JP2002504549A - ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents

ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 【化３０】 式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその付加塩が開示され、ここで、Ｙは、酸素または硫黄を示し；Ｚは、窒素またはＣＨであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを示し；Ｒ４およびＲ４'は、水素、アルキルを示すか、またはそれらが付着している原子と共に環を形成し；Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオを示し、Ｒ６は、水素またはアルキルを示すか；またはＲ５およびＲ６は、それらが付着している原子と共に環を形成し；およびＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはアルキルを示し、該化合物は、精神分裂病、躁病、痴呆、うつ病、不安症、強迫性挙動、薬物乱用、パーキンソン様運動疾患および神経遮断薬の使用に関連した運動疾患を含む、神経心理学的疾患の治療および／または予防に有用である。その他に本発明の範囲内に包含されるものは、式（VII−ａ）および（VII−ｂ）の中間体であり、ここで、Ｘは、酸素、または硫黄、またはＣＨ２を示し、ｍは０または１−４の整数であり、Ｌは脱離基である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （技術分野） 本発明は、置換２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）および２−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン、並びに、該化合物を含む医薬組成物
に関する。また、精神分裂病などの精神病性疾患および他の中枢神経系の疾病の
治療または予防における該化合物の使用にも関する。
【０００２】 （関連技術の記載） 神経遮断薬として知られる慣用的な抗精神病薬の治療効果は、一般に、ドーパ
ミン受容体の遮断を介して奏効されると信じられている。しかし、神経遮断薬は
、頻繁に、望ましくない錐体外路副作用（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジアの
原因となり、これは、脳の線条体領域におけるＤ２受容体遮断に起因する。ドー
パミンＤ４受容体サブタイプが同定されている（Ｎａｔｕｒｅ、３４７：１４６
（Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、１９９０））。辺縁脳領域におけるその独特な局在化お
よび様々な抗精神病薬のその異なる認識により、Ｄ４受容体は、精神分裂病の病
因に主要な役割を果たし得ることが示唆される。選択的Ｄ４アンタゴニストは、
慣用的な神経遮断薬により示される神経学的副作用のない効果的な抗精神病薬と
考えられている。
【０００３】 様々な４−ベンジルピペラジンが記載されている。例えば、Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ
．Ｒｅｓ．、２５：４３５−４４０（Ｔｅｒｒｏｎら、１９９４）およびＴｏｘ
ｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７：２５７−２６７（Ｓｃｈｍｉ
ｄｔおよびＭａｒｔｉｎ、１９６５）参照。
【０００４】 （発明の要約） 本発明は、ドーパミン受容体サブタイプと相互作用する新規化合物を提供する
。従って、広い態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１１】 ［式中、Ｙは、酸素または硫黄を示し； Ｚは、窒素またはＣＨであり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ
を示し； Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルを示すか；ま たは、Ｒ４およびＲ４'は、それらが付着している原子と共に、３−７員を有す る環を形成し； Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣ１−
Ｃ６のアルキルチオを示し； Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；または Ｒ５およびＲ６は、共に、Ｃ１−Ｃ５のアルキレン、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンオ
キシ、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンチオを示し、ここで、酸素または硫黄原子は、フ
ェニル環の直ぐ隣に存在し、および、それらが付着している原子と共に、５−９
員を有する環を形成し；および Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６ のアルキルを示す］ で示される化合物を提供する。
【０００５】 ドーパミンＤ４受容体は、辺縁系に集中しており（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：
１０３４（Ｔａｕｂｅｓ、１９９４）、認識および情動を制御している。それ故
、これらの受容体と相互作用する化合物は、認識疾患の治療に有用である。かか
る疾患は、認識欠損を含み、これは、精神分裂病のネガティブな症状（社会的引
きこもりおよび無応答性）の重要な構成要素である。他の疾患は、記憶障害に関
与する疾患または注意集中欠損疾患を含む。
【０００６】 本発明の化合物は、Ｄ４受容体サブタイプへの結合に高い親和性および選択性
を示す。それ故、これらの化合物は、精神分裂病、精神病性うつ病および躁病な
どの様々な神経心理学的疾患の治療に有用である。パーキンソン症および遅発性
ジスキネジアなどの他のドーパミン媒介疾病もまた、Ｄ４受容体の調節により直
接的または間接的に治療できる。
【０００７】 本発明の化合物はまた、Ｄ４受容体の調節による、うつ病、記憶障害またはア
ルツハイマー病の治療にも有用である。なぜなら、Ｄ４受容体は情動および認識
機能を制御することが知られている領域に選択的に存在しているからである。
【０００８】 従って、他の態様において、本発明は、例えば、精神分裂病、躁病、痴呆、う
つ病、不安症、強迫性挙動、薬物乱用、記憶障害、認識欠損、パーキンソン様運
動疾患、例えば、パーキンソン症およびジストニア、および神経遮断薬の使用に
関連した運動疾患を含む、神経心理学的疾患または情動障害の治療および／また
は予防のための方法を提供する。さらに、本発明の化合物は、うつ病、記憶障害
またはアルツハイマー病の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、例え
ば、薬物乱用および強迫性障害などのドーパミン作動性遮断に応答する他の疾患
の治療に有用である。これらの化合物はまた、従来の神経遮断薬の使用に関連し
た錐体外路副作用の治療にも有用である。
【０００９】 さらに他の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物
を提供する。
【００１０】 さらに他の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の調製に有用な中
間体を提供する。
【００１１】 （本発明の詳細な説明） 上記したように、本発明は、式Ｉの置換２−（４−ベンジル）−ピペラジニル
−およびピペリジニル−１−エタノンを包含する。好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ ２ およびＲ３が両方とも同時に水素ではないものである。他の好ましい式Ｉの化
合物は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が水素であるものである。本発明の化
合物において、Ｒ１１は好ましくは水素、メチルまたはエチルであり、最も好ま
しくは水素である。
【００１２】 記載したように、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、共に、Ｃ１−Ｃ５のアルキレ
ン、Ｃ１−Ｃ４のアルキレンオキシ、およびＣ１−Ｃ４のアルキレンチオを示す
化合物を包含する。これらの化合物において、酸素または硫黄原子は、Ｒ５基を
有するフェニル環の直ぐ隣にある。かかる場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが付
着している原子と共に、５−９員を有する環を形成する。かかる環の例は、以下
を含む：
【化１２】 これらの二環式環系の中で好ましいものは、ｎが０あるいは１または２の整数
である化合物である。
【００１３】 これらの化合物において、Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ１− Ｃ６のアルキルを示すか、またはＲ４およびＲ４'は、それらが付着している原 子と共に、３−７員を有する環を形成する。代表的な得られたスピロ環系は、以
下を含む：
【化１３】 上記で議論したように、Ｒ５およびＲ６が、それらが付着している原子と共に
５−９員を有する環を形成している化合物は、式II：
【化１４】 ［式中、Ｘは、酸素、または硫黄、またはＣＨを示し； Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｚは、窒素またはＣＨであり； ｎは、０または１−４の整数であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ
を示し； Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルを示すか；ま たは Ｒ４およびＲ４'は、それらが付着している原子と共に、３−７員を有する環を 形成し； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６ のアルキルを示す］ により示される。
【００１４】 好ましい式IIの化合物は、Ｒ２およびＲ３が同時に水素ではないものである。
好ましい式IIの化合物において、Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ １ −Ｃ４のアルキルである。他の好ましい式IIの化合物において、ｎは０または
１であり、より好ましくは０である。
【００１５】 好ましい式IIの化合物群は、Ｙが酸素であり、ＸがＣＨ２であり、ＺがＣＨで
あるものである。かかる化合物は式IIａ：
【化１５】 ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およ びＲ１１は、式IIについて上記で定義した通りである］ により示される。
【００１６】 式IIａの化合物において、Ｒ１１は、好ましくは、水素、メチルまたはエチル
である。好ましい式IIａの化合物において、Ｒ１は水素またはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、およびハロゲンか
ら選択される。より好ましいかかる式IIａの化合物は、Ｒ１１が水素またはメチ
ルであり、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３の両方が同時に水
素ではないものである。特に好ましい式IIａの化合物は、Ｒ１１が水素またはメ
チルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、メトキシ、クロロ、またはフル
オロであり、Ｒ４およびＲ４'が、独立して、水素または低級アルキル、最も好 ましくはＣ１−Ｃ２のアルキルであり、Ｒ１が水素またはハロゲンであるもので
ある。
【００１７】 他の好ましい式IIの化合物群は、Ｚが窒素であり、ＸがＣＨ２であるものであ
る。かかる化合物は、一般に、式IIｂ：
【化１６】 ［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ およびＲ１１は、式IIについて上記で定義した通りである］ により示される。
【００１８】 かかる化合物において、Ｒ１１は、好ましくは、水素、メチルまたはエチルで
ある。さらに、かかる好ましい化合物において、Ｙは酸素であり、Ｒ１は水素ま
たはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキ
ル、およびハロゲンから選択される。より好ましい式IIｂの化合物は、Ｒ１１が
水素またはメチルであり、Ｙが酸素であり、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３の両方が同時に水素ではないものである。特に好ましい式IIｂの
化合物では、Ｒ１１は水素またはメチルであり、Ｙは酸素であり、Ｒ２は水素で
あり、Ｒ３はメチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ４およびＲ４ 'は独立して水素または低級アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ２のアルキルで あり、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【００１９】 式Ｉ（式中、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、Ｒ６は水素である）の化
合物は、式III：
【化１７】 ［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、 Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉについて上記で定義した通りである］ により示される。式IIIの化合物において、Ｒ２およびＲ３は好ましくは両方が 同時に水素ではない。
【００２０】 好ましい式IIIの化合物群（以後式IIIａ）は、Ｙが酸素であり、Ｚが窒素であ
り、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ １ −Ｃ６のアルキル、およびハロゲンから選択されるものである。さらにより好
ましい式IIIａの化合物は、Ｒ２およびＲ３の両方が同時に水素ではないもので ある。他の好ましい式IIIａの化合物は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、ク ロロ、またはフルオロであり、Ｒ４およびＲ４'の一方または両方が低級アルキ ル、最も好ましくはＣ１−Ｃ２のアルキルであり、Ｒ１が水素またはハロゲンで
あるものである。特に好ましい式IIIａの化合物は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が 、フェニル環の４位におけるメチル、クロロ、またはフルオロ基であるものであ
る。他の特に好ましい式IIIａの化合物は、Ｒ２およびＲ３で置換されたフェニ ルが、２−アルコキシ−５−ハロフェニルであるものである。かかる特に好まし
い化合物の代表例は、Ｒ２およびＲ３を有するフェニルが、２−（Ｃ１−Ｃ２）
アルコキシ−５−フルオロまたは５−クロロフェニルであるものである。
【００２１】 他の好ましい式IIIの化合物群（以後式IIIｂ）は、Ｙが酸素であり、ＺがＣＨ
であり、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素
、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、およびハロゲンから選択されるものである。さらによ
り好ましい式IIIｂの化合物は、Ｒ２およびＲ３の両方が同時に水素ではないも のである。他の好ましい式IIIｂの化合物は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル 、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ４およびＲ４'の一方または両方が低級ア ルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ２のアルキルであり、Ｒ１が水素またはハロゲ
ンであるものである。特に好ましい式IIIｂの化合物は、Ｒ２が水素であり、Ｒ ３ が、フェニル環の４位におけるメチル、クロロ、またはフルオロ基であるもの
である。他の特に好ましい式IIIｂの化合物は、Ｒ２およびＲ３で置換されたフ ェニルが、２−アルコキシ−５−ハロフェニルであるものである。かかる特に好
ましい化合物の代表例は、Ｒ２およびＲ３を有するフェニルが、２−（Ｃ１−Ｃ ２ ）アルコキシ−５−フルオロまたは−５−クロロフェニルであるものである。
【００２２】
【化１８】 式IIIａおよびIIIｂ上の置換基は、式IIIについて上記で定義した通りである 。
【００２３】 本発明の他の好ましい化合物群は、式IV（すなわち、Ｒ５およびＲ６が共に環
を形成し、Ｒ４およびＲ４'もまた環を形成している）：
【化１９】 ［式中、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０および
Ｒ１１は、式Ｉについて上記で定義した通りであり、ｍは０または１−４の整数
である］ により包含される。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は式IVの化合物において両方が
同時に水素ではない。
【００２４】 好ましい式IVの化合物は、ＸがＣＨ２であり、ｎが０であり、Ｒ４およびＲ４ 'が、それらが付着している原子と共に５員環炭素環を形成し（すなわちｍは２ ）、Ｒ１１が水素であるものである。式IVのＺがＣＨである場合、ｍ＝２を有す
る得られた化合物は、式IVａと称される。式IVのＺが窒素である場合、ｍ＝２を
有する得られた化合物は式IVｂと称される。
【００２５】
【化２０】 好ましい各式IVａおよびIVｂの化合物において、ＸはＣＨ２であり、Ｙは酸素
であり、ｎは０である。より好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｙが酸素で
あり、ｎが０であり、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３が、独
立して、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、およびハロゲンから選択されるものであ
る。さらにより好ましいこれらの式の化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｙが酸素で
あり、ｎが０であり、Ｒ２およびＲ３の両方が同時に水素ではないものである。
他の好ましい式IVａおよびIVｂの化合物は、ＺがＣＨであり、Ｙが酸素であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル、フルオロまたはクロロであるものである。特
に好ましいこれらの式の化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｙが酸素であり、ｎが０
であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が、フェニル環の４位におけるメチル、クロロ
またはフルオロ基であるものである。他の特に好ましいこれらの式の化合物は、
Ｒ２およびＲ３で置換されたフェニルが、２−アルコキシ−５−ハロフェニルで
あるものである。
【００２６】 その他に、本発明の範囲内に包含されるものは、本発明の化合物の調製に有用
な中間体である。従って、本発明は、式VII−ａ：
【化２１】 ［式中、Ｘ、ｎ、Ｙ、およびＲ１は式Ｉについて上記で定義した通りであり、ｍ
は０または１−４の整数であり、Ｌは、例えばハロゲン、メタンスルホニル、ま
たはトルエンスルホニルなどの脱離基である］ で示される化合物を提供する。好ましい式VII−ａの化合物群は、Ｙが酸素であ り、Ｘが酸素またはより好ましくはメチレンであり、ｍが２であり、Ｒ１が水素
またはハロゲンであるものである。
【００２７】 他の中間体群は、式VII−ｂ：
【化２２】 ［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５は、式Ｉについて上記で定義した通りで あり、Ｌは脱離基である］ により包含される。
【００２８】 好ましい式VII−ｂの化合物群は、Ｙが、酸素、またはより好ましくはメチレ ンであり、Ｒ１が水素またはハロゲンであるものである。他の好ましい式VII− ｂの化合物は、Ｒ４およびＲ４'の一方または両方が低級アルキル、最も好まし くはＣ１−Ｃ２のアルキルであり、Ｒ１が水素またはハロゲンであるものである
。
【００２９】 ある状況において、式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、よっ
て、化合物は異なる立体異性体形で存在できる。これらの化合物は、例えば、ラ
セミ体または光学活性形であり得る。これらの状況において、単一のエナンチオ
マー、すなわち、光学活性形は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により
得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化また
はキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法により
達成できる。
【００３０】 本発明の代表的な化合物（これは式Ｉにより包含される）は、表Ｉの化合物お
よびその医薬的に許容される酸付加塩を含むがこれに限定されない。さらに、本
発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸の塩の溶液を塩基
性にすることにより得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩
、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための
慣用的な方法に従って、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、酸で溶液を処理す
ることにより製造し得る。
【００３１】 非毒性医薬塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マ
レイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−
ＡＣＯＯＨ（式中、ｎは０−４である）等の酸の塩を含む。当業者は、多種多様
な非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識するだろう。
【００３２】 本発明は、また、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は
、式Ｉにより包含される化合物の非毒性の医薬的に許容される付加塩およびアシ
ル化プロドラッグの調製のために使用し得る、様々な合成法を認識するだろう。
【００３３】 本発明の「アルキル」または「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、す
なわち、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチル
などの、１−６炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３４】 本発明の「アルコキシ」または「低級アルコキシ」により、Ｃ１−Ｃ６のアル
コキシ、すなわち、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペ
ンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシオキシ、２−ヘキシオキシ、
３−ヘキシオキシ、および３−メチルペントキシなどの１−６炭素原子を有する
、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００３５】 本発明の「ハロゲン」により、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味する
。
【００３６】 本発明の代表的な化合物を表１に下記に示す。
【００３７】
【化２３】 本発明の化合物は、神経心理学的疾患の治療に有用であり；本発明の化合物の
医薬的有用性は、実施例に下記したドーパミン受容体サブタイプ親和性について
のアッセイにより示される。本発明の置換２−（４−フェニルメチル）−ピペラ
ジノ−１−エタノンとドーパミン受容体サブタイプとの相互作用により、これら
の化合物に薬理学的活性がもたらされる。
【００３８】 一般式Ｉの化合物は、経口、局所、非経口、吸入または噴霧により、または直
腸に、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを
含む投薬量単位製剤で投与し得る。本明細書で使用した非経口なる語は、皮下注
射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液を含む。さらに、一般式Ｉの化合物
および医薬的に許容される担体を含む医薬製剤が提供される。１つ以上の一般式
Ｉの化合物が、１つ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈
剤および／またはアジュバントおよび所望であれば他の活性成分と共に存在し得
る。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、
水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルション、硬または軟カ
プセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤などの経口使用に適切な形であ
り得る。
【００３９】 経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造で当分野に公知の任意の方
法に従って製造し得、かかる組成物は、医薬的に的確かつ味の良い製剤を提供す
るために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択された１
つ以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の医薬的に許容さ
れる添加剤と共に活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、
例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまた
はリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはア
ルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤
、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。
錠剤は、コーティングされていないか、または消化管での崩壊および吸収を遅延
させる既知の技術によりコーティングし得、よって、長時間にわたり持続する作
用が得られる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ
セリルなどの時間遅延物質を使用し得る。
【００４０】 経口使用製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオ
リンなどの不活性固体希釈剤と混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、
または、活性成分が、水、またはピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ
油などの油媒体と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００４１】 水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適切な添加剤と共に含む。か
かる添加剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン
、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤または湿
潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、またはポリオキシエチレ
ンステアレートなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘ
プタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
などの、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステル
との縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレ
ンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られた部分エステルとの縮合
生成物である。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベ
ンゾエートなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、お
よびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含み得る。
【００４２】 油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤ
シ油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁することにより製
剤化し得る。油性懸濁液は、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの
増粘剤を含み得る。上記で示したような甘味剤および香味剤を加えて、味の良い
経口製剤が提供され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の
添加により保存され得る。
【００４３】 水の添加により水性懸濁液の調製に適切な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤
または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と共に活性成分を提供する。適
切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものにより例示され
る。甘味剤、香味剤および着色剤などの追加の添加剤も存在し得る。
【００４４】 本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルションの形であり得る。油相は
、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱
物油またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、アカシアゴムまたはト
ラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆、レシチンなどの天然に存在す
るホスファチド、およびソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール
、無水物から得られたエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートなどの該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生
成物であり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含み得る。
【００４５】 シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビ
トールまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化され得る。かかる製剤はまた
、緩和剤、保存剤、および香味剤および着色剤も含み得る。医薬組成物は、無菌
注射用水性または油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、上記した適切な分
散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野に従って製剤化され得る。
無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性
で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌注射用溶液または懸濁液で
あり得る。使用され得る許容されるベヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液
および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、慣用的に
は、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的のために、合成モノまた
はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用し得る。さらに、オレ
イン酸などの脂肪酸は、注射液の調製にも用途が見出される。
【００４６】 一般式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与の坐剤形で投与され得る。これらの
組成物は、薬物を、通常温度で固体であるが直腸温度で液体である、適切な非刺
激性添加剤と混合することにより調製でき、それ故、直腸で溶融し、薬物を放出
する。かかる物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００４７】 一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与され得る。使用するベヒク
ルおよび濃度に応じて、薬物を、ベヒクル中に懸濁または溶解できる。有利には
、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを、ベヒクル中に溶解で
きる。
【００４８】 体重１ｋｇあたり１日あたり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの投薬
量レベルが、上記で示した状態の治療に有用である（患者１人あたり１日あたり
約０．５ｍｇから約７ｇ）。担体物質と組合せて単一投薬量形を製造し得る活性
成分の量は、治療する宿主および特定の投与形態に応じて変化する。投薬量単位
形は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００４９】 しかし、任意の特定の患者についての特定の投薬量レベルは、使用する特定の
化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性、食事、投与時間、投与経路、
および排泄速度、薬物組合せおよび療法を受けている特定の疾病の重度を含む様
々な因子に依存する。
【００５０】 本発明の化合物の調製に適切な方法の代表例を以下のスキームに示す。当業者
は、出発物質は変更し得、化合物を製造するために使用する追加の段階は本発明
に包含されることを認識するだろう。例えば、ある状況において、アミノ基など
の反応性部分の保護が必要となる。
【００５１】 式Ｉの２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−エタノン化合物は、ス
キーム１に示される反応に従って製造され得る。
【００５２】
【化２４】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ５、Ｒ６およびＹは式Ｉについて 上記で定義した通りである。
【００５３】 スキームＩに示されるように、適切な二級アミノ基を有する一般構造Ｖのアニ
リンを、クロロアセチルクロリドまたは適切なその誘導体（VI）と縮合させる。
得られた中間体VIIを次に、一般構造VIIIのピペラジン誘導体と反応させると、 式Ｉの２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−エタノン誘導体が得ら
れる。ピペラジン誘導体VIIIは、一般に、市販で入手できるが、文献に記載の方
法を使用して製造してもよい。
【００５４】 本発明の２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−エタノンは、スキ
ーム２に下記に示される反応に従って製造され得る。
【００５５】
【化２５】 ここで、置換基は、式Ｉについて上記で示したのと同じ定義を有する。
【００５６】 スキーム２に示されるように、ピリジン−４−酢酸のエステル（XI）を、白金
などの触媒の存在下で水素ガスを用いて還元すると、ピペリジンアミノエステル
誘導体XIIが提供され得る。アミノエステルXIIを、脱離基Ｗ（ここで、Ｗは、ハ
ロゲンまたはスルホネートエステルまたは類似物であり得る）を含む適切なベン
ジルアルキル化剤と縮合すると、一般構造XIIIのＮ−ベンジルピペリジンが得ら
れ得る。XIIIのエステル基を、塩基中でケン化すると、一般構造XIVのアミノ酸 が得られ、これを、続いて、二級アミンと縮合すると、所望の式Ｉの化合物（式
中Ｚはメチン炭素（Ｚ＝ＣＨ）である）が得られる。
【００５７】 当業者は、以下の実施例に実証したように、出発物質は変更し得、化合物を製
造するために使用した追加の段階は本発明により包含されることを認識するだろ
う。ある場合において、ある反応性官能基の保護が、ある上記の転換を達成する
ために必要であり得る。一般に、かかる保護基の必要性、並びにかかる基を付着
および除去するに必要な条件は、有機合成の分野の熟練者には明らかである。
【００５８】 本発明は、さらに、以下の実施例により説明され、この実施例は、本発明を、
範囲または精神において、それに記載の特定の方法に制限するものとは捉えない
。
【００５９】 （実施例１） 出発物質および中間体の調製 出発物質および様々な中間体は、市販のものから得られ得るか、市販で入手で
きる有機化合物から調製され得るか、または公知の合成法を使用して調製され得
る。
【００６０】 本発明のエタノン中間体の調製法の代表例は、下記に示す。
【００６１】 ２−クロロ−１−インドリニルエタン−１−オン
【化２６】 ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドール（インドリンとしても知られる、２
．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の量を、トルエン（６０ｍｌ）に溶かす。アミンの
トルエン溶液に、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶かした塩化アセチル
（２．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物は、酸クロリドの添加時
に茶色に変化する。反応を、撹拌しながら室温で３時間進行させ、その後、反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、５０：５０（ｖ／ｖ）の水：飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄（２回）する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、２−クロ
ロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリル）−１−エタノン（２−ク
ロロ−１−インドリニルエタン−１−オンとも呼ばれる）が８５％収率（２．９
２ｇ、１５ｍｍｏｌ）で明るい茶色の固体として得られる。
【００６２】 （実施例２） ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−インドリニルエタン−
１−オン
【化２７】 （４−クロロベンジル）−ピペラジン（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（１００ｍｌ）溶液に、２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１−インドリル）−１−エタノン（１．４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、室温で約６時間進行さ
せる。その後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに再度懸濁し、
ＨＣｌ（３Ｍ）で抽出する。水層をＮａＯＨ（１０Ｍ）で塩基性とし、その後、
より多くの酢酸エチルで逆抽出する。最終の酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。これにより、所望の２−（４−（４−クロ
ロベンジル）−ピペラジノ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリル）
−１−エタノン（別に、２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１
−インドリニルエタン−１−オンと呼ばれる）が、明るいピンクの固体（１．３
ｇ、３．５ｍｍｏｌ）として５０％収率で得られる。融点１３９．５−１４０℃
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．２３ｐｐｍ（ｄ．、１Ｈ、
８．８Ｈｚ）、７．２６ｐｐｍ（ｍ．、４Ｈ）、７．２４ｐｐｍ（ｍ．、２Ｈ）
、７．０１ｐｐｍ（ｔ．、１Ｈ、７．２Ｈｚ）、４．１６ｐｐｍ（ｔ．、２Ｈ、
８．４Ｈｚ）、３．４８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３．２５ｐｐｍ（ｓ．、２Ｈ）、
３．１９ｐｐｍ（ｂｒ．ｔ．、２Ｈ、８．４Ｈｚ）、２．６４ｐｐｍ（ｂｒ ｓ
、４Ｈ）、２．５１ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）およびＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋ ３６
９。
【００６３】 表題化合物（化合物１９）のＨＢｒ塩は、メタノール性溶液（４８％ＨＢｒ水
を使用）から調製され、エタノール／アセトンから再結晶すると、白色固体（融
点２５８−２６０℃）が得られる。
【００６４】 （実施例３） 以下の化合物は、実質的に、実施例１および２に上記で示した方法に従って調
製する。
【００６５】 （ａ）２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ−１−（２−メチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリル）−１−エタノン（化合物３）（二臭化水
素塩：化合物３ａ）。
【００６６】 （ｂ）２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ−１−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）−１−エタノン（化合物４）（二臭化水素塩：
化合物４ａ）。
【００６７】 （ｃ）２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ−１−（３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］１，４−オキサジン−４−イル）−１−エタノン（化合物
５）（二臭化水素塩：化合物５ａ）。
【００６８】 （ｄ）２−（４−（４−クロロベンジル）−ピペラジノ−１−（３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］１，４−チアジン−４−イル）−１−エタノン（化合物
６）（臭化水素塩：化合物６ａ）。
【００６９】 （ｅ）１−（２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４−クロロベンジ
ル）−ピペラジニル）エタン−１−オン（化合物７） （ｆ）１−（２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４−メチルベンジ
ル）−ピペラジニル）エタン−１−オン（化合物８）。
【００７０】 （ｇ）１−（２−メチルインドリニル）−２−（４−（４−メチルベンジル）−
ピペラジニル）エタン−１−オン（化合物９）。
【００７１】 （ｈ）２−（４−［４−クロロベンジル］ピペラジニル）−１−スピロ［シクロ
ペンタン−２，２’−インドリン−１−イル］エタノン（化合物１０）。
【００７２】 （ｉ）２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−（４−（フルオ
ロインドリニル）エタン−１−オン（化合物１１）。
【００７３】 （ｊ）１−（５−クロロ−２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４−
クロロベンジル）ピペラジニル）エタン−１−オン（化合物１２）。
【００７４】 （ｋ）２−（４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラジニル）−１−
（２−メチルインドリニル）エタン−１−オン（化合物１３）。
【００７５】 （ｌ）２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−（２−メチルイ
ンドリニル）エタン−１−オン（両方の分割したエナンチオマー）
【化２８】 （ｍ）１−インドリニル−２−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジニル）プ
ロパン−１−オン（化合物１５）。
【００７６】 （ｎ）１−（２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４−フルオロベン
ジル）ピペラジニル）エタン−１−オン（化合物１６）。
【００７７】 （ｏ）２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−（７−メチルイ
ンドリニル）エタン−１−オン（化合物１７）。
【００７８】 （ｐ）１−（６−クロロインドリニル）−２−（４−（４−クロロベンジル）ピ
ペラジニル）エタン−１−オン（化合物１８）。
【００７９】 （ｑ）Ｎ−ブチル−２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−Ｎ−フ
ェニルエタンアミド（化合物２）（二臭化水素塩：化合物２ａ）。
【００８０】 （実施例４）
【化２９】 エチル−４−ピリジルアセテート（５ｇ）を、エタノール（３０ｍＬ）に溶か
し、酸化白金触媒（３０ｍｇ）で処理し、４時間、パー（Ｐａｒｒ）装置で水素
化する。触媒を濾別し、エチル−４−ピペリジニルアセテートを真空下での溶媒
の除去により単離する。その後、この物質をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶か
し、４−クロロベンジルクロリド（４．９ｇ）および炭酸ナトリウム（１０ｇ）
で処理する。得られた混合物をメタノール（３０ｍＬ）中で加熱し、水酸化リチ
ウム（２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）で処理する。混合物を一晩放置する。４７．
６ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、続いて、濃縮し、残渣をクロロホルムで抽
出すると、所望の１−（４−クロロベンジル）−４−ピペリジル酢酸が得られる
。この物質（１ｇ）の一部を塩化メチレンに溶かし、１，１'−カルボニルジイ ミダゾール（０．６５ｇ）で処理し、一晩放置する。その後、この溶液を２−メ
チルインドリン（０．５ｇ）で処理する。２時間後、得られた混合物を水で３回
洗浄し、乾燥させ、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、１．２ｇの所望の２−（１−［４−クロロベンジル］ピペリジン−４−
イル）−１−（２−メチルインドリン−１−イル）−１−エタノン（化合物１）
が得られる。二塩化水素塩を続いて調製する（化合物１ａ）。
【００８１】 （実施例５） Ｄ２およびＤ４受容体結合活性についてのアッセイ 本発明の化合物の医薬有用性は、下記したドーパミン受容体サブタイプ親和性
についてのアッセイにより示される。
【００８２】 ｃ−ＤＮＡからクローン化されたヒトＤ２およびＤ４受容体を含むＣＨＯ細胞
のペレットをアッセイに使用する（Tallman,J.F.ら、J.Pharm.Exp.Ther.、1997 、282、1011）。クローン化した膜を、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴ Ａおよび５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む、ｐＨ７．４の１００容量（ｗｔ／ｖｏｌ）
の０．０５Ｍ トリス−ＨＣｌ緩衝液中で、４℃でホモジナイズする。サンプル
を、４８，０００×ｇで遠心し、その後、再懸濁し、再度ホモジナイズする。最
終組織サンプルを使用するまで凍結させる。組織を、使用前に、１２０ｍＭ Ｎ
ａＣｌを含む０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液中で１：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）に
再度懸濁する。
【００８３】 ４８℃でインキュベートを実施し、インキュベーションは、全インキュベート
１．０ｍｌ中に０．４ｍｌの組織サンプル、０．５ｎＭ ３Ｈ−ＹＭ０９１５１
−２（ネモナプリド、シス−５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）
−Ｎ−（２−メチル−２−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）ベンズアミ
ド）および目的の化合物を含んでいる。非特異的結合は、１ｍＭスピペロンの存
在下で見られる結合として定義され；さらに追加することなく、非特異的結合は
、全結合の２０％以下である。Ｄ２およびＤ４受容体サブタイプについての式Ｉ
内に包含される化合物例の結合特徴を、ラット線条体ホモジネートについて表２
に示す。
【００８４】
【表１】 ｎＭで表現した、Ｄ４受容体についての式Ｉの化合物の結合定数は、一般に、
約０．１ナノモル（ｎＭ）から約５００ナノモル（ｎＭ）の範囲である。好まし
い化合物は、約０．１から１００ｎＭの結合束縛を有する。好ましい化合物は、
典型的には、Ｄ４結合定数のものより少なくとも約１０−１５倍の、Ｄ２受容体
結合定数を有する。従って、本発明の化合物は、一般に、Ｄ２受容体よりも、Ｄ ４ 受容体に、少なくとも約１０倍高い選択性がある。好ましくは、これらの化合
物は、少なくとも２０、より好ましくは少なくとも２５−５０倍、Ｄ２受容体よ
りも、Ｄ４受容体に選択性がある。最も好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｄ２受容
体よりも、Ｄ４受容体に少なくとも１００倍高い選択性がある。
【００８５】 本発明およびそれを製造および使用する方法およびプロセスが、それに関わる
当業者が同物を製造および使用できるように、このように完全に、明瞭に、簡潔
に、そして正確な用語で記載される。記載は本発明の好ましい実施形態を述べた
ものであり、また、特許請求の範囲に示した本発明の精神または範囲から逸脱す
ることなく改変することができることが理解される。本発明に関する内容を特に
指摘し明瞭に請求するために、以下の特許請求の範囲がこの明細書を結論する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 ４Ｃ０８６ 31/496 31/496 ４Ｃ２０４ 31/538 31/538 31/5415 31/5415 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/96 Ｃ０７Ｄ 209/96 211/34 211/34 215/08 215/08 221/20 221/20 223/16 223/16 Ａ 225/06 225/06 265/36 265/36 267/22 267/22 279/16 279/16 295/14 295/14 401/06 401/06 413/06 413/06 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 テルジャニアン、 シルヴァ アメリカ合衆国 06053 コネティカット 州 ニュー ブリテン ルイス ロード 17 (72)発明者 トラン、 ジェニファー アメリカ合衆国 06405 コネティカット 州 ブランフォード ギルバート レイン 29 (72)発明者 トゥルカフ、 アンドルー アメリカ合衆国 06811 コネティカット 州 ダンベリー フォックス デン ロー ド 16 Ｆターム(参考） 4C034 CK02 EC01 4C036 AA02 AA13 AA17 AA18 AA20 4C054 AA02 BB03 CC03 FF18 FF38 4C056 AA02 AA04 AB01 AC03 AD03 AE01 EA01 EC07 ED01 4C063 AA01 BB03 CC10 CC19 CC20 CC34 CC54 CC57 CC64 DD06 DD14 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 BC74 BC89 CB22 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA18 ZC42 4C204 BB01 CB03 CB10 DB03 DB28 EB02 FB28 GB01 GB24 【要約の続き】 を形成し；およびＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１ は、水素またはアルキルを示し、該化合物は、精神 分裂病、躁病、痴呆、うつ病、不安症、強迫性挙動、薬 物乱用、パーキンソン様運動疾患および神経遮断薬の使 用に関連した運動疾患を含む、神経心理学的疾患の治療 および／または予防に有用である。その他に本発明の範 囲内に包含されるものは、式（VII−ａ）および（VII− ｂ）の中間体であり、ここで、Ｘは、酸素、または硫 黄、またはＣＨ２を示し、ｍは０または１−４の整数で あり、Ｌは脱離基である。

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｙは、酸素または硫黄を示し； Ｚは、窒素またはＣＨであり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
    メトキシを示し； Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルを示すか、ま たは、Ｒ４およびＲ４'は、それらが付着している原子と共に、３−７員を有す る環を形成し； Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣ１−
    Ｃ６のアルキルチオを示し； Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；または Ｒ５およびＲ６は、共に、Ｃ１−Ｃ５のアルキレン、Ｃ１−Ｃ５のアルキレンオ
    キシ、Ｃ１−Ｃ５のアルキレンチオを示し、ここで、酸素または硫黄原子は、フ
    ェニル環の直ぐ隣に存在し、および、それらが付着している原子と共に、５−９
    員を有する環を形成し；および Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６ のアルキルを示す］ で示される化合物または医薬的に許容されるその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ２およびＲ３の１つのみが水素である、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 ［式中、Ｘは、酸素、硫黄、またはＣＨであり； Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｚは、窒素またはＣＨであり； ｎは、０または１−４の整数であり； Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
    メトキシを示し； Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルを示すか；ま たは、Ｒ４およびＲ４'は、それらが付着している原子と共に、３−７員を有す る環を形成し； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６ のアルキルを示す］ である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化３】 ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、お よびＲ１１は、請求項１に上記で定義した通りである］ である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 ［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、お よびＲ１１は、請求項１に上記で定義した通りである］ である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、 Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ 、およびＲ１１は、請求項１に上記で定義した通りである］ である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化６】 ［式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１ は、請求項１に上記で定義した通りである］ である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙは酸素であり、Ｒ１は水素またはハロゲンであり、Ｒ２お
    よびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、およびハロゲンから選択
    される、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２およびＲ３の両方が同時に水素ではない、請求項８に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチル、クロロまたはフルオロ
    である、請求項８に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３が、フェニル環上の４位におけるメチル、クロロまた
    はフルオロ基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｎは０である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｙは酸素であり、Ｒ１は水素またはハロゲンであり、Ｒ２ およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、およびハロゲンから選
    択される、請求項６に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−
    インドリニルエタン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ−１−（２
    −メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリル）−１−エタノンである、
    請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ−１−（１
    ，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）−１−エタノンである、請求項
    １に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジノ−１−（３
    ，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］１，４−オキサジン−４−イル）−１−エ
    タノンである、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ２−（４−（４−クロロベンジル）−ピペラジノ−１−（
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］１，４−チアジン−４−イル）−１−エ
    タノンである、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 １−（２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４
    −クロロベンジル）ピペラジニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載の
    化合物。
  20. 【請求項２０】 １−（２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４
    −メチルベンジル）−ピペラジニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】 １−（２−メチルインドリニル）−２−（４−（４−メチ
    ルベンジル）−ピペラジニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−
    スピロ［シクロペンタン−２，２'−インドリン−１−イル］エタノンである、 請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−
    （４−フルオロインドリニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 １−（５−クロロ−２，２−ジメチルインドリニル）−２
    −（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）エタン−１−オンである、請求
    項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ２−（４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）ピペラ
    ジニル）−１−（２−メチルインドリニル）エタン−１−オンである、請求項１
    に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式 【化７】 で示される、請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式 【化８】 で示される、請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 １−インドリニル−２−（４−（４−メチルベンジル）ピ
    ペラジニル）プロパン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 １−（２，２−ジメチルインドリニル）−２−（４−（４
    −フルオロベンジル）ピペラジニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載
    の化合物。
  30. 【請求項３０】 ２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジニル）−１−
    （７−メチルインドリニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載の化合物
    。
  31. 【請求項３１】 １−（６−クロロインドリニル）−２−（４−（４−クロ
    ロベンジル）ピペラジニル）エタン−１−オンである、請求項１に記載の化合物
    。
  32. 【請求項３２】 １−（４−（４−クロロベンジル）−ピペラジニル）−２
    −インドリニルエタン−１−オンである、請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｎ−ブチル−２−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジ
    ニル）−Ｎ−フェニルエタンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 式： 【化９】 ［式中、Ｘは、酸素、硫黄、またはメチレンであり； Ｙは、酸素または硫黄を示し； Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６の
    アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり； ｍは、０または１−４の整数であり；および Ｌは、脱離基である］ で示される化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｙは酸素であり、Ｘはメチレンであり、ｍは２であり、Ｒ １ は水素またはハロゲンである、請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 式： 【化１０】 ［式中、Ｙは、酸素または硫黄を示し； Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６の
    アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり； Ｒ４およびＲ４'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルであるか、ま たは、Ｒ４およびＲ４'は、それらが付着している原子と共に、３−７員を有す る環を形成し； Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣ１−
    Ｃ６のアルキルチオを示し； Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；または Ｒ５およびＲ６は、共に、Ｃ１−Ｃ５のアルキレン、Ｃ１−Ｃ５のアルキレンオ
    キシ、Ｃ１−Ｃ５のアルキレンチオを示し、ここで、酸素または硫黄原子は、フ
    ェニル環の直ぐ隣に存在し、および、それらが付着している原子と共に、５−９
    員を有する環を形成し；および Ｌは脱離基である］ で示される化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｙは酸素またはメチレンであり、Ｒ５は水素またはＣ１−
    Ｃ６のアルキルであり、Ｒ１は水素またはハロゲンである、請求項３６に記載の
    化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ４およびＲ４'の一方または両方が、Ｃ１−Ｃ２のアル キルであり、Ｒ１がハロゲンである、請求項３７に記載の化合物。
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