MX2007014929A - 3-metansulfonilquinolinas como mejoradores de gaba-b. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se relaciona con los compuestos de la formula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, que son activos en el receptor GABAB y que pueden usarse para la preparacion de medicamentos utiles en el control o prevencion de trastornos del SNC.
Description
3-METANSULFONILQUINOLXNAS COMO MEJORADORES DE GAB -B
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I:
en donde: R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, haloalquilo C?_7, hidroxi, alcoxi C?_ , haloalcoxi C?-7, di (C?_ ) alquilamino y alquilsulfonilo C?-7, o es un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por OH; R2 es Br, I, alquilo C?_7, alcoxi C?_7, haloalquilo C?-7, haloalcoxi C?_7, ariloxi, ariisulfonilo o cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido por fenilo, o es -NRaRb en donde Ra y Rb son alquilo C?_7 o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo C?_7, alcoxi C?_7, hidroxi, fenilo y di (C?- ) alquilamino; REF.: 187710
R3 es H, alquilo C?- o cicloalquilo C3-6; así como los isómeros ópticos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales se distinguen por las propiedades terapéuticas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos son activos sobre el receptor GABAB. El ácido ?-aminobutirico (GABA) , el neurotransmisor inhibidor más abundante, activa los receptores GABAA/c y GABAB ionotrópicos y metabotrópicos ( Hill and Bowey, Na ture, 290, 149-152, 1981 ) . Los receptores de GABAB que están presentes en la mayoria de las regiones del cerebro de mamíferos en las terminales presinápticas y las neuronas post-sinápticas están involucrados en la sintonización fina de la transmisión sináptica inhibidora. Los receptores de GABAB presinápticos a través de la modulación de los canales de Ca2+ activados de alto voltaje (tipo P/Q y N) inhiben la liberación de muchos neurotransmisores. Los receptores de GABAB post-sinápticos activan la proteína G hacia dentro del canal de K+ de rectificación (GIRK) y regula la adenilil ciclasa ( Billington et al . , VB/28.03.2006 Trends Neurosci . , 24 , 277-282, 2001 : Boweery et al . , Pharmacol . Rev. , 54 , 247-264 , 2002) . Debido a que los receptores de GABAB se localizan estratégicamente para modular la actividad de los diferentes sistemas neurotransmisores, por esto los ligandos del receptor GABAB pueden tener aplicaciones terapéuticas potenciales en el
tratamiento de ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia y trastornos cognoscitivos ( Va cher and Bet tler, Curr. Drug Target , CNS Neurol . Disord. 2, 248-259, 2003; Bet tler et al . , Physiol Rev. 84 , 835-867, 2004 ) . Los receptores GABAB nativos son estructuras heteroméricas compuestas de dos tipos de subunidades, las subunidades GABABR1 y GABABR2 ( Kaupmann et al . , Na ture, 386, 239-246, 1997 and Na ture, 396, 683-687, 1998) . La estructura de GABABR1 y R2 muestran que pertenecen a una familia de los receptores acoplados a la proteina G (GPCRs) llamada familia 3. Otros miembros de la familia 3 de GPCRs incluyen el glutamato metabotrópico (mGlul-8), receptores del gusto de feromona y putativos, vomeronasales, sensibles al calcio ( Pin et al . , Pharma co . , Ther. 98, 325-354 , 2003) . Los receptores de la familia 3 (incluyendo los receptores GABAB) se caracterizan por dos dominios topológicos separados en forma distinta: un dominio amino-terminal extracelular excepcionalmente largo (ATD, 500-600 aminoácidos) , que contiene un módulo atrapamoscas venus para la unión del antagonista (sitio ortostérico) ( Galvez et al . , J. Biol . Chem . , 275, 411 66-411 74 , 2000) y los segmentos helicoidales 7TM más el dominio carboxilo-terminal intracelular que está involucrado en la activación del receptor y el acoplamiento de la proteína G. El mecanismo de la activación del receptor por el agonista en el heterodimero GABABR1R2 es único entre
los GPCRs. En el heterodimero, únicamente la subunidad GABABR1 una a GABA, mientras que GABABR2 es responsable del acoplamiento y activación de la proteína G ( Havlickova et al . , Mol . Pharmacol . 62, 343-350, 2002; Kniazeff et al . , J. Nerosci . , 22 , 7352- 7361 , 2002) . Schuler et al., Neuron. 31, 47-58, 2001 han demostrado que los ratones modificados genéticamente (KO) GABABR1 exhiben ataques espontáneos e hiperalgesia. Los ratones KO han perdido todas las respuestas de GABAB bioquímicas y electrofisiológicas . De manera interesante, los ratones KO de GABABR1 fueron más ansiosos en los dos paradigmas de ansiedad, es decir, las pruebas de la caja de luz-oscuridad (tiempo de luz disminuido) y escalera (traseras disminuidas y escalones trepados) . Mostraron un daño claro del modelo de desempeño de evasión pasivo lo que indica procesos de memoria dañada. Los KO de GABABR1 también exhibieron una hiperlocomoción aumentada e hiperactividad en el nuevo ambiente. El gen GABABR1 se mapea al cromosoma 6p21.3, que está dentro de la clase I de HLA, una región con un enlace para la esquizofrenia, epilepsia y dislexia (Peters et al., Neurogenetics 2, 47-54, 1998). Mondabon et al., Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003 han reportado aproximadamente una asociación débil del polimorfismo de Ala20Val del gen GABABR1 con la esquizofrenia. Además, Grossmann et al . , J Neurosci . 24 , 6086-6097, 2004 han mostrado que los ratones GABABR2KO
sufren de ataques espontáneos, hiperalgesia, actividad hiperlocomotora y daño de la memoria grave, comparado con los ratones GABABR1K0. Por lo tanto, los receptores GABABR1R2 heteroméricos son responsables de estos fenotipos. Baclofen (Lioresal?, ß-clorofenil GABA) , un agonista del receptor de GABAB con EC50 = 210 nM en el receptor nativo, es el único ligando, que se ha usado desde 1972 en el estudio clínico para el tratamiento de espasticidad y rigidez del músculo esquelético en pacientes después de la lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral. La mayoría de los estudios preclinicos y clínicos llevados a cabo con baclofen y los agonistas del receptor GABAB fueron para el tratamiento de dolor neuropático y ansia asociados con la cocaína y nicotina (Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995; Enna et al., Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson and Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebner et al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson et al., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2003) . En los pacientes con trastorno de pánico, el baclofen se mostró que era significativamente efectivo para reducir el número de ataques de pánico y los síntomas de ansiedad, como se valoró con la escala de ansiedad de Hamilton, escala de ansiedad de Zung y la subescala de nerviosismo de Katz-R (Breslow et al., Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989) . En un estudio con un pequeño
grupo de veteranos con trastorno de estrés post-traumático crónico relacionado con el combate (PTSD) , el baclofen se encontró que era un tratamiento efectivo y bien tolerado. Resultó en mejoramientos significativos en los síntomas globales de PTSD, más particularmente los síntomas de evite, entumecimiento e hipervigilancia y también en la ansiedad y depresión de acompañamiento reducido (Drake et al., Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003). En el estudio preclínico, el baclofen fue capaz de revertir la reducción en la inhibición prepulso (PPI) de la respuesta de sobresalto acústico inducida por dizocilpina, pero no por apomorfina en el modelo de psicosis de PPI de rata (Bortolato et al., Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004). Por lo tanto, el agonista del receptor GABAB tiene un potencial en la terapia farmacológica de los trastornos psicóticos. Desgraciadamente, el baclofen tiene un número de efectos secundarios que incluyen una pobre penetración de la barrera hemato-cerebral, una duración de acción muy corta y una ventana terapéutica estrecha (relajación muscular, sedación y tolerancia) que limitan su utilidad. Urwyler et al., Mol. Pharmacol. 60, 963-971, 2001 han reportado una nueva clase de ligandos del receptor GABAB, llamada moduladores alostéricos positivos, CGP7930 [2,6-di-ter-butil-4- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) -fenol] y su análogo de aldehido CGP13501. Estos ligandos no tienen efecto por sí
mismos, pero de común acuerdo con GABA endógeno, aumentan la potencia y la eficacia máxima de GABA en GABABR1R2 (Pin et al., Mol. Pharmacol., 60, 881-884, 2001). De manera interesante, un estudio reciente con CGP7930 (Binet et al., J Niol Chem., 279, 29085-29091, 2004) ha mostrado que este modulador positivo activa directamente los siete dominios transmembranales (7TDM) de la subunidad GABABR2. Mombereau et al., Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004 han reportado recientemente los efectos ansiolíticos del tratamiento agudo y crónico con el modulador positivo del receptor GABAB, GS39783 (N, N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4,6-diamina) (Urwyler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003) en los modelos de prueba de la caja de luz-oscuridad y laberinto cero elevado de ansiedad. No se observó tolerancia después del tratamiento crónico (21 días) con GS39783 (10 mg/kg, P.O. una vez al día) . Debido a que los mejoradores de GABAB no tienen efecto sobre la actividad del receptor en ausencia de GABA, pero mejoran alostéricamente la afinidad del receptor GABAB para el GABA endógeno, se espera que estos ligandos debieran tener un perfil de efecto secundario mejorado comparado con el baclofen. De hecho, GS39783 a 0.1-200 mg/kg, PO no tuvo efecto sobre la actividad locomotora espontánea, rotarod, temperatura corporal y prueba de tracción en comparación con baclofen, que mostró estos efectos secundarios a 2.5-15 mg/kg, PO. GS39783 no tuvo
ningún efecto sobre el desempeño de la cognición como se valoró por las pruebas de comportamiento de evite pasivo en ratones y ratas. Además, GS39783 exhibió efectos similares a ansioliticos en los paradigmas de prueba de laberinto más elevado (rata) , laberinto cero elevado (ratones y ratas) e hipertermia inducida por estrés (ratones) . Por lo tanto, GS39783 representa un nuevo ansiolítico sin efectos secundarios asociados con el baclofen o las benzodiazepinas (Cryan et al., J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004). La investigación preclinica con CGP7930 y GS39783 ha mostrado que ambos compuestos fueron efectivos en la defunción autoadministración de cocaína en ratas (Smith et al., Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004). El modulador positivo, CGP7930 también se ha estudiado preclínicamente para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) y se encontró que era efectivo (WO 03/090731, Uso de los moduladores positivos del receptor GABAB en los trastornos gastrointestinales) . Los moduladores alostéricos positivos se han reportado para otras tres familias de GPCRs que incluyen el receptor de mGlul (Knoflach et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 98,
13402-13407, 2001; Wichmann et al., Fármaco, 57, 989-992,
2002), receptor sensible a calcio (NPS R-467 y NPS R-568)
(Hammerland et al., Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998) (US 6,313,146), receptor mGlu2 [LY487379, N- (4- (2-metoxifenoxi) -
fenil-N- (2,2, 2-trifluoroetilsulfonil ) -pirid-3-ilmetilamina y sus análogos] (WO 01/56990, potenciadores de los receptores de glutamato) y el receptor mGlu5 (CPPHA, N-{ 4-cloro-2- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) metil] fenil} -2-hidroxibenzamida) (O'Brien et al., J. Pharmaco. Exp. Ther., 27 de enero de 2004). De manera interesante, se ha demostrado que estos moduladores positivos unen a un nuevo sitio alostérico localizado dentro de la región 7TMD, por lo que se mejora la afinidad agonista estabilizando el estado activo de la región 7TMD (Knoflach et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003) . Además, NPS R-467, NPS R-568 (Tecalcet) y los compuestos relacionados representan los primeros moduladores alostéricos positivos que entraron en las pruebas clínicas debido a su modo de acción alostérico. WO 2003080580, WO 2005026125 y WO 2005040124 ya describen los derivados de quinolina para el tratamiento de los trastornos del SNC. Sin embargo, los compuestos descritos en estas solicitudes de patente son derivados de 3-aril/heteroarilsulfonil-8-piperazin-quinolina, en donde los derivados difieren de los compuestos de la presente invención. Los objetivos de la invención son los compuestos de la fórmula I y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos de
la fórmula I y las sales de los mismos, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un objetivo adicional de la invención es el uso del compuesto de la fórmula I y las sales de adición acida aceptables de los mismos para la manufactura de tales medicamentos útiles en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido anteriormente, tales como ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognoscitivos, espasticidad y rigidez del músculo esquelético, daño de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia, asociados con cocaína y nicotina, psicosis, trastorno de pánico, trastornos de estrés post-traumático o trastornos gastrointestinales y, respectivamente, para la manufactura de los medicamentos correspondientes. Es aún otro objetivo de la invención los nuevos intermediarios en la preparación de los compuestos de la invención. Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplican sin considerar si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como se usa en la presente, el término "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático cíclico monovalente
seleccionado de fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes para arilo incluyen, pero no se limitan a halo, hidroxi, alquilo C?- , alcoxi C?-7, haloalquilo C?-7, haloalcoxi C?_ , así como los grupos ilustrados especialmente por los ejemplos en la presente a continuación con los ejemplos. "Ariloxi" representa un grupo arilo como se definió anteriormente que se conecta por medio de un átomo de oxigeno. El ariloxi preferido es feniloxi. "Ariisulfonilo" representa un grupo arilo como se definió anteriormente que se conecta por medio de un grupo sulfonilo. El ariisulfonilo preferido es fenilsulfonilo. "Alquilo C?-" representa un grupo de cadena de carbono lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-hexilo, asi como los ilustrados específicamente por los ejemplos a continuación en la presente . "Haloalquilo C?_7" representa un grupo alquilo C?-7 como se definió anteriormente, que se sustituye por uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo C?_7 incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido por uno o más átomo (s) de Cl, F, Br o I, asi como los grupos ilustrados
específicamente por los ejemplos a continuación en la presente. Los haloalquilo C?_ preferido son difluoro- o trifluoro-metilo o etilo. "Alcoxi C?_7" representa un grupo en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente y el grupo alquilo se conecta por medio de un átomo de oxigeno. Los alcoxi preferidos son MeO- y Et-0 asi como los grupos ilustrados específicamente por los ejemplos a continuación en la presente . "Haloalcoxi C1-7" representa un grupo alcoxi C?-7 como se definió anteriormente, que se sustituye por uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo C?-7 incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sustituidos por uno o más átomo (s) de Cl, F, Br o I, asi como los grupos ilustrados específicamente por los ejemplos a continuación en la presente. Los haloalcoxi C?_7 preferidos son los grupos difluoro- trifluoro-metoxi o etoxi. "Halo" o "halógeno" representa cloro, yodo, flúor y/o bromo. "Alquilsulfonilo C?_" representa un grupo sulfonilo que se sustituye por un grupo alquilo C?- como se definió en la presente anteriormente. Ejemplos de alquilsulfonilo C?-incluyen, pero no se limitan a metiisulfonilo y etilsulfonilo, asi como los grupos ilustrados específicamente a continuación por los ejemplos en la presente.
"Di (C?_7) alquilamino" representa un grupo -NRcRd, en donde Rc y Rd son los grupos alquilo C?_ como se definieron en la presente anteriormente. Ejemplos de los grupos di (C?_ ) alquilamino incluyen, pero no se limitan a di (metil) amino, di (etil) amino, metiletilamino, asi como los grupos ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente a continuación. "Hidroxi" representa uno, dos o tres grupos -OH. "Cicloalquilo C3-6" representa un anillo de carbono saturado que tiene 3 a 6 átomos de carbono como los miembros del anillo e incluyen, pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, así como los grupos ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente a continuación. "Heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros" y "heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros" representan un anillo mono o bicíclico saturado que comprende respectivamente 5 ó 6 ó 4 u 8 átomos de anillo y que contiene además uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S, siendo los restantes átomos del anillo de C. Los grupos heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros preferidos son los grupos heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolino, 1, 1-dioxo-tiomorfolino, 1, 4-diazepan, 1,4-oxazepan y 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, así como los grupos ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente a continuación. Los heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros preferidos son morfolina o piperidina, en particular morfolin-4-ilo o piperidin-1-ilo . Los sustituyentes para estos grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a halo, alquilo C?-7, alcoxi C?- , haloalquilo C?_ , haloalcoxi C?_7 así como los grupos ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente a continuación. El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con los ácidos inorgánicos y orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido
metansulfónico, ácido p-toluensulfónico. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son los compuestos en donde: R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F y haloalquilo C?_7, o es morfolina o piperidina opcionalmente sustituida por OH; R2 es Br, I, haloalcoxi C?_7, cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido por fenilo, o es morfolina o piperidina; R3 es alquilo C?-7; asi como los isómeros ópticos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F y haloalquilo
C?-7, por ejemplo los siguientes compuestos: 3-metansulfonil-2-metil-4-fenil-6-trifluorometoxi-quinolina; 6-Bromo-3-metansulfoni1-2-metil-4-fenil-quinolina; 3-Metansulfonil-2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolina; 3-Metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4-feni1-quinolina; 6-Bromo-4- (4-fluoro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-
quinolina; 4- (4-Fluoro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina; 6-Bromo-4- (4-cloro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-quinolina; 4- (4-Cloro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina; 3-Metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4- (4-trifluorometil-fenil) -quinolina; 3-Metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4- (2, 4, 5-trifluoro-fenil) -quinolina; 6-Bromo-3-metansulfoni1-2-metil-4- (4-trifluorometilfenil) -quinolina; y 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-4- (2,4, 5-trifluoro-fenil) -quinolina. En algunas modalidades, los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es morfolina, por ejemplo los siguientes compuestos: 6-Yodo-3-metansulfoni1-2-meti1-4-morfolin-4-il-quinolina; 6-Bromo-3-metansulfoni1-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina; 3-Metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-( (1R,2R) -2-fenil-ciclopropil) -quinolina; 3-Metansulfoni1-2-metil- -morfolin-4-il-6-piperidin-1-
il-quinolina; y 6-Ciclopropil-3-metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina . En algunas modalidades, los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es piperidina opcionalmente sustituida por OH, por ejemplo los siguientes compuestos : 6-Yodo-3-metansulfonil-2-meti1-4-piperidin-1-il-quinolina; 1- (6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-il) -piperidin-4-ol : (R) -1- (6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-il) -piperidin-3-ol; y (S) -1- ( 6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-il) -piperidin-3-ol . La invención también abarca los siguientes nuevos compuestos intermediarios, que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención: (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-trifluorometil-fenil) -metanona; (2-Amino-5-bromo-fenil) -(2,4, 5-trifluoro-fenil) -metanona; 6-Bromo-2-metil-4H-3, l-benzoxazin-4-ona; 6-Yodo-2-metil-4H-3, l-benzoxazin-4-ona; 6-Bromo-3-metansulfoni1-2-meti1-quinolin-4-ol;
6-Yodo-3-metansulfonil-2-meti1-quinolin-4-ol; 6-Bromo-4-cloro-3-metansulfoni1-2-meti1-quinolina; y 4-Cloro-6-Yodo-3-metansulfoni1-2-metil-quinolina. También se abarcan por los compuestos de La fórmula I, los compuestos de las fórmulas I-a, I-b y I-c como sigue:
I-c
en donde: R1 es un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por OH, en donde el anillo de heterocicloalquilo es de preferencia morfolina o piperidina,
R es como se definió anteriormente,
Ra y Rb son como se definieron anteriormente, y X es Br o I. La preparación de los compuestos intermediarios se describe en los ejemplos a continuación. Los compuestos de las fórmulas I-a, I-b y I-c pueden manufacturarse por el siguiente proceso de la invención que comprende la etapa de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
IV con MeCOCH2S02Me para obtener un compuesto de la fórmula V:
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con P0C13 para obtener un compuesto de la fórmula VI:
VI
c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula HR1, para obtener un compuesto de la fórmula I-a:
y si se desea, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I-a: d) ya sea con un compuesto de la fórmula HNRaRb para obtener un compuesto de la fórmula I-b:
I- b c) o con un compuesto de la fórmula R2B(OH)2 para obtener un compuesto de la fórmula I-c:
1-c
en donde R1 es un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por OH, en donde el anillo de heterocicloalquilo es de preferencia morfolina o piperidina, R2 es como se definió anteriormente, Ra y Rb son como se definieron anteriormente, y X es Br o I, y si se desea, convertir el compuesto de las fórmulas I-a, I-b o I-c obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Este proceso de manufactura se detalla adicionalmente en el siguiente esquema de reacción 4. La invención también abarca un compuesto de la fórmula I, cada vez que se prepare de acuerdo con el proceso mencionado anteriormente. Los siguientes esquemas de reacción generales 1 a 3 ilustran adicionalmente algunas modalidades de la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. En estos esquemas de reacción, y a menos que se establezca lo contrario, todos los materiales iniciadores, bloques de construcción e intermediarios están comercialmente disponibles . En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es metilo pueden prepararse de acuerdo con el método general conocido en la técnica como se describe con el esquema de reacción 1:
Esquema de reacción 1
a) 1. GaCl3 (1.2 eq) , BC13 (1.1 eq) , DCE, reflujo, 12 h; 2. H20, 60°, 0.5 h. b) NaAuCl4 (2.5% en mol), iPrOH, reflujo, 2-4 d.
Etapa a) : Esta etapa puede realizarse siguiendo un procedimiento desarrollado por T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi, y K. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, 4842-4852 (1978) y mejorado por A.W. Douglas, N.L. Abramson, I.N. Houpis, S. Karady, A. Molina, L.C. Xavier, N. Yasuda, Tetrahedron Lett. 35, 6807-6810 (1994).
Etapa b) : Esta etapa puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento desarrollado por A. Arcadi, M. Chiarini, S. Di Giuseppe, y F. Marinelli, Synlett 203-206 (2003) para 1, 3-dicetonas y ß-cetoésteres y se extendió a la reacción con ß-cetoamidas y ß-cetosulfonas . Las últimas se prepararon calentando los intermediarios de la fórmula II durante varios dias con aproximadamente 2 equivalentes de metiisulfonil acetona. El regioisómeros mostrado a continuación también se
forma en un 5-10% de rendimiento.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es metilo pueden prepararse de acuerdo con el método general conocido en la técnica como se describe en el Esquema de reacción 2 a continuación:
Esquema de reacción 2:
I (R* = Br) III
c) HNRaR (1.2 eq) , Pd2(dba)3 + X-PHOS (0.02 eq) , Cs2C03 (1.5 eq) , t-BuOH, 110°, 2 h.
Etapa c) : Esta etapa puede realizarse siguiendo una metodología desarrollada por J.P. Wolfe and S.L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157). X-PHOS se mostró que era superior a BINAP como catalizador. El solvente preferido fue ter-butanol solo o como una mezcla con dioxano. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I,
en donde R es metilo, pueden prepararse de acuerdo con el método general de la invención como se describe en el esquema de reacción 3 a continuación:
Esquema de reacción 3:
vi
l a I - b
) ?c . puro, 100°, 1 c) cC0CH,S0. c t-Bu?K(2 eq). DMF, 100°, 0.51. 0 POClj (1.1 eq}, Mc,NTol (2 eq), tolueno, 110°, 7 h g) 1TO* (Ueq). DWEA (1.2 cq), DMF, 100°, 30 rain, h) HNR'R"5 ( 1.2eq). Pd j(dba)j + X-PHOS (0.02 eq), t-BuOH,Cs,CO,(1.5eq), 110°,2 h i) R*T}(?H)j (2 cq), K3P?4 (4 cq), Pd(TPP). (0.03 eq),
dioxano, reflujo, 8h I-c En este esquema de reacción: R1 es un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por OH, siendo el anillo de heterocicloalquilo de preferencia morfolina o piperidina.
R2 es como se definió anteriormente Ra y Rb son como se definieron anteriormente. X es Br o I.
Etapa d: puede realizarse siguiendo un procedimiento desarrollado por J.B. Jiang, D.P. Hesson, B.A. Dusak, D.L. Dexter, G.J. Kang, E. Ha el, J. Med. Chem. 1990, 33, 1721-1728.
Etapa e: puede ser una transformación en un recipiente bajo condiciones básicas anhidras con, por ejemplo, 2 equivalentes de hidruro de sodio o ter-butilato de potasio en N' , N-dimetilformamida, que involucra la eliminación de acetato de potasio. No es necesaria la cromatografía.
Etapa f: es un procedimiento optimizado para la formación de cloruro de sulfonilo vinilogo con, por ejemplo, 2 equivalentes de la base estable N' , N-dimetil-toluidina y un equivalente de oxicloruro de fósforo en tolueno a reflujo durante 6-9 h. La reacción también puede realizarse en oxicloruro de fósforo puro a reflujo durante aproximadamente 0.5 - 1 h con un equivalente de N, N-dietilanilina como la base. El producto puede precipitarse y aislarse directamente sin cromatografía.
Etapa g: puede ser una sustitución nucleofílica con aminas primarias y secundarias en el solvente apropiado, por ejemplo, N' N-dimetilformamida, o una reacción bajo las condiciones de Buchwaid (método c) .
Etapa h: es una reacción bajo las condiciones de Buchwaid (método c) .
Etapa i: Los sustratos de la fórmula VII (en donde R2 = Br) reaccionaron ligeramente bajo las condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki con una base, por ejemplo, fosfato de potasio tribásico como en el solvente apropiado, por ejemplo, dioxano a reflujo. La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe adicionalmente en detalle en los ejemplos de trabajo 1-21. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen una afinidad con el receptor GABAB. Los compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas dadas a continuación.
Prueba de movilización de Ca2+ intracelular Las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan establemente GABABRlaR2a y Gal6 de humano, se sembraron a 5xl04 células/pozo en las placas de fondo negro/claro de 96 pozos, tratadas con poli-D-lisina (BD Biosciences, Palo Alto, CA) . 24 h después, las células se cargaron durante 90 minutos a 37 °C con Flou-4 acetoximetil éster 4 µM (Catálogo No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) en el amortiguador de carga (lxHBSS, HEPES 20 mM, Probenecid 2.5 mM) . La solución salina balanceada de Hank (HBSS) (10X) (catálogo No. 14065-049) y HEPES (ÍM) (catálogo No. 15630-056) se adquirieron de Invitrogen, Carlsbad, CA. El probenecid (250 mM) (catálogo No. P8761) fue de Sigma, Buchs, Suiza. Las células se lavaron cinco veces con el amortiguador de carga para remover el exceso de colorante y la movilización de calcio intracelular, [Ca2+] se midieron usando un Lector de Placa de Imagen Fluorométrica (FLIPR, Molecular
Devices, Menlo Park CA) como se describió anteriormente
(Porter et al., Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999). Los mejoradores se aplicaron 15 minutos antes de la aplicación de GABA. Para la prueba de cambio de GABA, se determinaron las curvas de concentración-respuesta de GABA (0.0003-30 µM) en ausencia y presencia de mejorador 10 µM. El cambio de GABA se define como Log [EC50 (GABA + mejorador 10 µM) /EC50 (GABA sólo) ] . El % máximo del efecto mejorador (%Emáx) y la potencia
(valor EC50) de cada mejorador se determinaron de las curvas de concentración-respuesta del mejorador (0.001-30 µM) en presencia de GABA 10 µM (EC?0) . Las respuestas se midieron como el aumento pico en la fluorescencia menos basal, normalizado al efecto estimulador máximo por GABA 10 µM sólo (considerado 100%) y GABA 10 nM sólo (considerado 0%) . Los datos se ajustaron con la ecuación Y = 100 + (Máx 100) / (1+ (EC50/ [fármaco] ) ") en donde Máx es el efecto máximo, EC50 la concentración que provoca un efecto máximo medio y n la pendiente de Hill.
Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición acida farmacéuticamente útiles pueden usarse como
medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente útiles pueden procesarse con los excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, pueden usarse como tales excipientes, por ejemplo, para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes apropiados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos. Los excipientes apropiados para la manufactura de las soluciones y jarabes incluyen, pero no se limitan a agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa. Los excipientes apropiados para las soluciones de
inyección incluyen, pero no se limitan a agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales. Los excipientes apropiados para los supositorios incluyen, pero no se limitan a aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas . La dosificación puede variar dentro de amplios limites y, por supuesto, será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral deberla ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el límite superior también puede excederse cuando sea necesario.
Formulación de tableta (Granulación húmeda)
Punto Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula I 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celulosa 30 30 30 150 microcristalina 5. Estearato de 1 1 1 1 magnesio Total 167 167 167 831
Procedimiento de manufacturación 1. Mezclar los puntos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada . 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los granulos a través de un equipo de molienda apropiado. 4. Adicionar el punto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.
Formulación de la cápsula
Punto Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula I 2. Lactosa anhidra 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70
4. Talco 10 15 10 25
5. Estearato de 1 2 2 5 magnesio Total 200 200 300 600
Procedimiento de manufacturación 1. Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado durante 30 minutos. 2. Adicionar los puntos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos . 3. Rellenar en una cápsula apropiada.
EJEMPLOS Síntesis de los intermediarios Ejemplos A.l a A.4: intermediarios de la fórmula II Ejemplo A.1 (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-fluoro-fenil) -metanona
En un reactor equipado con una barra de agitación magnética, septo de caucho, termómetro, condensador de Hickmann, entrada de nitrógeno y salida de nitrógeno conectada a una botella de lavado que contiene NaOH al 30%, cuentas anhidras de cloruro de galio (III) (11.7 g, 66 mmol) se adicionaron una vez y se disolvieron mediante la adición de 1, 2-dicloroetano (100 mL) . Esta solución se enfrió en hielo, después se adicionó lentamente 4-bromoanilina (9.5 g, 55 mmol) mientras se mantenía la temperatura debajo de 5°C. Después la solución se enfrió a -10°C y una solución fresca ÍM de tricloruro de boro en diclorometano (61 ml) se adicionó por medio de una jeringa equipada con un seguro de paro de Teflón, mientras se mantenía la temperatura debajo de -5°C. Por último, se adicionó 4-fluorobenzonitrilo (6.7 g, 55 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 20°C. Se reemplazó el condensador de Hickmann por un condensador de reflujo normal y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite (90°C) durante 1-2 h para destilar todo el diclorometano (se colectó un total de 100 mL ca . de destilado) hasta que se alcanzó la temperatura de reflujo de 80°C. El reflujo se continuó durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se hidrolizó lentamente con agua (100 mL) y después se calentó a 60-80°C durante 20-30 minutos para hidrolizar la imina. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente y después se extrajo dos veces con diclorometano y agua. El producto
crudo se purificó por cromatografía con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 a 80:20 para dar un sólido amarillo (7 g, 43%). MS: m/z = 294 (M) .
Ejemplo A.2 (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-cloro-fenil) -metanona Se preparó el compuesto del título haciendo reaccionar 4-bromoanilina y 4-clorobenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo A.l. Rendimiento 33%; MS: m/z = 310 (M) .
Ejemplo A.3 (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-trifluorometil-fenil) -metanona Se preparó el compuesto del título haciendo reaccionar 4-bromoanilina y 4- (trifluorometil) benzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo A.l. Rendimiento 34%; MS : m/z = 344 (M) .
Ejemplo A.4 (2-Amino-5-bromo-fenil) -(2,4, 5-trifluoro-fenil) -metanona Se preparó el compuesto del título haciendo reaccionar 4-bromoanilina y 2, 4 , 5-trifluorobenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo A.l. Rendimiento 26%; MS: m/z = 330 (M) .
Ejemplos B-l y B.2: intermediarios de la fórmula IV Ejemplo B.l 6-Bromo-2-metil-4H-3, l-benzoxazin-4-ona Ácido 2-amino-5-bromobenzoico (25 g, 116 mmol) se adicionó en porciones a anhídrido acético (150 mL) para dar una reacción ligeramente exotérmica a 30 °C. La suspensión se calentó a reflujo durante 2 h. El producto cristalizó espontáneamente con el enfriamiento. Después de agitar en hielo durante 30 minutos, los cristales se filtraron y se lavaron dos veces con heptano. Los cristales se secaron completamente a 0.1 mbar/50°C. Se obtuvieron 22.4 g (85%) de cristales beige. MS : m/z = 239/241 (M) .
Ejemplo B.2 6-Yodo-2-metil-4H-3, l-benzoxazin-4-ona Se adicionó ácido 2-amino-5-yodobenzoico (25.4 g, 96.6 mmol) en porciones a anhídrido acético frío (100 mL) . La suspensión se agitó primero sin enfriamiento, después el precipitado espeso resultante se calentó durante 1 h (solución roja) . El producto cristalizó espontáneamente con el enfriamiento. Después de agitar en hielo durante 30 minutos, los cristales se filtraron y se lavaron dos veces con heptano. Los cristales se secaron completamente a 0.1 mbar/50°C. Se obtuvieron 25.1 g (90%) de cristales beige. MS : m/z = 287 (M) .
Ejemplos C.l y C.2: intermediarios de la fórmula V Ejemplo C.1 6-Bromo-3-metansulfonil-2-meti1-quinolin-4-ol Se disolvió metansulfonilacetona (12.6 g, 92.9 mmol) en N, N-dimetilformamida (200 mL) y se enfrió en hielo bajo nitrógeno. Después, el ter-butilato de potasio (11.7 g, 102 mmol) se adicionó (20°C exotérmico) y se continuó la agitación sin enfriamiento durante 15 minutos. Se enfrió en hielo nuevamente, después se adicionó 6-bromo-2-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona (ejemplo B.l) (22.3 g, 92.9 mmol) y después se agitó sin enfriamiento durante 4 h. Se enfrió en hielo nuevamente, después se adicionó ter-butilato de potasio (11.7 g, 102 mmol) y la solución roja resultante se agitó a 20°C durante 15 minutos y después se calentó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriar, se adicionó HCl 4 M (30 mL) y la mezcla se evaporó completamente a 0.1 mbar/50°C. El residuo se suspendió en agua (200 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos lo que condujo a la formación de un precipitado filtrado. Este sólido se filtró y se lavó con agua (50 mL) . Se obtuvieron 14.25 g (48.5%) de cristales blancos. MS : m/z = 315/317 (M+H).
Ejemplo C.2 6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-ol Se disolvió metansulfonilacetona (13 g, 95 mmol) en N,N-
dimetilformamida (200 mL)y se enfrió en hielo bajo nitrógeno. Después, el ter-butilato de potasio (11.2 g, 100 mmol) se adicionó (20°C exotérmico) y se continuó la agitación sin enfriamiento durante 15 minutos. Se enfrió en hielo nuevamente, después se adicionó 6-bromo-2-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona (ejemplo B.2) (27.4 g, 95.4 mmol) y después se agitó sin enfriamiento durante 4 h. Se enfrió en hielo nuevamente, después se adicionó ter-butilato de potasio (11.2 g, 100 mmol) y la solución roja resultante se agitó a 20°C durante 15 minutos y después se calentó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriar, se adicionó HCl 4 M (30 mL) y la mezcla se evaporó completamente a 0.1 mbar/50°C. El residuo se suspendió en agua (200 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos lo que condujo a la formación de un precipitado filtrado. El producto crudo se calentó a reflujo en MeOH (60 mL) para disolver principalmente las impurezas. La suspensión se dejó enfriar a 20°C nuevamente y el sólido se filtró. Se obtuvieron 15.1 g (43%) de un sólido blanco. MS: m/z - 363 (M) .
Ejemplos D.l y D.2: intermediarios de la fórmula VI Ejemplo D.l 6-Bromo-4-cloro-3-metansulfonil-2-metil-quinolina 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-ol (ejemplo C.l) (6 g, 19 mmol) y N, N-dimetil-p-toluidina (5.5 mL, 38
mmol) se disolvieron en tolueno (60 mL) y se calentaron bajo argón a reflujo. El oxicloruro de fósforo (1.9 mL, 20.9 ml) se adicionó y el calentamiento a reflujo se continuó durante 6.5 h. El producto precipitó espontáneamente una vez que se enfrió a 20°C, los cristales se filtraron y se lavaron con poco tolueno. Se obtuvieron 4.19 g (66%) de cristales café claro. Dado que el producto es bastante soluble en tolueno, el licor madre se extrajo con HCl 3N (2 x) , NaCl saturado (2 x) . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice en diclorometano. Se obtuvieron 1.17 g (18%) de material adicional. MS : m/z 333/335 (M) .
Ejemplo D.2 -Cloro-6-yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolina 6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-ol (ejemplo C.2) (14.7 g, 40.5 mmol) y N, N-dimetil-p-toluidina (11.7 mL, 81 mmol) se disolvieron en tolueno (150 mL) y se calentaron bajo argón a reflujo. Después se adicionó oxicloruro de fósforo (4.1 mL, 44.5 mmol) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 9.5 h. La suspensión espesa llegó a ser gradualmente una solución oscura. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se extrajo con diclorometano (no soluble en tolueno) , HCl 1 N frío (2 x) , y NaCl saturado (2 x) . El producto se cristalizó a partir de heptano/diclorometano. Se obtuvieron 12 g (78%) de cristales
blancos. MS: m/z = 381 (M) .
Síntesis de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención En los siguientes ejemplos, a menos que se especifique lo contrario, todos los materiales iniciadores están comercialmente disponibles.
Ejemplo 1 3-Metansulfonil-2-metil-4-fenil-6-trifluorornetoxi-qüinolina .
(2-Amino-5-trifluorometoxi-fenil) -fenil-metanona (0.3 g,
1 mmol), metilsulfonilacetona (0.22 g, 2 mmol) y tetracloroaurato de sodio (III) dihidratado (13 mg, 0.036 mmol) se mezclaron en 2-propanol (3 mL) y se calentaron a reflujo bajo nitrógeno durante 5 días. Se evaporó 2-propanol y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice en heptano/acetato de etilo 2:1. Se obtuvieron 154 mg (34%) de un sólido blanco. MS : m/z 382 (M+H).
Ejemplo 2 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina (2-Amino-5-bromo-fenil) -fenil-metanona (10 g, 36 mmol), metilsulfonilacetona (7.4 g, 54 mmol) y tetracloroaurato de sodio (III) dihidratado (720 mg, 1.8 mmol) se calentaron a reflujo en 2-propanol (100 mL) durante 4.5 días. La
suspensión resultante se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano (2 x) , NaOH ÍN (2 x) , que remueve el exceso de metansulfonilacetona, y NaCl saturado (1 x) . El producto crudo se purificó dos veces por cromatografía en diclorometano y después se cristalizó a partir de diclorometano/heptano por evaporación de diclorometano. Se obtuvieron 4.6 g (33%) de cristales beige. MS: m/z = 375/377 (M) .
Ejemplo 3 3-Metansulfoni1-2-meti1-4-fenil-6-piperidin-l-il-quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (3 mg) , rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (3 mg) y carbonato de cesio (121 mg, 0.37 mmol). Se adicionó 6-bromo-3-metansulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina (compuesto del ejemplo 2) (100 mg, 0.26 mmol) en dioxano/ter-butanol 1:1 (15 mL) , seguido de piperidina (0.027 mL, 0.031 mmol). El tubo se selló y se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de silice en heptano/acetato de etilo 40:60 para dar un sólido amarillo (47 mg, 46%). MS : m/z = 381 (M+H) .
Ejemplo 4 3-Metansulfoni1-2-metil-6-morfolin-4-il-4-feni1-quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (55 mg, 0.053 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo
(63 mg, 0.106 mmol) y carbonato de cesio (1.3 g, 3.99 mmol).
Se adicionó 6-bromo-3-metansulfonil-2-metil-4-fenil-quinolina
(compuesto del ejemplo 2) (1 g, 2.66 mmol) en ter-butanol (20 mL) , seguido de morfolina (0.28 g, 3.19 mmol). El tubo se selló y se calentó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de silice en heptano/acetato de etilo 80:20 para dar un sólido amarillo (800 mg, 78%). MS : m/z = 383 (M+H) .
Ejemplo 5 6-Yodo-3-metansulfonil-2-meti1- -morfolin-4-il-quinolina 4-Cloro-6-yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo D.2) (1 g, 2.62 mmol), morfolina (274 mg, 3.1 mmol) y N, N-diisopropil etil amina (406 mg, 3.1 mmol) se calentaron a 100°C en N, N-dimetilformamida seca (10 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano, Na2C03 al 10% y NaCl saturado. El producto crudo se purificó por
cromatografía en gel de silice en diclorometano/acetato de etilo 5:1. Se obtuvieron 913 mg (80%) de una espuma amarilla. MS: m/z = 433 (M+H) .
Ejemplo 6 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina 6-Bromo-4-cloro-3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo D.l) (11.5 g, 34.4 mmol), morfolina (3.3 mL, 37.8 mmol) y N, N-diisopropil etil amina (6.5 mL, 37.8 mmol) se calentaron a 100°C en N, N-dimetilformamida seca (10 L) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se extrajo con diclorometano, Na2C03 al 10% y NaCl saturado. El producto crudo se agitó y se calentó a 80°C en acetato de etilo (80 mL) durante 10 minutos, la suspensión resultante se enfrió en hielo, los cristales se filtraron y se lavaron con poco acetato de etilo frío. Se obtuvieron 10.8 g (81%) de cristales blancos. MS : m/z = 385/387 (M+H) .
Ejemplo 7 3-Metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6- ( (IR, 2R) -2-fenil-ciclopropil) -quinolina 6-Bromo-3-metansulfoni1-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina (compuesto del ejemplo 6) (300 mg, 0.78 mmol), ácido trans-2-fenilciclopropilborónico (189 mg, 1.17 mmol),
fosfato de potasio (496 mg, 2.33 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) -paladio (27 mg, 0.023 mmol) se calentaron a reflujo bajo argón durante 8 h. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de silice en diclorometano/acetato de etilo 5:1 con un gradiente de 100:0 a 80:20. Se obtuvieron 202 mg (60%) de cristales blancos. MS: m/z = 423 (M+H) .
Ejemplo 8 3-Metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (11 mg, 0.010 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo (10 mg, 0.021 mmol) y carbonato de cesio (1.3 g, 3.99 mmol). Se adicionó 6-bromo-3-metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina (compuesto del ejemplo 6) (200 mg, 0.52 mmol) en ter-butanol (10 mL) , seguido de piperidina (0.053 g, 0.62 mmol) . El tubo se selló y se calentó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de silice en heptano/acetato de etilo 80:20 para dar un sólido amarillo (160 mg, 79%). MS: m/z = 390 (M+H) .
Ejemplo 9 6-Yodo-3-metansulfonil-2-meti1-4-piperidin-1-il-quinolina 4-Cloro-6-yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo D.2) (300 mg, 0.786 mmol), piperidina (74 mg, 0.865 mmol) y N, N-diisopropil etil amina (0.148 mL, 0.865 mmol) se calentaron en N, N-dimetilformamida seca (3 mL) durante 4 h a 100°C. Se evaporó N, N-dimetilformamida a 40°C/0.1 mbar y el residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de silice en diclorometano. Se obtuvieron 184 mg (54%) de cristales blancos. MS : m/z = 431 (M+H) .
Ejemplo 10 1- (6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-il) -piperidin-4-ol 4-Cloro-6-yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo D.2) (300 mg, 0.786 mmol), 4-hidroxipiperidina (87 mg, 0.865 mmol) y N, N-diisopropil etil amina (0.148 mL, 0.865 mmol) se calentaron en N,N-dimetilformamida seca (3 mL) durante 0.5 h a 100°C. Se evaporó N, N-dimetilformamida a 40°C/0.1 mbar y el residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 20:1. Se obtuvo un aceite amarillo que se trituró con acetato de etilo y los cristales blancos resultantes se filtraron. Se obtuvieron 218 mg (62%) de
cristales blancos. MS: m/z 447 (M+H).
Ejemplo 11 (R) -1- (6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-il) -piperidin-3-ol 4-Cloro-6-yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo D.2) (300 mg, 0.786 mmol), (R)-(+)-3-hidroxipiperidina (119 mg, 0.865 mmol) y N, N-diisopropil etil amina (0.148 mL, 0.865 mmol) se calentaron en N,N-dimetilformamida seca (3 mL) durante 0.5 h a 100°C. Se evaporó N, N-dimetilformamida a 40°C/0.1 mbar y el residuo se extrajo con diclorometano y Na2C03 al 10% y después se purificó por cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 20:1. Se obtuvo un aceite amarillo que se trituró con acetato de etilo y los cristales blancos resultantes se filtraron. Se obtuvieron 209 mg (60%) de cristales blancos. MS : m/z 447 (M+H).
Ejemplo 12 (S) -1- (6-Yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolin-4-il) -piperidin-3-ol 4-Cloro-6-yodo-3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo D.2) (300 mg, 0.786 mmol), (S)-(+)-3-hidroxipiperidina (119 mg, 0.865 mmol) y N, N-diisopropil etil amina (0.148 mL, 0.865 mmol) se calentaron en N,N-
dimetilformamida seca (3 mL) durante 0.5 h a 100°C. Se evaporó N, N-dimetilformamida a 40°C/0.1 mbar y el residuo se extrajo con diclorometano y Na2C03 al 10% y después se purificó por cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 20:1. Se obtuvo un aceite amarillo que se trituró con acetato de etilo y los cristales blancos resultantes se filtraron. Se obtuvieron 191 mg (54%) de cristales blancos. MS : m/z 447 (M+H).
Ejemplo 13 6-Ciclopropil-3-metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-4-morfolin-4-il-quinolina (compuesto del ejemplo 6) (0.5 g, 1.3 mmol), ácido ciclopropilborónico (0.167 g, 1.95 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.826 g, 3.89 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (45 mg, 0.039) se mezclaron en dioxano (7 mL) y se calentaron a reflujo bajo argón durante 8 h. Después de la extracción con diclorometano y solución de NaCl saturada a la mitad, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en diclorometano/acetato de etilo con un gradiente de 100:0 a 90:10. Se obtuvo 0.1 g (21%) de cristales blancos. MS : m/z = 347 (M+H) .
Ejemplo 14 6-Bromo-4- (4-fluoro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-quinolina (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-fluoro-fenil) -metanona (compuesto del ejemplo A.l) (4 g, 14 mmol), metansulfonilacetona (2.78 g, 20 mmol) y tetracloroaureato de sodio (III) dihidratado (0.27 g, 0.7 mmol) se calentaron a reflujo en 2-propanol (50 mL) durante 4 días. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano (2 x) , NaOH 1 N (2 x) y NaCl (1 x) . El producto crudo se purificó por cromatografía en heptano/acetato de etilo con un gradiente de 100:0 a 70:30. Se obtuvo un sólido café claro (1.5 g, 28%). MS : m/z = 394 (M) .
Ejemplo 15 4- (4-Fluoro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (79 mg, 0.076 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo (73 mg, 0.152 mmol) y carbonato de cesio (1.86 g, 5.7 mmol). Se adicionó 6-bromo-4- (4-fluoro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo 14) (200 mg, 0.52 mmol) en ter-butanol (20 mL) , seguido de morfolina (0.40 g, 4.56 mmol). El tubo se selló y se calentó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con
heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de silice en heptano/acetato de etilo con un gradiente de 100:0 a 40:60 para dar un sólido amarillo (850 mg, 56%). MS : m/z = 401 (M+H) .
Ejemplo 16 6-Bromo-4- (4-cloro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-quinolina (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-cloro-fenil) -metanona (compuesto del ejemplo A.2) (4 g, 12.9 mmol), metansulfonilacetona (2.63 g, 19.3 mmol) y tetracloroaureato de sodio (III) dihidratado (0.26 g, 0.64 mmol) se calentaron a reflujo en 2-propanol (50 mL) durante 4 dias. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano (2 x) , NaOH 1 N (2 x) y NaCl saturado (1 x) . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en diclorometano. El producto se cristalizó a partir de diclorometano/heptano por evaporación de diclorometano. Se obtuvo un sólido amarillo claro (1 g, 19%). MS: m/z = 410 (M) .
Ejemplo 17 4- (4-Cloro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de
tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (40 mg, 0.039 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo
(37 mg, 0.078 mmol) y carbonato de cesio (952 mg, 2.92 mmol). Se adicionó 6-bromo-4- (4-cloro-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-quinolina (compuesto del ejemplo 16) (800 mg, 1.95 mmol) en ter-butanol (20 mL) , seguido de morfolina (0.204 g, 2.33 mmol). El tubo se selló y se calentó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de sílice en heptano/acetato de etilo con un gradiente de 100:0 a 40:60 para dar un sólido amarillo (350 mg, 43%). MS : m/z = 417
(M+H) .
Ejemplo 18 3-Metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4- (4-trifluorometilfenil) -quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (51 mg, 0.05 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo (47 mg, 0.10 mmol) y carbonato de cesio (1.21 g, 3.71 mmol). Se adicionó 6-bromo-3-metansulfonil-2-metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -quinolina (compuesto del ejemplo 20) (800 mg, 1.95 mmol) en ter-butanol (20 mL) , seguido de morfolina (0.259 g, 2.97 mmol). El tubo se selló y se calentó
a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de silice en heptano/acetato de etilo con un gradiente de 100:0 a 40:60 para dar un sólido amarillo (320 mg, 29%). MS : m/z = 451 (M+H) .
Ejemplo 19 3-Metansulfonil-2-metil-6-morfolin-4-il-4- (2, 4, 5-trifluoro-fenil) -quinolina Un tubo colocado bajo argón se cargó con el complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (19 mg, 0.019 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo
(18 mg, 0.019 mmol) y carbonato de cesio (454 mg, 1.4 mmol). Se adicionó 6-bromo-3-metansulfonil-2-metil-4- (2, 4 , 5-trifluoro-fenil) -quinolina (compuesto del ejemplo 21) (400 mg, 0.93 mmol) en ter-butanol (20 L) , seguido de morfolina
(97 mg, 1.11 mmol) . El tubo se selló y se calentó a 110°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C, se diluyó con heptano, se filtró a través de dicalita y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de sílice en heptano/acetato de etilo con un gradiente de 100:0 a 40:60 para dar un sólido amarillo (250 mg, 62%). MS : m/z = 437 (M+H) .
Ejemplo 20 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -quinolina (2-Amino-5-bromo-fenil) - (4-trifluorometil-fenil) -metanona (compuesto del ejemplo A.3) (4 g, 11.6 mmol), metansulfonilacetona (2.37 g, 17.4 mmol) y tetracloroaureato de sodio (III) dihidratado (0.23 g, 0.58 mmol) se calentaron a reflujo en etanol (50 mL) durante 4 días. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano (2 x) , NaOH (2 x) y NaCl (1 x) . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice en heptano/acetato de etilo 70:30. Se obtuvo un sólido amarillo claro (1.5 g, 29%). MS: m/z = 444 (M) .
Ejemplo 21 6-Bromo-3-metansulfonil-2-metil-4- (2,4, 5-trifluoro-fenil) -quinolina (2-Amino-5-bromo-fenil) - (2, 4, 5-trifluoro-fenil) -metanona (compuesto del ejemplo A. ) (1.9 g, 5.7 mmol), metansulfonilacetona (1.18 g, 8.6 mmol) y tetracloroaureato de sodio (III) dihidratado (0.12 g, 0.28 mmol) se calentaron a reflujo en 2-propanol (50 mL) durante 4 días. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con diclorometano (2 x) , NaOH (2 x) y NaCl (1 x) . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un
gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 a 90:10. Se obtuvo un sólido amarillo claro (0.5 g, 20%). MS : m/z = 430 (M) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (6)
1-c en donde R1 es un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por OH, R2 y Ra y Rb son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1, y X es Br o I, y si se desea, convertir el compuesto de las fórmulas I-a, I-b o I-c obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. 14. Un compuesto, caracterizado porque se prepara de acuerdo con el proceso de conformidad con la reivindicación 13. 15. Un medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 16. El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es útil en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos que comprenden ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognoscitivos, espasticidad y rigidez del músculo esquelético, daño de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia, asociados con cocaína y nicotina, psicosis, trastorno de pánico, trastornos de estrés post-traumático o trastornos gastrointestinales. 17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento es útil en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos que comprenden ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognoscitivos, espasticidad y rigidez del músculo esquelético, daño de la médula espinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia, asociados con cocaína y nicotina, psicosis, trastorno de pánico, trastornos de estrés post-traumático o trastornos gastrointestinales.
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