KR20010021643A - 5-ｈｔ6수용체길항제인술폰아미드유도체및그의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약리학적 활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 CNS 질환 칠료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물 {Novel Compounds}
본 발명은 약리학적 활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 CNS 질환에서 그의 용도에 관한 것이다.
EP A 0 021 580 및 EP A 0 076 072에는 항부정맥 활성을 갖는 것으로 개시된 술폰아미드 유도체가 기재되어 있다. 구조적으로 구별되는 화합물류가 이제 발견되었고, 이들은 5HT6수용체 길항제 활성을 갖는 것을 알게 되었다. 5HT6수용체 길항제는 특정 CNS 질환, 예를 들면 불안증, 우울증, 간질, 강박 반응성 질환, 편두통, 알츠하이머 질환, 수면 질환 (일교차 포함), 식욕 부진 및 식욕 항진과 같은 영양 질환, 공황 발작, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단, 및 또한 척추 손상 및(또는) 두부 손상과 연관된 질환, 예를 들면 뇌수종의 치료에 잠재적으로 사용할 수 있다고 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 인식 기억 강화에 사용할 수 있는 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 IBS (과민성대장증후군)과 같은 특정 GI (위장) 질환의 치료에 사용할 수 있는 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 첫번째 면으로 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
상기 식 중에서,
P는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 트리시클릭 헤테로방향족 고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
A는 단일 결합, C1-6알킬렌 또는 C1-6알케닐렌기이고,
B는 SO2이고,
R1은 할로겐, 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 니트로, 시아노, R10및 R11이 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 치환될 수 있는 페닐인 NR10R11, R11이 상기 정의된 바와 같은 SR11이거나, 또는 R1은 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로시클릭 고리이거나 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 R1은 제2의 R1치환기와 함께 -O-CH2-O-, OCH2CH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-기를 형성하고,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R2는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이거나 또는 P기와 함께 1개 이상의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,
R3는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알카노일, 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴이거나 또는 R5기와 함께 1개 이상의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고,
R4는 -X(CH2)p-R6(여기서, X는 단일 결합, CH2, 0, NH 또는 N-알킬이고, p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환될 수 있거나, 또는 R6는 R7및 R8이 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬인 NR7R8임)이고,
R5는 R3기이거나 또는 R3와 함께 1개 이상의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성한다.
단독이거나 다른 기의 일부인 C1-6알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 아릴에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 임의의 기가 "치환될 수 있는"으로 정의되면, 달리 언급하지 않는 한, 적합한 치환기에는 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알카노일, 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 시아노가 포함된다.
P가 비시클릭 헤테로시클릭 고리인 경우, 적합한 예에는 벤조티오펜, 인돌, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이 포함된다. 또한, 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 부분적으로 포화될 수 있다. P가 트리시클릭 헤테로방향족 고리인 경우, 적합한 예에는 디벤조푸란이 포함된다. 적합한 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리에는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐 및 피라지닐이 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 적합한 탄소 원자, 또는 질소가 존재한다면 질소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합될 수 있다. P는 페닐 또는 나프틸인 것이 바람직하다.
적합한 A는 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌기 또는 -CH=CH-기이다. A는 단일 결합 또는 메틸렌인 것이 바람직하다.
R1이 비시클릭 헤테로시클릭 고리이거나 또는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리일 경우, 적합한 예에는 P의 정의에 나열한 기들이 포함된다.
R1이 제2의 R1치환기와 합해질 경우, 2개의 치환기는 고리 P 상의 인접한 원자에 결합되어야 하는 것이 이해될 것이다. 따라서, P가 페닐일 경우, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 인단 및 테트라히드로나프탈렌과 같은 기가 본 발명의 범위 내에 든다.
적합한 R1은 수소, 할로겐, 페닐, C1-6알콕시, 가장 바람직하게는 OMe, SR11, 가장 바람직하게는 SMe 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 예를 들어 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것이 가장 바람직하다. R1은 할로겐인 것이 바람직하다. n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 것이 바람직하다.
R2는 수소, 메틸이거나 또는 P기와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하는 것이 적합하다. P 및 R2기가 함께 결합될 경우, R2는 P 고리 상의 인접한 탄소 원자에, 즉 A기에 대해 오르토 위치에 결합되어야 하는 것이 이해될 것이다.
R3/R5기가 함께 결합될 경우, 상기 2개의 기들은 페닐 고리의 인접한 탄소 원자에 결합되는 것이 이해될 것이다. R3는 R5기, 특히 수소인 것이 바람직하다.
R4는 B 치환기에 대해 메타 위치인 것이 바람직하다. X는 결합이고, p는 0이고, R6는 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리인 것이 바람직하다. 상기 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자, 또는 질소 원자가 존재한다면 질소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합될 수 있다. 탄소 원자 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있는 이러한 고리에 대한 임의의 치환기에는 C1-6알킬, 특히 메틸 또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이 포함된다. R4가 임의로 치환된 피페라진인 것이 더욱 바람직하다. R4가 N-메틸 피페라진 또는 NH-피페라진인 것이 가장 바람직하다.
R5는 치환기 B에 대해 파라인 것이 바람직하다. R5는 C1-6알콕시인 것이 적합하다. R5는 메톡시인 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 화합물에는 다음이 포함된다:
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-나프탈렌-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-클로로나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드,
N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드,
N-(3,4-디클로로벤질)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드,
6-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
N-(3-클로로페닐)-4-메톡시-N-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(5-요오도-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
6-클로로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
7,8-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
7,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
5-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
8-클로로-7-메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
6,7-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
8-브로모-7-메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
5,6-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
5,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
6-요오도-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인돌,
N-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(3-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
6,7,8-트리메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-12,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌,
2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌,
1-(4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[2,3-f]인돌,
1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(9,10-디옥소-9,10-디히드로안트라센-1-일)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-히드록시메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸술파닐페닐)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-에틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(3,4-디메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(3-플루오로-5-피리딘-3-일페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
8-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-퀴놀린-7-일벤젠술폰아미드,
N-(4-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메톡시디벤조푸란-3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(4-시클로헥실페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(2-클로로-4-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(3-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(3-에틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
N-(3-클로로-4-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(2-아세틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-페닐아미노페닐)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-펜틸옥시페닐)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-비닐페닐)벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-피롤-1-일페닐)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-(4-니트로페닐술파닐)페닐]-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-옥사졸-5-일페닐)-벤젠술폰아미드,
N-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2,3-디메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
7-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
5,8-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
5,7-디클로로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
6-플루오로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
5-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드,
N-(2-이소프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
N-(4-클로로나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-나프탈렌-1-일-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-인단-5-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메틸술파닐페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-피페라진-1-일-N-(2-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메틸페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-에틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
4-메톡시-3-피페라진-1-일-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드,
N-(3,4-디메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3-요요도페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3-클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-클로로-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-이소프로페닐페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-tert-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-헥실페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,4-디브로모나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
4-메톡시-N-(4-메톡시비페닐-3-일)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3-플루오로-5-피리딘-3-일페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-비페닐-2-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-벤질페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-sec-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-tert-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(5-요오도-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
6-클로로-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드,
6-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸술파닐-2,3-디히드로-1H-인돌,
6-브로모-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
8-클로로-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
5,8-디메톡시-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드,
5,8-디클로로-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드,
N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드,
5,7-디클로로-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
N-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,4,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3,5-디브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2-브로모-3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(3-브로모-5,6-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,5-디브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,5-디브로모-3-클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
N-(2,3,5-트리브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
6-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌,
5-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌,
7-브로모-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물은 종래의 제약상 허용가능한 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 산과 함께 산 부가 염을 형성할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 수화물과 같은 용매 화합물을 형성할 수 있고, 본 발명은 이러한 형태에까지 확장된다. 또한, 본 명세서에 관한 한, '화학식 I의 화합물'은 상기 형태를 포함한다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한 입체이성질형으로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 입체이성질체형, 및 라세미체를 포함한 이들의 혼합물에까지 확장된다. 상이한 입체이성질체형은 통상적인 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 임의의 주어진 이성질체가 수득될 수 있다. 또한, 본 발명은 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물에까지 확장된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 이러한 방법은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 커플링한 후, 임의로는 임의의 보호기를 제거하고, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함한다.
상기 식 중에서, n, P, A, B, R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
적합한 이탈기에는 할로겐, 특히 염소가 포함된다. 화학식 II와 III의 화합물의 반응은, 임의로는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민 (또는 피리딘)과 같은 적합한 염기와 함께 또는 없이, 두 화합물을 함께 혼합함으로써 수행된다.
당 업계의 숙련자들은 특정 기를 보호할 필요가 있다는 것을 알 것이다. 적합한 보호기 및 그의 결합 및 제거 방법은 문헌 [Greene T. W. 'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley (1981)]에 기재된 바와 같이 유기 화학 분야에서 통상적인 것이다.
화학식 II 및 III의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 (여기서, R3는 H이고, R5는 OMe이고, R4는 1-피페라진임)을 제조하기 위해서는, 화학식 III의 중간체 중 적합한 보호기가 트리클로로아세틸임을 알게되었다. 따라서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 1-(2-메톡시페닐) 피페라진을 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시키면, 2-(4-트리클로로아세틸-피페라진-1-일) 아니솔이 생성된다. 0 ℃에서 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 클로로술폰산으로 처리하면 3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드가 수득된다. 이 화합물을 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 커플링한 후, 20 % 수성 수산화 칼륨으로 처리하면 원하는 화합물이 형성된다.
제약상 허용가능한 염은 적합한 산 또는 산 유도체와 종래의 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 5HT6수용체 길항제 활성을 갖고, 특정 CNS 질환, 예를 들면 불안증, 우울증, 간질, 강박 반응성 질환, 편두통, 알츠하이머 질환, 수면 질환 (일교차 포함), 식욕 부진 및 식욕 항진과 같은 영양 질환, 공황 발작, 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단, 및 또한 척추 손상 및(또는) 두부 손상과 연관된 질환, 예를 들면 뇌수종의 치료에 잠재적으로 사용할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 또한, IBS와 같은 특정 GI 질환의 치료에 사용할 수 있는 것으로 기대된다.
따라서 본 발명은 또한, 특히 상기 질환의 치료 또는 예방에 있어 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유류 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는 주위 온도 및 대기압에서, 혼합물로 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여로 수용되며, 정제, 캡슐제, 경구 액상 제제, 분말제, 과립제, 함당정제, 재구성 분말제, 주사용 또는 주입용 용액제 또는 현탁제 또는 좌제 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물이 통상적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 종래의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 정제 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 제약 절차에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
경구 액상 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용전 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성용 건성품일 수 있다. 이러한 액상 제제는 종래의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 필요하다면, 종래의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 액상 단위 투여형은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 사용하여 제조한다. 사용된 비히클 및 농도에 따라, 상기 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액 제조시, 상기 화합물은 주사용으로 용해되어 여과 멸균된 후, 적합한 바이알 또는 앰풀에 충전되고, 밀봉된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 상기 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 감압 제거한 후 냉동시킬 수 있다. 비경구 현탁액은 이 화합물이 용해되는 대신 비히클 중에 현탁된다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조되고, 멸균은 여과에 의해 수행될 수 없다. 이 화합물은 산화 에틸렌에 노출시켜 멸균시킨 후 멸균 비히클 중에 현탁될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물 중에 포함되어, 화합물의 균일한 분배가 촉진된다.
이 조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
상기 언급된 질환의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 질환의 심각도, 환자의 체중, 및 다른 유사 요인에 따른 다양한 방법에 따라 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 ㎎, 더욱 적합하게는 0.05 내지 20.0 ㎎, 예를 들어 0.2 내지 5 ㎎일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 일일 총 투여량이 약 0.5 내지 100 ㎎이 되도록 하루 한번 이상, 예를 들어 하루 두세번 투여할 수 있으며, 이러한 치료는 수주 또는 수달 동안 연장될 수 있다.
본 발명에 따라 투여할 경우, 본 발명의 화합물에서는 어떠한 독물학적 효과도 예상되지 않는다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 설명한다.
<제조예 1>
2-(4-메틸피페라진-1-일)아니솔 (D1)
건조 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중의 수산화 리튬 알루미늄 (7.9 g, 0.21 ㏖)의 빙냉 교반 현탁액에 0.5 시간 동안 아르곤 하에서 건조 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중의 1-(2-메톡시페닐) 피페라진 (10 g, 52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 건조 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중의 에틸 포르메이트 (12.6 ㎖, 0.156 ㏖)의 용액을 차가운 혼합물에 0.25 시간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 희석된 수산화 나트륨 용액 (15 %, 8 ㎖)를 차가운 혼합물에 천천히 첨가한 후, 물 (24 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 오일로 농축하여, 이를 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (5.7 g, 35 %)을 얻었다.
δH(250 ㎒, CDCl3), 2.36 (3H, s), 2.63 (4H, br s), 3.10 (4H, br s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.03 (4H, m).
<제조예 2>
3-(4-메틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (D2)
아르곤 하에서 2-(4-메틸피페라진-1-일)아니솔 (200 ㎎, 1 mmol)을 나누어 빙냉된 클로로술폰산 (1.2 ㎖)에 10 분 동안 교반하면서 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 0 ℃에서 0.25 시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 추가 1.25 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 분쇄된 얼음 (50 g) 상에 천천히 부었다. 디클로로메탄 (50 ㎖)를 상기 혼합물에 첨가한 후, 수성상 중으로 pH 10에 도달할 때까지 포화 탄산 나트륨을 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추가 추출하였다. 모은 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 오일로 농축하였다. 이 오일을 헥산 (4 ㎖)과 함께 교반하여, 크림상 고체로서의 표제 화합물 (210 ㎎, 71 %)을 얻었다.
δH(250 ㎒, CDCl3), 2.43 (3H, s), 2.71 (4H, br t, J=4.2), 3.20 (4H, br t, J=4.2), 4.00 (3H, s), 6.97 (1H, d, J8.7), 7.48 (1H, d, J2.2), 7.72 (1H, dd, J2.2, 8.7), MS: m/z (MH+)=305.
<제조예 3>
2-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일) 아니솔 (D3)
디클로로메탄 (34 ㎖) 중의 1-(2-메톡시페닐) 피페라진 (7.0 g)의 용액을 아르곤 하 실온에서 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 트리클로로아세틸 클로라이드 (4.06 ㎖)의 용액에 0.25 시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민 (5.95 ㎖)를 첨가하고, 전체 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고 (2×100 ㎖), 건조하고 (Na2SO4), 농축하여, 오일로서의 표제 화합물 (D3)(11.2 g, 91 %)을 얻었다. MH+337/339.
<제조예 4>
3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D4)
디클로로메탄 (115 ㎖) 중의 2-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일) 아니솔 (D3) (10 g)의 용액을 빙냉된 클로로술폰산 (52 ㎖)에 0.3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간이 지나 주위 온도에서 1 시간 후, 이 용액을 빙수 (500 g)과 디클로로메탄 (500 ㎖)의 혼합물에 고속 교반하면서 부었다. 상기 층들을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 (2×800 ㎖), 건조하고 (MgSO4), 농축하여, 발포체로서의 표제 화합물 (D4)(6.0 g, 46 %)을 얻었다. MH+435/437.
<제조예 5>
6-요오도-2,3-디히드로-1H-인돌 (D5)
상기 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다 [Heterocycle, 1987, 26, 2817].
<제조예 6>
5-요오도-2,3-디히드로-1H-인돌 (D6)
상기 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다 [Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3146].
<제조예 7>
3,5-디브로모아닐린 (D7)
메탄올 (30 ㎖) 중의 3,5-디브로모 니트로벤젠 [J. Amer. Chem Soc., 1950, 72, 793] (1.0 g, 3.6 mmol)의 현탁액을 나누어 60 ℃에서 포화 염화 암모늄 용액 (50 ㎖) 중의 철 분말 (0.52 g, 9.3 mmol)의 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 여과하고, 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×70 ㎖). 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 농축하여 오일로서의 표제 화합물 (D7) (0.787 g, 87 %)을 얻었다. MH+250/252.
<제조예 8>
2-브로모-3,5-디클로로-4-니트로아닐린 (D8)
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (70 ㎖) 중의 N-브로모숙신이미드 (2.6 g, 14.5 mmol)의 용액을 아르곤하 실온에서 DMF (30 ㎖) 중의 2,5-디클로로-4-니트로아닐린 (3.0 g, 14.5 mmol)의 용액에 20 분 동안 교반하면서 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물 (1 ℓ)에 붓고, 디클로로메탄 (500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 (5×500 ㎖), 건조하고 (MgSO4), 오일로 농축하여, 이를 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (D8) (1.0 g, 24 %)을 얻었다. MH+285/287.
<제조예 9>
3-브로모-2,5-디클로로 니트로벤젠 (D9)
농 황산 (2.2 ㎖)을 에탄올 (20 ㎖) 중의 2-브로모-3,5-디클로로-4-니트로아닐린 (D8) (0.9 g, 3.1 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 가열하고, 분쇄된 아질산 나트륨 (478 ㎎, 6.9 mmol)을 두부분으로 나누어 첨가하였다. 0.5 시간 동안 환류한 후, 상기 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (50 ㎖)를 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고, 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 오일로 농축하여, 이를 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 유기 고체로서의 표제 화합물 (D9) (0.67 g, 80 %)을 얻었다. MH+269/271.
<제조예 10>
3-브로모-2,5-디클로로아닐린 (D10)
3-브로모-2,5-디클로로 니트로벤젠 (D9)을 제조예 7에 기재된 방법으로 철 분말로 처리하여, 고체로서의 표제 화합물 (D10)(77 %)을 얻었다. MH+240/242.
<제조예 11>
2,3,6-트리클로로-4-니트로벤젠 (D11)
에탄올 (50 ㎖) 중의 2,5-디클로로-4-니트로아닐린 (4.0 g, 19.3 mmol)의 현탁액에 농 염산 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 27.5 % 과산화수소 (6 ㎖)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 추가 2 시간 동안 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척하여 (2×20 ㎖), 표제 화합물 (D11) (4.1 g, 88 %)을 얻었다. MH+241/243.
<제조예 12>
2,3,5-트리클로로 니트로벤젠 (D12)
2,3,6-트리클로로-4-니트로아닐린 (D11)을 제조예 9에 기재된 바와 같이 탈아미노화하여, 표제 화합물 (D12) (64 %)를 얻었다. MH+226/228.
<제조예 13>
2,3,5-트리클로로아닐린 (D13)
2,3,5-트리클로로 니트로벤젠 (D12)를 제조예 7에 기재된 바와 같이 철 분말로 환원시켜, 표제 화합물 (D13) (68%)를 얻었다. MH+196/198.
<제조예 14>
7-아미노-5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란 (D14)
45 ℃에서 클로로메탄 (27 ㎖) 중의 5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산 (0.55 g, 2.3 mmol)의 교반 혼합물에 농 황산 (8.8 ㎖)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 아지드화 나트륨 (0.737 g, 11.3 mmol)을 나누어 0.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 온도를 추가 1 시간 동안 유지한 후, 혼합물을 얼음 (100 g)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다 (2×50 ㎖). 수성상을 40 % 수산화나트륨 용액으로 pH 12로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다 (2×50 ㎖). 추출액을 건조하고 (Na2SO4), 농축하고, 잔류물을 아세톤/톨루엔 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서의 표제 화합물 (D14)(63 ㎎, 13 %)를 얻었다. MH+214/216.
<제조예 15>
7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D15)
빙초산 (10 ㎖) 중의 7-브로모퀴놀린 [J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 705] (362 ㎎, 1.74 mmol)의 용액을 나누어 아르곤하 실온에서 소듐 시아노보로히드라이드 (437 ㎎, 74.0 mmol)로 처리하였다. 이 온도에서 18 시간 후, 상기 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, pH 14가 될때까지 물 (35 ㎖) 및 50 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 잔류물로 감압 농축하고, 이를 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (D15) (168 ㎎, 46 %)을 얻었다. MH+212/214.
<제조예 16>
3-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (D16)
염화 술포닐 (D2)을 아세톤 중 암모니아 수용액으로 처리하여 상기 표제 화합물 (D16)을 35 % 수율로 제조하였다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 많은 중간체는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이들을 표 A에 나타내었다.
제조예 번호 화합물 명칭 문헌
제조예 17 6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (D17) J. Med. Chem. 1998, 41(10), 1598-1612
제조예 18 6-클로로-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (D18) WO-95/01976
제조예 19 7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D19) J. Org. Chem. 1980, 45(10), 1950-3
제조예 20 7,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D20) J. Org. chem. 1968, 33(2), 494-503
제조예 21 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D21) WO-95/13274
제조예 22 8-클로로-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D22) J. Med. Chem. 1982, 25(10), 1235-40
제조예 23 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D23) J. Org. Chem. 1968, 33(2), 494-503
제조예 24 7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D24) J. Pharm. Sci. 1970, 59(1), 59-62
제조예 25 8-브로모-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D25) J. Het. Chem. 1978, 15(3), 429-32
제조예 26 5,6-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D26) J. Med. Chem. 1980, 25(3), 506-11
제조예 27 5,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D27) J. Med. Chem. 1981, 24(12), 1432-7
제조예 28 6-요오도-5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인돌 (D28) WO-95/01976
제조예 29 6,7,8-트리메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D29) Heterocycles 1989, 29(6), 2817-22
제조예 30 6-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌 (D30) FR-2530246CA:101:23351
제조예 31 5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌 (D31) FR-2530246CA:101:23351
제조예 32 1,2,3,5-테트라히드로피롤-[2,3-f]인돌 (D32) J. Med. Chem. 1996, 39(25), 4966-77
제조예 33 3-플루오로-5-피리딘-3-일아닐린 (D33) WO-96/23783
제조예 34 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D34) J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-11
제조예 35 5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (D35) WO-97/48700
제조예 36 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D36) WO-98/06699
제조예 37 5,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D37) J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-11
제조예 38 5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D38) J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-11
제조예 39 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D39) JP-55040616
제조예 40 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D40) EP-702004
제조예 41 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (D41) J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-11
제조예 42 5-메틸-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (D42) WO-97/48700
제조예 43 5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (D43) JP-55040616
<실시예 1>
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-나프탈렌-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E1)
1-나프틸아민 (29 ㎎, 0.2 mmol)을 주위 온도에서 아세톤 (1 ㎖) 중의 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (D2) (60 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과 제거하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여, 크림형 고체로서의 표제 화합물 (E1) (60 ㎎, 67 %)을 얻었다.
δH(250 ㎒, DMSO-d6) 2.88 (3H,s), 2.90-2.97 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.37-3.56 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.11 (1H, d J=8.8), 7.22-7.59 (6H, m), 7.86 (1H, d, J=8.3), 7.96 (1H, d, J=9.0), 8.10 (1H, d, J=7.0), 10.18 (1H, s), 10.55 (1H, br s). MS: m/z (MH+-HCl)=412.
3-(4-메틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (D2) 및 적합한 아민을 사용하여, 표 1 및 2에서의 화합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 모든 아민은 시판되거나, 상기 표 A에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 재결정 또 다르게는 수성 염기성 (K2CO3) 처리에 이어 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 정제를 수행할 수 있다.
화합물 δH(250 ㎒, DMSO-d6) MS (MH+)
N-(4-클로로나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드 히드로클로라이드 (E2) 2.75 (3H, d, J=4.5), 2.70-2.84 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.74 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.5), 7.07-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.5), 7.48-7.62 (3H, m), 8.04 (1H, t, J=7.2), 10.11 (1H, s), 10.20 (1H, br s). 446
N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드 히드로클로라이드 (E3) 2.68 (3H, d J3.5), 2.78-2.88 (2H, br m), 3.0-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.71 (3H, s), 6.96-7.32 (7H, m), 10.31 (1H, s), 10.47 (1H, br s). 440
N-(3,4-디클로로벤질)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드 히드로클로라이드 (E4) 2.80 (3H, s), 3.06-3.55 (8H, m), 3.86 (3H, s), 4.00 (2H, d J=6.4), 7.06 (1H, d, J=8.6), 7.18-7.22 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.3), 8.18 (1H, s), 10.83 (1H, s). 444
6-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E5) 2.68 (3H, s), 2.89-3.31 (12H, m), 3.74 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=16.5), 7.01-7.11 (6H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 9.15 (1H, s), 10.91 (1H, s) 436
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E6) 2.64 (3H, s), 2.80-3.03 (6H, m), 3.20-3.39 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.81 (2H, t, J=8.6), 6.95 (1H, d, J=2.2), 7.02-7.07 (1H, d, J=13.0), 7.21-7.22 (2H, d, J=2.1),7.30-7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.6), 7.50 (1H, s), 10.65 (1H, s). 456
N-(3-클로로페닐)-4-메톡시-N-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 (E7) 2.34 (3H, s), 2.57 (4H, s), 2.97 (4H, s), 3.10 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m). 410
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (E8) 1.59-1.69 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.41-2.52 (6H, br s), 2.90 (4H, s), 3.80 (2H, t, J5.7), 3.89 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6), 6.94 (1H, d, J=2.2), 7.06-7.10 (1H, d, J=7.9), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=2.3, 8.5), 8.16 (1H, s). 470
화합물 MS (MH+)
N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E9) 502
N-(5-요오도-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E10) 502
N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E11) 406
6-클로로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (E12) 436
7,8-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E13) 470/472
7,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E14) 462
5-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (E15) 480/482
8-클로로-7-메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (E16) 466
6,7-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E17) 462
2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E18) 478
8-브로모-7-메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (E19) 510/512
5,6-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E20) 470/472
5,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E21) 462
6-요오도-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E22) 560
N-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E23) 430/432
N-(3-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E24) 488
6,7,8-트리메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (E25) 492
2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E26) 465
2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E27) 465
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,5-테트라히드로피롤[2,3-f]인돌 히드로클로라이드 (E28) 427
N-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E31) 380
N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E32) 446
N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E33) 454/456
N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E34) 488
화합물 MS (MH+)
N-(9,10-디옥소-9,10-디히드로안트라센-1-일)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E35) 492
N-(2-히드록시메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E36) 392
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸술파닐페닐)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E37) 408
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E38) 416
N-(2-에틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E39) 390
4-메톡시-N-(2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E40) 376
N-(3,4-디메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E41) 390
4-메톡시-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E42) 406
N-(3-플루오로-5-피리딘-3-일페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E43) 457
8-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E44) 436/438
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E45) 414/416
N-(2-트리플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E46) 430
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-퀴놀린-7-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E47) 413
N-(4-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E48) 440/442
N-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E49) 454/456
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E50) 454/456
4-메톡시-N-(2-메톡시디벤조푸란-3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E51) 482
N-(4-시클로헥실페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E52) 444
N-(2-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E53) 488
N-(2-클로로-4-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E54) 522/524
N-(2-브로모-4-플루우로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E55) 458/460
N-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E56) 479/481
4-메톡시-N-(3-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E57) 376
N-(3-에틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E58) 390
화합물 MS (MH+)
N-(3-클로로-4-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E59) 474/476
N-(2-아세틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E60) 404
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-페닐아미노페닐)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E61) 453
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-펜틸옥시페닐)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E62) 448
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-비닐페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E63) 388
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-피롤-1-일페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E64) 427
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-(4-니트로페닐술파닐)페닐]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E65) 515
4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-옥사졸-5-일페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E66) 429
N-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E67) 508/510
4-메톡시-N-(2,3-디메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E68) 390
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E69) 464/466
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-트리플루오로메틸-2,3-디히트로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E70) 456
7-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E71) 480/482
5,8-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E72) 470/472
5,7-디클로로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (E73) 470/472
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (E75) 402
1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (E76) 416
6-플루오로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (E77) 434
<실시예 78>
5-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드 (E78)
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액 20 ㎎, 0.05 mmol)을 아르곤하 실온에서 DMF (2 ㎖) 중의 3-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (D16) (53 ㎎, 0.19 mmol) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. DMF (0.5 ㎖) 중의 1,2 비스 브로모메틸-4-클로로벤젠 (110 ㎎, 0.37 mmol) 용액을 첨가하기 전에 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여, 생성물을 얻고, 이를 1M 에테르계 HCl로 처리하여 표제 화합물로 전환시켰다. MS: m/z (MH+) =422/424.
<실시예 29>
1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (E29)
1,2-디클로로에탄 (2 ㎖) 중의 1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-7-트리플루우로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (E8) (70 ㎎, 0.15 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.08 ㎖, 0.75 mmol)의 용액을 18 시간 동안 환류 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 ㎖, 0.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (4 ㎖) 중에 용해하고, 이 반응물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 부분적으로 제거하고, 디클로로메탄 (20 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 세척하고, 건조한 후 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-디클로로메탄 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서의 술폰아미드 유도체를 얻었다. 이 오일을 아세톤 (0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (0.1 ㎖) 중의 1M 염화 수소 용액을 첨가하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 건조 벤젠 (3 ×2 ㎖)과 함께 공증발시켜, 크림상 고체로서의 표제 화합물 (E25) (38 ㎎, 52 %)를 얻었다.
δH(250 ㎒, DMSO-d6), 1.58 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.01 (4H, br s), 3.16 (4H, br s), 3.79 (2H, t, J=5.80), 3.85 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=2.10), 7.13 (1H, d, J=8.74), 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=8.11), 7.95 (1H, s), 9.1 (2H, br s). MS: m/z (MH+)=456.
<실시예 30>
N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (E30)
N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드 (E3) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여, 실시예 E29와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
δH(250 ㎒, DMSO-d6), 2.84 (8H, m), 3.81 (3H, s), 7.01-7.20 (5H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, m). MS: m/z (MH+)=426.
<실시예 79>
N-(2-이소프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E79)
실온에서 디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 2-이소프로필아닐린 (98 ㎎) 및 3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D4) (300 ㎎)의 교반 용약에 피리딘 (0.28 ㎖)를 첨가하였다. 18 시간 후, 이 용액을 1M 염산 (5 ㎖)에 이어서 물 (5 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 20 % 수산화 칼륨 용액 (0.5 ㎖)와 함께 18 시간 동안 세차게 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 10 % KH2PO4수용액 (8 ㎖)을 첨가하고, 0.25 시간 동안 교반한 후, 층이 분리되었다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 1M 에테르계 염화 수소 (2 ㎖)로 산성화하고, 오일로 농축시켜, 이를 아세톤/디에틸 에테르와 함께 교반하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (E79) (0.224 g, 83 %)을 얻었다. MH+390.
3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D4) 및 적합한 아민을 사용하여, 실시예 79에서와 유사한 방법으로 표 3의 화합물을 제조하였다. 모든 아민은 시판되거나 상기 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 MS(MH+)
N-(4-클로로나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E80) 432/434
4-메톡시-N-나프탈렌-1-일-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E81) 398
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E82) 396/398
N-인단-5-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E83) 388
N-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E84) 366
4-메톡시-N-(2-메틸술파닐페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E85) 394
4-메톡시-3-피페라진-1-일-N-(2-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E86) 416
4-메톡시-N-(2-메틸페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E87) 362
N-(2-에틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E88)_ 376
4-메톡시-3-피페라진-1-일-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E89) 416
N-(3,4-디메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E90) 376
N-(2-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E91) 426/428
N-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E92) 416/418
N-(3-요오도페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E93) 474
N-(3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E94) 416/418
N-(3-클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E95) 382/384
N-(2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E96) 414/416
N-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E97) 396/398
N-벤졸[1,3]디옥솔-5-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E98) 392
N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E99) 440/442
N-(2,5-디브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E100) 504/506
N-(2,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E101) 416/418
N-(2-클로로-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E102) 396/398
N-(4-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E103) 426/428
N-(2-이소프로페닐페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E104) 388
4-메톡시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E105) 407
N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E106) 474
N-(4-tert-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E107) 404
화합물 MS(MH+)
N-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E108) 390
N-(4-헥실페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E109) 432
N-(2,4-디브로모나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E110) 554/556
4-메톡시-N-(4-메톡시비페닐-3-일)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E111) 454
N-(3-플루오로-5-피리딘-3-일페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E112) 443
N-비페닐-2-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E113) 424
N-(2-벤질페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E114) 438
N-(2-프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E115) 390
N-(2-sec-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E116) 404
N-(2-tert-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E117) 404
N-(2-부틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E118) 404
N-(5-요오도-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E119) 488
N-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E129) 418/420
N-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E130) 466/468
N-(2,4,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E131) 450/452
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E132) 412/414
N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E133) 450/452
N-(3,5-디브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E134) 506/508
N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E135) 494/496
N-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E136) 450/452
N-(5-브로모-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E137) 468/470
N-(2-브로모-3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (E138)
N-(3-브로모-5,6-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (E139)
N-(2,5-디브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (E140)
N-(2,5-디브로모-3-클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (E141)
N-(2,3,5-트리브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 (E142)
<실시예 120>
6-클로로-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E120)
피리딘 (0.28 ㎖)를 실온에서 디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 6-클로로-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (WO-9501976) (0.116 g) 및 3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D4) (300㎎)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 18 시간 후, 용액을 1M 염산 (5 ㎖), 물 (5 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 오일로 농축하였다. 이 오일을 1,4-디옥산 (13 ㎖)에 용해하고, 0.15 M 수산화 칼륨 용액 (6.5 ㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 농축하여 유기 용매를 제거하고, 물 (10 ㎖)로 희석하고, 이 용액을 디클로로메탄 (20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 1M 에테르계 염화 수소 (2 ㎖)로 산성화하고, 고체로 농축하고, 아세톤과 함께 교반하여, 표제 화합물 (0.175 g, 55 %)을 얻었다. MH+422/424.
3-(4-트리클로로아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (D4) 및 적합한 아민을 사용하여, 표 4의 화합물을 실시예 120에서와 유사한 방법으로 제조하였다. 모든 아민은 시판되거나, 상기 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 MS (MH+)
6-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸술파닐-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E121) 546
6-브로모-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (E122) 466/468
8-클로로-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E123) 422/424
1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E124) 456
6-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E143) 500
5-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 (E144) 500
7-브로모-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (E145) 466/468
<실시예 125>
5,8-디메톡시-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E125)
1,2-디클로로에탄 (3 ㎖) 중의 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.12 ㎖; 1.11 mmol) 및 5,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸-1-일피페라지닐)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (E21)(111 ㎎; 0.223 mmol)의 용액을 0.75 시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.19 ㎖; 1.11 mmol)로 희석하고, 추가 2.5 시간 동안 환류하였다. 이 용액을 농축한 잔류물을 메탄올에 재용해시키고, 1 시간 동안 환류한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고, 농축한 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 용매 구배로 용리하면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 염기 물질을 아세톤/디클로로메탄 중에서 크로마토그래피로부터 용해하고 1M 에테르계 HCl로 산성화하여 표제 화합물 (53 ㎎, 49 %)을 제조하였다. MH+456/458.
<실시예 126>
5,8-디클로로-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (E126)
E125에 기재된 방법으로 그의 N-메틸피페라진 유사체 (E72)로부터 표제 화합물을 제조하나, 반응물을 주위 온도에서 방치하고, 디이소프로필에틸아민을 반응 개시시에 첨가하였다. MH+456/458.
<실시예 127>
N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (E127)
E125에 기재된 방법으로 그의 N-메틸피페라진 유사체 (E9)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+488.
<실시예 128>
5,7-디클로로-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (E128)
E125에 기재된 방법으로 그의 N-메틸피페라진 유사체 (E73)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+456/458.
<약리학적 자료>
<5-ht6 길항 활성의 검정 방법>
시험 화합물을 1 또는 10 mM의 폴리에틸렌 글리콜:디메틸 술폭시드 (1:1)에 용해하고, 5 mM 트리스 완충액 (25 ℃에서 pH 7.7)을 사용하여 0.1 mM으로 희석하였다.
5M HCl 0.02 ㎖를 첨가하고 40 ℃로 가열하면서 10 분 동안 초음파분해하여 용해를 촉진하였다. TECAN 5052 또는 바이오멕 2000 워크스테이션 (Biomek 2000 Workstation)을 사용하여 약물을 동일한 완충액 중에서 연계적으로 희석하였다. 희석된 시험 화합물 샘플 (0.05 ㎖)를 인큐베이션 완충액 중에서 제조된 방사성-리간드[3H]-LSD 0.05 ㎖, 및 마찬가지로 인큐베이션 완충액 중에서 제조된 HeLa_5HT6 세포 ([Dr. D. Sibley, NIH, Bethesda, Ref 1 (Table 1 참조)]로부터 얻음)의 세척된 막의 제조 현탁액 0.4 ㎖와 혼합하였다. 각 검정에 대한 상세한 인큐베이션 조건을 표 6에 나타내었다. 인큐베이션 완충액은 25 ℃에서 pH 7.7인 50 mM 트리즈마 (Trizma) (영국의 시그마 (Sigma)사 제품), 4mM MgCl2이었다.
37 ℃에서 인큐베이션한 후, 이 혼합물을 패카드 톱카운트 (Packard TopCount) 형의 패카드 필터메이트 (Packard Filtermate)를 사용하여 여과하였다. 빙냉 인큐베이션 완충액을 나누어 (4×1㎖) 여과기를 세척하였다. 여과기를 건조하고, 마이크로신트 (Microscint) 20 (패카드사 제품) 0.04 ㎖로 함침하였다. IC50값을 EXCEL (2) 내의 4개 변수 로지스틱 곡선 피트를 사용하여 분당으로 계수함으로써 평가하였다. pIC50및 pKi는 각각 IC50및 Ki의 몰수의 -log10이었다.
결합 검정용 막 제조에 사용된 방법의 상세한 설명
첫번째 재현탁 세포/㎖ 스핀/재현탁 1, 2, 3 최종 스핀 전 인큐베이션 저장된 부분표본 중 단백질 농도 저장된 부분표본 중 세포/㎖
7×107 수행 37 ℃에서 20 분 4 ㎎/㎖ 1.0×108
수용체 결합 검정 조건의 요약
단백질(㎍/샘플) 방사성-리간드[3H]-LSD (nM) 특이 활성도 (Ci/mmol) 비특이 데피니션 Kd (nM)
40 2.0 83 메티오테핀 3.1
<문헌>
1. MONSMA, F.J., SHEN, Y., WARD, R.P., HAMBLIN, M.W., SIBLEY, D.R., 1993. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43, 320-327.
2. BROWN, W.P., JERMAN, J.C., 1995. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417.
3. CHENG, Y.C., PRUSSOF, W.H., 1973. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 % inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894.
시험된 모든 화합물은 인간 클론 5-HT6 수용체에서 pKi값이 7.5 내지 9.5로서, 양호한 선택적인 5-HT6 수용체 길항 활성을 나타내었다. 특히 바람직한 화합물은 pKi>8.5 및 선택도 >100을 나타내었다. 이러한 화합물의 예에는 3, 8, 21, 29, 32, 37-39, 41, 44, 45, 53, 54, 57-59, 63, 67, 69, 72, 73, 79, 85, 88, 89, 91, 93-95, 100, 104, 107, 113, 117-119, 121-128, 131, 132, 134-143, 145가 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중에서,
    P는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 트리시클릭 헤테로방향족 고리이거나, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
    A는 단일 결합, C1-6알킬렌 또는 C1-6알케닐렌기이고,
    B는 SO2이고,
    R1은 할로겐, 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시, OCF3, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 니트로, 시아노, R10및 R11이 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 치환될 수 있는 페닐인 NR10R11, R11이 상기 정의된 바와 같은 SR11이거나, 또는 R1은 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비시클릭 헤테로시클릭 고리이거나 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 각각 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 R1은 제2의 R1치환기와 함께 -O-CH2-O-, OCH2CH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-기를 형성하고,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R2는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이거나 또는 P기와 함께 1개 이상의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,
    R3는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알카노일, 1개 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아릴이거나 또는 R5기와 함께 1개 이상의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성하고,
    R4는 -X(CH2)p-R6(여기서, X는 단일 결합, CH2, 0, NH 또는 N-알킬이고, p는 0 내지 6이고, R6는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환될 수 있거나, 또는 R6는 R7및 R8이 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬인 NR7R8임)이고,
    R5는 R3기이거나 또는 R3와 함께 1개 이상의 C1-6알킬기로 치환될 수 있는 (CH2)2O 또는 (CH2)3O기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, P가 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, C1-6알콕시 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환될 수 있는 피페라진 고리인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메톡시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-나프탈렌-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(4-클로로나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드,
    N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드,
    N-(3,4-디클로로벤질)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠 술폰아미드,
    6-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
    N-(3-클로로페닐)-4-메톡시-N-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(5-요오도-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    6-클로로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
    7,8-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    7,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    5-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    8-클로로-7-메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    6,7-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    8-브로모-7-메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    5,6-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    5,8-디메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    6-요오도-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인돌,
    N-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(3-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    6,7,8-트리메톡시-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-6-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌,
    2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로-1H-인돌,
    1-(4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-1,2,3,5-테트라히드로피롤로[2,3-f]인돌,
    1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    N-(3-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(4-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(9,10-디옥소-9,10-디히드로안트라센-1-일)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-히드록시메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-메틸술파닐페닐)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-에틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(3,4-디메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(3-플루오로-5-피리딘-3-일페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    8-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-퀴놀린-7-일벤젠술폰아미드,
    N-(4-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(2-메톡시디벤조푸란-3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(4-시클로헥실페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-요오도페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(3-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(3-에틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    N-(3-클로로-4-브로모페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(2-아세틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-페닐아미노페닐)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-펜틸옥시페닐)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-비닐페닐)벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-피롤-1-일페닐)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[4-(4-니트로페닐술파닐)페닐]-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-옥사졸-5-일페닐)-벤젠술폰아미드,
    N-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(2,3-디메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드,
    1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-5-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
    7-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    5,8-디클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    5,7-디클로로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    6-플루오로-1-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    5-클로로-2-[4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌 히드로클로라이드,
    N-(2-이소프로필페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드,
    N-(4-클로로나프탈렌-1-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-나프탈렌-1-일-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-인단-5-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(2-메틸술파닐페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-피페라진-1-일-N-(2-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-N-(2-메틸페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-에틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    4-메톡시-3-피페라진-1-일-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드,
    N-(3,4-디메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3-요요도페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3-클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
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    N-(2,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-클로로-4-메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(4-브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
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    4-메톡시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
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    6-클로로-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드,
    6-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸술파닐-2,3-디히드로-1H-인돌,
    6-브로모-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    8-클로로-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌,
    5,8-디메톡시-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드,
    5,8-디클로로-2-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드,
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    5,7-디클로로-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,
    N-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2,4,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3,5-디브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3-브로모-2,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2,3,5-트리클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2-브로모-3,5-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(3-브로모-5,6-디클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2,5-디브로모-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2,5-디브로모-3-클로로페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    N-(2,3,5-트리브로모페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술폰아미드,
    6-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌,
    5-요오도-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌,
    7-브로모-1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 이들의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  7. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호 유도체와 커플링한 후, 임의로는 임의의 보호기를 제거하고, 제약상 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식 중에서, n, P, A, B, R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
  10. 불안증 및(또는) 우울증 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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