JP2009235080A - キノリン誘導体および5−ht6リガンドとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはR1はR2に結合して、(CH2)2、(CH2)3または(CH2)4基を結合し;
R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、−CF3O、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは−CONR6R7基であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは、一緒になって縮合して、OまたはS原子が挿入されていてもよい、5〜7員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成してもよく;
mは、1〜4の整数であり、mが1より大きい場合、2つのR2基は、むしろ結合して、CH2、(CH2)2または(CH2)3を形成してもよく;
nは、1〜3の整数であり;
pは1または2であり;
Aは、−Ar1または−Ar2Ar3基であり;
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜7員の単環式芳香族または縮合8〜10員の二環式芳香族基を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゼン縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。上記したようなヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合、上記したものとは別の適当な窒素原子を介して分子の残りの部位に結合していてもよい。
好ましくは、R2は、水素、メチル(例えば、3−メチル、2−メチル、3,3−ジメチルまたは2,5−ジメチル)であるか、R1に結合して、(CH2)3基を形成する。さらに好ましくは、R2は、水素またはメチル(例えば、3−メチル)、特に水素である。
好ましくは、R4およびR5は、独立して、水素またはメチル、特に水素である。
好ましくは、nは1である。
好ましくは、mおよびpは、独立して、1または2であり、より好ましくは、mおよびpは、両方とも1である。
Aが−Ar1である場合、Ar1は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。特に好ましいAr1は、非置換フェニルまたはハロゲン(例えば、2−クロロ、3−クロロ、4−クロロ、2−フルオロ、3−フルオロ、4−フルオロまたは4−ブロモ)、C1−6アルキル(例えば、2−メチルまたは4−メチル)、C1−6アルコキシ(例えば、2−メトキシ)、トリフルオロメチル(例えば、2−トリフルオロメチルまたは3−トリフルオロメチル)またはトリフルオロメトキシ(例えば、2−トリフルオロメトキシ)により置換されているフェニルである。
好ましくは、Aは−Ar1基である。
最も好ましい−Ar1は、非置換フェニルである。
さらなる態様において、本発明は、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン形態IIを提供する。
(i)図1に実施的に一致する赤外スペクトル;および/または
(ii)図2に実質的に一致するラマンスペクトル;および/または
(iii)図3に実質的に示されるX−線粉末回折(XRPD)パターン、
により特徴付けられる、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態I)を提供する。
(i)図4に実施的に一致する赤外スペクトル;および/または
(ii)図5に実質的に一致するラマンスペクトル;および/または
(iii)図6に実質的に示されるX−線粉末回折(XRPD)パターン、
により特徴付けられる、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)を提供する。
(a)式(II):
で示される化合物を、Aが上記と同意義である、式A−SO2H、(またはA−SH、ついで、一連の酸化工程)と反応させて、ついで、要すれば、R1aN−保護基を除去すること;
(b)保護された式(I)で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に、
(c)別の式(I)で示される化合物に変換することおよび/または医薬上許容される塩および/または溶媒和物を形成すること、
を含む方法を提供する。
(d)式(IV):
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、R1aN−保護基を除去すること;または
で示される化合物と反応させ、ついで、要すればR1aN−保護基を除去することを含む方法を提供する。用いられるN−保護基は、いずれの慣用的な基、例えば、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。さらに用いられるN−保護基は、メチルを含んでいてもよい。
工程(e)は、不活性溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、適当な塩基、例えばt−ブトキシドナトリウムと一緒に、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒、例えばパラジウム源、例えばPd2(dba)3および適当なリガンド、例えば(R)−、(S)−または(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)または(2−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)−ジメチルアミンまたは1,1’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンの存在下で行うことができる。
で示される化合物を、上記した式(IV)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。この方法は、典型的には、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの使用、および適当な溶媒、例えばn−ブタノールの使用を含む。
別法として、工程(i)に示した変換は、典型的には工程(iii)および(iv)を含む二工程方法を用いて行うことができる。
工程(ii)は、典型的には、適当な溶媒系、例えば、それぞれ、水性テトラヒドロフランおよび/または酢酸中での、適当な還元剤、例えば塩化チタン(III)または鉄粉の使用を含む。
工程(ii)は、典型的には、上記したニトロソニウムの、水性または非水性源を用いてジアゾ化し、ついで、ハロゲン化物に変換することを含む。
工程(iii)は、典型的には、適当な酸化剤、例えば過フタル酸モノマグネシウムの使用を含む。
3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)
ビス−(2−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩(3.7g、19.2mmol)および炭酸ナトリウム(9.0g、85mmol)を、n−ブタノール(70ml)中の3−ブロモ−キノリン−8−イルアミン(3.9g、17.5mmol)(合成に関しては、Gershon et al., Monatsh. Chem., 1991, 122, 935を参照のこと)の懸濁液に加えた。撹拌懸濁液を、72時間加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、ジクロロメタン(300ml)で希釈し、溶液を水(300ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(D1)を油(2.6g、8.5mmol、49%)として得た;
δH(CDCl3)2.43(3H,s)、2.78(4H,brs)、3.44(4H,br,s)、7.14(1H,d,J=6.8Hz)、7.33(1H,d,J=7.4Hz)、7.47(1H,dd,J=7.8Hz)、8.25(1H,d,J=2.3Hz)、8.85(1H,d,J=2.3Hz)
質量分析:C14H16BrN3計算値305/307;実測値306/308(MH+)。
3−ヨウド−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D2)
ヘキサメチルホスホルアミド(20ml)中の3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)(1.75g、5.7mmol)、ヨウ化銅(I)(5.4g、28.5mmol)およびヨウ化カリウム(9.6g、57.8mmol)の混合物を、油浴中150℃で、アルゴン雰囲気下で21時間加熱した。冷却混合物に、トルエン(120ml)および1Mの塩酸(120ml)を加え、全体を5分間激しく振盪した。ついで、不溶性褐色固体を濾過により回収し、メタノール(3×40ml)で洗浄し、ジクロロメタン(150ml)および2Mの水酸化ナトリウム(150ml)の混合物中に再懸濁した。混合物を激しく振盪した後、不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン(2×50ml)で洗浄し、廃棄した。濾液および洗浄液を、分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、合した有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮して、褐色油(1.5g)を得、これをNMR分光法により標題化合物(D2)および3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)の4:1の比の混合物として同定した。この混合物を直接次の工程に用いた(実施例1を参照のこと)。
3−ヨウド−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D2):δH(CDCl3)2.41(3H,s)、2.76(4H,brs)、3.42(4H,brs)、7.14(1H,d,J=6.8Hz)、7.29(1H,d,J=7.4Hz)、7.44(1H,dd,J=7.8Hz)、8.47(1H,d,J=2.3Hz)、8.98(1H,d,J=2.3Hz);
質量分析:C14H16IN3計算値353;実測値354(MH+)。
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)
酢酸(500ml)中の8−ニトロキノリン(100g、0.57mol)の撹拌混合物を、N−ヨウドスクシニミド(155g、0.69mol)を、10分間にわたって滴下して処理し、62℃に6時間暖めた。さらに、N−ヨウドスクシニミド(25g、0.14mol)を加え、混合物を16時間撹拌し、ついで、外界温度に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、温度を35℃以下に保った。残渣を、ジクロロメタン(2L)中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×1L)、10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(1L)、水(1L)、ブライン(100ml)で連続して洗浄し、ついで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、黄色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(D3)(168g、97%)を黄色固体として得た;
δH(CDCl3)7.65(1H,見かけはt)、7.94(1H,dd)、8.07(1H,dd)、8.66(1H,d,J=2Hz)、9.19(1H,d,J=2Hz);
質量分析:C9H5IN2計算値300;実測値301(MH+)。
8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(135g、0.45mol)を、上部に撹拌器を備えた5Lの3つ首フラスコ中のジメチルホルムアミド(2.4L)に、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。混合物を、無水フェニルスルフィン酸ナトリウム(99.6g0.608mol)およびビス−(銅(I)トリフラート)ベンゼン複合体(170g、0.338mol)で連続的に処理した。得られたスラリーを、65℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトン(2.5L)を残渣に加え、溶液を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、さらに2.5Lのアセトンを加え、混合物を再び濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム(3L)中に溶解し、10%のアンモニア水溶液(2×2L)で洗浄し、有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。暗褐色残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの割合を増加させて溶出する、Biotageflash−150クロマトグラフィー装置(5kgのシリカゲル)を用いて精製して、標題化合物(D4)(81.5g、58%)を黄色固体として得た;
δH(d6−DMSO)7.67(2H,t)、7.57(1H,d,7.96(1H,t)、8.13(2H,d)、8.51(1H,d)、8.59(1H,d)、9.42(1H,d)、9.50(1H,d);
質量分析:C15H10SO4N2計算値314;実測値315(MH+)。
8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリン(D5)
テトラヒドロフラン(750ml)中の8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)(46.7g、172mmol)のスラリーを、氷浴で冷却した、HCl水溶液(470ml)[BDHにより提供された]中の30%の塩化チタン(III)の撹拌溶液に加え、この間温度を35℃以下に維持した。添加が完了すると、溶液をさらに10分間撹拌し、ついで、水(1.5L)を加え、混合物を、5Lのビーカー中に注いだ。激しく撹拌した溶液を、固体炭酸カリウムを、約pH8.5となるように加えて処理した。EDTA(250g、0.86mol)を加え、ついで、さらに炭酸カリウムを加え、約pH8.5に維持した。混合物を、ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、合した有機相を、さらなるジクロロメタン(1L)およびジクロロメタン(1L)中の10%の酢酸エチルで溶出するシリカプラグ(500g)で濾過した。合した有機相を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの割合を増加させて溶出する、Biotage Flash−75クロマトグラフィー装置(2kgのシリカゲル)により精製して、標題化合物(D5)(34.5g、72%)を淡褐色固体として得た。
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.02(1H,dd)、7.25(1H,dd)、7.44(1H,t)、7.50−7.59(3H,m)、8.00−8.40(2H,m)、8.70(1H,s)、0.09(1H,s);
質量分析:C15H12SO2N2計算値284;実測値285(MH+)。
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)
8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリン(D5)(31.6g、0.11mol)を、トリフルオロ酢酸(60ml)中に溶解し、混合物を蒸発させた。得られた褐色油を、アセトニトリル(200ml)中に溶解し、5℃未満の温度に保持したアセトニトリル(300ml)中のn−ブチルニトリル(6.1ml)の溶液に滴下した。添加が完了した後、混合物を5分間撹拌し、ついで、テトラ−(n−ブチル)アンモニウムヨウダイド(82g、0.22mol)を滴下し、10℃以下に温度を保持した。混合物を、さらに20分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。暗色残渣を、ヘキサンおよびジクロロメタンで溶出するフラッシュ−75クロマトグラフィー(2kgのシリカゲル)に付して精製して、褐色固体を得た。これをジクロロメタン(500ml)中に溶解し、10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して橙色固体を得た。これをメタノールでトリチュレートして、標題化合物(D6)(25.2g、75%)を淡黄色固体として得た;
δH(CDCl3)7.39(1H,t)、7.53−7.63(3H,m)、7.96(1H,d)、8.04(2H,dd)、8.50(1H,dd)、8.79(1H,d)、9.32(1H,d);
質量分析:C15H10NO2SI計算値395;実測値396(MH+)。
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D7)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(25.2g、63.6mmol)を、乾燥脱気ジオキサン(500ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解した。この溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(8.56g、89.2mmol)および1−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン(14.2g、76.4mmol)、ついで、触媒の懸濁液をアルゴン雰囲気下で加えた。触媒を、2分間、乾燥脱気したジオキサン(10ml)中のトリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.75g、1.91mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(2.25g、5.73mmol)の混合物を超音波処理することにより調製した。この混合物を40℃で5時間加熱し、ついで、さらなる量の触媒を処理し(上記の半分の規模で調製した)、40℃で16時間撹拌を続けた。
混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカに吸収させ、ジクロロメタン中の1%のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物(D7)(22.0g、76%)を黄色固体として得た;
δH(CDCl3)1.49(9H,t)、3.31(4H,m)3.72(4H,m)、7.25(1H,m)、7.52(2H,t)7.57(3H,m)8.00(2H,m)8.76(1H,d)9.21(1H,d);
質量分析:C24H27N3O4S計算値453;実測値454(MH+)。
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D8)
8−ヨウド−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D34)から、記載7(D7)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)1.50(9H,s)、3.32(4H,t)、3.73(4H,t)、7.28(1H,d)、7.59(1H,s)、7.61(1H,d)、7.69(1H,t)、7.85(1H,d)、8.21(1H,d)、8.28(1H,s)、8.79(1H,d)、9.23(1H,s);
質量分析:C25H26F3N3O4S計算値521;実測値522(MH+)。
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D9)
記載7(D7)に記載のものと類似の方法を用いて、8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(200mg、0.51mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(68mg、0.71mmol)、1−(t−ブチルオキシカルボニル)ホモピペラジン(122mg、0.61mmol)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.015mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(18mg、0.045mmol)を用いて調製した。これにより標題化合物(D9)を含有する混合物が形成した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗物質を直接実施例14(E14)に用いた;
質量分析:C25H29N3O4S、計算値:467、実測値:468(MH+)。
8−アミノ−3−(2−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D10)
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D18)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.07(1H,d)、7.27(1H,d)、7.43−7.47(2H,m)、7.52−7.57(2H,m)、8.44−8.46(1H,m)、8.77(1H,d)、9.05(1H,d);
質量分析:C15H11ClN2O2S計算値318、320;実測値319、321(MH+)。
8−アミノ−3−(3−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D11)
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D19)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.05(1H,d)、7.27(1H,d)、7.43−7.57(3H,m)、7.89(1H,d)、8.00(1H,t)、8.70(1H,d)、9.08(1H,d);
C15H11ClN2O2S計算値318、320;実測値319、321(MH+)。
8−アミノ−3−(2−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D12)
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D20)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.1(2H,brs)、7.08(2H,t)、7.27(1H,d)、7.36(1H,t)、7.46(1H,m)、7.55−7.63(1H,m)、8.19(1H,t)、8.79(1H,t)、9.14(1H,t);
質量分析:C15H11FN2O2S計算値302;実測値303(MH+)。
8−アミノ−3−(4−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D13)
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D21)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.05(1H,dd)、7.25(1H,dd)、7.42−7.53(3H,m)、7.95(2H,dt)、8.68(1H,d)、9.07(1H,s);
質量分析:C15H11N2SO2Cl計算値318、320;実測値319、321(MH+)。
8−アミノ−3−(3−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D14)
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D22)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.05(1H,dd)、7.24−7.29(2H,m)、7.44(1H,d)、7.52(1H,dt)、7.72(1H,dt)、7.82(1H,dt)、8.70(1H,d)、9.09(1H,d);
質量分析:C15H11N2O2SF計算値302;実測値303(MH+)。
8−アミノ−3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニルキノリン(D15)
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルホニルキノリン(D23)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.07(1H,dd)、7.26(1H,dd)、7.43−7.48(2H,m)、7.65(1H,dd)、8.21(1H,d)、8.72(1H,d)、9.04(1H,d);
質量分析:C16H10N2O3SF3Br計算値446、448;実測値447、449(MH+)。
8−アミノ−6−メチル−3−フェニルスルホニルキノリン(D16)
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D24)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)2.45(3H,s)、4.94(2H,brs)、6.90(1H,s)、7.04(1H,s)、7.50−7.60(3H,m)、8.02(2H,d)、8.60(1H,s)、9.01(1H,s);
質量分析:C16H14N2O2S計算値298;実測値299(MH+)。
8−アミノ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D17)
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D25)から、記載5(D5)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)5.0(2H,brs)、7.06(1H,dd)、7.27(1H,d)、7.47(1H,t)、7.69(1H,t)、7.85(1H,d)、8.20(1H,d)、8.29(1H,s)、8.73(1H,d)、9.10(1H,d);
質量分析:C16H11N2O2SF3計算値352;実測値353(MH+)。
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D18)
ジクロロメタン(10ml)中の3−(2−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D26)(0.63g、2.0mmol)および3−クロロ過安息香酸(1.73g、10mmol)の混合物を、3時間室温で撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、飽和メタ重亜硫酸塩ナトリウム(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(D18)(0.65g、94%)を橙色ペーストとして得た;
δH(CDCl3)7.06(1H,d)、7.27(1H,d)、7.44(1H,s)、7.52−7.57(3H,m)、8.48(1H,d)、8.76(1H,d)、9.05(1H,d);
質量分析:C15H9ClN2O4S計算値348、350;実測値349、351(MH+)。
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D19)
3−(3−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D27)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.52(1H,t)、7.62(1H,d)、7.81(1H,t)、7.93(1H,d)、8.00(1H,s)、8.21−8.24(2H,m)、8.95(1H,d)、9.39(1H,d);
質量分析:C15H9ClN2O4S計算値348、350;実測値349、351(MH+)。
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D20)
3−(2−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D28)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.17(1H,t)、7.40(2H,t)、7.65(1H,m)、7.81(1H,t)、8.20−8.27(2H,m)、9.05(1H,t)、9.40(1H,t);
質量分析:C15H9FN2O4S計算値332;実測値333(MH+)。
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D21)
3−(4−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D29)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.54(2H,dt)、7.80(1H,t)、7.97(2H,dt)、8.20(2H,d)、8.92(1H,d)、9.37(1H,d);
質量分析:C15H9N2SO4Cl計算値348、350;実測値349、351(MH+)。
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ニトロ−キノリン(D22)
3−(3−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D30)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
質量分析:C15H9N2O4SF計算値332;実測値333(MH+)。
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルホニルキノリン(D23)
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルファニルキノリン(D31)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
質量分析:C16H8N2O5SF3Br計算値476、478;実測値479、481(MH+)。
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D24)
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルファニルキノリン(D32)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)2.65(3H,s)、7.60−7.67(3H,m)、7.95(1H,s)、8.00−8.05(3H,m)、8.82(1H,d)、9.30(1H,d);
質量分析:C16H12N2O4S計算値328;実測値329(MH+)。
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D25)
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルファニルキノリン(D33)から、記載18(D18)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.75(1H,t)、7.82(1H,t)、7.91(1H,d)、8.22−8.25(3H,m)、8.30(1H,s)、8.98(1H,d)、9.40(1H,d);
質量分析:C16H9N2O2SF3計算値381;実測値382(MH+)。
3−(2−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D26)
ジメチルホルムアミド(10ml)中の水素化ナトリウム(0.16g、6.67mmol)の懸濁液に、ゆっくりと、2−クロロチオフェノール(0.96g、6.67mmol)を、ジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液として加えた。反応混合物を10分間撹拌し、ついで、ジメチルホルムアミド(5ml)中の3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(1.0g、3.33mmol)の溶液をゆっくりと加え、混合物を90℃に4時間加熱した。混合物を外界温度に冷却し、ついで、水(50ml)を注意深く加え、混合物を、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。有機相をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン/酢酸エチル勾配で抽出して、標題化合物(D26)(0.70g、70%)を褐色油として得た;
δH(CDCl3)7.25−7.28(1H,m)、7.34(1H,t)、7.40(1H,d)、7.51(1H,d)、7.63(1H,t)、7.93(1H,d)、8.02(1H,d)、8.09(1H,s)、8.87(1H,s);
質量分析:C15H9ClN2O2S計算値316、318;実測値317、319(MH+)。
3−(3−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D27)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および3−クロロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.35(3H,brs)、7.45(1H,s)、7.63(1H,s)、7.92(1H,s)、8.02(1H,d)、8.10(1H,s)、8.89(1H,s);
質量分析:C15H9ClN2O2S計算値316、318;実測値317、319(MH+)。
3−(2−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D28)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および2−フルオロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.21(1H,d)、7.42−7.49(2H,m)、7.53−7.62(2H,m)、7.88(1H,d)、7.97(1H,d)、8.04(1H,d)、8.86(1H,d);
質量分析:C15H9FN2O2S計算値300;実測値301(MH+)。
3−(4−クロロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D29)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および4−クロロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.00(1H,dd)、7.25−7.50(3H,m)、7.56(2H,d)、7.99(1H,dd)、8.24(1H,d)、8.81(1H,d);
質量分析:C15H9N2O2SCl計算値316、318;実測値317、319(MH+)。
3−(3−フルオロ)フェニルスルファニル−8−ニトロ−キノリン(D30)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および3−フルオロチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.07(1H,dt)、7.15(1H,dt)、7.22(1H,dt)、7.35(1H,dd)、7.62(1H,dd)、7.94(1H,dd)、8.02(1H,dd)、8.11、(1H,d)、8.89(1H,d);
質量分析:C15H9N2SO2F計算値300;実測値301(MH+)。
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニル−8−ニトロ−スルファニルキノリン(D31)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
質量分析:C16H8N2O3SF3Br計算値444、446;実測値445、447(MH+)。
6−メチル−8−ニトロ−3−フェニルスルファニルキノリン(D32)
3−ブロモ−6−メチル−8−ニトロキノリン[合成法に関してはTinsley, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4175を参照のこと]から、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)2.56(3H,s)、7.38−7.43(3H,m)、7.47−7.51(2H,m)、7.63(1H,s)、7.82(1H,s)、7.88(1H,d)、8.78(1H,d);
質量分析:C16H12N2O2S計算値296;実測値297(MH+)。
8−ニトロ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルファニルキノリン(D33)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)および3−トリフルオロメチルチオフェノールから、記載26(D26)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CDCl3)7.51(1H,t)、7.59−7.67(3H,m)、7.74(1H,brs)、7.94(1H,dd)、8.03(1H,dd)、8.13(1H,d)、8.90(1H,d);
質量分析:C16H9N2SO2F3計算値350;実測値351(MH+)。
8−ヨウド−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D34)
8−アミノ−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D17)から、記載6(D6に記載のものと類似の方法で、44%の収率で調製した;
δH(CDCl3)7.44(1H,t)、7.71(1H,t)、7.88(1H,d)、8.00(1H,dd)、8.22(1H,d)、8.29(1H,brs)、8.52(1H,dd)、8.1(1H,d)、9.33(1H,d);
質量分析:C16H9NO2SIF3計算値463;実測値464(MH+)。
以下の中間体を、実施例18〜20、23〜2530、32〜34および39を調製するために用いた。
8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)
2Lの溶液に、3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(70.8g、236mmol)、ヨウ化銅(I)(2.25g、11.8mmol、5mol%)、リン酸カリウム(100g、472mmol、2等量)、エチレングリコール(0.71L、10容量)およびベンゼンチオール(36.2ml、354mmol)を加えた。混合物を撹拌し、80℃で3.5時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、ついで、H2O(700ml)およびジクロロメタン(700ml)を加え、混合物を5分間撹拌し、ついで、下の有機層を除去した(固体を含む)。チャコール(35.4g、NoritSX)を有機層に加え、混合物を室温で15分間撹拌し、ついで、GF/F濾紙で濾過した。濾過したケークをジクロロメタン(140ml)で洗浄し、合した濾液をH2O(350ml)で洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン(700ml)およびメタノール(140ml)の混合物中のモノ過酸化フタル酸マグネシウム六水和物(210g、424mmol、1.8等量)の懸濁液に、18℃〜23℃を維持して45分にわたって加えた。得られた混合物を2.25時間20℃〜23℃で激しく撹拌し、ついで、10%w/vの亜硫酸ナトリウム水溶液(700ml)を15分にわたって加え、混合物を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(280ml)で処理した。混合物を20分間撹拌し、ついで、層を安定させた。下の有機層を除去し、水(280ml)で洗浄し、ついで、大気圧で約210mlに濃縮した。得られた混合物を0℃に冷却し、2時時間撹拌して濾過した。濾過したケークを冷(0〜5℃)ジクロロメタン(70ml)で洗浄し、ついで、減圧下で25〜40℃で乾燥して、標題化合物(D4)を淡黄色固体として64〜66%収率で得、先の方法により調製されたものと分光的に一致した。
8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩(D35)
THF(300ml、10容量)、水(30ml、1容量)および酢酸(19.2ml、3.5等量)中の鉄粉(26.7g、5等量、325メッシュ)の懸濁液を、50℃に加熱した。8−ニトロ−3−フェニルスルホニルキノリン(D4)(30g、1wt)を、温度を60℃以下に保持しながら、30分にわたって混合物に滴下した。反応混合物を50〜55℃で60分間撹拌した。トルエン(240ml、8容量)を、ついで、水(60ml、2容量)を加え、40℃に冷却し、シリカゲルプラグで混合物を濾過した。シリカプラグをトルエン(2×60ml、2容量)で洗浄した。合した有機物の層を分離し、有機層を減圧下で約10容量に濃縮した。反応混合物を77℃に加温し、ついで、メタンスルホン酸(7.42ml、1.2等量)を、温度を75〜89℃に保持して15分間にわたって添加して処理した。得られた有機懸濁液をゆっくりと外界温度に冷却し、外界温度で2時間撹拌し、ついで、生成物を濾過し、トルエン(3×60ml)で洗浄した。得られた桃色固体(D35)を減圧下で45℃で乾燥し、固定重量であった。収率:34.17g、94%。
δH(d6−DMSO)2.46(3H,s)、7.54(1H,d,J=8Hz)、7.60−7.70(3H,m)、7.70−7.75(1H,t,J=8Hz)、7.81(1H,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8hz)、8.28(3H,bs)、9.14(1H,d,J=2Hz)、および9.28(1H,J=2Hz)。
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)
水(125ml、5容量)中の硝酸ナトリウム(5.44g、78.8mmol、1.2等量)の溶液を、5MのHCl(500ml、20容量)中の8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩(D35)(25.0g、65.7mmol)の撹拌スラリーに加えた。混合物を23℃〜24.5℃で1時間5分撹拌し、ついで、アセトニトリル(200ml、8容量)を加えた。10分後、水(125ml、5容量)中のヨウ化ナトリウム(14.8g、98.6mmol、1.5等量)の溶液に3分にわたって加えて、褐色混合物が形成し、ガスが発生した。褐色混合物を25℃〜23℃で1時間5分撹拌し、ついで、ジクロロメタン(500ml、20容量)を加え、混合物を5分間撹拌した。下の有機層を除去し、水相をジクロロメタン(125ml、5容量)で抽出した。合した有機相を10%w/vの亜硫酸ナトリウム(125ml、5vol)で洗浄し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、ケークをアセトニトリル(2×25ml)で洗浄し、減圧下で40℃で乾燥して、標題化合物D6を得た;収率15.27g、59%、最初の方法により得られたものと分光学的に同一である。
以下の中間体を、実施例21〜22、26〜29、31、35〜38および40を調製するために用いた。
8−ニトロ−3−(3−フルオロフェニル)−スルファニルキノリン(D36)
3−ヨウド−8−ニトロキノリン(D3)(4.5g、15mmol)、ヨウ化銅(I)(150mg、0.8mmol、5mol%)、リン酸カリウム(7.0g、2等量)、エチレングリコール(45ml)および3−フルオロベンゼンチオール(2.88g、22.5mmol)の懸濁系を撹拌し、80℃に3.5時間加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、ついで、H2O(45ml)およびジクロロメタン(70ml)を加え、混合物を5分間撹拌し、ついで、下の有機層を除去した(固体を含む)。チャコール(2g、NoritSX)を有機層に加え、混合物を室温で15分間撹拌し、ついで、濾過した。濾過ケークをジクロロメタン(40ml)で洗浄し、合した濾液をH2O(100ml)で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た;
δH(CDCl3):7.07(1H,dt)、7.15(1H,dt)、7.24(1H,t)、7.35(1H,dd)、7.62(1H,t)、7.92(1H,d)、8.02(1H,d)、8.11(1H,d)、8.89(1H,d);
質量分析:C15H9N2SO2F計算値300;実測値301(MH+)。
8−アミノ−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D37)
THF(20ml)、水(2ml)および酢酸(1.2ml、21mmol)中の鉄粉(1.7g、30.4mmol)を、50℃に加熱した。ついで、8−ニトロ−3−(3−フルオロフェニル)−スルファニルキノリン(D36)(1.8g、6mmol)を、60℃以下に温度を維持して15分にわたってこの混合物に滴下した。ついで、反応混合物を60℃で5時間撹拌し、ついで、トルエン(5ml)を添加した。60℃に冷却した後、混合物をシリカプラグで濾過し、トルエン(2×20ml)で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体(1.6g、5.7mmol、96%)として得た;
δH(CDCl3):5.0(2H,br.s)、6.92−7.38(7H,m)、8.12(1H,d)、8.67(1H,d);
質量分析:C15H11N2SF計算値270;実測値271(MH+)。
8−ヨウド−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D38)
トリフルオロ酢酸(5ml)中の8−アミノ−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D37)(1.4g、5.2mmol)の溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル(10ml)中に溶解させた。ついで、これを、アセトニトリル(10ml)中のn−ブチルニトリル(0.91ml、7.78mmol)の氷冷溶液に滴下した。ついで、反応混合物を10分間この温度で撹拌し、ついで、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨウダイド(3.8g、10.4mmol)を滴下した。外界温度で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物(D38)を固体(1.13g、3.0mmol、57%)として得た;
質量分析:C15H9NSFI計算値281;実測値282(MH+)。
8−ヨウド−3−(3−フルオロ)−フェニルスルホニルキノリン(D39)
ジクロロメタン(10ml)中の8−ヨウド−3−(3−フルオロ)−フェニルスルファニルキノリン(D38)(754mg2.0mmol)の溶液を、メタノール(3ml)中の過酸化フタル酸モノマグネシウム・六水和物の溶液(2g、工業的)で処理した。混合物を、40℃に12時間加温し、ついで、10%の亜硫酸ナトリウム(20ml)およびジクロロメタン(20ml)で処理した。有機相を分離し、連続して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)およびブライン(5ml)で洗浄し、濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ジクロロメタンで溶出)により精製して、標題化合物(D39)を淡黄色固体を50%の収率で得た;
δH(CDCl3):7.30(1H,dt)、7.41(1H,t)、7.53(1H,dt)、7.73(1H,dt)、7.83(1H,d)、7.97(1H,d)、8.52(1H,d)、8.78(1H,d)、9.32(1H,d);
質量分析:C15H9NO2SFI計算値313;実測値314(MH+)。
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の3−ヨウド−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D2)および3−ブロモ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン(D1)(1.5g)4:1の混合物、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩、二水和物(2.52g、12.6mmol)およびヨウ化銅(I)(2.4g、12.6mmol)を、油浴中120℃で40時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。外界温度に冷却した反応混合物に、5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)およびジクロロメタン(100ml)を激しく撹拌しながら加えた。不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン(3×20ml)で洗浄し、破棄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン(100ml)で抽出し、合した有機抽出物を水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して油(0.9g)を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油(0.28g、Rf0.11、メタノール/ジクロロメタン 1:19)を得た。この物質を、さらに、最初にメタノール(廃棄するフラクション)、ついで、メタノール/アンモニア880(10:1)水溶液で溶出する陽イオン交換(SCX)カラムを通して精製して、標題化合物(E1)を橙色油(0.152g、0.41mmol、7%以上、二工程)として得た;
δH(CDCl3)2.40(3H、s),2.72−2.76(4H、m),3.44(4H、br、s),7.25−7.27(1H、m),7.48−7.61(5H、m),7.99−8.02(2H、m),8.75(1H、d、J=2.4Hz),9.21(1H、d、J=2.4Hz);
質量分析:C20H21N3O2S計算値367;実測値368(MH+)。
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
t−ブタノール(360ml)中の8−アミノ−3−フェニルスルホニルキノリン(D5)(38.8g、137mmol)の溶液を、ビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(40g、138mmol)および炭酸ナトリウム(72g、0.68mol)で処理した。混合物を16時間加熱還流(約100℃)し、ついで、さらに、ビス−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(25g、86mmol)を加え、さらに4時間加熱を続けた。溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(2L)の1:1の混合物を加えた。撹拌を外界温度で16時間撹拌し、ついで、水相をジクロロメタン(3×500ml)で抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、BiotageFlash75装置のクロマトグラフィーに付して(1kgシリカゲル)を、標題化合物(E1)として、遊離塩基(11.6g)を得、これは最初の方法により調製されたものと分光的に同一であった。
この物質の一部を、エーテル中の1MのHClで処理し、ついで、蒸発させて、塩酸塩を黄色固体として得た;
δH(CDCl3)2.95(3H,d)、2.38−3.52(4H,m)、4.01−4.06(2H,m)、4.19−4.26(2H,m)、7.60(2H,t)、7.70(1H,t)、7.96(1H,t)、8.07(2H,s)、8.09(2H,s)、9.34(1H,d)、9.63(1H,d)、12.9(1H,brs)。
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
エタノール(4ml)中の3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(200mg0.55mmol)の懸濁液を、連続して、酢酸(100μl)および水性メタノール(0.1ml)中の37%のホルムアルデヒド(ホルマリン)および樹脂結合アンバーリストシアノボロヒドリド(約3mmol/g、0.5g)で処理した。混合物を外界温度で1時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液をSCXカートリッジに吸収させた。これを、エタノールで洗浄し、ついで、7%の水性メタノール中の3%のアンモニア溶液で溶出した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−水性NH3で溶出する)により精製して、標題化合物(E1)を得、これは先の方法により調製したものと分光的に同一であった。
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン(E1)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニル−キノリン(D6)(190mg、0.48mmol)、N−メチル−ピペラジン(48mg、0.48mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(65mg、0.68mmol)、ジ−パラジウムテトラキス−(ジベンジリデンアセトン)[Pd2(dba)3](88mg、0.1mmol)および1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセン(161mg、0.3mmol)を、脱気した乾燥ジオキサン(2ml)中に懸濁させた。混合物をアルゴン雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール水性アンモニアで溶出する)に付して、標題化合物(E1)を得、これは先の方法により調製したものと分光的に同一であった。
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E2)
δH(d6−DMSO)3.32(4H,brs)、3.55(4H,brs)、7.35(1H,d,J=6.5Hz)、7.63−7.77(4H,m)、7.86(1H,d,J=7.4Hz)、8.10(2H,m)、9.10(1H,d,J=2.4Hz)、9.21(2H,s)、9.24(1H,d,J=2.4Hz);
質量分析:C19H19N3O2S計算値353;実測値354(MH+)。
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E2)
8−(4−t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D7)(35.7g、78.8mmol)、1,4−ジオキサン(200ml)および4MのHCl水溶液(200ml)の混合物を、外界温度で2時間撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を、数回トルエンと共沸し、残渣を熱エタノールから結晶化して、標題化合物(E2)(18.9g、68%)を黄色結晶性固体として得た;
δH(d6−DMSO)3.32(4H,brs)、3.55(4H,brs)、7.35(1H,d,J=6.5Hz)、7.63−7.77(4H,m)、7.86(1H,d,J=7.4Hz)、8.10(2H,m)、9.10(1H,d,J=2.4Hz)、9.21(2H,s)、9.24(1H,d,J=2.4Hz);
質量分析:C19H19N3O2S計算値353;実測値354(MH+);
融点、200℃(相変化)、270〜274℃(分解)。
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E3)
ビス−(2−クロロ−エチル)−アミン塩酸塩(0.36g、1.89mmol)および炭酸ナトリウム(0.50g、4.72mmol)を、n−ブタノール(10ml)中の8−アミノ−3−(2−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D10)(0.30g、0.94mmol)の懸濁液に加えた。撹拌懸濁液を48時間加熱還流した。反応混合物を外界温度で冷却し、ジクロロメタン(50ml)で希釈し、溶液を水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−クロロフェニルスルホニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリンを油(0.17g、44%)として得た。1,2−ジクロロエタン(8ml)中の3−(2−クロロフェニルスルホニル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン(0.17g、0.42mmol)、1−クロロエチルクロロホルメート(0.14ml、1.27mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.27mmol)の撹拌溶液を、1時間アルゴン雰囲気下で加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して油を得た。この物質をメタノール(10ml)中に再び溶解して、溶液を、1時間アルゴン雰囲気下で還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して固体を得、これを、分取HPLCにより精製した。純粋な物質を、1MのHCl/ジエチルエーテル(5ml)およびメタノール(5ml)と撹拌し、ついで、得られた混合物を、減圧下で蒸発させて、標題化合物(E3)を得た;
δH(CD3OD)3.31(4H,brs)、3.53(4H,brs)、7.57(1H,d)、7.61(1H,d)、7.69(2H,t)、7.75(1H,t)、7.89(1H,d)、8.48(1H,d)、9.10(1H,s)、9.25(1H,s);
質量分析:C19H18ClN3O2S計算値387;実測値388(MH+)。
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E4)
8−アミノ−3−(3−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D11)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CD3OD)3.31(4H,brs)、3.53(4H,brs)、7.56−7.64(2H,m)、7.69−7.76(2H,m)、7.87(1H,d)、8.01(1H,d)、8.13(1H,s)、9.12(1H,s)、9.29(1H,s);
質量分析:C19H18ClN3O2S計算値387、389;実測値388、390(MH+)。
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E5)
8−アミノ−3−(2−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D12)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CD3OD)3.51(4H,brs)、3.59(4H,brs)、7.30(1H,t)、7.49(1H,t)、7.54(1H,d)、7.72(2H,t)、7.86(1H、d),8.23(1H、t),9.05(1H、s),9.27(1H,brs);
質量分析:C19H18FN3O2S計算値371;実測値372(MH+)。
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E6)
8−アミノ−3−(4−クロロ)フェニルスルホニルキノリン(D13)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CD3OD)3.54−3.57(8H,brs)、7.63(2H,d)、7.84(2H,brs)、8.03−8.06(1H,m)、8.12(2H,d)、9.39(2H,brs);
質量分析:C19H18ClN3O2S計算値387;実測値388(MH+)。
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E7)
8−アミノ−3−(3−フルオロ)フェニルスルホニルキノリン(D14)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CD3OD)3.53−3.68(8H,m)、7.41−7.56(2H,m)、7.62−7.75(2H,m)、7.85−7.95(3H,m)、9.09(1H,d)、9.27(1H,d);
質量分析:C19H18FN3O2Sr等量、計算値371;実測値372(MH+)。
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E8)
8−アミノ−3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニルキノリン(D15)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CD3OD)3.54(4H,m)、3.60(4H,m)、7.58(1H,dd)、7.66(1H,t)、7.74(1H,t)、7.86(2H,dd)、8.30(1H,d)、9.03(1H,d)、9.23(1H,d);
質量分析:C20H17BrF3N3O3S計算値515、517;実測値516、518(MH+)。
8−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E9)
ジオキサン(10ml)中の8−(4−t−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン(D8)(0.33g、0.63mmol)撹拌溶液に、4MのHCl(10ml)を加えた。4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(E9)を無色の固体(0.30g、97%)として得た;
δH(CD3OD)3.54−3.63(8H,m)、7.88−8.00(3H,m)、8.03−15(2H,m)、8.44(2H,d)、9.48(1H,d)、9.56(1H,d);
質量分析:C20H18F3N3O2S計算値421;実測値422(MH+)。
7−クロロ−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E10)
氷酢酸(0.5ml)中の3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E2)(54mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、室温で、N−クロロスクシニミド(19mg、0.14mmol)を加えた。16時間後、溶媒を除去し、一塩素化生成物を、分取逆相勾配クロマトグラフィー(10〜90%の水中のアセトニトリル)により単離した。溶媒を除去した後、残渣を、メタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1M)で処理した。溶媒を除去して、標題化合物(E10)(9mg17%)を得た;
δH(CDCl3)3.4(4H,br.m)、3.6(4H,v.brm)、7.61(3H,m)、7.68(2H,t)、8.05(2H,d)、8.77(1H,d),9.22(1H,d)、9.74(2H,brNH2);
質量分析:C19H18ClN3O2S計算値387、389;実測値388、390(ES+)(MH+)。
6−メチル−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン塩酸塩(E11)
8−アミノ−6−メチル−3−フェニルスルホニルキノリン(D16)から、実施例3(E3)に記載のものと類似の方法で調製した;
δH(CD3OD)2.51(3H,s)、3.30(4H,brs)、3.55(4H,brs)、7.32(1H,s)、7.26−7.67(4H,m)、8.07(2H,d)、8.88(1H,d)、9.14(1H,d);
質量分析:C20H21N3O2S計算値367;実測値368(MH+)。
(R)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E12)
8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(200mg、0.51mmol)を、脱気した乾燥ジオキサン(4ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させた。この溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(68mg、0.71mmol)および(R)−(−)−2−メチルピペラジン(61mg、0.61mmol)を、ついで、触媒懸濁液をアルゴン雰囲気下で加えた。触媒を、トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.015mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(18mg、0.015mmol)を、脱気した乾燥ジオキサン(1ml)中で2分間超音波処理することにより調製した。この混合物を、40℃で5時間撹拌し、さらに、触媒を処理し(上記の半分の規模で調製した)、40℃で16時間撹拌を続けた。
δH(CD3OD):1.40(3H,d)、2.96(1H,t)、3.19(1H,m)、3.51(2H,m)、3.69(1H,m)、3.95(2H,d)、7.46(1H,d)、7.62−7.70(4H,m)、7.81(1H,d)、8.09(2H,d)、8.99(1H,d)、9.22(1H,d);
質量分析:C20H21N3O2S計算値367;実測値368(MH+)。
(S)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E13)
(R)−(−)−2−メチルピペラジンの代わりに(S)−(+)−2−メチルピペラジンから、実施例12(E12)に記載のものと類似の方法を用いて、標題化合物(E13)(77mg、37%)を黄色固体として得た;
δH(CD3OD):1.40(3H,d)、2.96(1H,t)、3.19(1H,m)、3.51(2H,m)、3.69(1H,m)、3.95(2H,d)、7.46(1H,d)、7.62−7.70(4H,m)、7.81(1H,d)、8.09(2H,d)、8.99(1H,d)、9.22(1H,d);
d(62.9MHz、CD3OD)C16.7(CH3)、45.1(CH2)、48.4(CH2)、53.3(CH)、56.8(CH2)、122.5(CH)、125.8(CH)、129.4(2xHC)、130.0(C)、130.6(CH)、131.3(2xCH)、135.6(CH)、137.0(C)、140(CH)、142.7(C)、144.5(C)、146.4(CH)、149.0(C)。
質量分析:C20H21N3O2S計算値367;実測値368(MH+)。
融点266〜269℃で分解(IPAから結晶化)。
8−ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E14)
粗8−(4−t−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン(D9)を、ジオキサン(2ml)および4Mの塩酸(2ml)中に懸濁させ、80℃で1時間撹拌し、均一な溶液を得た。溶媒を除去し、残渣を、メタノール中に溶解し、SCXイオン交換カラム中に通し、メタノールで溶出した。生成物を、さらにメタノール中の15%の0.880水性アンモニアで溶出することにより回収した。溶媒を除去し、残渣を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液(1M)で処理した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶化して、標題化合物(E14)(20mg、10%)を得た;
δH(CD3OD):2.31(2H,m)、3.45(2H,m)、3.55(2H,m)、3.74(4H,m)、7.40(1H,d)、7.60−7.70(5H,m)、8.08(2H,m)、8.94(1H,d)、9.18(1H,d);
質量分析:C20H21N3O2S計算値367;実測値368(MH+)。
8−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニル−キノリン塩酸塩(E15)
(S)−3−メチル−4−(3−フェニルスルホニル−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを、ピペラジン−1−ジカルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−3−メチル−ピペラジン−1−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、記載7(D7)に記載の方法に従って調製した。ついで、物質を、実施例2(別法)に記載の条件で処理して、標題化合物(E15)を得た;
δH(CD3OD):0.92(3H,d)、3.25(1H,m)、3.43(3H,m)、3.57(2H,m)、4.09(1H,brs)、7.64(2H,t)、7.71(1H,t)、7.90(1H,t)、7.98(1H,d)、8.14(3H,m)、9.38(1H,s)、9.39(1H,s);
質量分析:C20H21N3O2S計算値367;実測値368(MH+)。
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(E2の遊離塩基形態)
100mlの3つ首フラスコに、Pd2(dba)3(174mg、0.19mmol、0.03等量)、8−ヨウド−3−フェニルスルホニルキノリン(D6)(2.5g、6.33mmol)、1,1’−ビス−ジフェニルホスフェノフェロセン(316mg、0.57mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(851mg、8.86mmol、1.4等量)およびピペラジン(2.72g、31.6mmol、5等量)を加えた。フラスコから気体を抜き、窒素で4回充填し、ついで、無水1,4−ジオキサン(17.5ml、7容量)を加えた。混合物を撹拌し、40℃に16.5時間加熱した。
δH(CDCl3):1.6(1H,bs)、3.18(4H,m)、3.34(4H,m)、7.27(1H,m)、7.49−7.60(5H,m)、8.01(2H,dd)、8.75、(1H,d)、9.21(1H,d)。
8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩(E17)
エタノール(4ml)中の3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(200mg、0.55mmol)の懸濁液を、連続して、酢酸(100μl)、アセチルアルデヒド(100mg、2.3mmol)および樹脂結合アンバーリストシアノボロヒドリド(約3mmol/g、0.5g)で処理した。混合物を、外界温度で18時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液をSCXカートリッジに吸収させた。これを、エタノールで洗浄し、ついで、7%水性メタノール中の3%のアンモニアで溶出した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−水性NH3により溶出する)により精製して、標題化合物の遊離塩基の溶液を得、これを蒸発させて、エーテル中の1MのHClで処理し、ついで、イソプロパノールから結晶化して、標題化合物(E17)を黄色固体として得た。
δH(CDCl3):1.54(3H,t)、3.22(2H,q)、3.27−3.91(8H,m)、7.23−7.70(m,6H)、8.03(2H,d)、8.80(1H,s)、9.22(1H,s)、12.5(1H,br.s);
質量分析:C17H23N3O2S計算値381;実測値382(MH+)。
実施例18〜22は、実施例16に記載の方法を用いて、3−フェニルスルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)の代わりに適当な置換3−アリールスルホニル−8−ヨウドノリン(下記の表の適当なチオールから、一般方法1または2を用いて得た)から調製した。
実施例23〜31を、実施例1(別法3)に記載の方法を用いて、3−フェニルスルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)の代わりに適当な置換3−アリールスルホニル−8−ヨウドキノリン(下記の表の適当なチオールから、一般方法1または2を用いて得た)から調製した。
実施例32〜40は、3−フェニルスルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)の代わりに適当な置換3−アリールスルホニル−8−ヨウドキノリン(下記の表の適当なチオールから、一般方法1または2を用いて得た)から、実施例13に記載の方法を用いて調製した。
3−フェニルスルホニル8−({1S,4S}2,5−ジアザビシクロヘプタン−2−イル)キノリン塩酸塩(E50)
3−スルホニル−8−ヨウドキノリン(D6)(200mg、0.48mMol)、(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ジカルボン酸tert−ブチルエステル(95mg、0.48mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(65mg、0.68mmol)、ジ−パラジウムテトラキス−(ジベンジリデンアセトン)(88mg、0.1mmol)および1,1’−ジフェニルホスフィノフェロセン(161mg、0.3mMol)を、脱気した乾燥ジオキサン(2ml)中に懸濁させた。混合物を、アルゴン雰囲気下40℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中30%の酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(1S,4S)−5−(3−ベンゼンスルホニル−キノリン−8−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを70%の収率で得た。この物質(160mg)を、4Mの塩酸(1ml)およびジオキサン(1ml)で80℃で撹拌しながら30分間処理した。溶媒を除去して、標題化合物(E50)を黄色固体として得た;
δHMeOD−d4)1.96(1H,d)、2.16(1H,d)、3.37(2H,m)、3.69(1H,m)、4.17(1H,m)、4.41(1H,s)、5.17(1H,s)、7.06(1H,dd)7.53−7.98(4H,m)、8.08(1H,m)、8.88(1H,d)、9.08(1H,d)、9.00(1H,d)、9.55(1H,br,s);
実測値[M+1]+366(C20H19N3O2S)。
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンの結晶化(形態I)
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(0.1g)を、酢酸エチル(1.7ml)中に加温しながら溶解した。冷却して、生成物は針状物質として結晶化した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を定量的に回収した。融点158℃。
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルATRアクセサリーを備えたNicolet Avatar360FT−IR分光計を用いて記録した。FT−IRスペクトル(図1)は、2945、2819、1606、1590、1566、1487、1469、1447、1380、1323、1283、1247、1164、1138、1126、1107、1095、1083、1056、1026、997、964、949、919、906、879、859、824、785、761、723、705cm−1でバンドを示す。
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(形態II)の結晶化
3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(E16)(0.5g)を、イソプロパノールから(5ml)中に加温しながら溶解した。溶液を、外界温度で冷却し、ついで、一晩撹拌し、氷水浴で15分間冷却した。生成物を濾過により回収し、減圧下50℃で乾燥し、標題化合物を得た、371mg、74%、融点164℃。
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルATRアクセサリーを備えたNicolet Avatar360FT−IR分光計を用いて記録した。FT−IRスペクトル(図4)は、3335、2939、2812、1585、1564、1485、1470、1443、1382、1361、1322、1310、1250、1232、1179、1158、1129、1107、1093、1061、1022、1000、950、914、862、813、774、760、727cm−1でバンドを示す。
化合物を、WO98/27081に概説された方法に従って試験した。
実施例E1〜E14、E16〜40およびE44〜50の化合物を試験し、5−HT6受容体に対する良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化5−HT6受容体で、8.0より大きいpKi値を有していた。実施例E15およびE41〜43の化合物も試験し、5−HT6受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化5−HT6受容体で7.5以上のpKi値を有していた。
Claims (3)
- 式(I):
R1およびR2は、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはR1は、R2に結合して、(CH2)2、(CH2)3または(CH2)4を形成し;
R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、−OCF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは−CONR6R7基であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、OまたはS原子が挿入されていてもよい5〜7員の芳香族または非芳香族のヘテロサイクリック環を形成してもよく;
mは、1〜4の整数であり、mが1より大きい整数である場合、2つのR2基は結合して、CH2、(CH2)2または(CH2)3を形成し;
nは、1〜3の整数であり;
pは、1または2であり;
Aは、−Ar1であり;
Ar1は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニルである]
で示される化合物(ただし、3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリンを除く)もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物が
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン;
3−(2−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(3−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(2−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(4−クロロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(3−フルオロ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
8−ピペラジン−1−イル−3−(3−トリフルオロメチル)フェニルスルホニルキノリン;
7−クロロ−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
6−メチル−3−フェニルスルホニル−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
(R)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン;
(S)−8−(3−メチル)ピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン;
8−ホモピペラジン−1−イル−3−フェニルスルホニルキノリン;
8−((S)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニル−キノリン;
8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニルスルホニルキノリン;
8−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−2−スルホニル)−キノリン;
3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
8−ピペラジン−1−イル−3−(トルエン−4−スルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−8−ピペラジン−1−イル−キノリン;
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−2−スルホニル)−キノリン;
3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−4−スルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−2−スルホニル)−キノリン;
3−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−(トルエン−4−スルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−8−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((R)−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((2R,5S)−2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリンラセミ体;
3−ベンゼンスルホニル−8−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−キノリンラセミ体;
3−ベンゼンスルホニル−8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−[4−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((R)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;
3−ベンゼンスルホニル−8−((S)−3,4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−キノリン;および
3−フェニルスルホニル8−({1S,4S}2,5−ジアザビシクロヘプタン−2−イル)キノリン;
からなる群より選択される、請求項1記載の医薬組成物。 - 鬱病、不安症、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下、ADHD、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および発作の治療において用いるための、請求項1または請求項2記載の医薬組成物。
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