JP4455064B2 - キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、医薬活性を有する新規キノリン化合物、その製造方法、それを含む組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。

ＷＯ９８／２７０８１は、５−ＨＴ_６受容体アゴニストであると言われ、種々のＣＮＳ障害の治療において有用であると特許請求されている一連のアリールスルホンアミド化合物を開示している。ＧＢ−２３４１５４９、ＷＯ９９／４７５１６およびＷＯ９９／６５９０６は、すべて、５−ＨＴ_６受容体アフィニティーを有することが特許請求されている一連のインドール誘導体を開示している。特開平０２２６２６２７（Japan Synthetic Rubber Co）は、波長変換エレメントとして有用な一連の置換キノリン誘導体を記載している。ＷＯ００／４２０２６（Novo Nordisk）は、ＧＬＰ−１アゴニストとして用いるための一連のキノリンおよびキノキサリン化合物を記載している。

この度、構造的に新規な群の化合物が、５−ＨＴ_６受容体に対して有用なアフィニティーを有することが見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：

［式中:
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるいはＲ^１はＲ^２に結合して、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３または（ＣＨ_２）_４基を結合し；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_３Ｏ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるいは、一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい、５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成してもよく；
ｍは、１〜４の整数であり、ｍが１より大きい場合、２つのＲ^２基は、むしろ結合して、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２または（ＣＨ_２）_３を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数であり；
ｐは１または２であり；
Ａは、−Ａｒ^１または−Ａｒ^２Ａｒ^３基であり；

Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−６アルキルアミド、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ_１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ^８Ｒ^９もしくはＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成してもよい）からなる群から選択される、同じであっても異なっていてもよい、１個またはそれ以上の（例えば、１、２または３）の置換基により置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基である］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。

単独または他の基の一部としてのアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイルも、同様に解釈される。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書で用いられる場合「ハロゲン」なる用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。

「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを含む。
「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の単環式芳香族または縮合８〜１０員の二環式芳香族基を意味する。かかる単環式芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合芳香環の適当な例としては、ベンゼン縮合芳香環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げられる。上記したようなヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合、上記したものとは別の適当な窒素原子を介して分子の残りの部位に結合していてもよい。

上記したアリールまたはヘテロアリール基は、１つ以上の置換基を有し、該置換基は、結合して環を形成してもよく、例えばカルボキシおよびアミン基は結合してアミド基を結合してもよいことは明らかだろう。

好ましくは、Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピルである。さらに好ましくは、Ｒ^１は、水素またはメチル、特に水素である。
好ましくは、Ｒ^２は、水素、メチル（例えば、３−メチル、２−メチル、３，３−ジメチルまたは２，５−ジメチル）であるか、Ｒ^１に結合して、（ＣＨ_２）_３基を形成する。さらに好ましくは、Ｒ^２は、水素またはメチル（例えば、３−メチル）、特に水素である。

好ましくは、Ｒ^３は、水素、メチル（例えば、６−メチル）またはハロゲン（例えば、７−クロロ）である。さらに好ましくは、Ｒ^３は水素である。
好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素またはメチル、特に水素である。
好ましくは、ｎは１である。
好ましくは、ｍおよびｐは、独立して、１または２であり、より好ましくは、ｍおよびｐは、両方とも１である。

一の好ましい具体例において、ｍは２であり、両方のＲ^２基は、結合して、ピペラジン環のＣ−２およびＣ−５に結合しているＣＨ_２基を形成する。
Ａが−Ａｒ^１である場合、Ａｒ^１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素または臭素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルである。特に好ましいＡｒ^１は、非置換フェニルまたはハロゲン（例えば、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロまたは４−ブロモ）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、２−メチルまたは４−メチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、２−メトキシ）、トリフルオロメチル（例えば、２−トリフルオロメチルまたは３−トリフルオロメチル）またはトリフルオロメトキシ（例えば、２−トリフルオロメトキシ）により置換されているフェニルである。

Ａが−Ａｒ^２−Ａｒ^３である場合、Ａｒ^２およびＡｒ^３は、好ましくは、両方とも独立して、フェニルまたは上記したモノサイクリックヘテロアリールである。
好ましくは、Ａは−Ａｒ^１基である。
最も好ましい−Ａｒ^１は、非置換フェニルである。

本発明の好ましい化合物は、下記する実施例Ｅ１〜Ｅ５０またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成する。医薬での使用に関して、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきなのは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。

式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶形態である場合、溶媒和、例えば水和されていてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。

式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができ、本発明は、それらの立体異性形態およびラセミ体を含むその混合物を範囲内に含む。異なる立体異性形態は、通常の方法により他から１つを分離することができるか、あるいはいずれの所定の異性体を、立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明はいずれの互変異性形態およびその混合物を範囲内に含む。

本発明によるより好ましい化合物は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンまたはその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩として）、最も好ましくは、遊離塩基（例えば、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン）を含む。

３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの遊離塩基は、１つ以上の多形相で存在することができることが見出されている。本発明は、純粋な多形相であろうと、または、他の物質例えば他の多形相と混合している場合であろうと、すべてのかかる形態を範囲内に含む。本明細書において、遊離塩基の多形相は、形態Ｉおよび形態ＩＩとして示される。また、該形態の各々は、適当な場合、遊離塩基としても示される。

適当には、本発明は、本明細書に与えられた部分的なスペクトルを含む、適当には少なくとも１つの、下記赤外、ラマン、Ｘ−線粉末回折または核磁気共鳴および融点により与えられるデータにより特徴付けられた、遊離塩基を提供する。

さらなる態様において、本発明は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン形態Ｉを提供する。
さらなる態様において、本発明は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン形態ＩＩを提供する。

別の態様において、本発明は：
（ｉ）図１に実施的に一致する赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）図２に実質的に一致するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）図３に実質的に示されるＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
により特徴付けられる、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態Ｉ）を提供する。

別の態様において、本発明は：
（ｉ）図４に実施的に一致する赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）図５に実質的に一致するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）図６に実質的に示されるＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
により特徴付けられる、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）を提供する。

より高い融点により付与される大きな安定性のために、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの好ましい形態である。

また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１ａは、Ｒ^１の記載と同意義であるか、またはＮ−保護基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同意義であり、Ｌ^１は、脱離基、例えばヨウドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである］
で示される化合物を、Ａが上記と同意義である、式Ａ−ＳＯ_２Ｈ、（またはＡ−ＳＨ、ついで、一連の酸化工程）と反応させて、ついで、要すれば、Ｒ^１ａＮ−保護基を除去すること；
（ｂ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に、
（ｃ）別の式（Ｉ）で示される化合物に変換することおよび／または医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成すること、
を含む方法を提供する。

また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、さらに：
（ｄ）式（ＩＶ）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同意義であり、Ｌ^２は脱離基、例えばハロゲン原子である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、Ｒ^１ａＮ−保護基を除去すること；または

（ｅ）式（ＶＩ）：

で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎ、ｐおよびＡは、上記と同意義であり、Ｌ^３は、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素原子）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すればＲ^１ａＮ−保護基を除去することを含む方法を提供する。用いられるＮ−保護基は、いずれの慣用的な基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。さらに用いられるＮ−保護基は、メチルを含んでいてもよい。

式（ＩＩ）で示される化合物が、式Ａ−ＳＯ_２Ｈで示される化合物と反応する工程（ａ）は、典型的には、塩基条件の使用を含み、最も有利には、化合物Ａ−ＳＯ_２Ｈの適当塩（例えば、ナトリウム塩）を用いて、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行うことができる。

式（ＩＩ）で示される化合物が、式Ａ−ＳＨで示される化合物と反応する工程（ａ）は、典型的には、例えば、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適当な遷移金属塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下、化合物Ａ−ＳＨの適当な塩（例えば、ナトリウム塩）を用いることによる、塩基条件の使用、ついで、適当な酸化剤、例えば３−クロロペル安息香酸、過酢酸またはモノ過硫酸カリウムの使用を含む。

工程（ａ）および（ｂ）において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’（J. Wiley and Sons, 1991）に見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、ようすれば、加水分解（例えば、塩酸のような酸を用いて）または還元（例えば、ベンジル基の水素化または２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の、酢酸中の亜鉛を用いる還元除去）により除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ_３）、または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸により除去することができる、固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）を含む。さらなるアミン保護基は、Ｎ−脱アルキル化の標準的な方法（例えば、塩基性条件下での１−クロロエチルクロロホルメート、ついで、メタノールでの処理）を用いて除去することができるメチルを含む。

工程（ｃ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、還元アルキル化、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル下垂軍歌委またはアミド結合形成を用いて行うことができる。例えば、Ｒ^１がアルキル基である式（Ｉ）で示される化合物のＮ−脱アルキル化により、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）で示される化合物が得られる。かかる相互変換は、相互変換に続いて連続して脱保護することができる式（Ｉ）で示される保護誘導体の相互変換も含みうることは明らかだろう。

加えて、工程（ｃ）は、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、例えば、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、アルデヒドまたはケトンと、還元剤の存在下で反応させることを含む。これは、アルコール性溶媒、例えばエタノール中、酸、例えば酢酸の存在下、または触媒水素化条件下で、水素化物供与剤、例えば、シアノボロヒドリドナトリウム、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムまたはシアノボロヒドリドの樹脂結合形態を用いることにより行うことができる。別法として、かかる変換は、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、Ｒ^１が上記と同意義であり、Ｌが脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）またはメチルスルホニルオキシ基である、式Ｒ^１−Ｌで示される化合物と、任意に、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはａＣ_１−４アルカノールを用いて反応させることにより行うことができる。

工程（ｄ）は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばｎ−ブタノールを用いることにより行うことができる。
工程（ｅ）は、不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、適当な塩基、例えばｔ−ブトキシドナトリウムと一緒に、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒、例えばパラジウム源、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３および適当なリガンド、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミンまたは１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンの存在下で行うことができる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎおよびＬ^１は、上記と同意義である］
で示される化合物を、上記した式（ＩＶ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。この方法は、典型的には、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの使用、および適当な溶媒、例えばｎ−ブタノールの使用を含む。

式（Ｖ）で示される化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、ＡおよびＬ^１は、上記と同意義である］

工程（ｉ）は、典型的には、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と式Ａが上記と同意義であり、Ｍが金属残基、例えばナトリウムまたはカリウムであるＡ−ＳＯ_２−Ｍとの、銅（Ｉ）塩、例えば、銅（Ｉ）トリフラートまたはヨウ化銅（Ｉ）、の存在下、任意に、リガンド、例えばＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレン−１，２−ジアミンを含んでいてもよい、適当な溶媒、例えば無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサン中での反応を含む。
別法として、工程（ｉ）に示した変換は、典型的には工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を含む二工程方法を用いて行うことができる。

工程（ｉｉｉ）は、典型的には、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、Ａが上記と同意義である式Ａ−ＳＨで示される化合物との、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えば無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエチレングリコール中、任意に、ヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在下での反応を含む。

工程（ｉｖ）は、典型的には、適当な酸化剤、ペルオキシフタル酸モノマグネシウム、３−クロロペル安息香酸、過酢酸またはモノ過硫酸カリウムを用いる酸化を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒系、例えば、それぞれ、水性テトラヒドロフランおよび／または酢酸中での、適当な還元剤、例えば塩化チタン（ＩＩＩ）または鉄粉の使用を含む。

Ｌ^３がハロゲン原子である式（ＶＩ）で示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる：

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎおよびＡは、上記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲン原子である］

工程（ｉ）は、典型的には、公知の方法（例えば、硝酸ナトリウムを、溶媒としての無機酸水溶液と一緒に用いるか、または適当な溶媒、例えば、酸無水物、例えばトリフルオロ酢酸中のアセトニトリルを用いる、硝酸アルキルエステル）によりジアゾ化し、ついで、得られたジアゾニウム塩を、適当なハロゲン化塩、例えば臭化銅（Ｉ）、ヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニウムヨウダイドで処理することを含む。かかる方法は、水溶液または無水条件、例えば溶媒としてトリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。

また、Ｌ^３がハロゲン原子である式（ＶＩ）で示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる：

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａおよびｎは上記と同意義であり、Ｈａｌはハロゲン原子である］

工程（ｉ）は、典型的には、適当な還元剤、例えば鉄粉を用いて、式（ＸＩ）で示される化合物を得ることを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、上記したニトロソニウムの、水性または非水性源を用いてジアゾ化し、ついで、ハロゲン化物に変換することを含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な酸化剤、例えば過フタル酸モノマグネシウムの使用を含む。

Ｌ^３がトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である式（ＶＩ）で示される化合物は、上記した式（Ｖ）で示される化合物から、公知の方法に従ってジアゾ化し、ついで、酸性条件下で加熱し、ついで、塩基、例えばピリジンの存在下、トリフルオロメチルスルホン酸無水物で処理することにより調製することができる。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物は文献で公知のものであるか、または類似の方法により調製することができる。

医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ_６受容体に対してアフィニティーを有し、ある種のＣＮＳ障害、例えば、不安症、鬱病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認識記憶障害（例えば、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下および軽度認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力欠如障害／過活動性障害）、睡眠障害（日周機リズム障害を含む）、摂食障害、例えば拒食症および過食症、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤中毒からの禁断症状、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、発作および脊髄損傷および／または頭部損傷、例えば水頭に不随する障害の治療において用いることができると考えられる。また、本発明の化合物は、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療において用いることができると期待される。また、本発明の化合物は、肥満症の治療において用いることができると期待される。

かくして、また、本発明は、特に上記障害の治療または予防において、治療物質として使用される、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安症、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症における認知障害および発作の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の治療または予防方法であって、対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

他の態様において、本発明は、上記障害の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

５−ＨＴ_６アンタゴニストは、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／００４６２に記載されているように、脳領域内、例えばラットの側頭葉内側部および関連する海馬の基礎および学習により誘発されるポリシアル酸化ニューロン細胞頻度を増加させることができる能力を有する。かくして、本発明のさらなる態様において、本発明者らは、哺乳類の中枢神経系内のニューロン成長を促進する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。

治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるために、これらは、通常、標準的な医薬手法に従って医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

適当には、外界温度および大気圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射もしくは吸入溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。経口投与組成物が、一般的には好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。

経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥粉末の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。

非経口投与に関して、液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクル中に懸濁させても、または溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクル中に溶解する。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水を減圧下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができ、ついで、滅菌ビヒクル中に懸濁させる。有利には、表面活性剤または湿潤剤が、化合物の均質な分散を促進するために組成物中に含まれる。

組成物は、０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を、投与方法に応じて含有することができる。

上記した障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常は、障害の重症度、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇであってもよく；かかる単位投与量は、好ましくは、１日１回であるが、１日１回以上の投与を必要とすることもでき、かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。

限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。

以下の記載および実施例は、本発明の化合物の製造方法を説明するものである。

記載１
３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）
ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（３．７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−キノリン−８−イルアミン（３．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、Gershon et al., Monatsh. Chem., 1991, 122, 935を参照のこと）の懸濁液に加えた。撹拌懸濁液を、７２時間加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、溶液を水（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ１）を油（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ、４９％）として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．４４（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
質量分析：Ｃ_１４Ｈ_１６ＢｒＮ_３計算値３０５／３０７；実測値３０６／３０８（ＭＨ^＋）。

記載２
３−ヨウド−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２）
ヘキサメチルホスホルアミド（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）（１．７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９．６ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中１５０℃で、アルゴン雰囲気下で２１時間加熱した。冷却混合物に、トルエン（１２０ｍｌ）および１Ｍの塩酸（１２０ｍｌ）を加え、全体を５分間激しく振盪した。ついで、不溶性褐色固体を濾過により回収し、メタノール（３×４０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）の混合物中に再懸濁した。混合物を激しく振盪した後、不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、廃棄した。濾液および洗浄液を、分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、褐色油（１．５ｇ）を得、これをＮＭＲ分光法により標題化合物（Ｄ２）および３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）の４：１の比の混合物として同定した。この混合物を直接次の工程に用いた（実施例１を参照のこと）。
３−ヨウド−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２）：δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．７６（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．４２（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；
質量分析：Ｃ_１４Ｈ_１６ＩＮ_３計算値３５３；実測値３５４（ＭＨ^＋）。

記載３
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）
酢酸（５００ｍｌ）中の８−ニトロキノリン（１００ｇ、０．５７ｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ−ヨウドスクシニミド（１５５ｇ、０．６９ｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下して処理し、６２℃に６時間暖めた。さらに、Ｎ−ヨウドスクシニミド（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌し、ついで、外界温度に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、温度を３５℃以下に保った。残渣を、ジクロロメタン（２Ｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で連続して洗浄し、ついで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、黄色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して、標題化合物（Ｄ３）（１６８ｇ、９７％）を黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．６５（１Ｈ，見かけはｔ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；
質量分析：Ｃ_９Ｈ_５ＩＮ_２計算値３００；実測値３０１（ＭＨ^＋）。

記載４
８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）（１３５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、上部に撹拌器を備えた５Ｌの３つ首フラスコ中のジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）に、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。混合物を、無水フェニルスルフィン酸ナトリウム（９９．６ｇ０．６０８ｍｏｌ）およびビス−（銅（Ｉ）トリフラート）ベンゼン複合体（１７０ｇ、０．３３８ｍｏｌ）で連続的に処理した。得られたスラリーを、６５℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトン（２．５Ｌ）を残渣に加え、溶液を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、さらに２．５Ｌのアセトンを加え、混合物を再び濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、クロロホルム（３Ｌ）中に溶解し、１０％のアンモニア水溶液（２×２Ｌ）で洗浄し、有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。暗褐色残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチルの割合を増加させて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅｆｌａｓｈ−１５０クロマトグラフィー装置（５ｋｇのシリカゲル）を用いて精製して、標題化合物（Ｄ４）（８１．５ｇ、５８％）を黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．６７（２Ｈ，ｔ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，７．９６（１Ｈ，ｔ）、８．１３（２Ｈ，ｄ）、８．５１（１Ｈ，ｄ）、８．５９（１Ｈ，ｄ）、９．４２（１Ｈ，ｄ）、９．５０（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１０ＳＯ_４Ｎ_２計算値３１４；実測値３１５（ＭＨ^＋）。

記載５
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ５）
テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中の８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）（４６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷浴で冷却した、ＨＣｌ水溶液（４７０ｍｌ）［ＢＤＨにより提供された］中の３０％の塩化チタン（ＩＩＩ）の撹拌溶液に加え、この間温度を３５℃以下に維持した。添加が完了すると、溶液をさらに１０分間撹拌し、ついで、水（１．５Ｌ）を加え、混合物を、５Ｌのビーカー中に注いだ。激しく撹拌した溶液を、固体炭酸カリウムを、約ｐＨ８．５となるように加えて処理した。ＥＤＴＡ（２５０ｇ、０．８６ｍｏｌ）を加え、ついで、さらに炭酸カリウムを加え、約ｐＨ８．５に維持した。混合物を、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、合した有機相を、さらなるジクロロメタン（１Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）中の１０％の酢酸エチルで溶出するシリカプラグ（５００ｇ）で濾過した。合した有機相を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの割合を増加させて溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ−７５クロマトグラフィー装置（２ｋｇのシリカゲル）により精製して、標題化合物（Ｄ５）（３４．５ｇ、７２％）を淡褐色固体として得た。
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．５０−７．５９（３Ｈ，ｍ）、８．００−８．４０（２Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、０．０９（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１２ＳＯ_２Ｎ_２計算値２８４；実測値２８５（ＭＨ^＋）。

記載６
８−ヨウド−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ５）（３１．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）中に溶解し、混合物を蒸発させた。得られた褐色油を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解し、５℃未満の温度に保持したアセトニトリル（３００ｍｌ）中のｎ−ブチルニトリル（６．１ｍｌ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、混合物を５分間撹拌し、ついで、テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムヨウダイド（８２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下し、１０℃以下に温度を保持した。混合物を、さらに２０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。暗色残渣を、ヘキサンおよびジクロロメタンで溶出するフラッシュ−７５クロマトグラフィー（２ｋｇのシリカゲル）に付して精製して、褐色固体を得た。これをジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して橙色固体を得た。これをメタノールでトリチュレートして、標題化合物（Ｄ６）（２５．２ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．５３−７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄｄ）、８．５０（１Ｈ，ｄｄ）、８．７９（１Ｈ，ｄ）、９．３２（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１０ＮＯ_２ＳＩ計算値３９５；実測値３９６（ＭＨ^＋）。

記載７
８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ７）
８−ヨウド−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）（２５．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を、乾燥脱気ジオキサン（５００ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。この溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（８．５６ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１４．２ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）、ついで、触媒の懸濁液をアルゴン雰囲気下で加えた。触媒を、２分間、乾燥脱気したジオキサン（１０ｍｌ）中のトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２．２５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を超音波処理することにより調製した。この混合物を４０℃で５時間加熱し、ついで、さらなる量の触媒を処理し（上記の半分の規模で調製した）、４０℃で１６時間撹拌を続けた。
混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカに吸収させ、ジクロロメタン中の１％のメタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（Ｄ７）（２２．０ｇ、７６％）を黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．４９（９Ｈ，ｔ）、３．３１（４Ｈ，ｍ）３．７２（４Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｔ）７．５７（３Ｈ，ｍ）８．００（２Ｈ，ｍ）８．７６（１Ｈ，ｄ）９．２１（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ計算値４５３；実測値４５４（ＭＨ＋）。

記載８
８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ８）
８−ヨウド−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ３４）から、記載７（Ｄ７）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．５０（９Ｈ，ｓ）、３．３２（４Ｈ，ｔ）、３．７３（４Ｈ，ｔ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．６９（１Ｈ，ｔ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ）、９．２３（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ計算値５２１；実測値５２２（ＭＨ＋）。

記載９
８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ９）
記載７（Ｄ７）に記載のものと類似の方法を用いて、８−ヨウド−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジン（１２２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。これにより標題化合物（Ｄ９）を含有する混合物が形成した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗物質を直接実施例１４（Ｅ１４）に用いた；
質量分析：Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ、計算値：４６７、実測値：４６８（ＭＨ＋）。

記載１０
８−アミノ−３−（２−クロロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１０）
３−（２−クロロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ１８）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ）、８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｄ）、９．０５（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ計算値３１８、３２０；実測値３１９、３２１（ＭＨ^＋）。

記載１１
８−アミノ−３−（３−クロロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１１）
３−（３−クロロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ１９）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．４３−７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｔ）、８．７０（１Ｈ，ｄ）、９．０８（１Ｈ，ｄ）；
Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ計算値３１８、３２０；実測値３１９、３２１（ＭＨ^＋）。

記載１２
８−アミノ−３−（２−フルオロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１２）
３−（２−フルオロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２０）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０８（２Ｈ，ｔ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．３６（１Ｈ，ｔ）、７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６３（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｔ）、８．７９（１Ｈ，ｔ）、９．１４（１Ｈ，ｔ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ計算値３０２；実測値３０３（ＭＨ^＋）。

記載１３
８−アミノ−３−（４−クロロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１３）
３−（４−クロロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２１）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｄｔ）、８．６８（１Ｈ，ｄ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_２ＳＯ_２Ｃｌ計算値３１８、３２０；実測値３１９、３２１（ＭＨ^＋）。

記載１４
８−アミノ−３−（３−フルオロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１４）
３−（３−フルオロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２２）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ）、７．７２（１Ｈ，ｄｔ）、７．８２（１Ｈ，ｄｔ）、８．７０（１Ｈ，ｄ）、９．０９（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_２ＳＦ計算値３０２；実測値３０３（ＭＨ^＋）。

記載１５
８−アミノ−３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１５）
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニル−８−ニトロ−スルホニルキノリン（Ｄ２３）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ）、７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．７２（１Ｈ，ｄ）、９．０４（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３ＳＦ_３Ｂｒ計算値４４６、４４８；実測値４４７、４４９（ＭＨ^＋）。

記載１６
８−アミノ−６−メチル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１６）
６−メチル−８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２４）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ計算値２９８；実測値２９９（ＭＨ^＋）。

記載１７
８−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１７）
８−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２５）から、記載５（Ｄ５）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｔ）、７．６９（１Ｈ，ｔ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｄ）、９．１０（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_２ＳＦ_３計算値３５２；実測値３５３（ＭＨ^＋）。

記載１８
３−（２−クロロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ１８）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（２−クロロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２６）（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和メタ重亜硫酸塩ナトリウム（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ１８）（０．６５ｇ、９４％）を橙色ペーストとして得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．０６（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．５２−７．５７（３Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｄ）、８．７６（１Ｈ，ｄ）、９．０５（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ計算値３４８、３５０；実測値３４９、３５１（ＭＨ^＋）。

記載１９
３−（３−クロロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ１９）
３−（３−クロロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２７）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．５２（１Ｈ，ｔ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｔ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．２１−８．２４（２Ｈ，ｍ）、８．９５（１Ｈ，ｄ）、９．３９（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ計算値３４８、３５０；実測値３４９、３５１（ＭＨ^＋）。

記載２０
３−（２−フルオロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２０）
３−（２−フルオロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２８）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．１７（１Ｈ，ｔ）、７．４０（２Ｈ，ｔ）、７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｔ）、８．２０−８．２７（２Ｈ，ｍ）、９．０５（１Ｈ，ｔ）、９．４０（１Ｈ，ｔ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_４Ｓ計算値３３２；実測値３３３（ＭＨ^＋）。

記載２１
３−（４−クロロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２１）
３−（４−クロロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２９）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．５４（２Ｈ，ｄｔ）、７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９７（２Ｈ，ｄｔ）、８．２０（２Ｈ，ｄ）、８．９２（１Ｈ，ｄ）、９．３７（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_２ＳＯ_４Ｃｌ計算値３４８、３５０；実測値３４９、３５１（ＭＨ^＋）。

記載２２
３−（３−フルオロ）フェニルスルホニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２２）
３−（３−フルオロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ３０）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４ＳＦ計算値３３２；実測値３３３（ＭＨ^＋）。

記載２３
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニル−８−ニトロ−スルホニルキノリン（Ｄ２３）
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニル−８−ニトロ−スルファニルキノリン（Ｄ３１）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_５ＳＦ_３Ｂｒ計算値４７６、４７８；実測値４７９、４８１（ＭＨ^＋）。

記載２４
６−メチル−８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２４）
６−メチル−８−ニトロ−３−フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３２）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．６５（３Ｈ，ｓ）、７．６０−７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．００−８．０５（３Ｈ，ｍ）、８．８２（１Ｈ，ｄ）、９．３０（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ計算値３２８；実測値３２９（ＭＨ^＋）。

記載２５
８−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ２５）
８−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３３）から、記載１８（Ｄ１８）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．７５（１Ｈ，ｔ）、７．８２（１Ｈ，ｔ）、７．９１（１Ｈ，ｄ）、８．２２−８．２５（３Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．９８（１Ｈ，ｄ）、９．４０（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２ＳＦ_３計算値３８１；実測値３８２（ＭＨ^＋）。

記載２６
３−（２−クロロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２６）
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ゆっくりと、２−クロロチオフェノール（０．９６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液として加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を９０℃に４時間加熱した。混合物を外界温度に冷却し、ついで、水（５０ｍｌ）を注意深く加え、混合物を、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン／酢酸エチル勾配で抽出して、標題化合物（Ｄ２６）（０．７０ｇ、７０％）を褐色油として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｔ）、７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ計算値３１６、３１８；実測値３１７、３１９（ＭＨ^＋）。

記載２７
３−（３−クロロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２７）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）および３−クロロチオフェノールから、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．３５（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ計算値３１６、３１８；実測値３１７、３１９（ＭＨ^＋）。

記載２８
３−（２−フルオロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２８）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）および２−フルオロチオフェノールから、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．２１（１Ｈ，ｄ）、７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．９７（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．８６（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ計算値３００；実測値３０１（ＭＨ^＋）。

記載２９
３−（４−クロロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ２９）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）および４−クロロチオフェノールから、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５−７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、８．８１（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌ計算値３１６、３１８；実測値３１７、３１９（ＭＨ^＋）。

記載３０
３−（３−フルオロ）フェニルスルファニル−８−ニトロ−キノリン（Ｄ３０）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）および３−フルオロチオフェノールから、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．０７（１Ｈ，ｄｔ）、７．１５（１Ｈ，ｄｔ）、７．２２（１Ｈ，ｄｔ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ）、８．１１、（１Ｈ，ｄ）、８．８９（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_２ＳＯ_２Ｆ計算値３００；実測値３０１（ＭＨ^＋）。

記載３１
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニル−８−ニトロ−スルファニルキノリン（Ｄ３１）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）および４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシチオフェノールから、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３ＳＦ_３Ｂｒ計算値４４４、４４６；実測値４４５、４４７（ＭＨ^＋）。

記載３２
６−メチル−８−ニトロ−３−フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３２）
３−ブロモ−６−メチル−８−ニトロキノリン［合成法に関してはTinsley, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4175を参照のこと］から、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．５６（３Ｈ，ｓ）、７．３８−７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ計算値２９６；実測値２９７（ＭＨ^＋）。

記載３３
８−ニトロ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３３）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）および３−トリフルオロメチルチオフェノールから、記載２６（Ｄ２６）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．５１（１Ｈ，ｔ）、７．５９−７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、８．９０（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_２ＳＯ_２Ｆ_３計算値３５０；実測値３５１（ＭＨ^＋）。

記載３４
８−ヨウド−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ３４）
８−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１７）から、記載６（Ｄ６に記載のものと類似の方法で、４４％の収率で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．７１（１Ｈ，ｔ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）、８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．１（１Ｈ，ｄ）、９．３３（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１６Ｈ_９ＮＯ_２ＳＩＦ_３計算値４６３；実測値４６４（ＭＨ^＋）。

一般的なプロシージャ１
以下の中間体を、実施例１８〜２０、２３〜２５３０、３２〜３４および３９を調製するために用いた。

記載４（別法）
８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）
２Ｌの溶液に、３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）（７０．８ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（１００ｇ、４７２ｍｍｏｌ、２等量）、エチレングリコール（０．７１Ｌ、１０容量）およびベンゼンチオール（３６．２ｍｌ、３５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ついで、Ｈ_２Ｏ（７００ｍｌ）およびジクロロメタン（７００ｍｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、ついで、下の有機層を除去した（固体を含む）。チャコール（３５．４ｇ、ＮｏｒｉｔＳＸ）を有機層に加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ついで、ＧＦ／Ｆ濾紙で濾過した。濾過したケークをジクロロメタン（１４０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液をＨ_２Ｏ（３５０ｍｌ）で洗浄した。得られたジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）およびメタノール（１４０ｍｌ）の混合物中のモノ過酸化フタル酸マグネシウム六水和物（２１０ｇ、４２４ｍｍｏｌ、１．８等量）の懸濁液に、１８℃〜２３℃を維持して４５分にわたって加えた。得られた混合物を２．２５時間２０℃〜２３℃で激しく撹拌し、ついで、１０％ｗ／ｖの亜硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍｌ）を１５分にわたって加え、混合物を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２８０ｍｌ）で処理した。混合物を２０分間撹拌し、ついで、層を安定させた。下の有機層を除去し、水（２８０ｍｌ）で洗浄し、ついで、大気圧で約２１０ｍｌに濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、２時時間撹拌して濾過した。濾過したケークを冷（０〜５℃）ジクロロメタン（７０ｍｌ）で洗浄し、ついで、減圧下で２５〜４０℃で乾燥して、標題化合物（Ｄ４）を淡黄色固体として６４〜６６％収率で得、先の方法により調製されたものと分光的に一致した。

記載３５
８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩（Ｄ３５）
ＴＨＦ（３００ｍｌ、１０容量）、水（３０ｍｌ、１容量）および酢酸（１９．２ｍｌ、３．５等量）中の鉄粉（２６．７ｇ、５等量、３２５メッシュ）の懸濁液を、５０℃に加熱した。８−ニトロ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ４）（３０ｇ、１ｗｔ）を、温度を６０℃以下に保持しながら、３０分にわたって混合物に滴下した。反応混合物を５０〜５５℃で６０分間撹拌した。トルエン（２４０ｍｌ、８容量）を、ついで、水（６０ｍｌ、２容量）を加え、４０℃に冷却し、シリカゲルプラグで混合物を濾過した。シリカプラグをトルエン（２×６０ｍｌ、２容量）で洗浄した。合した有機物の層を分離し、有機層を減圧下で約１０容量に濃縮した。反応混合物を７７℃に加温し、ついで、メタンスルホン酸（７．４２ｍｌ、１．２等量）を、温度を７５〜８９℃に保持して１５分間にわたって添加して処理した。得られた有機懸濁液をゆっくりと外界温度に冷却し、外界温度で２時間撹拌し、ついで、生成物を濾過し、トルエン（３×６０ｍｌ）で洗浄した。得られた桃色固体（Ｄ３５）を減圧下で４５℃で乾燥し、固定重量であった。収率：３４．１７ｇ、９４％。
δ_Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）２．４６（３Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ｈｚ）、８．２８（３Ｈ，ｂｓ）、９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、および９．２８（１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

記載６（別法）
８−ヨウド−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）
水（１２５ｍｌ、５容量）中の硝酸ナトリウム（５．４４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液を、５ＭのＨＣｌ（５００ｍｌ、２０容量）中の８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリンメタンスルホン酸塩（Ｄ３５）（２５．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに加えた。混合物を２３℃〜２４．５℃で１時間５分撹拌し、ついで、アセトニトリル（２００ｍｌ、８容量）を加えた。１０分後、水（１２５ｍｌ、５容量）中のヨウ化ナトリウム（１４．８ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液に３分にわたって加えて、褐色混合物が形成し、ガスが発生した。褐色混合物を２５℃〜２３℃で１時間５分撹拌し、ついで、ジクロロメタン（５００ｍｌ、２０容量）を加え、混合物を５分間撹拌した。下の有機層を除去し、水相をジクロロメタン（１２５ｍｌ、５容量）で抽出した。合した有機相を１０％ｗ／ｖの亜硫酸ナトリウム（１２５ｍｌ、５ｖｏｌ）で洗浄し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、ケークをアセトニトリル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥して、標題化合物Ｄ６を得た；収率１５．２７ｇ、５９％、最初の方法により得られたものと分光学的に同一である。

一般的なプロシージャ２
以下の中間体を、実施例２１〜２２、２６〜２９、３１、３５〜３８および４０を調製するために用いた。

記載３６
８−ニトロ−３−（３−フルオロフェニル）−スルファニルキノリン（Ｄ３６）
３−ヨウド−８−ニトロキノリン（Ｄ３）（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（７．０ｇ、２等量）、エチレングリコール（４５ｍｌ）および３−フルオロベンゼンチオール（２．８８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の懸濁系を撹拌し、８０℃に３．５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ついで、Ｈ_２Ｏ（４５ｍｌ）およびジクロロメタン（７０ｍｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、ついで、下の有機層を除去した（固体を含む）。チャコール（２ｇ、ＮｏｒｉｔＳＸ）を有機層に加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ついで、濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（４０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液をＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：７．０７（１Ｈ，ｄｔ）、７．１５（１Ｈ，ｄｔ）、７．２４（１Ｈ，ｔ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．６２（１Ｈ，ｔ）、７．９２（１Ｈ，ｄ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｄ）、８．８９（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_２ＳＯ_２Ｆ計算値３００；実測値３０１（ＭＨ^＋）。

記載３７
８−アミノ−３−（３−フルオロ）−フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３７）
ＴＨＦ（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）および酢酸（１．２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）中の鉄粉（１．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を、５０℃に加熱した。ついで、８−ニトロ−３−（３−フルオロフェニル）−スルファニルキノリン（Ｄ３６）（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）を、６０℃以下に温度を維持して１５分にわたってこの混合物に滴下した。ついで、反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、ついで、トルエン（５ｍｌ）を添加した。６０℃に冷却した後、混合物をシリカプラグで濾過し、トルエン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、９６％）として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：５．０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９２−７．３８（７Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、８．６７（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_２ＳＦ計算値２７０；実測値２７１（ＭＨ^＋）。

記載３８
８−ヨウド−３−（３−フルオロ）−フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３８）
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の８−アミノ−３−（３−フルオロ）−フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３７）（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解させた。ついで、これを、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のｎ−ブチルニトリル（０．９１ｍｌ、７．７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。ついで、反応混合物を１０分間この温度で撹拌し、ついで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウダイド（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。外界温度で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物（Ｄ３８）を固体（１．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５７％）として得た；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＮＳＦＩ計算値２８１；実測値２８２（ＭＨ^＋）。

記載３９
８−ヨウド−３−（３−フルオロ）−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ３９）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の８−ヨウド−３−（３−フルオロ）−フェニルスルファニルキノリン（Ｄ３８）（７５４ｍｇ２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３ｍｌ）中の過酸化フタル酸モノマグネシウム・六水和物の溶液（２ｇ、工業的）で処理した。混合物を、４０℃に１２時間加温し、ついで、１０％の亜硫酸ナトリウム（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、連続して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ジクロロメタンで溶出）により精製して、標題化合物（Ｄ３９）を淡黄色固体を５０％の収率で得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：７．３０（１Ｈ，ｄｔ）、７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．５３（１Ｈ，ｄｔ）、７．７３（１Ｈ，ｄｔ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．９７（１Ｈ，ｄ）、８．５２（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）、９．３２（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１５Ｈ_９ＮＯ_２ＳＦＩ計算値３１３；実測値３１４（ＭＨ^＋）。

実施例１
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｅ１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−ヨウド−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ２）および３−ブロモ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（Ｄ１）（１．５ｇ）４：１の混合物、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩、二水和物（２．５２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、油浴中１２０℃で４０時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。外界温度に冷却した反応混合物に、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を激しく撹拌しながら加えた。不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、破棄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して油（０．９ｇ）を得た。油を、メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油（０．２８ｇ、Ｒｆ０．１１、メタノール／ジクロロメタン １：１９）を得た。この物質を、さらに、最初にメタノール（廃棄するフラクション）、ついで、メタノール／アンモニア８８０（１０：１）水溶液で溶出する陽イオン交換（ＳＣＸ）カラムを通して精製して、標題化合物（Ｅ１）を橙色油（０．１５２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７％以上、二工程）として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．４０（３Ｈ、ｓ），２．７２−２．７６（４Ｈ、ｍ），３．４４（４Ｈ、ｂｒ、ｓ），７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ），７．４８−７．６１（５Ｈ、ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ、ｍ），８．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ^＋）。

実施例１（別法１）
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｅ１）
ｔ−ブタノール（３６０ｍｌ）中の８−アミノ−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ５）（３８．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７２ｇ、０．６８ｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間加熱還流（約１００℃）し、ついで、さらに、ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間加熱を続けた。溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）の１：１の混合物を加えた。撹拌を外界温度で１６時間撹拌し、ついで、水相をジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、ＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ７５装置のクロマトグラフィーに付して（１ｋｇシリカゲル）を、標題化合物（Ｅ１）として、遊離塩基（１１．６ｇ）を得、これは最初の方法により調製されたものと分光的に同一であった。
この物質の一部を、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、塩酸塩を黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）２．９５（３Ｈ，ｄ）、２．３８−３．５２（４Ｈ，ｍ）、４．０１−４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．１９−４．２６（２Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｔ）、７．７０（１Ｈ，ｔ）、７．９６（１Ｈ，ｔ）、８．０７（２Ｈ，ｓ）、８．０９（２Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｄ）、９．６３（１Ｈ，ｄ）、１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）。

実施例１（別法２）
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｅ１）
エタノール（４ｍｌ）中の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１６）（２００ｍｇ０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、連続して、酢酸（１００μｌ）および水性メタノール（０．１ｍｌ）中の３７％のホルムアルデヒド（ホルマリン）および樹脂結合アンバーリストシアノボロヒドリド（約３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ）で処理した。混合物を外界温度で１時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液をＳＣＸカートリッジに吸収させた。これを、エタノールで洗浄し、ついで、７％の水性メタノール中の３％のアンモニア溶液で溶出した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−水性ＮＨ_３で溶出する）により精製して、標題化合物（Ｅ１）を得、これは先の方法により調製したものと分光的に同一であった。

実施例１（別法３）
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｅ１）
８−ヨウド−３−フェニルスルホニル−キノリン（Ｄ６）（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ピペラジン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジ−パラジウムテトラキス−（ジベンジリデンアセトン）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］（８８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１’−ジフェニルホスフィノフェロセン（１６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、脱気した乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁させた。混合物をアルゴン雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール水性アンモニアで溶出する）に付して、標題化合物（Ｅ１）を得、これは先の方法により調製したものと分光的に同一であった。

実施例２
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ２）

１，２−ジクロロエタン（９ｍｌ）中の８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｅ１）（０．１４８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．０９３ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、１．２５時間加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、主成分（Ｒｆ０．９、メタノール／ジクロロメタン１：１９）を含有する、フラクションを集めた。精製した物質を、メタノール（１５ｍｌ）中に再び溶解し、溶液を１時間アルゴン雰囲気下で還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して、固体を、ジエチルエーテル（５ｍｌ）と撹拌し、濾過して、標題化合物（Ｅ２）（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５１％）を得た；
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．３２（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５５（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６３−７．７７（４Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）、９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．２１（２Ｈ，ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３５３；実測値３５４（ＭＨ^＋）。

実施例２（別法）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ２）
８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ７）（３５．７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および４ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）の混合物を、外界温度で２時間撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させた。残渣を、数回トルエンと共沸し、残渣を熱エタノールから結晶化して、標題化合物（Ｅ２）（１８．９ｇ、６８％）を黄色結晶性固体として得た；
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．３２（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５５（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６３−７．７７（４Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１０（２Ｈ，ｍ）、９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．２１（２Ｈ，ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３５３；実測値３５４（ＭＨ^＋）；
融点、２００℃（相変化）、２７０〜２７４℃（分解）。

実施例３
３−（２−クロロ）フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ３）
ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（０．３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の８−アミノ−３−（２−クロロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１０）（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。撹拌懸濁液を４８時間加熱還流した。反応混合物を外界温度で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して油を得た。油を、メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−クロロフェニルスルホニル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリンを油（０．１７ｇ、４４％）として得た。１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中の３−（２−クロロフェニルスルホニル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−クロロエチルクロロホルメート（０．１４ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１時間アルゴン雰囲気下で加熱還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して油を得た。この物質をメタノール（１０ｍｌ）中に再び溶解して、溶液を、１時間アルゴン雰囲気下で還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、減圧下で濃縮して固体を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な物質を、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）と撹拌し、ついで、得られた混合物を、減圧下で蒸発させて、標題化合物（Ｅ３）を得た；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．３１（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５３（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｔ）、７．７５（１Ｈ，ｔ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、８．４８（１Ｈ，ｄ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ計算値３８７；実測値３８８（ＭＨ^＋）。

実施例４
３−（３−クロロ）フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ４）
８−アミノ−３−（３−クロロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１１）から、実施例３（Ｅ３）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．３１（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５３（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．５６−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．６９−７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ計算値３８７、３８９；実測値３８８、３９０（ＭＨ^＋）。

実施例５
３−（２−フルオロ）フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ５）
８−アミノ−３−（２−フルオロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１２）から、実施例３（Ｅ３）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．５１（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５９（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．３０（１Ｈ，ｔ）、７．４９（１Ｈ，ｔ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｔ）、７．８６（１Ｈ、ｄ），８．２３（１Ｈ、ｔ），９．０５（１Ｈ、ｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ計算値３７１；実測値３７２（ＭＨ^＋）。

実施例６
３−（４−クロロ）フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ６）
８−アミノ−３−（４−クロロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１３）から、実施例３（Ｅ３）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．５４−３．５７（８Ｈ，ｂｒｓ）、７．６３（２Ｈ，ｄ）、７．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ）、８．１２（２Ｈ，ｄ）、９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ計算値３８７；実測値３８８（ＭＨ^＋）。

実施例７
３−（３−フルオロ）フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ７）
８−アミノ−３−（３−フルオロ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１４）から、実施例３（Ｅ３）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．５３−３．６８（８Ｈ，ｍ）、７．４１−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．６２−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ）、９．０９（１Ｈ，ｄ）、９．２７（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓｒ等量、計算値３７１；実測値３７２（ＭＨ^＋）。

実施例８
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ８）
８−アミノ−３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１５）から、実施例３（Ｅ３）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．６０（４Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ）、７．６６（１Ｈ，ｔ）、７．７４（１Ｈ，ｔ）、７．８６（２Ｈ，ｄｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、９．０３（１Ｈ，ｄ）、９．２３（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ計算値５１５、５１７；実測値５１６、５１８（ＭＨ^＋）。

実施例９
８−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ９）
ジオキサン（１０ｍｌ）中の８−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニルキノリン（Ｄ８）（０．３３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（Ｅ９）を無色の固体（０．３０ｇ、９７％）として得た；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）３．５４−３．６３（８Ｈ，ｍ）、７．８８−８．００（３Ｈ，ｍ）、８．０３−１５（２Ｈ，ｍ）、８．４４（２Ｈ，ｄ）、９．４８（１Ｈ，ｄ）、９．５６（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値４２１；実測値４２２（ＭＨ^＋）。

実施例１０
７−クロロ−３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ１０）
氷酢酸（０．５ｍｌ）中の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ２）（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシニミド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を除去し、一塩素化生成物を、分取逆相勾配クロマトグラフィー（１０〜９０％の水中のアセトニトリル）により単離した。溶媒を除去した後、残渣を、メタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１Ｍ）で処理した。溶媒を除去して、標題化合物（Ｅ１０）（９ｍｇ１７％）を得た；
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）３．４（４Ｈ，ｂｒ．ｍ）、３．６（４Ｈ，ｖ．ｂｒｍ）、７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｔ）、８．０５（２Ｈ，ｄ）、８．７７（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｄ）、９．７４（２Ｈ，ｂｒＮＨ_２）；
質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ計算値３８７、３８９；実測値３８８、３９０（ＥＳ＋）（ＭＨ^＋）。

実施例１１
６−メチル−３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（Ｅ１１）
８−アミノ−６−メチル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ１６）から、実施例３（Ｅ３）に記載のものと類似の方法で調製した；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）２．５１（３Ｈ，ｓ）、３．３０（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．５５（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．２６−７．６７（４Ｈ，ｍ）、８．０７（２Ｈ，ｄ）、８．８８（１Ｈ，ｄ）、９．１４（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ^＋）。

実施例１２
（Ｒ）−８−（３−メチル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ１２）
８−ヨウド−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、脱気した乾燥ジオキサン（４ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させた。この溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ついで、触媒懸濁液をアルゴン雰囲気下で加えた。触媒を、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、脱気した乾燥ジオキサン（１ｍｌ）中で２分間超音波処理することにより調製した。この混合物を、４０℃で５時間撹拌し、さらに、触媒を処理し（上記の半分の規模で調製した）、４０℃で１６時間撹拌を続けた。

混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カラムに通し、メタノールで溶出して、不純物を除去した。生成物を、メタノール中の１５％の０．８８０水性アンモニアで溶出することにより回収した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液（１Ｍ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶して、標題化合物（Ｅ１２）（４０ｍｇ１６％）を得た；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．４０（３Ｈ，ｄ）、２．９６（１Ｈ，ｔ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．６２−７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、８．０９（２Ｈ，ｄ）、８．９９（１Ｈ，ｄ）、９．２２（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ^＋）。

実施例１３
（Ｓ）−８−（３−メチル）ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ１３）
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンから、実施例１２（Ｅ１２）に記載のものと類似の方法を用いて、標題化合物（Ｅ１３）（７７ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）：１．４０（３Ｈ，ｄ）、２．９６（１Ｈ，ｔ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．６２−７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、８．０９（２Ｈ，ｄ）、８．９９（１Ｈ，ｄ）、９．２２（１Ｈ，ｄ）；
ｄ（６２．９ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）Ｃ１６．７（ＣＨ３）、４５．１（ＣＨ２）、４８．４（ＣＨ２）、５３．３（ＣＨ）、５６．８（ＣＨ２）、１２２．５（ＣＨ）、１２５．８（ＣＨ）、１２９．４（２ｘＨＣ）、１３０．０（Ｃ）、１３０．６（ＣＨ）、１３１．３（２ｘＣＨ）、１３５．６（ＣＨ）、１３７．０（Ｃ）、１４０（ＣＨ）、１４２．７（Ｃ）、１４４．５（Ｃ）、１４６．４（ＣＨ）、１４９．０（Ｃ）。
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ^＋）。
融点２６６〜２６９℃で分解（ＩＰＡから結晶化）。

実施例１４
８−ホモピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ１４）
粗８−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ９）を、ジオキサン（２ｍｌ）および４Ｍの塩酸（２ｍｌ）中に懸濁させ、８０℃で１時間撹拌し、均一な溶液を得た。溶媒を除去し、残渣を、メタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カラム中に通し、メタノールで溶出した。生成物を、さらにメタノール中の１５％の０．８８０水性アンモニアで溶出することにより回収した。溶媒を除去し、残渣を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１Ｍ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶化して、標題化合物（Ｅ１４）（２０ｍｇ、１０％）を得た；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）：２．３１（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．７４（４Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．６０−７．７０（５Ｈ，ｍ）、８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．９４（１Ｈ，ｄ）、９．１８（１Ｈ，ｄ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ^＋）。

実施例１５
８−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニル−キノリン塩酸塩（Ｅ１５）
（Ｓ）−３−メチル−４−（３−フェニルスルホニル−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ピペラジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、記載７（Ｄ７）に記載の方法に従って調製した。ついで、物質を、実施例２（別法）に記載の条件で処理して、標題化合物（Ｅ１５）を得た；
δ_Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ）：０．９２（３Ｈ，ｄ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６４（２Ｈ，ｔ）、７．７１（１Ｈ，ｔ）、７．９０（１Ｈ，ｔ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）、８．１４（３Ｈ，ｍ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、９．３９（１Ｈ，ｓ）；
質量分析：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３６７；実測値３６８（ＭＨ^＋）。

実施例１６
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１６）（Ｅ２の遊離塩基形態）
１００ｍｌの３つ首フラスコに、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０３等量）、８−ヨウド−３−フェニルスルホニルキノリン（Ｄ６）（２．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−ジフェニルホスフェノフェロセン（３１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５１ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．４等量）およびピペラジン（２．７２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、５等量）を加えた。フラスコから気体を抜き、窒素で４回充填し、ついで、無水１，４−ジオキサン（１７．５ｍｌ、７容量）を加えた。混合物を撹拌し、４０℃に１６．５時間加熱した。

暗色溶液を、室温に冷却し、ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）を加え、溶液をＨ_２Ｏ（１２．５ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄液を、ジクロロメタンで抽出し、合した有機層を、５ＭのＨＣｌ（２×１２．５ｍｌ）で抽出した。合した水層を、（ジクロロメタン２．５ｍｌ）で洗浄し、ついで、円錐状のフラスコに移し、ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）を加え、フラスコを、氷／水浴で冷却した。１０Ｍの水性水酸化ナトリウム（１３ｍｌ）を撹拌しながら加え、ついで、混合物を室温で、固体が溶解するまで撹拌した。下の有機層を除去し、水層をジクロロメタン（７．５ｍｌ）で抽出し、合した有機層を減圧下で濃縮し、約５ｍｌにした。イソオクタン（２．５ｍｌ）を、暗褐色溶液に加えて、結晶化させ、混合物を室温で５分間撹拌し、ついで、イソオクタン（２２．５ｍｌ）を５分間にわたって加えた。混合物を、室温で１．５時間撹拌し、ついで、氷／水浴で３０分間冷却し、混合物を濾過し、ケークをイソオクタン（５ｍｌ）で洗浄した。ケークを減圧下で乾燥させて、標題化合物Ｅ１６を得た；収率１．６７ｇ、７５％。
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：１．６（１Ｈ，ｂｓ）、３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．４９−７．６０（５Ｈ，ｍ）、８．０１（２Ｈ，ｄｄ）、８．７５、（１Ｈ，ｄ）、９．２１（１Ｈ，ｄ）。

実施例１７
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン塩酸塩（Ｅ１７）
エタノール（４ｍｌ）中の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１６）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、連続して、酢酸（１００μｌ）、アセチルアルデヒド（１００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および樹脂結合アンバーリストシアノボロヒドリド（約３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ）で処理した。混合物を、外界温度で１８時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液をＳＣＸカートリッジに吸収させた。これを、エタノールで洗浄し、ついで、７％水性メタノール中の３％のアンモニアで溶出した。溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−水性ＮＨ_３により溶出する）により精製して、標題化合物の遊離塩基の溶液を得、これを蒸発させて、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、イソプロパノールから結晶化して、標題化合物（Ｅ１７）を黄色固体として得た。
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：１．５４（３Ｈ，ｔ）、３．２２（２Ｈ，ｑ）、３．２７−３．９１（８Ｈ，ｍ）、７．２３−７．７０（ｍ，６Ｈ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；
質量分析：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ計算値３８１；実測値３８２（ＭＨ^＋）。

実施例１８〜２２（Ｅ１８〜２２）
実施例１８〜２２は、実施例１６に記載の方法を用いて、３−フェニルスルホニル−８−ヨウドキノリン（Ｄ６）の代わりに適当な置換３−アリールスルホニル−８−ヨウドノリン（下記の表の適当なチオールから、一般方法１または２を用いて得た）から調製した。

実施例２３〜３１（Ｅ２３〜３１）
実施例２３〜３１を、実施例１（別法３）に記載の方法を用いて、３−フェニルスルホニル−８−ヨウドキノリン（Ｄ６）の代わりに適当な置換３−アリールスルホニル−８−ヨウドキノリン（下記の表の適当なチオールから、一般方法１または２を用いて得た）から調製した。

実施例３２〜４０（Ｅ３２〜４０）
実施例３２〜４０は、３−フェニルスルホニル−８−ヨウドキノリン（Ｄ６）の代わりに適当な置換３−アリールスルホニル−８−ヨウドキノリン（下記の表の適当なチオールから、一般方法１または２を用いて得た）から、実施例１３に記載の方法を用いて調製した。

実施例４１〜４４（Ｅ４１〜４４）
実施例４１〜４４は、ピペラジンまたは２−（Ｓ）−メチルピペラジンの代わりに、それぞれ表に示したアミンを用いて、実施例１６または１５に記載の方法を用いて調製した。

実施例４５〜４９（Ｅ４５〜４９）
実施例４５〜４９を、表に示すアミンおよびアセトアルデヒドの代わりに表に示すカルボニルを用いて、実施例１７に記載の方法を用いて調製した。

実施例５０
３−フェニルスルホニル８−（｛１Ｓ，４Ｓ｝２，５−ジアザビシクロヘプタン−２−イル）キノリン塩酸塩（Ｅ５０）
３−スルホニル−８−ヨウドキノリン（Ｄ６）（２００ｍｇ、０．４８ｍＭｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジ−パラジウムテトラキス−（ジベンジリデンアセトン）（８８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１’−ジフェニルホスフィノフェロセン（１６１ｍｇ、０．３ｍＭｏｌ）を、脱気した乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を、アルゴン雰囲気下４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ベンゼンスルホニル−キノリン−８−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７０％の収率で得た。この物質（１６０ｍｇ）を、４Ｍの塩酸（１ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）で８０℃で撹拌しながら３０分間処理した。溶媒を除去して、標題化合物（Ｅ５０）を黄色固体として得た；
δＨＭｅＯＤ−ｄ_４）１．９６（１Ｈ，ｄ）、２．１６（１Ｈ，ｄ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ）７．５３−７．９８（４Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｍ）、８．８８（１Ｈ，ｄ）、９．０８（１Ｈ，ｄ）、９．００（１Ｈ，ｄ）、９．５５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；
実測値［Ｍ＋１］^＋３６６（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ）。

実施例５１
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの結晶化（形態Ｉ）
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１６）（０．１ｇ）を、酢酸エチル（１．７ｍｌ）中に加温しながら溶解した。冷却して、生成物は針状物質として結晶化した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を定量的に回収した。融点１５８℃。

実施例５１に関する得られたデータの特徴付け：
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ３６０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。ＦＴ−ＩＲスペクトル（図１）は、２９４５、２８１９、１６０６、１５９０、１５６６、１４８７、１４６９、１４４７、１３８０、１３２３、１２８３、１２４７、１１６４、１１３８、１１２６、１１０７、１０９５、１０８３、１０５６、１０２６、９９７、９６４、９４９、９１９、９０６、８７９、８５９、８２４、７８５、７６１、７２３、７０５ｃｍ^−１でバンドを示す。

ＦＴ−ラマンスペクトルを、Ｔｈｅｒｍ Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．分光計を用いて取得した。４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＶＯ_４レーザーにより、試料を１０６４ｎｍで励起させた。１２００のスキャンを、４ｃｍ^−１分解能で記録した。ＦＴ−ラマンスペクトル（図２）は、２１５、２５２、２９３、３０４、３１５、３３８、５５６、７０５、８５８、９９７、１０２５、１０９８、１１５４、１３６３、１３８２、１３９７、１５６６、１５８４、１６０６および３０５９ｃｍ^−１でバンドを示す。

生成物のＸ−線粉末回折パターン（図３）を、以下の取得条件を用いて記録した：未研磨物質を、トップフィルドＳｉカップに詰めた。粉末パターンを、Ｃｕアノード（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、一次および二次ソーラースリットおよび位置検知形検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ−線粉末回折計を用いて得た。データを、２〜４０°２−シータの範囲にわたって、ステップサイズ０．０１４５°２−シータ（ステップ当たり１秒）で取得した。試料をデータ収集の間回転させた。特徴的な２θＸＲＰＤ角は、６．８４、８．６１、１０．４７、１３．０１、１５．１１、１５．５０、１６．２４、１６．６３、１７．２０、１８．００、１９．６５、２１．０７、２１．６６、２２．２０、２２．６２、２３．９９、２５．６１、２６．１２、２６．７６、２７．９６、２８．８６、２９．６４、３０．２６、３０．８５、３１．３１、３２．６０、３３．０８、３３．７０、３４．３５、３５．６５、３６．８５、３８．０５および３８．４６°である。

実施例５２
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）の結晶化
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（Ｅ１６）（０．５ｇ）を、イソプロパノールから（５ｍｌ）中に加温しながら溶解した。溶液を、外界温度で冷却し、ついで、一晩撹拌し、氷水浴で１５分間冷却した。生成物を濾過により回収し、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物を得た、３７１ｍｇ、７４％、融点１６４℃。

実施例５２に関する得られたデータの特徴付け：
固体生成物の赤外スペクトルを、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＮｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ３６０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。ＦＴ−ＩＲスペクトル（図４）は、３３３５、２９３９、２８１２、１５８５、１５６４、１４８５、１４７０、１４４３、１３８２、１３６１、１３２２、１３１０、１２５０、１２３２、１１７９、１１５８、１１２９、１１０７、１０９３、１０６１、１０２２、１０００、９５０、９１４、８６２、８１３、７７４、７６０、７２７ｃｍ^−１でバンドを示す。

試料のＦＴ−ラマンスペクトルを、Ｔｈｅｒｍ Ｎｉｃｏｌｅｔ９６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．分光計を用いて取得した。４００ｍＷの出力のＮｄ：ＹＶＯ_４レーザーにより、試料を１０６４ｎｍで励起させた。１２００のスキャンを、４ｃｍ^−１分解能で記録した。ＦＴ−ラマンスペクトル（図５）は、２１６、２５２、２８８、６１７、７０１、７２６、８６３、１０００、１０２６、１０７８、１１５３、１１９７、１３３９、１３６０、１３８１、１３９６、１４４５、１５６４、１５８４、および３０５２ｃｍ^−１でバンドを示す。

生成物のＸ−線粉末回折パターン（図６）を、以下の取得条件を用いて記録した：未研磨物質を、トップフィルドＳｉカップに詰めた。粉末パターンを、Ｃｕアノード（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、一次および二次ソーラースリットおよび位置検知形検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ−線粉末回折計を用いて得た。データを、２〜４０°２−シータの範囲にわたって、ステップサイズ０．０１４５°２−シータ（ステップ当たり１秒）で取得した。試料をデータ収集の間回転させた。特徴的な２θＸＲＰＤ角は、９．３０、９．９５、１０．９９、１３．４０、１４．６３、１５．０３、１６．０４、１６．４７、１７．９３、１８．１９、１８．７３、１９．１７、２０．６９、２１．４９、２２．１２、２３．５５、２４．５９、２５．２７、２７．０３、２８．２２、２８．６１、２９．４８、２９．８１、３０．７０、３２．０５、３３．３２、３３．９５、３４．３９、３４．９０、３５．７７、３６．２５、３６．８０、３７．６０、３８．１９、３８．７０および３９．２６°である。

薬理学的データ
化合物を、ＷＯ９８／２７０８１に概説された方法に従って試験した。
実施例Ｅ１〜Ｅ１４、Ｅ１６〜４０およびＥ４４〜５０の化合物を試験し、５−ＨＴ_６受容体に対する良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化５−ＨＴ_６受容体で、８．０より大きいｐＫｉ値を有していた。実施例Ｅ１５およびＥ４１〜４３の化合物も試験し、５−ＨＴ_６受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化５−ＨＴ_６受容体で７．５以上のｐＫｉ値を有していた。

図１は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態Ｉ）の赤外スペクトルを示す。 図２は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態Ｉ）のラマンスペクトルを示す。 図３は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態Ｉ）のＸ線粉末回折を示す。 図４は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）の赤外スペクトルを示す。 図５は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）のラマンスペクトルを示す。 図６は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）のＸ線粉末回折を示す。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるいはＲ^１は、Ｒ^２に結合して、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３または（ＣＨ_２）_４を形成し；
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルまたは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基であり；
   Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が挿入されていてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族のヘテロサイクリック環を形成してもよく；
   ｍは、１〜４の整数であり、ｍが１より大きい整数である場合、２つのＲ^２基は結合して、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２または（ＣＨ_２）_３を形成し；
   ｎは、１〜３の整数であり；
   ｐは、１または２であり；
   Ａは、−Ａｒ^１であり；
   Ａｒ^１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルである］
   で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
2. Ｒ^１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
3. Ｒ^１が水素である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
4. Ｒ^２が、水素、メチルであるか、あるいはＲ^１に結合して（ＣＨ_２）_３基を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
5. Ｒ^２が水素である、請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
6. Ｒ^３が水素、メチルまたはハロゲンである、請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
7. Ｒ^３が水素である、請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
8. Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素またはメチルである、請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
9. Ｒ^４およびＲ^５が、両方とも水素である、請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
10. ｎが１である、請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
11. ｍおよびｐが、独立して、１または２である、請求項１〜１０いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
12. ｍおよびｐが、両方とも１である、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
13. Ａｒ^１が非置換フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
14. ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
15. ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの遊離塩基である、請求項１４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
16. ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態Ｉ）であり、実際には、以下の少なくとも１つのデータを有することを特徴とする、
    ＦＴ−ＩＲスペクトルが、２９４５、２８１９、１６０６、１５９０、１５６６、１４８７、１４６９、１４４７、１３８０、１３２３、１２８３、１２４７、１１６４、１１３８、１１２６、１１０７、１０９５、１０８３、１０５６、１０２６、９９７、９６４、９４９、９１９、９０６、８７９、８５９、８２４、７８５、７６１、７２３、７０５ｃｍ ^−１ でバンドを示し、
    ＦＴ−ラマンスペクトルが、２１５、２５２、２９３、３０４、３１５、３３８、５５６、７０５、８５８、９９７、１０２５、１０９８、１１５４、１３６３、１３８２、１３９７、１５６６、１５８４、１６０６および３０５９ｃｍ ^−１ でバンドを示し；および
    ２θＸＲＰＤ角が、６．８４、８．６１、１０．４７、１３．０１、１５．１１、１５．５０、１６．２４、１６．６３、１７．２０、１８．００、１９．６５、２１．０７、２１．６６、２２．２０、２２．６２、２３．９９、２５．６１、２６．１２、２６．７６、２７．９６、２８．８６、２９．６４、３０．２６、３０．８５、３１．３１、３２．６０、３３．０８、３３．７０、３４．３５、３５．６５、３６．８５、３８．０５および３８．４６°である、請求項１５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
17. ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（形態ＩＩ）であり、実際には、以下の少なくとも１つのデータを有することを特徴とする、
    ＦＴ−ＩＲスペクトルが、３３３５、２９３９、２８１２、１５８５、１５６４、１４８５、１４７０、１４４３、１３８２、１３６１、１３２２、１３１０、１２５０、１２３２、１１７９、１１５８、１１２９、１１０７、１０９３、１０６１、１０２２、１０００、９５０、９１４、８６２、８１３、７７４、７６０、７２７ｃｍ ^−１ でバンドを示し；
    ＦＴ−ラマンスペクトルが、２１６、２５２、２８８、６１７、７０１、７２６、８６３、１０００、１０２６、１０７８、１１５３、１１９７、１３３９、１３６０、１３８１、１３９６、１４４５、１５６４、１５８４、および３０５２ｃｍ ^−１ でバンドを示し；および
    ２θＸＲＰＤ角が、９．３０、９．９５、１０．９９、１３．４０、１４．６３、１５．０３、１６．０４、１６．４７、１７．９３、１８．１９、１８．７３、１９．１７、２０．６９、２１．４９、２２．１２、２３．５５、２４．５９、２５．２７、２７．０３、２８．２２、２８．６１、２９．４８、２９．８１、３０．７０、３２．０５、３３．３２、３３．９５、３４．３９、３４．９０、３５．７７、３６．２５、３６．８０、３７．６０、３８．１９、３８．７０および３９．２６°である、請求項１５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
18. ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩である、請求項１４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
19. 治療において用いる、請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物。
20. 鬱病、不安症、アルツハイマー病、年齢と関連する認識能低下、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症における認知障害および発作の治療において用いる、請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物。
21. 請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
    式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１ａは、請求項１のＲ^１の記載と同意義であるか、Ｎ−保護基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１の記載と同意義であり、Ｌ^１は脱離基である］
    で示される化合物を、Ａが上記と同意義である式Ａ−ＳＯ_２Ｈで示される化合物と反応させ（またはＡ−ＳＨと反応させ、ついで酸化工程）；
    保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に
    他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することおよび／またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成すること；
    を含む方法。
22. 請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
    式（ＩＶ）：
    

    

    で示される化合物を、式（Ｖ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１の記載と同意義であり、Ｒ ^１ａ は請求項２１の記載と同意義であり、Ｌ^２は適当な脱離基である］
    で示される化合物と反応させ；
    保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に
    他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することおよび／またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成すること；
    を含む方法。
23. 請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
    式（ＶＩ）：
    

    

    で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ、ｎ、ｐおよびＡは、請求項１の記載と同意義であり、Ｒ ^１ａ は請求項２１の記載と同意義であり、Ｌ^３は、適当な脱離基である］
    で示される化合物と反応させ；
    保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護し、ついで、任意に
    他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することおよび／またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を形成すること；
    を含む方法。

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