PL209872B1 - Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja - Google Patents

Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja

Info

Publication number
PL209872B1
PL209872B1 PL374378A PL37437803A PL209872B1 PL 209872 B1 PL209872 B1 PL 209872B1 PL 374378 A PL374378 A PL 374378A PL 37437803 A PL37437803 A PL 37437803A PL 209872 B1 PL209872 B1 PL 209872B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
quinoline
compound
piperazin
formula
methylpiperazin
Prior art date
Application number
PL374378A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374378A1 (pl
Inventor
Mahmood Ahmed
Christopher Norbert Johnson
Martin C. Jones
Gregor James Macdonald
Stephen Frederick Moss
Mervyn Thompson
Charles Edward Wade
David Witty
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28456035&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209872(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0207289A external-priority patent/GB0207289D0/en
Priority claimed from GB0225678A external-priority patent/GB0225678D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL374378A1 publication Critical patent/PL374378A1/pl
Publication of PL209872B1 publication Critical patent/PL209872B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy do nowych chinolinowych związków o farmakologicznej aktywności, sposobu ich wytwarzania, zawierających je farmaceutycznych kompozycji, oraz zastosowania takich związków w terapii i do wytwarzania leków do leczenia określonych chorób CNS oraz innych.
W WO 98/27081 ujawniono serie arylosulfonamidowych związków i podano, ż e są antagonistami receptora 5-HT6, i zastrzeżono jako użyteczne do leczenia różnych chorób CNS. Publikacje GB2341549, WO 99/47516 oraz WO 99/65906 wszystkie ujawniają serie indolowych pochodnych zastrzeżonych jako mające powinowactwo do receptora 5-HT6. W JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber Co) ujawniono serię podstawionych chinolinowych pochodnych użytecznych jako elementy przekształcające długość fali. W WO 00/42026 (Novo Nordisk) opisano serie chinolinowych i chinoksalinowych związków do stosowania jako agoniści GLP-1.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinolinowa o wzorze (I) albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat:
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, izobutyl albo 2,2-dimetylopropyl;
2
R2 oznacza atom wodoru albo metyl;
3
R3 oznacza atom wodoru, metyl, albo fluorowiec;
R4 oraz R5 oznaczają atom wodoru; n wynosi 1; p wynosi 1;
m oznacza liczbę cał kowitą 1 albo 2;
A oznacza grupę -Ar1 w której Ar1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 albo 2 podstawniki wybrane spośród fluorowca, metylu, metoksy, trifluorometylu albo trifluorometoksy.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru.
2
Korzystnie R2 oznacza atom wodoru.
3
Korzystnie R3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie m wynosi 1.
Korzystnie Ar1 oznacza niepodstawiony fenyl.
Korzystnie we wzorze (I):
R1 oznacza atom wodoru albo metyl;
2
R2 oznacza atom wodoru albo metyl;
3
R3 oznacza atom wodoru, metyl albo fluorowiec; m wynosi 1;
A oznacza grupę -Ar1 przy czym Ar1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, trifluorometyl albo trifluorometoksy.
W innym korzystnym wykonaniu we wzorze (I):
R1 oznacza atom wodoru albo metyl;
2
R2 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza atom wodoru albo fluorowiec; m wynosi 1;
A oznacza grupę -Ar1 przy czym Ar1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, trifluorometyl albo trifluorometoksy.
PL 209 872 B1
Korzystnym związkiem według wynalazku jest:
8-(4-metyiopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina;
3-fenylosulfonylo-8-pipęrazyn-1-ylo-chinolina;
3-(2-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
3-(3-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
3-(2-fluoro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
3-(4-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
3-(3-fluoro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
8-piperazyn-1-ylo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinolina;
7-chloro-3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
6-metylo-3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
(R)-8-(3-metylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinolina;
(S)-8-(3-metylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinolina;
8-((S)-2-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina;
8-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina;
8-piperazyn-1-ylo-3-(toluen-2-sulfonylo)chinolina;
3-(2-metoksybenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylochinolina;
8-piperazyn-1-ylo-3-(toluen-4-sulfonylo)chinolina;
3-(4-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylochinolina;
3-(2-trifluorometylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylochinolina;
8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-2-sulfonylo)chinolina;
3-(2-metoksybenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-4-sulfonylo)chinolina;
3-(4-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(3-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(4-chlorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(2-trifluorometylobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-2-sulfonylo)chinolina;
3-(2-metoksybenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-4-sulfonylo)chinolina;
3-(4-fluorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(3-fluorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3- (4-chlorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((R)-2-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((2R,5S)-2,5-dimetylo-piperazyn-1-ylo)chinolina racemat;
3-benzenosulfonylo-8-(3,3-dimetylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-(4-izobutylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-[4-(2,2-dimetylopropylo)piperazyn-1-ylo]chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((R)-3,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((S)-3,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
albo jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, zwłaszcza wolna zasada 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina. Korzystnie ten związek występuje w postaci krystalicznej 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny dającej:
(i) widmo w podczerwieni zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 1; oraz/albo (ii) widmo Ramana zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 2; oraz/albo (iii) wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X (XRPD) zasadniczo zgodny z przedstawionym na
Figurze 3.
PL 209 872 B1
Także korzystny jest ten związek w postaci krystalicznej 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny dającej:
(i) widmo w podczerwieni zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 4; oraz/albo (ii) widmo Ramana zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 5; oraz/albo (iii) wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X (XRPD) zasadniczo zgodny z przedstawionym na Figurze 6.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona pochodna o wzorze (I) do stosowania w terapii, zwłaszcza do stosowania w leczeniu depresji, stanów lękowych, choroby Alzheimera, upośledzenia związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, upośledzonego poznawania w schizofrenii i wylewie.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej chinolinowej o wzorze (I) jak wyżej określona, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, obejmujący:
(a) poddawanie reakcji związku o wzorze (II)
w którym R1a ma znaczenie jak wyżej podane dla R1 albo oznacza grupę chroniącą N, R2, R3, R4, R5, m, n oraz p mają znaczenia jak wyżej podane, a L1 oznacza grupę opuszczającą taką jak jod albo trifluorometylosulfonyloksy;
ze związkiem o wzorze A-SO2H albo A-SH a wtedy następnie stosuje się etap utleniania, w których A ma znaczenie wyżej podane, a potem jeśli to konieczne usuwa się grupę R1a chroniącą N, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo metyl; albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (IV)
ze związkiem o wzorze (V)
w których R1a, R2, R3, R4, R5, A, m, n oraz p mają znaczenia jak wyż ej podane, a L2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, a następnie i gdy to konieczne usuwa się grupę R1a chroniącą N, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo metyl; albo (c) poddaje się reakcji związek o wzorze (VI)
PL 209 872 B1
ze związkiem o wzorze (VII)
w których R1a, R2, R3, R4, R5, m, n, p oraz A mają znaczenia jak wyż ej podane, a L3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, a następnie i gdy to konieczne usuwa się grupę R1a chroniącą N, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo metyl; albo (d) usuwa się grupę chroniącą ze związku o wzorze (I) który jest chroniony; a potem ewentualnie (e) prowadzi się interkonwersję w inny związek o wzorze (I) oraz/albo wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz/albo solwat.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, albo środek pomocniczy, i składnik aktywny, która jako składnik aktywny zawiera pochodną chinolinową jak wyżej określona.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja zawierająca wyżej określoną pochodną chinolinową o wzorze (I) do stosowania w leczeniu depresji, stanów lękowych, choroby Alzheimera, upośledzenia związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, upośledzonego poznawania w schizofrenii i wylewie.
A takż e farmaceutyczna kompozycja zawierająca wyżej określoną pochodną chinolinową o wzorze (I) do stosowania w wywoływaniu neuronalnego wzrostu w centralnym układzie nerwowym u ssaków.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej określonej pochodnej chinolinowej o wzorze (I), albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia albo profilaktyki depresji, stanów lękowych, choroby Alzheimera, upośledzenia związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, upośledzonego poznawania w schizofrenii i wylewie.
A takż e zastosowanie wyż ej okreś lonej pochodnej chinolinowej o wzorze (I) do wytwarzania leku do wywoływania neuronalnego wzrostu w centralnym układzie nerwowym u ssaków.
Obecnie znaleziono strukturalnie nową klasę związków, które mają powinowactwo do receptora 5-HT6.
Określenie „atom fluorowca jest stosowane tutaj do opisania, jeżeli nie podano inaczej, grupy wybranej z atomu fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Gdy m oznacza 2 to korzystnie dwa R2 są połączone tworząc grupę CH2 łączącą C-2 i C-5 piperazynowego pierścienia.
Korzystne związki według wynalazku obejmują związki według podanych dalej Przykładów E1 do E49, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć kwaśne sole addycyjne. Należy zwrócić uwagę, że przeznaczone do stosowania w medycynie sole związków o wzorze (I) powinny być farmaceutycznie dopuszczalne. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie, i obejmują sole opisane w publikacji J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, takie jak kwaśne sole addycyjne z nieorganicznymi kwasami, np. kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym albo fosforowym; oraz z organicznymi kwasami, jak np. bursztynowym, maleinowym, octowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, benzoesowym, p-toluenosulfonowym, metanosulfonowym, albo naftale6
PL 209 872 B1 nosulfono-wym. Niniejszy wynalazek obejmuje w swoim zakresie wszystkie możliwe stechiometryczne i niestechiometryczne postacie.
Związki o wzorze (I) mogą być wytwarzane w krystalicznej albo niekrystalicznej postaci, i jeżeli są krystaliczne, to mogą ewentualnie być solwatowane, np. hydraty. Wynalazek obejmuje w swoim zakresie stechiometryczne solwaty (np. hydraty) jak też związki o zmiennej ilości rozpuszczalnika (np. wody).
Pewne związki o wzorze (I) są zdolne do występowania w postaciach stereoizomerycznych (np. jako diastereomery i enancjomery) i wynalazek rozciąga się na każdą z tych stereoizomerycznych postaci oraz ich mieszaniny, w tym racematy. Różne stereoizomeryczne postacie mogą być oddzielane jedna od drugiej typowymi metodami, albo dowolny odpowiedni izomer można otrzymywać przez stereospecyficzną albo asymetryczną syntezę. Wynalazek także rozciąga się na dowolne postacie tautomeryczne i ich mieszaniny.
Bardziej korzystnym związkiem według wynalazku jest 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól (np. chlorowodorek), najbardziej korzystnie jako wolna zasada (np. 3-fenylosulfonylopiperazyn-1-ylochinolina).
Stwierdzono że wolna zasada 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny występuje w więcej niż jednej polimorficznej postaci. Wynalazek rozciąga się na wszystkie takie postacie niezależnie od tego czy są w czystej polimorficznej postaci czy są zmieszane z innym materiałem, takim jak druga polimorficzna postać. Tutaj polimorficzne postaci wolnej zasady są określane jako Postać I oraz Postać II. Każda z tych postaci może także być określana jako wolna zasada.
Wynalazek dostarcza wolnej zasady, korzystnie jak scharakteryzowana danymi analitycznymi a co najmniej jedną z nastę pują cych: widmo w podczerwieni, widmo Ramana, widmo dyfrakcji proszkowej promieniami X albo widmo jądrowego rezonansu magnetycznego, i wartość temperatury topnienia jak tutaj przedstawione, w tym częściowymi danymi spektralnymi jak tutaj przedstawione.
Przedstawiono 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-chinolinę w Postaci I.
Przedstawiono 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-chinolinę w Postaci II.
Przy czym 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-chinolina (Postać I) jest charakteryzowana przez:
(i) widmo w podczerwieni zasadniczo zgodne z Figurą 1; i/albo (ii) widmo Ramana zasadniczo zgodne z Figurą 2; i/albo (iii) wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X (XRPD) zasadniczo zgodny z Figurą 3.
Natomiast 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-chinolina (Postać II) jest scharakteryzowana przez:
(i) widmo w podczerwieni zasadniczo zgodne z Figurą 4; i/albo (ii) widmo Ramana zasadniczo zgodne z Figurą 5; i/albo (iii) wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X (XRPD) zasadniczo zgodny z Figurą 6.
Z powodu większej trwałoś ci wynikającej z wyższej temperatury topnienia, związek 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina (Postać II) jest korzystną postacią 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny.
Przedstawiono sposób wytwarzania związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który obejmuje:
(a) poddawanie reakcji związku o wzorze (II)
PL 209 872 B1
1a 1 2 3 4 5 w którym R1a ma znaczenie podane dla R1, albo oznacza grupę chroniącą N, R2, R3, R4, R5, m, n oraz 1 p mają znaczenia określone powyżej, a L1 oznacza grupę opuszczającą, jak jodo albo trifluorometylosulfonyloksylową;
ze związkiem o wzorze A-SO2H, (albo A-SH a następnie z kolejnym etapem utleniania), gdzie A ma znaczenie wyżej określone, a następnie gdy to niezbędne usuwanie grupy R1a chroniącej N;
(b) usuwanie grupy chroniącej ze związku o wzorze (I) który jest chroniony; a następnie ewentualnie (c) przekształcanie w inne związki o wzorze (I) i/albo wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnej soli i/albo solwatu.
Przedstawiono także sposób wytwarzania związku o wzorze (I), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który obejmuje:
(d) poddawanie reakcji związku o wzorze (IV)
ze związkiem o wzorze (V)
w których R1a, R2, R3, R4, R5, A, m, n oraz p mają znaczenia podane powyżej, a L2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, jak atom fluorowca, a następnie gdy to niezbędne usuwanie grupy R1a chroniącej N; albo (e) poddawanie reakcji związku o wzorze (VI)
1a 2 3 4 5 3 w których R1a, R2, R3, R4, R5, m, n, p oraz A mają znaczenia podane powyżej, a L3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, jak atom fluorowca (np. bromu albo jodu), albo grupa trifluorometylosulfonyloksylowa, a następnie gdy to niezbędne usuwanie R1a grupy chroniącej N. Stosowana grupa chroniąca N może być dowolną konwencjonalną grupą, np. t-butyloksykarbonylową (Boc) albo benzyloksykarbonylową. Dalsze grupy chroniące N które można zastosować obejmują metyl.
Sposób (a) w którym związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze A-SO2H zazwyczaj obejmuje stosowanie zasadowych warunków i najbardziej korzystnie stosuje się odpowied8
PL 209 872 B1 nią sól związku A-SO2H (np. sodową) w odpowiednim rozpuszczalniku, jak N,N-dimetyloformamid, w obecnoś ci soli metalu przejś ciowego, jak jodek miedzi(I).
Sposób (a) w którym związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze A-SH zazwyczaj obejmuje stosowanie zasadowych warunków, np. stosuje się odpowiednią sól związku A-SH (np. sodową) w odpowiednim rozpuszczalniku, jak N,N-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej soli metalu, jodek miedzi(I), a następnie stosuje się odpowiedni utleniacz, jak kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwas nadoctowy albo mononadsiarczan potasu.
W procesach (a) oraz (b), przykładowe grupy chroniące i ś rodki do ich usuwania można znaleźć w publikacji T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1991). Odpowiednie grupy chroniące grupę aminową obejmują sulfonyl (np. tozyl), acyl (np. acetyl, 2',2',2'-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo t-butoksykarbonyl) i aryloalkil (np. benzyl), które można usuwać przez hydrolizę (np. stosując kwas, jak kwas solny) albo przez redukcję (np. hydrogenolizę grupy benzylowej, albo redukcyjne usuwanie grupy 2',2',2'-trichloroetoksykarbonylowej za pomocą cynku w kwasie octowym) w zależności od tego co jest odpowiednie. Inne odpowiednie grupy chroniące grupę aminową obejmują trifluoroacetyl (-COCF3), który można usuwać przez katalizowaną zasadą hydrolizę, albo w reakcji w fazie stałej z żywicą ze związaną grupą benzylową, jak żywica Merrifielda ze związaną grupą 2,6-dimetoksybenzylową (łącznik Ellmana), którą można usuwać katalizowaną kwasem hydrolizą, np. z kwasem trifluorooctowym. Dalsze grupy chroniące grupę aminową obejmują metyl, który można usuwać metodami standardowymi dla etapu N-dealkilowania (np. 1-chloroetylochloromrówczan w zasadowych warunkach, a potem traktowanie metanolem).
Sposób (c) można prowadzić z użyciem konwencjonalnych procedur interkonwersji (wewnętrznego przekształcania), jak epimeryzacja, utlenianie, redukcja, redukcyjne alkilowanie, alkilowanie, nukleofilowe albo elektrofilowe aromatyczne podstawienie, hydrolizę estrów albo tworzenie wiązania 1 amidowego. Na przykład, N-dealkilowanie związku o wzorze (I) w którym R oznacza alkil, dla otrzymania związku o wzorze (I) w którym podstawnik R1 oznacza H. Będzie oczywiste, że taka interkonwersja może być interkonwersją chronionych pochodnych związku o wzorze (I), z których można następnie usuwać grupy chroniące po interkonwersji.
1
Sposób (c) może obejmować, np. poddawanie związku o wzorze (I), w którym R oznacza H, reakcji z aldehydem albo ketonem w obecności środka redukującego w celu wytworzenia związku o wzorze (I) w którym R1 oznacza alkil. Moż na zastosować ś rodek bę d ą cy donorem wodoru, jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu albo żywica ze związaną postacią cyjanoborowodorku w alkoholowym rozpuszczalniku, jak etanol i w obecności kwasu, jak kwas octowy, albo w warunkach katalitycznego uwodorniania. Alternatywnie, takie przekształcenie można prowadzić przez poddawanie reakcji związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H ze związkiem o wzorze R1-L, w którym R1 ma znaczenie jak określone powyżej a L oznacza grupę opuszczającą, jak atom fluorowca (np. bromu albo jodu) albo grupa metylosulfonyloksylowa, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, jak węglan potasu albo trietyloamina, stosując odpowiedni rozpuszczalnik, jak N,N-dimetyloformamid albo C1-4-alkanol.
Sposób (d) można prowadzić w obecności odpowiedniej zasady, jak węglan sodu i odpowiedniego rozpuszczalnika, jak n-butanol.
Sposób (e) można prowadzić w obecności katalizatora palladu, niklu albo miedzi, np. mieszaniny źródła palladu, jak Pd2(dba)3 i odpowiedniego liganda, jak (R)-, (S)- albo (±)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) albo (2-dicykloheksylofosfanylo-fenylo)dimetyloaminy albo 1,1'-bis-difenylofosfino-ferrocenu, razem z odpowiednią zasadą, jak t-butanolan sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, jak 1,4-dioksan.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać przez poddawanie reakcji związku o wzorze (III)
PL 209 872 B1 w którym R3, R4, R5, n oraz L1 mają znaczenia jak podane powyż ej, ze związkiem o wzorze (IV) jak określony powyżej. Ten sposób zazwyczaj obejmuje stosowanie odpowiedniej zasady, jak węglan sodu i odpowiedniego rozpuszczalnika, jak n-butanol.
Związki o wzorze (V) można wytwarzać zgodnie z poniższym schematem:
na którym R3, R4, R5, n, oraz L1 mają znaczenia jak podane powyżej.
Etap (i) zazwyczaj obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze A-SO2-M, gdzie A ma znaczenie jak podane powyżej a M oznacza resztę metalu, jak sód albo potas, w obecności soli miedzi(I), np. triflatu miedzi(I) albo jodku miedzi(I), w odpowiednim rozpuszczalniku, jak bezwodny N,N-dimetyloformamid albo 1,4-dioksan, ewentualnie włączając ligand, jak N,N'-dimetyloetyleno-1,2-diamina.
Alternatywnie, przekształcenie w etapie (i) może być prowadzone w dwu etapowej procedurze zazwyczaj obejmującej etapy (iii) oraz (iv).
Etap (iii) zazwyczaj obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze A-SH gdzie A ma znaczenie jak podane powyżej, w obecności zasady, jak wodorek sodu albo fosforan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak bezwodny N,N-dimetyloformamid albo glikol etylenowy, ewentualnie w obecności katalizatora jodku miedzi(I).
Etap (iv) zazwyczaj obejmuje utlenianie z użyciem odpowiedniego środka utleniającego, jak nadtlenoftalan monomagnezu, kwas 3-chloroperbenzoesowy, kwas nadoctowy albo monopersiarczan potasu.
Etap (ii) zazwyczaj obejmuje stosowanie odpowiedniego środka redukującego, np. chlorku tytanu (III), albo proszku żelaza w odpowiednim układzie rozpuszczalnika, np. odpowiednio w wodnym roztworze tetrahydrofuranu i/albo kwasu octowego.
Związki o wzorze (VI) w których L3 oznacza atom fluorowca można wytworzyć zgodnie ze schematem:
345 na którym R3, R4, R5, n oraz A mają znaczenia jak podane powyżej, a Hal oznacza atom fluorowca.
PL 209 872 B1
Etap (i) zazwyczaj obejmuje diazotowanie znanymi metodami (np. stosowanie azotynu sodu w wodnym nieorganicznym kwasie jako rozpuszczalniku, albo alkilowego estru azotynu z uż yciem odpowiedniego rozpuszczalnika, jak acetonitryl, w obecności bezwodnego kwasu, np. kwasu trifluorooctowego), a następnie traktowanie otrzymanej soli diazoniowej odpowiednią solą halogenową, jak bromek miedzi(I), jodek potasu albo jodek tetrabutylamoniowy. Taką procedurę można prowadzić w wodnym roztworze, albo stosują c warunki bezwodne, np. kwas trifluorooctowy jako rozpuszczalnik.
Związki o wzorze (VI), w których L3 oznacza atom fiuorowca można także wytworzyć zgodnie z poniż szym schematem:
345 na którym R3, R4, R5, A i n, mają znaczenia jak podane powyżej, a Hal oznacza atom fluorowca.
Etap (i) zazwyczaj obejmuje stosowanie odpowiedniego środka redukującego, jak proszek żelaza, dla otrzymania związku o wzorze (XI).
Etap (ii) zazwyczaj obejmuje reakcję diazotynowania z użyciem wodnego albo nie-wodnego źródła jonów nitrozoniowych jak opisane powyżej, a następnie przekształcanie w halogenek.
Etap (iii) zazwyczaj obejmuje stosowanie odpowiedniego utleniacza, jak nadtlenoftalan monomagnezu.
Związki o wzorze (VI), w których L3 oznacza grupę trifluorometylosulfonyloksylową można wytworzyć ze związków o wzorze (V) jak określone powyżej, przez diazotynowanie zgodnie ze znanymi metodami, a następnie ogrzewanie w warunkach kwasowych, a potem traktowanie bezwodnikiem trifluorometylosulfonowym w obecności zasady, jak pirydyna.
Związki o wzorze (III), (IV), (VII) oraz (VIII) są znane w literaturze, albo można je wytworzyć analogicznymi metodami.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć konwencjonalnie przez poddawanie reakcji z odpowiednim kwasem albo pochodną kwasu.
Związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają powinowactwo do receptora 5-HT6 i są uważane za potencjalnie odpowiednie do stosowania w leczeniu pewnych chorób CNS, jak niepokoje, depresja, epilepsja, obsesyjne przymusowe natręctwa, migrena, poznawcze choroby pamięci (na przykład choroba Alzheimera, związane z wiekiem braki poznawcze oraz łagodne upośledzenie poznawcze), choroba Parkinsona, ADHD, zaburzeń snu (w tym zaburzeń rytmu Circadiana), chorób przyswajania pokarmów (metabolicznych), jak anoreksja i bulimia, ataków paniki, wychodzenia z uzależnienia od leków/substancji, takich jak kokaina, etanol, nikotyna oraz benzodiazepiny, schizofrenii (w szczególności braków poznawania w schizofrenii), wylewie, a także chorób związanych z urazem kręgowym i/albo uszkodzeniami głowy, jak wodogłowie. Oczekuje się, że związki według wynalazku także będą odpowiednie do stosowania do leczenia pewnych chorób GI (żołądkowo-jelitowych), takich jak IBS. Uważa się, że związki według wynalazku będą odpowiednie do stosowania w leczeniu otyłości.
PL 209 872 B1
Zatem wynalazek dostarcza także związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako terapeutyczna substancja, w szczególności do leczenia albo profilaktyki wyżej wymienionych chorób. W szczególności wynalazek dostarcza związków o wzorze (I) albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do stosowanie w leczeniu depresji, stanów lękowych, choroby Alzheimera, związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, braków poznawczych w schizofrenii i wylewie.
Sposób leczenia albo profilaktyki wyżej wymienionych chorób u ssaków, w tym ludzi, obejmuje podawanie cierpiącemu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W innym aspekcie wynalazek dotyczy stosowania związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu albo profilaktyce wyżej wymienionych chorób.
Antagoniści 5-HT6 są potencjalnie zdolni do zwiększania linii bazowej i linii uczenia się wywoływanych przez polisilowane neutronalne częstotliwości komórkowe w obszarach mózgu, tak jak w środkowym przejściowym płacie u szczura i związanym hipokampie, jak opisano w PCT/EP03/00462. Sposób przyspieszania neuronalnego wzrostu w centralnym układzie nerwowym u ssaków obejmuje etap podawania związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W celu stosowania zwią zków o wzorze (I) w terapii, bę d ą one normalnie formuł owane w postać farmaceutycznej kompozycji zgodnie ze standardową farmaceutyczną praktyką.
Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku, która może być wytwarzana przez zmieszanie, dogodnie w temperaturze otoczenia i pod atmosferycznym ciśnieniem, jest zazwyczaj dostosowana do podawania doustnego, pozajelitowego albo doodbytniczego; i jako taka, może być w postaci tabletek, kapsułek, doustnych ciekłych preparatów, proszków, granulek, tabletek do ssania, proszków do odtwarzania, roztworów albo zawiesin do wstrzykiwania albo do wlewów, albo czopków. Doustnie podawane kompozycje są ogólnie biorąc korzystne.
Tabletki i kapsułki do doustnego podawania mogą mieć postać jednostkowej dawki, i mogą zawierać konwencjonalne środki pomocnicze (zaróbki), jak środki wiążące, wypełniające, środki smarujące do tabletkowania, środki powodujące rozpad oraz dopuszczalne środki zwilżające. Tabletki mogą być pokrywane zgodnie z metodami dobrze znanymi w normalnej farmaceutycznej praktyce.
Doustne ciekłe preparaty mogą być w postaci, np. wodnych albo olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów albo eliksirów, albo w postaci suchego produktu do odtwarzania z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne środki dodatkowe, jak środki zawieszające, środki emulgujące, niewodne nośniki (które mogą obejmować jadalne oleje), środki konserwujące, i gdy są pożądane, konwencjonalne środki smakowozapachowe albo koloryzujące.
Dla pozajelitowego podawania, postacie płynnych jednostek dawkowania wytwarza się stosując związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i sterylny nośnik. Związek, w zależ noś ci od noś nika i uż ytego stężenia, moż e być albo zawieszony albo rozpuszczony w noś niku. Przy wytwarzaniu roztworów związek można rozpuszczać do wstrzykiwania i filtrować ze sterylizacją przed napełnianiem nim odpowiednich fiolek albo ampułek i zamykaniem. Korzystnie, w nośniku rozpuszcza się adiuwanty, jak środki miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące. Dla zwiększenia trwałości, kompozycję można zamrażać po napełnieniu nią fiolek, i pod próżnią usuwać wodę. Pozajelitowe zawiesiny wytwarza się w zasadniczo taki sam sposób z tym że związek zawiesza się w noś niku zamiast rozpuszcza, a sterylizacja nie moż e być prowadzona przez filtrowanie, zwią zek może być sterylizowany przez eksponowanie na działanie tlenku etylenu przed zawieszaniem w sterylnym nośniku. Korzystnie, środek powierzchniowo czynny lub zwilżający włącza się do kompozycji dla ułatwienia jednorodnego rozprowadzenia związku.
Kompozycja może zawierać od 0,1-99% wagowych, korzystnie 10-60% wagowych, aktywnego materiału, w zależności od sposobu podawania.
Dawka związku użytego do leczenia wyżej wymienionych chorób będzie zmieniała się w typowy sposób w zależności od stopnia zawansowania choroby, wagi pacjenta, oraz innych podobnych czynników. Jednak, jako ogólne wskazanie, odpowiednie jednostkowe dawki mogą wynosić 0,05 do 1000 mg, bardziej korzystnie 0,05 do 200 mg, np. 20 do 40 mg; i takie jednostkowe dawki będą korzystnie podawane raz dziennie, chociaż podawanie więcej niż jednej dawki może być wymagane, a taka terapia może ciągnąć się przez kilka tygodni albo miesięcy.
Poniższe Przykłady pomocnicze i Przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku.
PL 209 872 B1
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 1: 3-bromo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina (związek D1)
Chlorowodorek bis-(2-chloroetylo)aminy (3,7 g, 19,2 mmola) i węglan sodu (9,0 g, 85 mmoli) dodawano do zawiesiny 3-bromochinolin-8-yloaminy (3,9 g, 17,5 mmola) (patrz synteza z Gershon i in., Monatsh. Chem., 1991, 122, 935) w n-butanolu (70 ml). Mieszaną zawiesinę ogrzewano w temp. wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godz. Następnie chłodzono do temp. otoczenia, rozcieńczano dichlorometanem (300 ml) i roztwór przemywano wodą (300 ml), wysuszono (MgSO4), a potem zatężano pod próżnią do oleju. Ten olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywano z gradientem metanol/dichlorometan, otrzymano tytułowy związek (D1) jako olej (2,6 g,
8,5 mmola, 49%);
δΗ (CDCl3): 2.43 (3H, s), 2.78 (4H, szer. s), 3.44 (4H, szer. s), 7.14 (1H, d, J=6,8H), 7.33 (1H, d, J=7,4Hz), 7.47 (1H, dd, J=7,8Hz), 8.25 (1H, d, J=2,3Hz), 8.85 (1H, d, J=2,3Hz).
Widmo masowe: C14H16BrN3 wymagane 305/307; znalezione 306/308 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 2: 3-jodo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina (związek D2)
Mieszaninę 3-bromo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinoliny (D1) (1,75 g, 5,7 mmola), jodku miedzi(I) (5,4 g, 28,5 mmola) i jodku potasu (9,6 g, 57,8 mmola) w heksametylofosforamidzie (20 ml) ogrzewano na łaźni olejowej w 150°C przez 21 godz., w atmosferze argonu. Do ochłodzonej mieszaniny dodawano toluen (120 ml) i 1M kwas solny (120 ml), całość wytrząsano energicznie przez 5 minut. Nierozpuszczalne brązowe ciało stałe zebrano przez filtrowanie, przemywano metanolem (3 x 40 ml) i ponownie zawieszano w mieszaninie dichlorometanu (150 ml) i 2M wodorotlenku sodu (150 ml). Po energicznym wytrząsaniu mieszaniny, nierozpuszczalny materiał odfiltrowano, przemywano dichlorometanem (2x 50 ml) i wyładowywano. Filtrat i roztwory z przemywania przenoszono do rozdzielacza i warstwy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml) a połączone organiczne ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężano do brązowego oleju (1,5 g), który zidentyfikowano przez spektroskopię NMR jako mieszaninę tytułowego związku (D2) i 3-bromo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinoliny (D1) w stosunku 4:1. Tę mieszaninę używano bezpośrednio w następnym etapie (patrz Przykład 1).
3-jodo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina (D2):
δH (CDCl3): 2.41 (3H, s), 2.76 (4H, szer. s), 3.42 (4H, szer. s), 7.14 (1H, d, J=6,8Hz), 7.29 (1H, d, J=7,4Hz), 7.44 (1H, dd, J=7,8Hz), 8.47 (1H, d, J=2,3Hz), 8.98 (1H, d, J=2,3Hz);
Widmo masowe: C14H16IN3 wymagane 353; znaleziono 354 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 3: 3-jodo-8-nitrochinolina (związek D3)
Mieszaną mieszaninę 8-nitrochinoliny (100 g, 0,57 mola) w kwasie octowym (500 ml) traktowano N-jodobursztynimidem (155 g, 0,69 mola) dodawanym porcjami w ciągu 10 minut, i ogrzewano w 62°C przez 6 godz. Dodawano dalszą porcję N-jodobursztynimidu (25 g, 0,14 mola) i mieszaninę mieszano przez dalsze 16 godz. przed ochłodzeniem do temp. otoczenia. Następnie rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, utrzymując temp. poniżej 35°C. Pozostałość rozpuszczano w dichlorometanie (2 litry) i przemywano kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (2 x 1 litry), 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (1 litr), wodą (1 litr), solanką (100 ml), a potem organiczną fazę wysuszono nad siarczanem magnezu. Mieszaninę przefiltrowano i usuwano rozpuszczalnik, otrzymano żółte ciało stałe, które rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymano tytułowy związek (D3) (168 g, 97%) jako żółte ciało stałe;
δH (CDCl3): 7.65 (1H, app, t), 7.94 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.66 (1H, d, J=2Hz), 9.19 (1H, d, J=2Hz);
Widmo masowe: C9H5IN2 wymagane 300; znalezione 301 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 4: 8-nitro-3-fenylosulfonylochinolina (związek D4)
3-jodo-8-nitrochinolinę (D3) (135 g, 0,45 mola), zawieszano w dimetyloformamidzie (2,4 litra) w 5 litrowej 3-szyjnej kolbie wyposażonej w górne mieszadło, w atmosferze argonu. Tę mieszaninę traktowano kolejno bezwodnym fenylosulfinianem sodu (99,6 g, 0,608 mola), i kompleksem bis(miedź(I)-triflat)benzen (170 g, 0,338 mola). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w 65°C przez 18 godz. Potem chłodzono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowywano pod próżnią. Do pozostałości dodawano aceton (2,5 litra) i roztwór filtrowano. Filtrat odparowywano pod próżnią, dodawano dalszą porcję 2,5 litra acetonu i mieszaninę ponownie filtrowano. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczano w chloroformie (3 litry) i przemywano 10% wodnym roztworem amoniaku (2x 2 litry), następnie organiczną fazę wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowywano pod próżnią. Ciemno brązową pozostałość oczyszczano stosując aparaturę chromatograficzną Biotage Flash-150 (5 kg żel krzemionkowy), wymywano heksanem ze zwiększającą się ilością octanu etylu, otrzymano tytułowy związek (D4) (81,5 g, 58%) jako żółte ciało stałe;
PL 209 872 B1 δΗ (d6-DMSO): 7.67 (2H, t), 7.57 (1H, d), 7.96 (1H, t), 8.13 (2H, d), 8.51 (1H, d), 8.59 (1H, d), 9.42 (1H, d), 9.50 (1H, d);
Widmo masowe: C15H10SO4N2 wymagane 314; znalezione 315 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 5: 8-amino-3-fenylosulfonylochinolina (związek D5)
Zawiesinę 8-nitro-3-fenylosulfonylochinoliny (D4) (46,7g, 172 mmola), w tetrahydrofuranie (750 ml) dodawano do mieszanego roztworu 30% chlorku tytanu(III) w wodnym roztworze HCl (470 ml) [dostawca BDH] chłodzonym na łaźni lodowej, z taką szybkością że temperatura utrzymywała się poniżej 35°C. Po zakończeniu dodawania, roztwór mieszano przez dalsze 10 minut, a potem wprowadzano wodę (1,5 litra) i mieszaninę wylano do 5 litrowej zlewki. Szybko mieszany roztwór traktowano porcjami dodawanego stałego węglanu potasu dla uzyskania pH ~8,5. Dodawano EDTA (250 g, 0,86 mola) i dalszą porcję węglanu potasu dla utrzymania pH ~8,5. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 1 litr) a połączone organiczne fazy przepuszczano przez wkład krzemionki (500 g), wymywano dalszą porcją dichlorometanu (1 litr) i 10% roztworem octanu etylu w dichlorometanie (1 litr). Połączone organiczne fazy odparowywano a pozostałość poddawano oczyszczaniu stosując aparaturę chromatograficzną Biotage Flash-75 (2 kg żel krzemionkowy), wymywano dichlorometanem ze zwiększającą się ilością eteru, otrzymano tytułowy związek (D5) (34,5 g, 72%) jako jasno brązowe ciało stałe;
δH (CDCl3): 5.0 (2H, szer. s), 7.02 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.44 (1H, t), 7.50-7.59 (3H, m), 8.008.40 (2H, m), 8.70 (1H, s), 0.09 (1H, s);
Widmo masowe: C15H12SO2N2 wymagane 284; znalezione 285 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 6: 8-jodo-3-fenylosulfonylochinolina (związek D6)
8-amino-3-fenylosulfonylochinolinę (D5) (31,6 g, 0,11 mola) rozpuszczano w kwasie trifluorooctowym (60 ml) i mieszaninę odparowano. Otrzymany brązowy olej rozpuszczono w acetonitrylu (200 ml) i dodawano kroplami do mieszanego roztworu azotynu n-butylu (6,1 ml) w acetonitrylu (300 ml) utrzymując temp. <5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez pięć minut, a potem porcjami dodawano jodek tetra-(n-butylo)amoniowy (82 g, 0,22 mola), utrzymując temp. poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez dalsze 20 minut a potem zatężano pod próżnią. Ciemną pozostałość poddawano chromatografii rzutowej Flash-75 (2 kg żelu krzemionkowego), wymywano heksanem i dichlorometanem, otrzymano brązowe ciało stałe. Produkt rozpuszczano w dichlorometanie (500 ml) i przemywano 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (2 x 300 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężano do pomarańczowego ciała stałego. Ten produkt rozcierano z metanolem, otrzymano tytułowy związek (D6) (25,2 g, 75%) jako jasno żółte ciało stałe;
δH (CDCl3): 7.39 (1H, t), 7.53-7.63 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.04 (2H, dd), 8.50 (1H, dd), 8.79 (1H, d), 9.32 (1H, d);
Widmo masowe: C15H10NO2SI wymagane 395; znalezione 396 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 7: 8-(4-t-butoksykarbonylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinolina (związek D7)
8-jodo-3-fenylosulfonylochinolinę (D6) (25,2 g, 63,6 mmola) rozpuszczono w suchym, odgazowanym dioksanie (500 ml), w atmosferze argonu. Do tego roztworu dodawano t-butanolan sodu (8,56 g, 89,2 mmola) i 1-t-butyloksykarbonylopiperazynę (14,2 g, 76,4 mmola) a następnie zawiesinę katalizatora, w atmosferze argonu. Katalizator wytworzono przez działanie ultradźwiękami na mieszaninę tris-(dibenzylidenoacetono)dipallad(0) (1,75 g, 1,91 mmola) i 2-dicyklo-heksylofosfino-2'-(N,N-dimetyloamino)bifenyl (2,25 g, 5,73 mmola) w suchym odgazowanym dioksanie (10 ml), przez 2 minuty. Tę mieszaninę mieszano w 40°C przez 5 godz., po czym dodawano dalszą porcję katalizatora (wytworzony jak powyżej z połowy ilości) i kontynuowano mieszanie przez 16 godz. w 40°C.
Mieszaninę przefiltrowano a rozpuszczalnik usuwano. Pozostałość adsorbowano na krzemionce i chromatografowano na krzemionce wymywano 1% roztworem metanolu w dichlorometanie, otrzymano tytułowy związek (D7) (22,0 g, 76%) jako żółte ciało stałe;
δH (CDCl3): 1.49 (9H, t), 3.31 (4H, m), 3.72 (4H, m), 7.25 (1H, m), 7.52 (2H, t), 7.57 (3H, m), 8.00 (2H, m), 8.76 (1H, d), 9.21 (1H, d).
Widmo masowe: C24H27N3O4S wymagane 453; znalezione 454 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 8: 8-(4-t-butoksykarbonylo)piperazyn-1-ylo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinolina (związek D8)
Ten związek wytworzono z 8-jodo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinoliny (D34) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 7 (D7);
δH (CDCI3): 1.50 (9H, s), 3.32 (4H, t), 3.73 (4H, t), 7.28 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.79 (1H, d), 9.23 (1H, s);
PL 209 872 B1
Widmo masowe: C25H26F3O4S wymagane 521; znalezione 522 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 10: 8-amino-3-(2-chloro)fenylosulfonylochinolina (związek D10)
Wytworzono z 3-(2-chloro)fenylosulfonylo-8-nitrochinoliny (D18) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δΗ (CDCI3): 5.0 (2H, szer. s), 7.07 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.43-7.47 (2H, m), 7.52-7.57 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.77 (1H, d), 9.05 (1H, d);
Widmo masowe: C15H11CIN2O2S wymagane 318, 320; znalezione 319, 321 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 11: 8-amino-3-(3-chloro)fenylosulfonylochinolina (związek D11)
Wytworzono z 3-(3-chloro)fenylosulfonylo-8-nitrochinoliny (D19) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCl3): 5.0 (2H, szer. s), 7.05 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.43-7.57 (3H, m), 7.89 (1H, d), 8.00 (1H, t), 8.70 (1H, d), 9.08 (1H, d);
Widmo masowe: C15H11ClN2O2S wymagane 318, 320; znalezione 319, 321 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 12: 8-amino-3-(2-fluoro)fenylosulfonylochinolina (związek D12)
Wytworzono z 3-(2-fluoro)fenylosulfonylo-8-nitrochinoliny (D20) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCI3): 5.1 (2H, szer. s), 7.08 (2H, t), 7.27 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.46 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 8.19 (1H, t), 8.79 (1H, t), 9.14 (1H, t);
Widmo masowe: C15H11FN2O2S wymagane 302; znalezione 303 (MH+)
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 13: 8-amino-3-(4-chloro)fenylosulfonylochinolina (związek D13)
Wytworzono z 3-(4-chloro)fenylosulfonylo-8-nitrochinoliny (D21) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCI3): 5.0 (2H, szer. s), 7.05 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.42-7.53 (3H, m), 7.95 (2H, dt), 8.68 (1H, d), 9.07 (1H, s);
Widmo masowe: C15H11N2SO2CI wymagane 318, 320; znalezione 319, 321 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 14: 8-amino-3-(3-fluoro)fenylosulfonylochinolina (związek D14)
Wytworzono z 3-(3-fluoro)fenylosulfonylo-8-nitrochinoliny (D22) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCI3): 5.0 (2H, szer. s), 7.05 (1H, dd), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.52 (1H, dt), 7.72 (1H, dt), 7.82 (1H, dt), 8.70 (1H, d), 9.09 (1H, d);
Widmo masowe: C15H11N2O2SF wymagane 302; znalezione 303 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 15: 8-amino-3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylosulfonylochinolina (związek D15)
Wytworzono z 3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylo-8-nitrosulfonylochinoliny (D23) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCl3): 5.0 (2H, szer. s), 7.07 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.43-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, dd). 8.21 (1H, d), 8.72 (1H, d), 9.04 (1H, d);
Widmo masowe: C16H10N2O3SF3Br wymagane 446, 448; znalezione 447, 449 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 16: 8-amino-6-metylo-3-fenylosulfonylochinolina (związek D16)
Wytworzono z 6-metylo-8-nitro-3-fenylosulfonylochinoliny (D24) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCI3): 2.45 (3H, s), 4.94 (2H, szer. s), 6.90 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.50-7.60 (3H, m), 8.02 (2H, d), 8.60 (1H, s), 9.01 (1H, s);
Widmo masowe: C16H14N2O2S wymagane 298; znalezione 299 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 17: 8-amino-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinolina (związek D17)
Wytworzono z 8-nitro-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinoliny (D25) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 5 (D5);
δH (CDCI3): 5.0 (2H, szer. s), 7.06 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.69 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.73 (1H, d), 9.10 (1H, d);
Widmo masowe: C16H11N2O2SF3 wymagane 352; znalezione 353 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 18: 3-(2-chloro)fenylosulfonylo-8-nitrochinolina (związek D18)
Mieszaninę 3-(2-chloro)fenylosulfanylo-8-nitrochinoliny (D26) (0,63 g, 2,0 mmola) i kwasu 3-chloronadbenzoesowego (1,73 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) mieszano w pokojowej temp. przez 3 godz. Następnie rozcieńczano dichlorometanem (50 ml) i przemywano nasyconym wodnym roztworem pirosiarczynu sodu (50 ml), nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (50 ml),
PL 209 872 B1 wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (D18) (0,65 g, 94%) jako pomarańczową pastę;
δΗ (CDCl3): 7.06 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.52-7.57 (3H, m), 8.48 (1H, d), 8.76 (1H, d), 9.05 (1H, d);
Widmo masowe: C15H9CIN2O4S wymagane 348, 350; znalezione 349, 351 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 19: 3-(3-chloro)fenylosulfonylo-8-nitrochinolina (związek D19)
Wytworzono z 3-(3-chloro)fenylosulfanylo-8-nitrochinoliny (D27) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
δH (CDCI3): 7.52 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.81 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.21-8.24 (2H, m), 8.95 (1H, d), 9.39 (1H, d);
Widmo masowe: C15N9CIN2O4S wymagane 348, 350; znalezione 349, 351 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 20: 3-(2-fluoro)fenylosulfonylo-8-nitrochinolina (związek D20)
Wytworzono z 3-(2-fluoro)fenylosulfanylo-8-nitrochinoliny (D28) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
δH (CDCI3): 7.17 (1H, t), 7.40 (2H, t), 7.65 (1H, m), 7.81 (1H, t), 8.20-8.27 (2H, m), 9.05 (1H, t),
9.40 (1H, t);
Widmo masowe: C15H9FN2O4S wymagane 332; znalezione 333 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 21: 3-(4-chloro)fenylosulfonylo-8-nitrochinolina (związek D21)
Wytworzono z 3-(4-chloro)fenylosulfanylo-8-nitrochinoliny (D29) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
δH (CDCl3): 7.54 (2H, dt), 7.80 (1H, t), 7.97 (2H, dt), 8.20 (2H, d), 8.92 (1H, d), 9.37 (1H, d);
Widmo masowe: C15H9N2SO4Cl wymagane 348, 350; znalezione 349, 351 (MH+).
P r z y k l a d p o m o c n i c z y 22: 3-(3-fluoro)fenylosulfonylo-8-nitrochinolina (związek D22)
Wytworzono z 3-(3-fluoro)fenylosulfanylo-8-nitrochinoliny (D30) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
Widmo masowe: C15H9N2O4SF wymagane 332; znalezione 333 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 23: 3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylo-8-nitrosulfonylochinolina (związek D23)
Wytworzono z 3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylo-8-nitrosulfanylochinoliny (D31) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
Widmo masowe: C16H8N2O5SF3Br wymagane 476, 478; znalezione 479, 481 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 24: 6-metylo-8-nitro-3-fenylosulfonylochinolina (związek D24)
Wytworzono z 6-metylo-8-nitro-3-fenylosulfanylochinoliny (D32) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
δH (CDCI3): 2.65 (3H, s), 7.60-7.67 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.00-8.05 (3H, m), 8.82 (1H, d), 9.30 (1H, d);
Widmo masowe: C16H12N2O4S wymagane 328; znalezione 329 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 25: 8-nitro-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinolina (związek D25)
Wytworzono z 8-nitro-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfanylochinoliny (D33) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 18 (D18);
δH (CDCl3): 7.75 (1H, t), 7.82 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.22-8.25 (3H, m), 8.30 (1H, s), 8.98 (1H, d),
9.40 (1H, d);
Widmo masowe: C16H9N2O2SF3 wymagane 381; znalezione 382 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 26: 3-(2-chloro)fenylosulfanylo-8-nitrochinolina (związek D26)
Do zawiesiny wodorku sodu (0,16 g, 6,67 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) powoli dodawano 2-chlorotiofenol (0,96 g, 6,67 mmola) jako roztwór w dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, potem powoli dodawano roztwór 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) (1,0 g, 3,33 mmola) w dimetyloformamidzie (5 ml) i ogrzewano w 90°C przez 4 godz. Następnie mieszaninę ochłodzono do temp. otoczenia, potem ostrożnie dodawano wodę (50 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Organiczną fazę przemywano solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężano pod próżnią. Surowy materiał oczyszczano przez chromatografowanie na krzemionce, wymywano heksan/octan etylu z gradientem, otrzymano tytułowy związek (D26) (0,70 g, 70%) jako brązowy olej;
δH (CDCI3): 7.25-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, t), 7.40 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.87 (1H, s);
PL 209 872 B1
Widmo masowe: C15H9CIN2O2S wymagane 316, 318; znalezione 317, 319 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 27: 3-(3-chloro)fenylosulfanylo-8-nitrochinolina (związek D27)
Wytworzono z 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) i 3-chlorotiofenolu w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
δΗ (CDCI3): 7.35 (3H, szer. s), 7.45 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.89 (1H, s);
Widmo masowe: C15H9CIN2O2S wymagane 316, 318; znalezione 317, 319 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 28: 3-(2-fluoro)fenylosulfanylo-8-nitrochinolina (związek D28)
Wytworzono z 3-jodo-6-nitrochinoliny (D3) i 2-fluorotiofenolu w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
δH (CDCI3): 7.21 (1H, d), 7.42-7.49 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.86 (1H, d);
Widmo masowe: C15H9FN2O2S wymagane 300; znalezione 301 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 29: 3-(4-chloro)fenylosulfanylo-8-nitrochinolina (związek D29)
Wytworzono z 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) i 4-chlorotiofenolu w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
δH (CDCI3): 7.00 (1H, dd), 7.25-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, d), 7.99 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.81 (1H, d); Widmo masowe: C15H9N2O2SCI wymagane 316, 318; znalezione 317, 319 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 30: 3-(3-fluoro)fenylosulfanylo-8-nitrochinolina (związek D30)
Wytworzono z 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) i 3-fluorotiofenolu w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
δH (CDCI3): 7.07 (1H, dt), 7.15 (1H, dt), 7.22 (1H, dt), 7.35 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.89 (1H, d);
Widmo masowe: C15H9N2SO2F wymagane 300; znalezione 301 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 31: 3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylo-8-nitrosulfanylochinolina (związek D31)
Wytworzono z 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) i 4-bromo-2-trifluorometoksytiofenolu w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
Widmo masowe: C16H8N2O3SF3Br wymagane 444, 446; znalezione 445, 447 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 32: 6-metylo-8-nitro-3-fenylosulfanylochinolina (związek D32)
Wytworzono z 3-bromo-6-metylo-8-nitrochinoliny [według syntezy z publikacji Tinsley, J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 4175] w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
δH (CDCl3): 2.56 (3H, s), 7.38-7.43 (3H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.78 (1H, d);
Widmo masowe: C16H12N2O2S wymagane 296; znalezione 297(MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 33: 8-nitro-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfanylochinolina (związek D33)
Wytworzono z 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) i 3-trifluorometylotiofenolu w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 26 (D26);
5H (CDCI3): 7.51 (1H, t). 7.59-7.67 (3H, m), 7.74 (1H, szer. s), 7.94 (1H, dd). 8.03 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.90 (1H, d);
Widmo masowe: C16H9N2SO2F3 wymagane 350; znalezione 351 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 34: 8-jodo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinolina (związek D34)
Wytworzono z 8-amino-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinoliny (D17) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie pomocniczym 6 (D6) z 44% wydajnością;
δH (CDCI3): 7.44 (1H, t), 7.71 (1H, t), 7.88 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 8.22 (1H, d), 8.29 (1H, szer. s), 8.52 (1H, dd), 8.1 (1H, d), 9.33 (1H, d);
Widmo masowe: C16H9NO2SIF3 wymagane 463; znalezione 464 (MH+).
Ogólna Procedura 1
Poniższe związki pośrednie używano do wytworzenia związków według Przykładów 18-20, 23-25, 32-34 oraz 39.
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 4 (procedura alternatywna): 8-nitro-3-fenylosulfonylochinolina (związek D4)
Do 2-litrowego naczynia załadowano 3-jodo-8-nitrochinolinę (D3) (70,8 g, 236 mmola), jodek miedzi(I) (2,25 g, 11,8 mmola, 5% molowych), fosforan potasu (100 g, 472 mmola, 2 równoważniki),
PL 209 872 B1 glikol etylenowy (0,71 l, 10 objętości) oraz benzenotiol (36,2 ml, 354 mmola). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w 80°C przez 3,5 godz. Nastę pnie ochł odzono do 20°C i dodawano H2O (700 ml) i dichlorometan (700 ml), tę mieszaninę mieszano przez 5 minut a potem dolną warstwę organiczną usuwano (zawierającą substancję stałą). Do organicznej warstwy dodawano Charcoal (35,4 g, Norit SX) i mieszano w pokojowej temp. przez 15 minut, a potem filtrowano przez papierowy filtr GF/F. Placek filtracyjny przepłukiwano dichlorometanem (140 ml) i połączone filtraty przemywano H2O (350 ml). Otrzymany dichlorometanowy roztwór dodawano do zawiesiny heksawodzianu soli magnezowej kwasu mononadoksyftalowego (210 g, 424 mmola, 1,8 równoważnika) w mieszaninie dichlorometanu (700 ml) i metanolu (140 ml) w ciągu 45 minut, utrzymując temp. 18°C < 23°C. Otrzymaną mieszaninę szybko mieszano przez 2,25 godz. w 20°C do 23°C, a potem dodawano 10% wag./obj. wodnego roztworu siarczynu sodu (700 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę rozdzielano i traktowano nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (280 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut zanim pozostawiono do rozdzielenia warstw. Dolną organiczną warstwę usuwano, przemywano wodą (280 ml), potem zatężano pod ciśnieniem atmosferycznym do ok. 210 ml. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do 0°C, mieszano przez 2 godz., a potem filtrowano. Placek filtracyjny przemywano zimnym (0-5°C) dichlorometanem (70 ml), potem wysuszono pod próżnią w 25-40°C, otrzymano tytułowy związek (D4) jako jasno żółte ciało stałe, z wydajnością 64-66%, identyczny spektroskopowo jak wytworzony wcześniej opisaną metodą.
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 35: metanosulfonian 8-amino-3-fenylosulfonylochinoliny (związek D35)
Zawiesinę proszku żelaza (26,7 g, 5 równoważników, 325 mesh) w THF (300 ml, 10 obj.), wody (30 ml, 1 obj.) i kwasu octowego (19,2 ml, 3,5 równoważnika) ogrzewano w 50°C. Porcjami do mieszaniny dodawano 8-nitro-3-fenylosulfonylochinolinę (D4) (30 g, 1 wt) w ciągu 30 minut, utrzymując temp. poniżej 60°C. Następnie mieszano w temp. 50°C do 55°C przez 60 minut. Dodawano toluen (240 ml, 8 obj.), a potem wodę (60 ml, 2 obj.) przed ochłodzeniem do 40°C i filtrowano mieszaninę przez wkład z żelu krzemionkowego. Wkład z żelu krzemionkowego przemywano toluenem (2 x 60 ml, 2 obj.). Połączone warstwy filtratu rozdzielono i organiczną warstwę zatężano pod próżnią do około 10 objętości. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 77°C a potem dodawano kwas metanosulfonowy (7,42 ml, 1,2 równoważnika) w ciągu 15 minut, utrzymując temp. 75°C do 80°C. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę powoli chłodzono do temp. otoczenia, mieszano w temp. otoczenia przez około 2 godz., a potem przefiltrowano i przemywano toluenem (3 x 60 ml). Otrzymane różowe ciało stałe (D35) wysuszono pod próżnią w temp. około 45°C do stałej wagi. Wydajność: 34,17 g, 94%.
δH (d6-DMSO): 2.46 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, t, J=8Hz), 7.81 (1H, J=8Hz), 8.13 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (3H, szer. s), 9.14 (1H, d, J=2Hz), i 9.28 (1H, J=2Hz).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 6 (procedura alternatywna): 8-jodo-3-fenylosulfonylochinolina (związek D6)
Roztwór azotynu sodu (5,44 g, 78,8 mmola, 1,2 równoważnika) w wodzie (125 ml, 5 objętości) dodawano do mieszanej zawiesiny metanosulfonianu 8-amino-3-fenylosulfonylochinoliny (D35) (25,0 g,
65,7 mmola) w 5M HCl (500 ml, 20 obj.). Mieszaninę mieszano w temp. 23°C do 24,5°C przez 1 godz. 5 min., a potem dodawano acetonitryl (200 ml, 8 obj.). Po 10 minutach dodawano roztwór jodku sodu (14,8 g, 98,6 mmola, 1,5 równoważnika) w wodzie (125 ml, 5 obj.) w ciągu 3 minut, uzyskano utworzenie brązowej mieszaniny i wydzielanie gazu. Brązową mieszaninę mieszano w 25°C do 23°C przez 1 godz. 5 min., a potem dodawano dichlorometan (500 ml, 20 obj.) i mieszano przez 5 minut. Dolną organiczną warstwę usuwano a wodną warstwę ekstrahowano dichlorometanem (125 ml, 5 obj.). Połączone organiczne warstwy przemywano 10% wag./obj. siarczynem sodu (125 ml, 5 obj.) a potem zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę filtrowano i placek przemywano acetonitrylem (2 x 25 ml) i wysuszono w 40°C w piecu pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano tytułowy związek (D6); wydajność 15,27 g, 59%, identyczny spektroskopowo z wytworzonym pierwszą metodą.
Ogólna procedura 2
Poniższe związki pośrednie stosowano do wytwarzania związków według Przykładów 21, 26-29, 35-36.
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 36: 8-nitro-3-(3-fluorofenylo)sulfanylochinolina (związek D36)
Zawiesinę 3-jodo-8-nitrochinoliny (D3) (4,5 g, 15 mmola), jodku miedzi(I) (150 mg, 0,8 mmola, 5% mol.), fosforanu potasu (7,0 g, 2 równoważniki), glikolu etylowego (45 ml) i 3-fluorobenzenotiolu (2,88 g, 22,5 mmola) mieszano i ogrzewano w 80°C przez 3,5 godz. Następnie chłodzono do 20°C, a potem dodawano H2O (45 ml) i dichlorometan (70 ml), mieszano przez 5 minut, i dolną organiczną
PL 209 872 B1 warstwę usuwano (zawierała stałą substancję). Do organicznej warstwy dodawano Charcoal (2 g, Norit SX) i mieszano w pokojowej temp. przez 15 minut, potem filtrowano. Placek filtracyjny przepłukiwano dichlorometanem (40 ml) a połączone filtraty przemywano H2O (100 ml). Dichlorometanową warstwę odparowano, otrzymano tytułowy związek jako żółte ciało stałe;
δH (CDCl3): 7.07 (1H, dt), 7.15 (1H, dt), 7.24 (1H, t), 7.35 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.92 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.89 (1H, d);
Widmo masowe: C15H9N2SO2F wymagane 300; znalezione 301 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 37: 8-amino-3-(3-fluoro)fenylosulfanylochinolina (związek D37)
Zawiesinę proszku żelaza (1,7 g, 30,4 mmola) w THF (20 ml), wody (2 ml) i kwasu octowego (1,2 ml, 21 mmoli) ogrzewano w 50°C. Potem porcjami dodawano 8-nitro-3-(3-fluorofenylo)sulfanylochinolinę (D36) (1,8 g, 6 mmoli) w ciągu 15 minut, utrzymując temp. poniżej 60°C. Potem mieszaninę mieszano w 60°C przez 5 godz. przed dodaniem toluenu (5 ml). Po pozostawieniu do ochłodzenia do 60°C, mieszaninę filtrowano przez placek krzemionkowy, przemywano toluenem (2 x 20 ml). Składniki lotne usuwano pod próżnią a pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywano z gradientem octan etylu/heksan, otrzymano tytułowy związek jako ciało stałe (1,6 g,
5,7 mmola, 96%);
δH (CDCl3): 5.0 (2H, szer. s), 6.92-7.38 (7H, m), 8.12 (1H, d), 8.67 (1H, d);
Widmo masowe: C15H11N2SF wymagane 270; znalezione 271 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 38: 8-jodo-3-(3-fluoro)fenylosulfanylochinolina (związek D38)
Roztwór 8-amino-3-(3-fluoro)fenylosulfanylochinoliny (D37) (1,4 g, 5,2 mmola) w kwasie trifluorooctowym (5 ml) zatężano pod próżnią a otrzymany olej rozpuszczano w acetonitrylu (10 ml). Potem kroplami dodawano go do chłodzonego lodem roztworu n-butyloazotynu (0,91 ml, 7,78 mmola) w acetonitrylu (10 ml). Mieszaninę mieszano w tej temp. przez 10 minut a potem porcjami dodawano jodek tetra-n-butylamoniowy (3,8 g, 10,4 mmola). Po pozostawieniu z mieszaniem do ogrzania się do temp. otoczenia przez 1 godz., mieszaninę zatężano pod próżnią a pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywano z gradientem octan etylu/heksan, otrzymano tytułowy związek (D38) jako ciało stałe (1,13 g, 3,0 mmola, 57%);
Widmo masowe: C15H9NSFI wymagane 281; znalezione 282 (MH+).
P r z y k ł a d p o m o c n i c z y 39: 8-jodo-3-(3-fluoro)fenylosulfonylochinolina (związek D39)
Roztwór 8-jodo-3-(3-fluoro)fenylosulfanylochinoliny (D38) (754 mg 2,0 mmola) w dichlorometanie (10 ml) traktowano roztworem heksawodzianu soli monomagnesowej peroksyftalanu (2 g, techniczny) w metanolu (3 ml). Mieszaninę ogrzewano w 40°C przez 12 godz., potem traktowano 10% wodnym roztworem siarczynu sodu (20 ml) i dichlorometanem (20 ml). Organiczną fazę oddzielano i przemywano kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (20 ml) i solanką (5 ml), przed zatężaniem, a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywanie heksan-dichlorometan), otrzymano tytułowy związek (D39) jako jasno żółte ciało stałe z 50% wydajnością;
δH (CDCl3): 7.30 (1H, dt), 7.41 (1H, t), 7.53 (1H, dt), 7.73 (1H, dt), 7.83 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.78, (1H, d), 9.32 (1H, d);
Widmo masowe: C15H9NO2SFI wymagane 313; znalezione 314 (MH+).
P r z y k ł a d 1: 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina (związek E1)
Mieszaninę 4:1 3-jodo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinoliny (D2) i 3-bromo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-chinoliny (D1) (1,5 g), dwuwodzian soli sodowej kwasu fenylosulfinowego (2,52 g, 12,6 mmola i jodek miedzi(I) (2,4 g, 12,6 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (25 ml) mieszano na łaźni olejowej w 120°C przez 40 godz., w atmosferze argonu. Do mieszaniny reakcyjnej, ochłodzonej do temp. otoczenia dodawano 5% roztwór kwaśnego węglanu sodu (100 ml) i dichlorometan (100 ml) z energicznym wytrząsaniem. Nierozpuszczalny materiał odsączano, przemywano dichlorometanem (3 x 20 ml) i wyładowywano. Ten filtrat i porcje cieczy przemywającej przenoszono do rozdzielacza i warstwy rozdzielano. Wodną warstwę ekstrahowano dichlorometanem (100 ml) a połączone organiczne ekstrakty przemywano wodą (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężano pod próżnią do oleju (0,9 g). Ten olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywano z gradientem metanol/dichlorometan; otrzymano pomarańczowy olej (0,28 g, Rf 0,11; metanol/dichlorometan 1:19). Ten materiał dalej oczyszczano przez przepuszczanie przez silnie kationowymienną (SCX) kolumnę, z eluowaniem najpierw metanolem (frakcje wyładowywano) a potem metanol/wodny roztwór amoniaku-880 (10:1); otrzymano tytułowy związek (E1) jako pomarańczowy olej (0,152 g, 0,41 mmola, 7% dla dwóch etapów);
PL 209 872 B1 δΗ (CDCl3): 2.40 (3H, s), 2.72-2.76 (4H, m), 3.44 (4H, szeroki, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.48-7.61 (5H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.75 (1H, d, J=2,4Hz), 9.21 (1H, d, J=2,4Hz);
Widmo masowe: C20H21N3O2S wymagane 367; znalezione 368 (MH+).
P r z y k ł a d 1 (procedura alternatywna 1): 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina (związek E1)
Roztwór 8-amino-3-fenylosulfonylochinoliny (D5) (38,8 g, 137 mmola) w t-butanolu (360 ml) traktowano chlorowodorkiem bis-(2-chloroetylo)aminy (40 g, 138 mmola) i węglanem sodu (72 g, 0,68 mola). Mieszaninę ogrzewano do silnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną (ok. 100°C) przez 16 godz., a potem porcjami dodawano chlorowodorek bis-(2-chloroetylo)aminy (25 g, 86 mmola) i kontynuowano ogrzewanie przez dalsze 4 godz. Roztwór chłodzono i dodawano mieszaninę 1:1 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i wodnego 10% roztworu tiosiarczanu sodu (2 litry). Kontynuowano mieszanie w temp. otoczenia przez 16 godz., a potem fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 500 ml), połączone organiczne fazy wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowywano pod próżnią i chromatografowano na aparacie Biotage Flash 75 (1 kg żelu krzemionkowego); otrzymano tytułowy związek (E1) jako wolną zasadę (1,6 g), identyczną spektroskopowo jak postać wytworzona pierwszym sposobem.
Porcję tego materiału traktowano 1M roztworem HCl w eterze i odparowano, otrzymano chlorowodorek jako żółte ciało stałe;
δH (CDCI3): 2.95 (3H, d), 2.38-3.52 (4H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.19-4.26 (2H, m), 7.60 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.96 (1H, t), 8.07 (2H, s), 8.09 (2H, s), 9.34 (1H, d), 9.63 (1H, d), 12.9 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 1 (procedura alternatywna 2): 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina (związek E1)
Zawiesinę 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (E16) (200 mg, 0,55 mmola) w etanolu (4 ml) traktowano kolejno kwasem octowym (100 μ!), 37% formaldehydem w wodnym metanolu (formalina) (0,1 ml) i związanym z żywicą Ambertyst cyjanoborowodorkiem (ok. 3 mmola/g, 0,5 g). Mieszaninę mieszano w temp. otoczenia przez 1 godz. a potem filtrowano i filtrat absorbowano na wkładzie SCX. Potem przemywano etanolem a następnie wymywano 3% roztworem amoniaku w 7% wodnym roztworze metanolu. Roztwór odparowano pod próżnią a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym (eluowano dichlorometan-metanol-wodny roztwór NH3), otrzymano tytułowy związek (E1), identyczny spektroskopowo z wytworzonymi wcześniejszymi metodami.
P r z y k ł a d 1 (procedura alternatywna 3): 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina (związek E1)
8-jodo-3-fenylosulfonylochinolinę (D6) (190 mg, 0,48 mmola), N-metylopiperazynę (48 mg, 0,48 mmola), t-butanolan sodu (65 mg, 0,68 mmola), kompleks di-pallad tetrakis(dibenzylidynoaceton) [Pd2(dba)3] (88 mg, 0,1 mmola) oraz i 1,1'-difenylofosfinoferrocen (161 mg, 0,3 mmola) zawieszano w odgazowanym suchym dioksanie (2 ml). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w 40°C przez 16 godz. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią a resztę poddawano rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano dichlorometan-metanol-wodny roztwór amoniaku); otrzymano tytułowy związek (E1), identyczny spektroskopowo z wytworzonymi wcześniejszymi metodami.
P r z y k ł a d 2: chlorowodorek 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E2)
Mieszany roztwór 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinoliny (E1) (0,148 g, 0,4 mmola), 1-chloroetylochloromrówczanu (0,093 ml, 0,85 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,148 ml, 0,85 mmola) w 1,2-dichloroetanie (9 ml), ogrzewano w temp. wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,25 godz., w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną chłodzono do temp. otoczenia i zatężano pod próżnią do oleju. Ten olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluowano
PL 209 872 B1 z gradientem metanol/dichlorometan, zbierano frakcje zawierające główny składnik (Rf 0,9, metanol/dichlorometan 1:19). Potem oczyszczony materiał ponownie rozpuszczano w metanolu (15 ml) a roztwór ogrzewano w temp. wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz., w atmosferze argonu. Mieszaninę chłodzono do temp. otoczenia i zatężano pod próżnią do ciała stałego, które mieszano z eterem dietylowym (5 ml) i filtrowano, otrzymano tytułowy związek (E2) (0,08 g, 0,21 mmola, 51%);
δH (d6-DMSO): 3.32 (4H, szer. s), 3.55 (4H, szer. s), 7.35 (1H, d, J=6,5Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=7,4Hz), 8.10 (2H, m), 9.10 (1H, d, J=2,4Hz), 9.21 (2H, s), 9.24 (1H, d, J=2,4Hz);
Widmo masowe: C19H19N3O2S wymagane 353; znalezione 354 (MH+).
P r z y k ł a d 2 (procedura alternatywna): chlorowodorek 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E2)
Mieszaninę 8-(4-t-butoksykarbonylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinoliny (D7) (35,7 g, 78,8 mmola), 1,4-dioksanu (200 ml) oraz 4M wodnego roztworu HCl (200 ml), mieszano w temp. otoczenia przez 2 godz., a potem rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ponownie odparowano pod próżnią kilka razy z toluenu a pozostałość krystalizowano z gorącego etanolu, otrzymano tytułowy związek (E2) (18,9 g, 68%) jako żółte krystaliczne ciało stałe;
δH (d6-DMSO): 3.32 (4H, szer. s), 3.55 (4H, szer. s), 7.35 (1H, d, J=6,5Hz), 7.63-7.77 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=7,4Hz), 8.10 (2H, m), 9.10 (1H, d, J=2,4Hz), 9.21 (2H, s), 9.24 (1H, d, J=2,4Hz);
Widmo masowe: C19H19N3O2S wymagane 353; znalezione 354 (MH+). Temp. top. 200°C (zmiana fazy), 270-274°C (rozkład).
P r z y k ł a d 3: chlorowodorek 3-(2-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E3)
Chlorowodorek bis-(2-chloroetylo)aminy (0,36 g, 1,89 mmola) i węglan sodu (0,50 g, 4,72 mmola) dodawano do zawiesiny 8-amino-3-(2-chloro)fenylosulfonylochinoliny (D10) (0,30 g, 0,94 mmola), w n-butanolu (10 ml). Mieszaną zawiesinę ogrzewano w temp. wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godz. Potem mieszaninę chłodzono do temp. otoczenia, rozcieńczano dichlorometanem (50 ml) i roztwór przemywano wodą (50 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do oleju. Ten olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluowano z gradientem metanol/dichlorometan, otrzymano 3-(2-chlorofenylosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolinę jako olej (0,17 g, 44%). Mieszany roztwór 3-(2-chlorofenylosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinoliny (0,17 g, 0,42 mmola), chloromrówczanu 1-chloroetylu (0,14 ml, 1,27 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,22 ml, 1,27 mmola) w 1,2-dichloroetanie (8 ml) ogrzewano w temp. wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz., w atmosferze argonu. Mieszaninę chłodzono do temp. otoczenia i zatężono pod próżnią do oleju. Ten materiał ponownie rozpuszczano w metanolu (10 ml) i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz., w atmosferze argonu. Mieszaninę chłodzono do temp. otoczenia i zatężono pod próżnią do ciała stałego, które oczyszczano przez preparatywną HPLC. Oczyszczony materiał mieszano z mieszaniną 1M HCl/eter dietylowy (5 ml) i metanol (5 ml), a potem otrzymaną mieszaninę odparowano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (E3);
δH (CD3OD): 3.31 (4H, szer. s), 3.53 (4H, szer. s), 7.57 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.69 (2H, t), 7.75 (1H, t), 7.89 (1H, d), 8.48 (1H, d), 9.10 (1H, s), 9.25 (1H,s);
Widmo masowe: C19H18CIN3O2S wymagane 387 znalezione 388 (MH+).
P r z y k ł a d 4: chlorowodorek 3-(3-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E4)
Wytworzono z 8-amino-3-(3-chloro)fenylosulfonylochinoliny (D11) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3 (E3);
δH (CD3OD): 3.31 (4H, szer. s), 3.53 (4H, szer. s), 7.56-7.64 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7.87 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.13 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.29 (1H, s);
Widmo masowe: C19H18CIN3O2S wymagane 387, 389; znalezione 388, 390 (MH+).
P r z y k ł a d 5: chlorowodorek 3-(2-fluoro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E5)
Wytworzono z 8-amino-3-(2-fluoro)fenylosulfonylochinoliny (D12) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3 (E3);
δH (CD3OD): 3.51 (4H, szer. s), 3.59 (4H, szer. s), 7.30 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.72 (2H, t), 7.86 (1H, d), 8.23 (1H, t), 9.05 (1H, s), 9.27 (1H, szer. s);
Widmo masowe: C19H18FN3O2S wymagane 371; znalezione 372 (MH+).
P r z y k ł a d 6: chlorowodorek 3-(4-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E6)
Wytworzono z 8-amino-3-(4-chloro)fenylosulfonylochinoliny (D13) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3 (E3);
δH (CD3OD): 3.54-3.57 (8H, szer. s), 7.63 (2H, d), 7.84 (2H, szer. s), 8.03-8.06 (1H, m), 8.12 (2H, d), 9.39 (2H, szer. s);
PL 209 872 B1
Widmo masowe: C19H18CIN3O2S wymagane 387 znalezione 388 (MH+).
P r z y k ł a d 7: chlorowodorek 3-(3-fluoro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E7)
Wytworzono z 8-amino-3-(3-fluoro)fenylosulfonylochinoliny (D14) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3 (E3);
δH (CD3OD): 3.53-3.68 (8H, m), 7.41-7.56 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 7.85-7.95 (3H, m), 9.09 (1H, d), 9.27 (1H, d);
Widmo masowe: C19H18FN3O2S wymagane 371; znalezione 372 (MH+).
P r z y k l a d 8: chlorowodorek 3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E8)
Wytworzono z 8-amino-3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylosulfonylochinoliny (D15) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3 (E3);
δH (CD3OD): 3.54 (4H, m), 3.60 (4H, m), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, t), 7.74 (1H, t), 7.86 (2H, dd), 8.30 (1H, d), 9.03 (1H, d), 9.23 (1H, d);
Widmo masowe: C20H17BrF3N3O3S wymagane 515, 517; znalezione 516, 518 (MH+).
P r z y k ł a d 9: chlorowodorek 8-piperazyn-1-ylo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinoliny (związek E9)
Do mieszanego roztworu 8-(4-t-butyloksykarbonylo)piperazyn-1-ylo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinoliny (D8) (0,33 g, 0,63 mmola) w dioksanie (10 ml) dodawano 4M roztwór HCl (10 ml). Po mieszaniu przez 4 godz. rozpuszczalniki usuwano pod próżnią, otrzymano tytułcwy związek (E9) jako bezbarwne ciało stałe (0,30 g, 97%);
δH (CD3OD): 3.54-3.63 (8H, m), 7.88-8.00 (3H, m), 8.03-15 (2H, m), 8.44 (2H, d), 9.48 (1H, d), 9.56 (1H, d);
Widmo masowe: C20H18F3N3O2S wymagane 421 znalezione 422 (MH+).
P r z y k ł a d 10: chlorowodorek 7-chloro-3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1 -ylochinoliny (związek E10)
Do mieszanego roztworu chlorowodorku 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (E2) (54 mg, 0,14 mmola) w lodowatym kwasie octowym (0,5 ml), w pokojowej temp. dodawano N-chlorobursztynimid (19 mg, 0,14 mmola). Po 16 godz. rozpuszczalnik usuwano a mono-chlorowany produkt wydzielano przez preparatywną chromatografię z odwróconą fazą (10-90% acetonitryl w wodzie). Po usunięciu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczano w metanolu i traktowano roztworem chlorku wodoru w eterze dietylowym (1M). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, otrzymano tytułowy związek (E10) (9 mg, 17%);
δH (CDCI3): 3.4 (4H, szeroki m), 3.6 (4H, bardzo szer. m), 7.61 (3H, m), 7.68 (2H, t), 8.05 (2H, d), 8.77 (1H, d), 9.22 (1H, d), 9.74 (2H, szer. NH2);
Widmo masowe: C19H18CIN3O2S wymagane 387, 389; znalezione 388, 390 (ES+) (MH+).
P r z y k l a d 11: chlorowodorek 6-metylo-3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (związek E11)
Wytworzono z 8-amino-6-metylo-3-fenylosulfonylochinoliny (D16) w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3 (E3);
δH (CD3OD): 2.51 (3H, s), 3.30 (4H, szer. s), 3.55 (4H, szer. s), 7.32 (1H, s), 7.26-7.67 (4H, m), 8.07 (2H, d), 8.88 (1H, d), 9.14 (1H, d);
Widmo masowe: C20H21N3O2S wymagane 367; znalezione 368 (MH+).
P r z y k ł a d 12: chlorowodorek (R)-8-(3-metylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinoliny (związek E12)
8-jodo-3-fenylosulfonylochinolinę (D6) (200 mg, 0,51 mmola) rozpuszczano w suchym odgazowanym dioksanie (4 ml), w atmosferze argonu. Do tego roztworu dodawano t-butanolan sodu (68 mg, 0,71 mmola) i (R)-(-)-2-metylopiperazynę (61 mg, 0,61 mmola) a następnie zawiesinę katalizatora, w argonie. Katalizator wytworzono przez działanie ultradźwiękami na tris-(dibenzylidenoacetono)dipallad(0) (14 mg, 0,015 mmola) i 2-dicykloheksylofosfino-2'-(N,N-dimetyloamino)bifenyl (18 mg, 0,015 mmola) w suchym odgazowanym dioksanie (1 ml) przez 2 minuty. Te mieszaninę mieszano w 40°C przez 5 godz. a potem podawano dalszą porcję katalizatora (wytworzonego jak powyżej w skali zmniejszonej o połowę) i kontynuowano mieszanie przez 16 godz. w 40°C.
Tę mieszaninę odfiltrowano a rozpuszczalnik usuwano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i przepuszczono przez jonowymienną kolumnę SCX, eluowano metanolem dla usunięcia zanieczyszczeń. Produkt odzyskiwano przez eluowanie 15% 0,880 wodnym roztworem amoniaku w metanolu. Rozpuszczalnik usuwano a pozostałość rozpuszczono w metanolu i traktowano roztworem chlorku
PL 209 872 B1 wodoru w eterze dietylowym (1M). Rozpuszczalnik usuwano a pozostałość rekrystalizowano z etanolu, otrzymano tytułowy związek (E12) (40 mg 16%);
δΗ (CD3OD): 1.40 (3H, d), 2.96 (1H, t), 3.19 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.95 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.62-7.70 (4H, m), 7.81 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.99 (1H, d), 9.22 (1H, d);
Widmo masowe: C20H21N3O2S wymagane 367; znalezione 368 (MH+).
P r z y k ł a d 13: chlorowodorek (S)-8-(3-metylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinoliny (związek E13)
Wytworzono z (S)-(+)-2-metylopiperazyny zamiast (R)-(-)-2-metylopiperazyny w sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 12 (E12), otrzymano tytułowy związek (E13) (77 mg, 37%) jako żółte ciało stałe;
δH (CD3OD): 1.40 (3H, d), 2.96 (1H, t), 3.19 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.95 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.62-7.70 (4H, m), 7.81 (1H, d), 8.09 (2H, d), 8.99 (1H, d), 9.22 (1H, d);
d (62,9 MHz, CD3OD) C 16,7 (CH3), 45,1 (CH2), 48,4 (CH2), 53,3 (CH), 56,8 (CH2), 122,5 (CH), 125,8 (CH), 129,4 (2xCH), 130,0 (C), 130,6 (CH), 131,3 (2xCH), 135,6 (CH), 137,0 (C), 140 (CH),
142,7 (C), 144,5 (C), 146,4 (CH), 149,0 (C).
Widmo masowe: C20H21N3O2S wymagane 367; znalezione 368 (MH+).
Temp. top. 266-269°C z rozkł. (rekrystalizowany z IPA).
P r z y k ł a d 15: chlorowodorek 8-((S)-2-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinoliny (związek E15)
Ester t-butylowy kwasu (S)-3-metylo-4-(3-fenylosulfonylochinolin-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie pomocniczym 7 (D7) przez zastąpienie estru t-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego przez ester t-butylowy kwasu (S)-3-metylo-piperazyno-1-karboksylowego. Ten materiał obrabiano w warunkach opisanych w Przykładzie 2 (procedura alternatywna), i otrzymano tytułowy związek (E15);
δH (CD3OD): 0.92 (3H, d), 3.25 (1H, m), 3.43 (3H, m), 3.57 (2H, m), 4.09 (1H, szeroki s), 7.64 (2H, t), 7.71 (1H, t), 7.90 (1H, t), 7.98 (1H, d), 8.14 (3H, m), 9.38 (1H, s), 9.39 (1H, s);
Widmo masowe: C20H21N3O2S wymagane 367; znalezione 368 (MH+).
P r z y k ł a d 16: 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina (związek E16), (postać wolnej zasady związku E2)
Do 100 ml trójszyjnej kolby wprowadzano Pd2(dba)3 (174 mg, 0,19 mmola, 0,03 równoważnika), 8-jodo-3-fenylosulfonylochinolinę (D6) (2,5 g, 6,33 mmola), 1,1'-bis-difenylofosfenoferrocen (316 mg, 0,57 mmola), t-butanolan sodu (851 mg, 8,86 mmola, 1,4 równoważnika) i piperazynę (2,72 g, 31,6 mmola, 5 równoważników). Odciągano powietrze z kolby i 4 razy przepłukiwano ją azotem, potem dodawano bezwodny 1,4-dioksan (17,5 ml, 7 objętości). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w 40°C przez 16 1/2godz.
Otrzymany ciemny roztwór pozostawiono do ochłodzenia do pokojowej temp., dodawano dichlorometan (12,5 ml) i roztwór przemywano wodą (12,5 ml). Wodny roztwór z przemywania ekstrahowano dichlorometanem, a połączone organiczne warstwy ekstrahowano 5M HCl (2 x 12,5 ml). Połączone wodne warstwy przemywano (dichlorometanem 2,5 ml) a potem przenoszono do stożkowej kolby, dodawano dichlorometan (12,5 ml) i kolbę chłodzono na łaźni lód/woda. Z mieszaniem dodawano 10M wodny roztwór wodorotlenku sodu (13 ml), a potem mieszaninę mieszano w pokojowej temp. do rozpuszczenia całej stałej substancji. Dolną organiczną warstwę usuwano a wodną warstwę ekstrahowano dichlorometanem (7,5 ml), połączone organiczne warstwy zatężano pod obniżonym ciśnieniem do ok. 5 ml. Dodawano izooktan (2,5 ml) do ciemno brązowego roztworu co skutkowało krystalizacją, mieszaninę mieszano w pokojowej temp. przez 5 minut a potem dodawano izooktan (22,5 ml) przez 5 minut. Mieszaninę starzono w pokojowej temp. przez 1 1/2 godz. przed ochłodzeniem na łaźni lód/woda przez 30 minut, mieszaninę przefiltrowano a placek przemywano izooktanem (5 ml). Placek wysuszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano tytułowy związek (E16); wydajność 167 g, 75%.
δH (CDCl3): 1.6 (1H, szer. s), 3.18 (4H, m), 3.34 (4H, m), 7.27 (1H, m), 7.49-7.60 (5H, m), 8.01 (2H, dd), 8.75, (1H, d), 9.21 (1H, d).
P r z y k ł a d 17: chlorowodorek 8-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinoliny (związek
E17)
Zawiesinę 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (E16) (200 mg, 0,55 mmola) w etanolu (4 ml) traktowano kolejno kwasem octowym (100 μθ, acetyloaldehydem (100 mg, 2,3 mmola) i związanym na żywicy Amberlyst cyjanoborowodorkiem (ok. 3 mmola/g, 0, 5 g). Potem mieszano w temp. otoczenia przez 18 godz. a następnie filtrowano i filtrat absorbowano na wkładzie SCX. Ten wkład
PL 209 872 B1 przemywano etanolem a potem eluowano roztworem 3% amoniaku w 7% wodnym roztworze metanolu. Roztwór odparowywano a pozostałość poddawano oczyszczaniu przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym (eluowano dichlorometan-metanol-wodny roztwór NH3), otrzymano roztwór wolnej zasady tytułowego związku. Ten związek odparowywano i traktowano 1M HCl w eterze a potem krystalizowano z izopropanolu, otrzymano tytułowy związek (E17) jako żółte ciało stałe.
5h (CDCI3): 1.54 (3H, t), 3.22 (2H, q), 3.27-3.91 (8H, m), 7.23-7.70 (m, 6H), 8.03 (2H, d), 8.80 (1H, s), 9.22 (1H, s), 12.5 (1H, szer. s);
Widmo masowe: C17H23N3O2S wymagane 381; znalezione 382 (MH+).
P r z y k ł a d y 18 do 21 (związki E18 do E21)
Związki z Przykładów 18 do 21 wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 16 z odpowiednio podstawioną 3-arylosulfonylo-8-jodochinoliną (z odpowiedniego tiolu, przedstawionego w Tabeli poniżej, stosując Ogólną Procedurę 1 albo 2) zamiast 3-fenylosulfonylo-8-jodochinoliny (D6).
Przykład Q1 Ogólna procedura Wyjściowy tiol M+H+
18 2-Me 1 2-Metylo-benzenotiol 368
19 2-Ome 1 2-Metoksy-benzenotiol 384
20 4-Me 1 4-Metylo-benzenotiol 368
21 4-F 2 4-fluoro-benzenotiol 372
P r z y k ł a d y 23 do 29 (związki E23 do 29)
Związki z Przykładów 23 do 29 wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 1 (procedura alternatywna 3) z odpowiednio podstawioną 3-arylosulfonylo-8-jodochinoliną (z odpowiedniego tiolu przedstawionego w tabeli poniżej, stosując Ogólną Procedurę 1 albo 2) zamiast 3-fenylosulfonylo-8-jodochinoliny (D6).
Przykład Q1 Ogólna procedura Wyjściowy tiol M+H+
23 2-Me 1 2-Metylo-benzenotiol 382
24 2-OMe 1 2-Metoksy-benzenotiol 398
25 4-Me 1 4-Metylo-benzenotiol 382
26 4-F 2 4-Fluoro-benzenotiol 386
27 3-F 2 3-Fluoro-benzenotiol 386
28 2-F 2 2-Fluoro-benzenotiol 386
29 4-Cl 2 4-Chloro-benzenotiol 402,404
PL 209 872 B1
P r z y k ł a d y 32 do 39 (związki E32 do E39)
Związki z Przykładów 32 do 39 wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 13, z odpowiednio podstawioną 3-arylosulfonylo-8-jodochinoliną (z odpowiedniego tiolu przedstawionego w Tabeli poniżej, stosując Ogólną Procedurę 1 albo 2) zamiast 3-fenylosulfonylo-8-jodochinoliny (D6).
Przykład Q1 Ogólna procedura Wyjściowy tiol M+H+
32 2-Me 1 2-Metylo-benzenotiol 382
33 2-OMe 1 2-Metoksy-benzenotiol 398
34 4-Me 1 4-Metylo-benzenotiol 382
35 4-F 2 4-Fluoro-benzenotiol 386
36 3-F 2 3-Fluoro-benzenotiol 386
39 3-Cl 1 3-chloro-benzenotiol 402, 404
P r z y k ł a d y 41 i 42 (związki E41 i E42)
Związki z Przykładów 41 i 42 wytworzono stosując metody opisane w Przykładzie 16 albo 15, stosując aminy przedstawione w tabeli zamiast piperazyny albo 2-(S)-metylopiperazyny, odpowiednio.
Przykład Q2 Analog procedury Amina M+H+
41 N Przykład 15 H UeyJU I. 368
42 H racemiczny Przykład 16 H 382
P r z y k ł a d y 45 do 49 (związki E45 do E49)
Związki z Przykładów 45 do 49 wytworzono stosując metodę opisaną w Przykładzie 17 wykorzystując zamiast acetaldehydu aminy przedstawione w tabeli poniżej i związki karbonylowe przedstawione w tabeli poniżej.
PL 209 872 B1
Przykład R1 R2 Amina aldehyd/keton M+H+
45 iPr H E2 aceton 396
46 iBu H E2 izobutyraldehyd 410
47 2,2-dimetylopropyl H E2 2,2-dimetylopropionaldehyd 424
48 Me (R)-Me E12 37% formaldehyd w wodnym roztworze metanolu 382
49 Me (S)-Me E13 37% formaldehyd w wodnym roztworze metanolu 382
P r z y k ł a d 51: Krystalizacja 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać I)
3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolinę (E16) (0,1 g) rozpuszczono w octanie etylu (1,7 ml) z ogrzewaniem. Po ochłodzeniu produkt krystalizował jako igły. Pozwolono na odparowanie rozpuszczalnika, otrzymano tytułowy związek ilościowo. Temperatura top. 158°C.
Charakterystyczne dane zapisane dla związku z Przykładu 51:
Widmo w podczerwieni stałego produktu zapisywano stosując spektrometr Nicolet Avatar 360 PT-IR z uniwersalnym wyposażeniem ATR. Widmo FT-IR (Figura 1) pokazuje zestaw pasm: 2945, 2819, 1606, 1590, 1566, 1487, 1469, 1447, 1380, 1323, 1283, 1247, 1164, 1138, 1126, 1107, 1095, 1083, 1056, 1026, 997, 964, 949, 919, 906, 879, 859, 824, 785, 761, 723, 705 cm-1.
Widmo FT-Ramana zapisywano stosując spektrometr ThermNicolet 960 E.S.P. Wzbudzanie przy 1064nm za pomocą lasera Nd:YV04 o mocy 400 mW w pozycji próbki, 1200 pomiarów zapisywano przy rozdzielczości 4cm-1. Widmo FT-Ramana (Figura 2) pokazuje pasma przy 215, 252, 293, 304, 315, 338, 556, 705, 858, 997, 1025, 1098, 1154, 1363, 1382, 1397, 1566, 1584, 1606 oraz 3059 cm-1.
Wzór dyfrakcji promieniami X produktu (Figura 3) zapisywano stosując poniższe warunki: nierozdrobniony materiał pakowano do napełnianych od góry pojemników z Si. Wzór proszkowy otrzymano stosując dyfraktometr proszkowy Bruker 08 Advance X-Ray ustawiony z anodą Cu (40 kV, 40 mA), zmienne rozszczepienie, pierwszorzędne i drugorzędne rozszczepienie Sollera, i detektor pozycji. Dane zapisywano w zakresie 2-40 stopni 2-theta stosując wymiar kroku 0,0145 stopni 2-theta (1 s na etap). Próbki obracano podczas pobierania danych. Charakterystyczne kąty 2Θ XRPD są następujące 6.84, 8.61, 10.47, 13.01, 15.11, 15.50, 16.24, 16.63, 17.20, 18.00, 19.65, 21.07, 21.66, 22.20, 22.62, 23.99, 25.61, 26.12, 26.76, 27.96, 28.86, 29.64, 30.26, 30.85, 31.31, 32.60, 33.08, 33.70, 34.35, 35.65, 36.85, 38.05 oraz 38.46°.
P r z y k ł a d 52: Krystalizacja 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać II)
3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolinę (E16) (0,5 g) rozpuszczano w izopropanolu (5 ml) z ogrzewaniem. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temp. otoczenia a potem mieszano przez noc, przed ochłodzeniem na łaźni lód-woda przez 15 minut. Produkt zebrano przez filtrowanie i wysuszono pod próżnią w 50°C, otrzymano tytułowy związek 371 mg, 74%. Temperatura top. 164°C.
Charakteryzujące dane zapisane dla związku z Przykładu 52:
Widmo w podczerwieni zapisywano stosując spektrometr Nicolet Avatar 360 FT-IR wyposażony w uniwersalną aparaturę ATR. Widmo FT-IR (Figura 4) pokazuje pasma przy: 3335, 2939, 2812, 1585, 1564, 1485, 1470, 1443, 1382, 1361, 1322, 1310, 1250, 1232, 1179, 1158, 1129, 1107, 1093, 1061, 1022, 1000, 950, 914, 862, 813, 774, 760, 727 cm-1.
Widmo FT-Ramana próbki w szklanej rurce określano stosując spektrometr ThermNicolet 960 E.S.P. Wzbudzano przy 1064 nm za pomocą lasera Nd:YV04 o mocy 400 mW w pozycji próbki. 1200 pomiarów zapisywano przy rozdzielczości 4cm-1. Widmo FT-Ramana (Figura 5) pokazuje pasma przy
PL 209 872 B1
216, 252, 288, 617, 701, 726, 863, 1000, 1026, 1078, 1153, 1197, 1339, 1360, 1381, 1396, 1445, 1564, 1584 oraz 3052 cm-1.
Wzór dyfraktogramu proszkowego promieniami X (Figura 6) zapisywano stosując poniższe warunki: nierozdrobniony materiał pakowano do napełnianych od góry pojemników Si. Wzór proszkowy otrzymano stosując dyfraktometr proszkowy Bruker D8 Advance X-Ray z anodą Cu (40 kV, 40 mA), zmienne rozszczepienie, pierwszorzędowe i drugorzędowe rozszczepienie Soliera, i detektor pozycji. Dane zapisywano w zakresie 2-40 stopni 2-theta stosując krok na etap 0,0145 stopni 2-theta (1 s na etap), próbkę obracano podczas zbierania danych. Charakterystyczne kąty 2Θ XRPD są następujące 9.30, 9.95, 10.99, 13.40, 14.63, 15.03, 16.04, 16.47, 17.93, 18.19, 18.73, 19.17, 20.69, 21.49, 22.12, 23.55, 24.59, 25.27, 27.03, 28.22, 28.61, 29.48, 29.81, 30.70, 32.05, 33.32, 33.95, 34.39, 34.90, 5.77, 6.25, 36.80, 37.60, 38.19, 38.70 oraz 39.26°.
Dane farmakologiczne
Związki mogą być testowane zgodnie z procedurami przedstawionymi w WO 98/27081.
Testowano związki z Przykładów E1 do E13, E16 do E39 i E45 do E49 i wykazały one dobre powinowactwo do receptorów 5-HT6, dawały wartości pKi>8,0 na klonowanych ludzkich receptorach 5-HT6. Także testowano związki z Przykładów E15 i E41 i E42 i wykazały one dobre powinowactwo do receptora 5-HT6, dawały wartości pKi>7,5 na klonowanych ludzkich receptorach 5-HT6.
Opis rysunków
Figura 1 przedstawia widmo w podczerwieni dla 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać I).
Figura 2 przedstawia widmo Ramana dla 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać I).
Figura 3 przedstawia wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X dla 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać I).
Figura 4 przedstawia widmo w podczerwieni dla 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać II).
Figura 5 przedstawia widmo Ramana dla 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać II).
Figura 6 przedstawia wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X dla 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny (Postać II).

Claims (21)

1. Pochodna chinolinowa o wzorze (I) albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat:
w którym:
1
R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, izobutyl albo 2,2-dimetylopropyl;
2
R2 oznacza atom wodoru albo metyl;
3
R3 oznacza atom wodoru, metyl, albo fluorowiec;
R4 oraz R5 oznaczają atom wodoru; n wynosi 1; p wynosi 1;
m oznacza liczbę całkowitą 1 albo 2;
A oznacza grupę -Ar1 w której Ar1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 albo 2 podstawniki wybrane spośród fluorowca, metylu, metoksy, trifluorometylu albo trifluorornetoksy.
PL 209 872 B1
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru.
4. Związek o wzorze (I) według dowolnego z zastrz. 1 do 3, w którym R3 oznacza atom wodoru.
5. Związek o wzorze (I) według dowolnego z zastrz. 1 do 4, w którym m wynosi 1.
6. Związek o wzorze (I) według dowolnego z zastrz. 1 do 5, w którym Ar1 oznacza niepodstawiony fenyl.
7. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo metyl;
R2 oznacza atom wodoru albo metyl;
R3 oznacza atom wodoru, metyl albo fluorowiec; m wynosi 1;
A oznacza grupę -Ar1 przy czym Ar1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, trifluorometyl albo trifluorometoksy.
8. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo metyl;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza atom wodoru albo fluorowiec; m wynosi 1;
A oznacza grupę -Ar1 przy czym Ar1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, trifluorometyl albo trifluorometoksy.
9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina; 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(2-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(3-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(2-fluoro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(4-chloro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(3-fluoro)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(4-bromo-2-trifluorometoksy)fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 8-piperazyn-1-ylo-3-(3-trifluorometylo)fenylosulfonylochinolina;
7- chloro-3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina; 6-metylo-3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina;
(R) -8-(3-metylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinolina;
(S) -8-(3-metylo)piperazyn-1-ylo-3-fenylosulfonylochinolina;
8- ((S)-2-metylo-piperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina; 8-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-3-fenylosulfonylochinolina; 8-piperazyn-1-ylo-3-(toluen-2-sulfonylo)chinolina; 3-(2-metoksybenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylochinolina; 8-piperazyn-1-ylo-3-(toluen-4-sulfonylo)chinolina; 3-(4-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylochinolina; 3-(2-trifluorometylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylochinolina; 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-2-sulfonylo)chinolina; 3-(2-metoksybenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-4-sulfonylo)chinolina; 3-(4-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(3-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(4-chlorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(2-trifluorometylobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-2-sulfonylo)chinolina; 3-(2-metoksybenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)-3-(toluen-4-sulfonylo)chinolina; 3-(4-fluorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(3-fluorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina; 3-(4-chlorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
PL 209 872 B1
3-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)-8-((S)-3-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((R)-2-metylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((2R,5S)-2,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)chinolina racemat;
3-benzenosulfonylo-8-(3,3-dimetylo-piperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-(4-izobutylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-[4-(2,2-dimetylopropylo)piperazyn-1-ylo]chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((R)-3,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)chinolina;
3-benzenosulfonylo-8-((S)-3,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)chinolina; albo jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat.
10. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinolina, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
11. Związek o wzorze (I) według zastrz. 10, którym jest wolna zasada 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny.
12. Związek według zastrz. 11 w postaci krystalicznej 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny dającej:
(i) widmo w podczerwieni zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 1; oraz/albo (ii) widmo Ramana zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 2; oraz/albo (iii) wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X (XRPD) zasadniczo zgodny z przedstawionym na Figurze 3.
13. Związek według zastrz. 11 w postaci krystalicznej 3-fenylosulfonylo-8-piperazyn-1-ylochinoliny dającej:
(i) widmo w podczerwieni zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 4; oraz/albo (ii) widmo Ramana zasadniczo zgodne z przedstawionym na Figurze 5; oraz/albo (iii) wzór dyfrakcji proszkowej promieniami X (XRPD) zasadniczo zgodny z przedstawionym na Figurze 6.
14. Związek określony w dowolnym zastrz. 1-9 do stosowania w terapii.
15. Związek według zastrz. 14 do stosowania w leczeniu depresji, stanów lękowych, choroby Alzheimera, upośledzenia związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, upośledzonego poznawania w schizofrenii i wylewie.
16. Sposób wytwarzania pochodnej chinolinowej o wzorze (I) określonej w dowolnym z zastrz. 1-9, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje:
(a) poddawanie reakcji związku o wzorze (II) w którym R1a ma znaczenie jak podane dla R1 w zastrz. 1 albo oznacza grupę chroniącą N, R2, R3, R4, R5, m, n oraz p mają znaczenia jak określone w zastrz. 1 a L1 oznacza grupę opuszczającą taką jak jod albo trifluorometylosulfonyloksy; ze związkiem o wzorze A-SO2H albo A-SH a wtedy następnie stosuje się etap utleniania, w których A ma znaczenie podane w zastrz. 1, a potem jeśli to konieczne usuwa się grupę R1a chroniącą N, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo metyl; albo' (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (IV)
PL 209 872 B1 w których R1a, R2, R3, R4, R5, A, m, n oraz p mają znaczenia jak określone w zastrz. 1, a L2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, a następnie i gdy to konieczne usuwa się grupę R1a chroniącą N, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo metyl; albo (c) poddaje się reakcji związek o wzorze (VI) w których R1a, R2, R3, R4, R5, m, n, p oraz A mają znaczenia jak podane w zastrz. 1 a L3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, a następnie i gdy to konieczne usuwa się grupę R1a chroniącą N, taką jak t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo metyl; albo (d) usuwa się grupę chroniącą ze związku o wzorze (I) który jest chroniony; a potem ewentualnie (e) prowadzi się interkonwersję w inny związek o wzorze (I) oraz/albo wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz/albo solwat.
17. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, albo środek pomocniczy, i składnik aktywny, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną chinolinową określoną w dowolnym z zastrz. 1-11.
18. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca pochodną chinolinową o wzorze (I) określoną w dowolnym z zastrz. 1-9 do stosowania w leczeniu depresji, stanów lę kowych, choroby Alzheimera, upośledzenia związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, upośledzonego poznawania w schizofrenii i wylewie.
19. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca pochodną chinolinową o wzorze (I) określoną w dowolnym z zastrz. 1-9 do stosowania w wywoływaniu neuronalnego wzrostu w centralnym układzie nerwowym u ssaków.
20. Zastosowanie pochodnej chinolinowej o wzorze (I) określonej w dowolnym z zastrz. 1-9, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia albo profilaktyki depresji, stanów lękowych, choroby Alzheimera, upośledzenia związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych, ADHD, otyłości, łagodnego upośledzenia poznawania, schizofrenii, upośledzonego poznawania w schizofrenii i wylewie.
21. Zastosowanie pochodnej chinolinowej o wzorze (I) określonej w dowolnym z zastrz. 1-9 do wytwarzania leku do wywoływania neuronalnego wzrostu w centralnym układzie nerwowym u ssaków.
PL374378A 2002-03-27 2003-03-25 Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja PL209872B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207289A GB0207289D0 (en) 2002-03-27 2002-03-27 Novel compounds
GB0225678A GB0225678D0 (en) 2002-11-04 2002-11-04 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374378A1 PL374378A1 (pl) 2005-10-17
PL209872B1 true PL209872B1 (pl) 2011-10-31

Family

ID=28456035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374378A PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2003-03-25 Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja

Country Status (27)

Country Link
US (5) US7452888B2 (pl)
EP (2) EP1497266B1 (pl)
JP (2) JP4455064B2 (pl)
KR (1) KR101020399B1 (pl)
CN (1) CN1315809C (pl)
AR (1) AR039127A1 (pl)
AT (1) ATE398108T1 (pl)
AU (1) AU2003219103B2 (pl)
BR (1) BRPI0308696B8 (pl)
CA (1) CA2479786C (pl)
CY (2) CY1108313T1 (pl)
DE (1) DE60321558D1 (pl)
DK (2) DK1497266T3 (pl)
ES (2) ES2386828T3 (pl)
IL (2) IL164108A0 (pl)
IS (1) IS2599B (pl)
MX (1) MXPA04009318A (pl)
MY (1) MY138836A (pl)
NO (1) NO329319B1 (pl)
NZ (1) NZ535239A (pl)
PL (1) PL209872B1 (pl)
PT (2) PT1497266E (pl)
RU (1) RU2309154C9 (pl)
SI (2) SI1497266T1 (pl)
TW (1) TWI268928B (pl)
WO (1) WO2003080580A2 (pl)
ZA (1) ZA200407320B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1497266T1 (sl) * 2002-03-27 2008-10-31 Glaxo Group Ltd Derivati kinolina in njihova uporaba kot ligandi 5-ht6
PL378120A1 (pl) 2003-02-14 2006-03-06 Wyeth Heterocyklilo-3-sulfonyloindazole jako ligandy 5-hydroksytryptaminy
CA2515571A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1558582B1 (en) 2003-07-22 2005-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0320320D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322510D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322629D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compound
GB0407025D0 (en) * 2004-03-29 2004-04-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0425548D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd Radiolabelled ligands
GB0426313D0 (en) * 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN101189208A (zh) 2005-06-02 2008-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为gaba-b增强剂的3-甲磺酰基喹啉
CA2616473A1 (en) 2005-07-27 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators
GB0519765D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519760D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519758D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel process
ATE444069T1 (de) * 2005-12-20 2009-10-15 Richter Gedeon Nyrt Chinolin-derivate zur behandlung von mglur5- rezeptor-vermittelten erkrankungen
KR20090006148A (ko) 2006-04-05 2009-01-14 와이어쓰 5-히드록시트립타민-6 리간드로서의 설포닐-3-헤테로시클릴인다졸 유도체
MX2009006077A (es) 2007-01-08 2009-06-17 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de 5-(heterociclil)alquil-n-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos de la 5-hidroxitriptamina6.
EP2137162B1 (en) * 2007-03-15 2018-08-01 Novartis AG Organic compounds and their uses
WO2008113818A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain and irritable bowel syndrome
BRPI0809081A2 (pt) 2007-03-23 2019-09-24 Abbott Gmbh & Co Kg compostos de quinolina adequados para tratamento de distúrbios que respondem á modulação do receptor da serotonina 5-ht6
KR101162482B1 (ko) 2007-05-03 2012-07-03 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 아미노알콕시 아릴술폰아미드 화합물 및 ５-ｈｔ６ 리간드로서의 그의 용도
ES2392905T3 (es) * 2007-06-18 2012-12-14 Richter Gedeon Nyrt. Derivados de sulfonil-quinolina
KR20100039300A (ko) * 2007-08-07 2010-04-15 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 퀴놀린 화합물
DK2200980T3 (da) 2007-10-26 2011-11-21 Suven Life Sciences Ltd Aminoarylsulfonamidforbindelser og deres anvendelse som 5-HT6-ligander
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
MX2010008778A (es) * 2008-02-15 2010-08-30 Hoffmann La Roche Derivados de 3-alquil-piperazina y usos de la misma.
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
HRP20130721T1 (en) 2008-09-17 2013-09-30 Suven Life Sciences Limited Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
CN102844304B (zh) * 2010-01-04 2014-12-31 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物以及农园艺用杀菌剂
AU2010340745B2 (en) 2010-01-05 2014-11-20 Suven Life Sciences Limited Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
KR101250606B1 (ko) * 2011-01-24 2013-04-03 이화여자대학교 산학협력단 5-ｈｔ６ 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
AU2012321345B2 (en) 2011-10-03 2016-03-17 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-HT6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
RU2500672C1 (ru) * 2012-10-25 2013-12-10 Андрей Александрович Иващенко (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
US9302992B2 (en) 2013-04-02 2016-04-05 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
WO2014163622A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
KR20180021693A (ko) * 2015-05-07 2018-03-05 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환을 치료하는 조성물 및 방법
HK1245660A1 (zh) 2015-06-12 2018-08-31 Axovant Sciences Gmbh 有用於预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基脲和芳基脲衍生物
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
AR106515A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Sililfenoxiheterociclos trisustituidos y análogos
JP7027318B2 (ja) * 2016-02-05 2022-03-01 ファーネクスト 神経障害の新規の併用療法
WO2017157929A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
CN108290842B (zh) * 2016-05-27 2021-04-06 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物
WO2018102824A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Axovant Sciences Gmbh Methods for treating neurodegenerative disease
KR20210076224A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 퀴놀린 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
KR102281647B1 (ko) * 2020-12-09 2021-07-30 메디케어제약 주식회사 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US708469A (en) * 1901-08-27 1902-09-02 George Lafayette Caldwell Stroke-regulating mechanism for glass-presses, &c.
JPH02262627A (ja) 1988-12-08 1990-10-25 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 有機非線形光学素子
SI9200377A (en) * 1992-12-11 1994-06-30 Krka Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation
GB9300147D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
GB9311790D0 (en) 1993-06-08 1993-07-28 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
DK122693D0 (da) 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AUPN842196A0 (en) 1996-03-05 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
FR2750988B1 (fr) 1996-07-11 1998-09-18 Adir Nouveaux derives de 2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US20010051719A1 (en) * 1996-12-19 2001-12-13 Smithkline Beecham P.L.C. Novel compounds
DE59803962D1 (de) 1997-03-25 2002-06-06 Ciba Sc Holding Ag Polycyclische Verbindungen
ES2207834T3 (es) 1997-04-22 2004-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Quino- y quinazolinas antagonistas del crf.
AU742739B2 (en) 1997-05-28 2002-01-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56 lck tyrosine kinases
US6376670B1 (en) * 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
WO1998057931A2 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
HUP0003073A3 (en) 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
ATE236136T1 (de) * 1998-01-16 2003-04-15 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivate
GB9801392D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6100291A (en) 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6403808B1 (en) * 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
WO2000058313A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands
ES2291024T4 (es) * 1999-04-21 2009-03-01 Nps Allelix Corp. Compuestos de piperidina-indol con afinidad con 5-ht6.
AU4802500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
WO2001032660A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6310212B1 (en) * 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
GB0021450D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
IL155163A0 (en) 2000-10-02 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
AU9619301A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
BR0115102B1 (pt) 2000-11-02 2013-11-26 Compostos 1-aril- ou 1-alquilsulfonil-heterociclilbenzazóis e composição compreendendo os mesmos
WO2002042293A1 (en) 2000-11-21 2002-05-30 Smithkline Beecham P.L.C. Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
WO2002041889A2 (en) 2000-11-24 2002-05-30 Smithkline Beecham P.L.C. Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
ES2188344B1 (es) 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL367305A1 (pl) 2001-06-07 2005-02-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe pochodne indolu z powinowactwem do receptora5-HT6
EP1401812B1 (en) 2001-06-15 2006-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
ITRM20010356A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
EP1411925A1 (en) 2001-08-03 2004-04-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
JP2005527463A (ja) 2001-08-07 2005-09-15 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
CA2456250A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-ht6 receptor affinity
ES2398434T3 (es) 2001-08-31 2013-03-19 Novartis Ag Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
JP2005518414A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
GB0202679D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1471912A1 (en) 2002-02-05 2004-11-03 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
EP1487801B1 (en) * 2002-02-13 2006-04-19 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo¬d|azepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the treatment of cns disorders
DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1478361A2 (en) 2002-02-22 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Arylsulfone derivatives
SI1497266T1 (sl) * 2002-03-27 2008-10-31 Glaxo Group Ltd Derivati kinolina in njihova uporaba kot ligandi 5-ht6
WO2003080608A2 (en) 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline and aza-indole derivatives and their use as 5-ht6 ligands
DE10221183A1 (de) 2002-05-13 2003-12-04 Max Planck Gesellschaft Phosphatidyl-oligo-glycerine und Strukturanaloga
DE60303376T2 (de) 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
AU2003237705B2 (en) 2002-06-05 2009-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-HT6-receptor modulators for the treatment of CNS-disorders
EA011581B1 (ru) 2002-06-20 2009-04-28 Биовитрум Аб (Пабл) Конденсированные гетероциклические соединения, применимые для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
PT1587788E (pt) 2002-09-17 2007-08-20 Hoffmann La Roche ''indoles 2,7-substituídos e a sua utilização como moduladores de 5-ht6''
NZ538047A (en) 2002-09-17 2007-10-26 Hoffmann La Roche 2,4-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators
DE60309498T2 (de) 2002-10-18 2007-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität
EP1562918B1 (en) 2002-11-08 2008-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoxazinones and uses thereof
TWI284124B (en) 2002-12-03 2007-07-21 Hoffmann La Roche Aminoalkoxyindoles
CA2515571A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
RU2327689C2 (ru) 2003-03-03 2008-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2,5- замещенные тетрагидроизохинолины и фармацевтическая композиция для модуляции 5-нт6
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0320320D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322510D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322629D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compound
GB0407025D0 (en) 2004-03-29 2004-04-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411421D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519765D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519760D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519758D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
US20100305107A1 (en) 2010-12-02
US20050124628A1 (en) 2005-06-09
AU2003219103B2 (en) 2008-10-23
US7452888B2 (en) 2008-11-18
RU2309154C2 (ru) 2007-10-27
CN1656075A (zh) 2005-08-17
SI1956004T1 (sl) 2012-09-28
CN1315809C (zh) 2007-05-16
ZA200407320B (en) 2005-11-30
CA2479786C (en) 2011-11-29
JP2009235080A (ja) 2009-10-15
EP1497266B1 (en) 2008-06-11
KR101020399B1 (ko) 2011-03-08
DK1497266T3 (da) 2008-10-06
IS7470A (is) 2004-09-24
RU2309154C9 (ru) 2016-09-27
JP5091913B2 (ja) 2012-12-05
US7601837B2 (en) 2009-10-13
US7977337B2 (en) 2011-07-12
KR20040094874A (ko) 2004-11-10
AU2003219103A1 (en) 2003-10-08
WO2003080580A2 (en) 2003-10-02
SI1497266T1 (sl) 2008-10-31
CA2479786A1 (en) 2003-10-02
HK1074439A1 (en) 2005-11-11
IS2599B (is) 2010-04-15
CY1113306T1 (el) 2016-04-13
DE60321558D1 (de) 2008-07-24
EP1956004A1 (en) 2008-08-13
NO329319B1 (no) 2010-09-27
MY138836A (en) 2009-07-31
RU2004131641A (ru) 2005-06-27
PT1497266E (pt) 2008-09-10
IL164108A (en) 2010-05-31
US20090036682A1 (en) 2009-02-05
JP4455064B2 (ja) 2010-04-21
DK1956004T3 (da) 2012-08-06
US20090298841A1 (en) 2009-12-03
JP2005531518A (ja) 2005-10-20
EP1956004B1 (en) 2012-06-13
MXPA04009318A (es) 2005-01-25
EP1497266A2 (en) 2005-01-19
TW200403224A (en) 2004-03-01
ATE398108T1 (de) 2008-07-15
BR0308696A (pt) 2005-01-25
CY1108313T1 (el) 2014-02-12
BRPI0308696A8 (pt) 2017-04-11
BRPI0308696B8 (pt) 2021-05-25
AR039127A1 (es) 2005-02-09
TWI268928B (en) 2006-12-21
IL164108A0 (en) 2005-12-18
US20110237792A1 (en) 2011-09-29
PT1956004E (pt) 2012-08-31
NO20044588L (no) 2004-10-25
BRPI0308696B1 (pt) 2019-07-16
ES2307919T3 (es) 2008-12-01
NZ535239A (en) 2008-03-28
ES2386828T3 (es) 2012-08-31
WO2003080580A3 (en) 2004-02-05
US7799774B2 (en) 2010-09-21
US8236947B2 (en) 2012-08-07
PL374378A1 (pl) 2005-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5091913B2 (ja) キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
US7439244B2 (en) Quinoline compounds and pharmeceutical compositions containing them
EP1608635B1 (en) Phenyl sulfone derivatives and their use in the treatment of cns disorders
EP1660483B1 (en) 8-(1-piperazinyl)-quinoline derivatives and their use in the treatment of cns disorders
JP2002504549A (ja) ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用
HK1115875A (en) Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
HK1074439B (en) Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands