熔点207-209℃。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物，即N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺：或它的药物上可接受的盐。
2.N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐。
3.N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺4-甲苯磺酸盐。
4.一种制备通式(I)化合物或其药物上可接受的盐的方法，此方法包括将通式(II)的化合物：与通式(III)的化合物或其已保护的衍生物偶合：式中L是卤素，而且其后任选：
·除去任何保护基团；
·形成药物上可接的盐。
5.用于治疗的N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺或其药物上可接受的盐。
6.用于治疗阿尔茨海默病、与年龄相关的识别衰退、ADHD、抑郁和/或焦虑的N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺或其药物上可接受的盐。
7.一种药物组合物，它包含N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体或赋形剂。
8.一种药物组合物，它包含N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺4-甲苯磺酸盐以及药物上可接受的载体或赋形剂。
9.N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺或其药物上可接受的盐在制备用于治疗中枢神经系统疾病药物的用途。
10.治疗或预防哺乳动物的中枢神经系统疾病的方法，它包括向患者给药安全和治疗有效量的N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺或其药物上可接受的盐。
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