JP2008501662A - ピリミジン化合物およびそれの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、C=WまたはCRfRg基であり;
Bは、化学結合またはCRhRi基であり;
Xは、O、S、N−Rk基またはCRmRn基であり;
Dは、C=Oまたは化学結合であり;
Eは、直鎖もしくは分岐の2〜10員アルキレン鎖であり、この鎖は鎖員として1個もしくは2個の隣接しないヘテロ原子基K(O、S、S(O)、S(O)2およびN−Rpから選択される。)を有していても良く、カルボニル基および/またはシクロアルカンジイル基を有していても良く、および/または二重結合もしくは三重結合を有していても良く;
Wは、酸素または硫黄であり;
Zは、これが結合しているC原子と一緒に、縮合5員、6員もしくは7員の炭素環またはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており;前記縮合炭素環および前記縮合複素環は、環員としての1個もしくは2個のカルボニル基および/または置換されていても良いC1〜C6−アルキル、CN、OR1、NR2R3、NO2、SR4、SO2R4、SO2NR2R3、CONR2R3、COOR5、COR6、C1〜C4−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシおよびハロゲンから選択される1、2、3もしくは4個の置換基Rを有していても良く、および/または2個の置換基Rが一緒になって鎖X′−アルク′−X″を形成していても良く;X′およびX″は互いに独立にOまたはSであり;アルク′は、1、2、3もしくは4個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いC1〜C4−アルカンジイルであり;
Jは、CH2、CH2−CH2またはCH2−CH2−CH2であり;
Mは、CHまたはNであり;
Yは、CH2、CH2−CH2もしくはCH2−CH2−CH2であり、またはM−Xが一緒になってCH=CもしくはCH2−CH=Cであり;
nは、0または1であり;
Ra、Rbは互いに独立に、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C10−ビシクロ−アルキルおよびC6〜C10−トリシクロアルキル(言及されている最後の3つの基は、ハロゲンもしくはC1〜C4−アルキルによって置換されていても良い。)またはハロゲン、CN、OR1、NR2R3、NO2、SR4、SO2R5、CONR2R3、SO2NR2R3、COOR5、COR6、O−COR6、(O、SおよびNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する)5員もしくは6員複素環ならびにフェニルから選択され;前記フェニルおよび複素環は、互いに独立にC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、NR2R3、CN、C1〜C2−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していても良く;
Rcは、C1〜C4−アルキルであり;
Rd、Reは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され;CRdReが一緒になってC=Oであっても良く;前記基Rd、Reが一緒になって、鎖X′−アルク−X″を形成していても良く;XおよびX″は互いに独立にOまたはSであり;アルクは1、2、3もしくは4個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いC2〜C4−アルカンジイルであり;
Rf、Rgは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシもしくはC3〜C6−シクロアルキルであるか;または基Rf、Rgが一緒になって、鎖X′−アルク−X″を形成していても良く、アルク、X′およびX″は上記の意味を有しており;
Rh、Riは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシまたはC3〜C6−シクロアルキルであり;
Rk、Rpは互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシアルキル、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、フェニルアルキル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニルであり;言及されている最後の3つの基におけるフェニルは、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、NR2R3、CN、C1〜C2−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していても良く;
Rm、Rnは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシまたはC3〜C6−シクロアルキルであり;
XがCRmRnまたはN−Rkである場合、基RdまたはReのうちの一つが、基Rm、RnもしくはRkのうちの一つと一緒になって、π結合となっていても良く;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は互いに独立に、H、置換されていても良いC1〜C6−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり;R3は、基COR7であっても良く;R7は、水素、置換されていても良いC1〜C4−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり;R2とR3がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、O、SおよびNR8から選択されるさらに別のヘテロ原子を環員として有していても良い5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環を形成していても良く;R8は水素またはC1〜C4−アルキルである。
3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(3.40mmol、0.50g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、NaH(3.74mmol、0.15g、60%品、脱オイルしたもの)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に10℃で滴下し、次に室温で1時間にわたって前活性化した。次に、2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロプロピル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(3.57mmol、1.30g;DE19728996に記載の方法に従って製造)のN,N−ジメチル−ホルムアミド(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させた後、残った油状物を1:1酢酸エチル/水混合物に取った。水系混合物を飽和ブラインで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、有機相を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン:ジエチルエーテル0%から100%)によって精製して、標題化合物840mgを得た。ESI−MS:[M+Na+]=498.2、[M+H+]=477.2、476.2、238.6;
1H−NMR(360MHz、CDCl3)δ(ppm):13.41(1H、広いs)、7.17(1H、d)、7.12〜6.97(2H、m)、6.62(11H、s)、4.53(1H、広いs)、4.05(2H、広いs)、3.95(2H、広いs)、3.65(2H、広いs)、3.13(2H、広いs)、2.90(2H、t)、2.81(2H、m)、2.65(2H、t)、2.40(2H、広いs)、1.30(9H、s)。
実施例1に記載の方法によって、2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(3.35mmol、0.50g)を原料として標題化合物0.24gを得た。
3.1:1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(6.79mmol、1.00g)および1−ブロモ−4−クロロブタン(8.15mmol、1.40g)を原料として、10%の前駆体を不純物として含む1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4ブロモブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物1.55gを得た。
1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−3,4ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.30g)、2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.08mmol、0.31g;DE19735410に記載の方法に従って製造)およびNEt3(4.54mmol、0.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を、100℃で加熱しながら、20時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、反応混合物を水で2回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、有機相を減圧下に濃縮した。得られた油状残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:メチルtert−ブチルエーテル:メタノール0%から100%)によって精製して、標題化合物0.17gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.22(1H、t+CHCl3)、7.15(1H、d)、7.05(1H、d)、6.95(1H、t)、6.58(1H、s)、3.96(2H、t)、3.70(4H、広いs)、2.89(2H、m)、2.65(2H、m)、2.51(4H、5重線)、2.44(2H、t)、1.71(2H、5重線)、1.61(2H、5重線)、1.32(9H、s)。
4.1:4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(33.52mmol、5.00g)および1−ブロモ−4−クロロブタン(40.23mmol、6.90g)を原料として、4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物7.50gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、4−(4−クロロブチル)2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物(0.50g)を原料として、標題化合物0.96gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.05〜6.96(2+2H、m)、6.58(1H、s)、4.59(2H、s)、3.97(2H、t)、3.71(4H、広いs)、2.52(4H、広いs)、2.45(2H、広いm)、1.74(2H、5重線)、1.64(2H、5重線)、1.34(9H、s)。
5.1:4−(4−クロロブチル)−6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4ブロモブチル)−6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物
6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(15.69mmol、3.00g;文献(J. Heterocycl. Chem., 2001, 38(4), 961-4)に記載の方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(18.83mmol、3.23g)を原料として、4−(4−クロロブチル)−6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物4.72gを得た。
ESI−MS(Br化合物):[M+K+]=336.0、[M+H+]=299.0、298.0。
実施例3.2に記載の方法によって、4−(4−クロロブチル)−6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−6−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物(0.50g)を原料として、標題化合物0.52gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):6.90〜6.85(1H、m)、6.80〜6.75(2H、m)、6.57(1H、s)、4.54(2H、s)、3.95(2H、t)、3.69(4H、広いs)、2.49(4H、対称なm)、2.43(2H、t)、2.34(3H、s)、1.73(2H、5重線)、1.65〜1.58(2H、m)、1.35(9H、s)。
6.1:4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(17.61mmol、3.00g)および1−ブロモ−4−クロロブタン(21.14mmol、3.62g)を原料として、4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンおよび4−(4ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンの混合物3.90gを得た。
ESI−MS:(Br化合物):[M+K+]=340.0、[M+Na+]=324.0、302.0、[M+H+]=301.0。
実施例3.2に記載の方法によって、4−(4−クロロブチル)2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オンの混合物(0.70g)を原料として、標題化合物0.31gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.35(1H、d)、7.22(1H+CHCl3、t)、7.16(1H、m)、7.00(1H、t)、6.56(1H、s)、4.05(2H、t)、3.68(4H、広いs)、3.38(2H、s)、2.46(4H、対称なm)、2.39(2H、t)、1.75(2H、5重線)、1.65〜1.52(2H+H2O、m)、1.33(9H、s)。
7.1:4−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(18.38mmol、3.00g)および1−ブロモ−4−クロロ−ブタン(22.06mmol、3.78g)を原料として、4−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物1.90gを得た。
ESI−MS:(Br化合物):[M+K+]=338.1、[M+Na+]=322.1、300.1、[M+H+]=299.3、254.1、119.2。
実施例3.2に記載の方法によって、4−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび4−(4−ブロモブチル)−2−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物(1.20g)を原料として、標題化合物1.00gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.03〜6.96(2+2H、m)、6.56(1H、s)、4.59(1H、4重線)、3.96(2H、t)、3.68(4H、広いs)、2.48(4H、m)、2.42(2H、t)、1.73(2H、m)、1.61(2H、m)、1.56(3H、d)、1.33(9H、s)。
8.1:6−アセチル−4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび6−アセチル−4−(4−ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、6−アセチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(15.69mmol、3.00g)および1−ブロモ−4−クロロ−ブタン(18.83mmol、3.23g)を原料として、6−アセチル−4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび6−アセチル−4−(4−ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物3.40gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、6−アセチル−4−(4−クロロブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンおよび6−アセチル−4−(4−ブロモブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オンの混合物(1.40g)を原料として、標題化合物0.52gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.68(1H、s)、7.60(1H、d)、7.03(1H、d)、6.57(1H、s)、4.66(2H、s)、4.05(2H、t)、3.68(4H、広いs)、2.59(3H、s)、2.50(4H、対称なm)、2.43(2H、t)、1.75(2H、5重線)、1.63(2H、m)、1.33(9H、s)。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例3.1からの1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(0.20g)および2−シクロヘキシル−4−ピペラジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(0.88mmol、0.29g、DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.22gを得た。
実施例1に記載の方法によって、3,4−ジヒドロキノリノン(3.40mmol、0.50g)および2−tert−ブチル−4−{4−[(2E)−4−クロロブト−2−エン−1−イル]ピペラジン−1−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(3.57mmol、1.34g、DE19728996での方法に従って製造)を原料として、標題化合物1.35gを得た。
11.1:1−(4−クロロブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(889−132)の混合物
4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(11.41mmol、2.00g;J. Med. Chem., 1986, 29, 1832-40での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(13.70mmol、2.35g)を原料として、1−(4−クロロブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物2.50gを得た。
ESI−MS:(Br化合物):311.0、310.0、266.1。
1−(4−クロロブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(2.00g)を原料として、標題化合物1.30gを得た。
実施例1に記載の方法によって、3,4−ジヒドロキノリノン(3.40mmol、0.50g)および4−(2−tert−ブチル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−1−(4−クロロ−3−メチル−ブト−2−エンイル)ピペラジン−1−イウムクロライド(3.57mmol、1.52g、DE19728996での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.05gを得た。
13.1:6−アセチル−1−(4−クロロブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−アセチル−1−(4−ブロモブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、6−アセチル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(9.21mmol、2.00g)および1−ブロモ−4−クロロブタン(11.05mmol、1.89g)を原料として、6−アセチル−1−(4−クロロブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−アセチル−1−(4−ブロモブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物1.60gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、6−アセチル−1−(4−クロロブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび6−アセチル−1−(4−ブロモブチル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(3.25mmol、1.00g)を原料として、標題化合物0.01gを得た。
実施例12からの1−((2E)−4−{4−[2−tert−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−2−メチルブト−2−エンイル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.08mmol、49.99mg)のメタノール(10mL)溶液に、Pd/C(10%、10.0mg)を加え、水素化を室温で12時間行った。標題化合物11.10mgを得た。
15.1:1−(4−ブロモペンチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、3,4−ジヒドロキノリノン(8.83mmol、1.30g)および1,4−ジブロモペンタン(9.72mmol、2.30g)を原料として、標題化合物1.57gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−ブロモペンチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1.35mmol、0.40g)を原料として、標題化合物0.02gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.21(1H、t)、7.16(1H、d)、7.07(1H、d)、6.98(1H、t)、6.55(1H、s)、4.04〜3.96(1H、m)、3.93〜3.84(1H、m)、3.65(4H、広いs)、2.88(2H、m)、2.73〜2.58(1+4H、m)、2.51〜2.45(2H、m)、1.72(2H、5重線)、1.63〜1.54(1H、m)、1.45〜1.37(1H、m)、1.33(9H、s)、0.95(3H、d)。
実施例1に記載の方法によって、3,4−ジヒドロキノリノン(0.82mmol、0.12g)および2−tert−ブチル−4−[4−(5−クロロペンチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.77mmol、0.30g;DE19728996での方法に従って製造)を原料として、標題化合物9.20mgを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例3.1からの1−(4−クロロブチル)3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(1.39mmol、0.33g)および1−(2−tert−ブチル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン(1.32mmol、0.40g、WO97/25324での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.17gを得た。
18.1:4−クロロ−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ブタン−1−オン
5−クロロブチラールクロライド(44.15mmol、6.35g)のジオキサン(50mL)溶液を、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(30.03mmol、4.00g)、炭酸カリウム(44.15mmol、6.35g)のジオキサン(100mL)懸濁液に10℃で滴下した。反応混合物を10℃で1時間、次に還流下に3時間攪拌した。塩を濾過によって除去した後、濾液を溶媒留去して乾固させた。残った油状物を塩化メチレンに取り、混合物を5%濃度のNaHCO3水溶液(50mL)で3回抽出した。それを0.1N HCl(20mL)で中和し、飽和ブラインで3回洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、乾燥剤を濾去し、溶液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物を得た。
実施例3.2に記載の方法によって、4−クロロ−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ブタン−1−オン(4.21mmol、1.00g)を原料として、標題化合物0.26gを得た。
19.1:6−クロロ−1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、6−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(11.01mmol、2.00g;J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(13.21mmol、2.27g)を原料として、標題化合物2.90gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、6−クロロ−1−(4−クロロブチル)−3,4ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(4.96mmol、1.50g)を原料として、標題化合物1.34gを得た。ESI−MS:526.3、[M+H+]=524.3、263.8、262.7。
20.1:1−(4−クロロブチル)−6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(13.65mmol、2.20g;J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(16.38mmol、2.81g)を原料として、標題化合物3.90gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−6−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(6.75mmol、2.00g)を原料として、標題化合物0.56gを得た。ESI−MS:505.5、[M+H+]=504.55、252.9。
21.1:1−(4−クロロブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例3.2に記載の方法によって、8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キノリン−2(1H)−オン(5.42mmol、1.20g; Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 822-9での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(6.50mmol、1.12g)を原料として、標題化合物1.85gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(5.68mmol、1.90g)を原料として、標題化合物1.25gを得た。
実施例21からの1−(4−{4−[2−tert−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}ブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(1.35mmol、0.70g)の塩化メチレン(40mL)溶液をBBr3(1M塩化メチレン溶液、6.74mmol、1.67g)によって室温で12時間かけて脱メチル化することで、標題化合物0.41gを得た。ESI−MS:507.5、[M+H+]=506.45、253.8。
23.1:5−クロロ−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ペンタン−1−オン
実施例18.1に記載の方法によって、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(30.03mmol、4.00g)および5−クロロバレリルクロライド(45.05mmol、6.98g)を原料として、標題化合物7.41gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、5−クロロ−1−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ペンタン−1−オン(7.94mmol、2.00g)を原料として、標題化合物0.45gを得た。
24.1:1−(4−クロロブチル)−8−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、8−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(15.51mmol、2.50g;J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(18.61mmol、3.19g)を原料として、標題化合物4.00gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−8−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(5.96mmol、1.50g)を原料として、標題化合物1.00gを得た。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm):11.04(1H、広いs)、7.18(1H、s)、7.08(2H、d)、6.97(1H、t)、3.86(2H、t)、3.41(4H、s)、2.96(4H、広いm)、2.78(2H、対称なm)、2.40(2H、対称なm)、2.27(3H、s)、1.60(2H、対称なm)、1.38(2H、5重線)、1.28(9H、s)。
25.1:8−クロロ−1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、8−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(27.53mmol、5.00g;J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(33.04mmol、5.66g)を原料として、標題化合物8.05gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、8−クロロ−1−(4−クロロブチル)−3,4ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(7.35mmol、2.00g)を原料として、標題化合物2.45gを得た。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm):11.21(1H、広いs)、7.33(1H、d)、7.25(1H、d)、7.18(1H、s)、7.08(1H、t)、4.06(2H、対称なm)、3.46(4H、広いs)、3.00(4H、m)、2.88(2H、対称なm)、2.53〜2.47(2H、m)、1.63(2H、対称なm)、1.49(2H、5重線)、1.30(9H、s)。
26.1:1−(4−クロロブチル)−5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、5−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(6.20mmol、1.00g;J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(8.06mmol、1.38g)を原料として、標題化合物1.80gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−5−メチル−3,4ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(3.57mmol、1.00g)を原料として、標題化合物0.50gを得た。
27.1:6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(18.38mmol、3.00g)を、K2CO3(22.98mmol、3.18g)の存在下に、ヨウ化メチル(22.98mmol、3.26g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液で室温にて24時間処理して、標題化合物2.05gを得た。
実施例1に記載の方法によって、6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(14.11mmol、2.50g)および1−ブロモ−4−クロロブタン(21.16mmol、3.63g)を原料として、1−(4−クロロブチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物3.12gを得た。
ESI−MS(クロロ化合物):270.1、260.6。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(1.00g)を原料として、標題化合物0.70gを得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):6.94(1H、d)、6.78〜6.70(2H、m)、6.57(1H、s)、3.93(2H、t)、3.80(3H、s)、3.70(4H、広いs)、2.85(2H、t)、2.62(2H、t)、2.50(4H、対称なm)、2.42(2H、t)、1.72〜1.63(2H+H2O、m)、1.59(2H、5重線)、1.35(9H、s)。
実施例22に記載の方法によって、実施例27からの1−(4−{4−[2−tert−ブチル−6−(トリフルオロ−メチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル)ブチル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.38mmol、0.20g)を原料として、標題化合物0.14gを得た。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm):7.20(1H、s)、6.94(1H、d)、6.66〜6.61(2H、m)、3.85(2H、対称なm)、3.09(2H、広いs)、2.76(2H、t)、2.52(4H、広いs)、2.43(2H、t)、1.71(2H、広いm)、1.53(2H、5重線)、1.31(9H、s)。
29.1:5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例27.1に記載の方法によって、5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(12.26mmol、2.00g)を原料として、標題化合物1.80gを得た。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm):9.95(1H、s)、9.60(1H、広いs)、6.90(1H、t)、6.47(1H、d)、6.35(1H、d)、2.76(2H、t)、2.38(2H、t)。
実施例1に記載の方法によって、5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(9.11mmol、1.70g)および1−ブロモ−4−クロロ−ブタン(13.67mmol、2.34g)を原料として、1−(4−クロロブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物2.80gを得た。
ESI−MS:(CI化合物):290.1、270.2、268.2。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(6.03mmol、1.70g)を原料として、標題化合物0.68gを得た。ESI−MS:[M+Na+]=542.5、521.5、[M+H+]=520.5、260.9;
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm):7.23〜7.17(1H、m)、6.78(1H、d)、6.74(1H、d)、3.91(2H、対称なm)、3.78(3H、s)、3.06(4H、広いs)、2.77(2H、t)、2.51〜2.45(4H、m)、1.71(2H、広いm)、1.54(2H、5重線)、1.31(9H、s)。
30.1:1−(4−クロロブチル)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例1に記載の方法によって、7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−キノリン−2(1H)−オン(11.74mmol、2.08g;J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(14.09mmol、2.42g)を原料として、標題化合物3.93gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(5.87mmol、1.97g)を原料として、標題化合物1.54gを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.05(1H、d)、6.66(1H、s)、6.59(1H、s)、6.52(1H、d)、3.92(2H、t)、3.76(3H、s)、3.70(4H、広いs)、2.81(2H、t)、2.61(2H、t)、2.50(4H、t)、2.42(2H、t)、1.70(2H、m)、1.58(2H、5重線)、1.33(9H、s)。
実施例22に記載の方法によって、実施例29からの1−(4−{4−[2−tert−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}ブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.38mmol、0.20g)を原料として、標題化合物0.09gを得た。
実施例22に記載の方法によって、実施例30からの1−(4−{4−[2−tert−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}ブチル)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.94mmol、0.49g)を原料として、標題化合物0.39gを得た。ESI−MS:[M+H+]=506.2、253.6;
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):6.98(1H、d)、6.62(1H、s)、6.58(1H、s)、6.44(1H、d)、3.90(2H、t)、3.71(4H、広いs)、2.78(2H、t)、2.60(2H、t)、2.52(4H、m)、2.43(2H、t)、1.71(2H、5重線)、1.60(2H、5重線)、1.33(9H、s)。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例29.2からの1−(4−クロロブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(0.50g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(1.77mmol、0.47g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.40gを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.17(1H、t)、6.70(1H、d)、6.61(1H、d)、6.11(1H、s)、3.93(2H、t)、3.83(3H、s)、3.61(4H、広いs)、2.88(2H、t)、2.57(2H、t)、2.53(2H、t)、2.47(4H、m)、2.39(2H、t)、1.76〜1.53(9H、m)、1.31(9H、s)、0.94(3H、t)。
実施例22に記載の方法によって、実施例33からの1−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−プロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.59mmol、0.29g)を原料として、標題化合物0.03gを得た。ESI−MS:481.5、480.5、240.9;
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.02(1H、t)、6.61(1H、d)、6.50(1H、d)、6.13(1H、s)、3.94(2H、t)、3.64(4H、広いs)、2.88(2H、t)、2.58(2H、t)、2.56〜2.47(4H、m)、2.42(2H、t)、1.84〜1.52(6H、m)、1.32(9H、s)、1.26(2H、t)、0.93(4H、t)。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例29.2からの1−(4−クロロブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(0.50g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−ジフルオロメチルピリミジン(1.87mmol、0.51g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.16gを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.19(1H、t)、6.71(1H、d)、6.63(1H、d)、6.55(1H、s)、6.36(1H、s)、3.95(2H、t)、3.84(3H、s)、3.68(4H、広いs)、2.88(2H、t)、2.58(2H、t)、2.49(4H、m)、2.42(2H、t)、1.69(2H、5重線)、1.57(2H、5重線)、1.33(9H、s)。
実施例22に記載の方法によって、実施例35からの1−(4−{4−[2−tert−ブチル−6−(ジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}ブチル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.24mmol、0.12g)を原料として、標題化合物0.03gを得た。ESI−MS:[M+H+]=488.4、244.8。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例3.1からの1−(4−クロロブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.59g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(2.38mmol、0.62g、DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.82gを得た。ESI−MS:[M+H+]=464.4、232.7;
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.22(1H、t)、7.16(11H、d)、7.05(11H、d)、7.00(1H、t)、6.13(1H、s)、3.96(2H、t)、3.61(4H、広いs)、2.88(2H、t)、2.64(2H、t)、2.59〜2.28(7H、m)、1.76〜1.49(8H、m)、1.33(9H、s)、0.94(2H、t)。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例21.1からの1−(4−クロロブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(3.36mmol、1.00g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(3.36mmol、0.88g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.43gを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.00(1H、t)、6.80(1H、d)、6.77(1H、d)、6.10(1H、s)、4.07(2H、t)、3.85(3H、s)、3.59(4H、広いs)、2.80(2H、m)、2.64〜2.23(9H、2.32(2H、t)を含むm)、1.69(2H、6重線)、1.63〜1.50(6H、m)、1.45(2H、m)、1.31(9H、s)、0.95(3H、t)。
実施例22に記載の方法によって、実施例38からの1−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−プロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル)−8−メトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.20mmol、0.10g)を原料として、標題化合物42.00mgを得た。
40.1:5−エトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
実施例27.1に記載の方法によって、5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(15.32mmol、2.50g)およびヨウ化エチル(30.64mmol、4.78g)を原料として、標題化合物2.80gを得た。
実施例1に記載の方法によって、5−エトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(2.61mmol、0.50g)および1−ブロモ−4−クロロブタン(3.14mmol、0.54g)を原料として、標題化合物0.67gを得た。
ESI−MS:(Cl化合物):282.1、280.1、246.1、102.2。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−5−エトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−5−エトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(0.10g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(0.35mmol、93.13mg;製造DE19735410での方法に従って)を原料として、標題化合物0.16gを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.15(1H、t)、6.69(1H、d)、6.60(1H、d)、6.14(1H、s)、4.04(2H、q)、3.94(2H、t)、3.63(4H、広いs)、2.88(2H、t)、2.68〜2.26(10H、m)、1.71(2H、5重線)、1.59(4H、広いs)、1.44(3H、t)、1.32(9H、s)、0.96(3H、t)。
実施例40.2からの1−(4−クロロ−ブチル)−5−エトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−5−エトキシ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの混合物(0.05g)を原料として、実施例3.2に記載の方法によって、標題化合物46.00mgを得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):7.19(1H、t)、7.03(1H、s)、6.79(1H、d)、6.69(1H、d)、4.03(2H、4重線)、3.87(2H、t)、3.68(3H、広いs)、2.77(2H、t)、2.63〜2.20(6H、m)、1.53(4H、対称なm)、1.32(3H、t)、1.27(9H、s)。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−2−オン(実施例1での方法によって3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−2−オンを1−ブロモ−4−クロロブタンと反応させることで製造)を原料として、標題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):6.56(1H、s)、3.69(4H、広いs)、3.57(2H、対称なm)、2.53〜2.37(8H、m)、2.14(2H、対称なm)、2.11〜2.02(2H、m)、1.74〜1.62(4H、m)、1.62〜1.46(6H、m)、1.34(9H、s)。
43.1:1−(4−クロロブチル)−1H−キノリン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1H−キノリン−2−オンの混合物
実施例3.1に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−1H−キノリン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1H−キノリン−2−オンの混合物を得た。
ESI−MS(Br化合物):[M+Na+]=302.0、[M+H+]=280.0、236.1。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−1H−キノリン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1H−キノリン−2−オンの混合物を原料として、標題化合物を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.66(1H、d)、7.58〜7.51(2H、m)、7.43(1H、d)、7.20(1H、t)、6.69(1H、d)、6.56(1H、s)、4.33(2H、t)、3.68(4H、広いs)、2.51(4H、対称なm)、2.45(2H、t)、1.82(2H、5重線)、1.68(2H、5重線)、1.34(9H、s)。
44.1:1−(4−クロロブチル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H−キノリン−2,5−ジオンおよび1−(4−ブロモブチル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H−キノリン−2,5−ジオンの混合物
実施例3.1に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H−キノリン−2,5−ジオンおよび1−(4−ブロモブチル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H−キノリン−2,5−ジオンの混合物を得た。
ESI−MS(Br化合物):301.0、300.0。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H−キノリン−2,5−ジオンおよび1−(4−ブロモブチル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H−キノリン−2,5−ジオン混合物を原料として、標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):6.12(1H、s)、3.72(2H、t)、3.62(4H、広いs)、2.81〜2.28(16H、2.41(4H、s)を含むm)、2.09(2H、5重線)、1.70(2H、6重線)、1.60(4H+H2O、広いs)、1.31(9H、s)、0.95(3H、t)。
実施例44に記載の方法に基づく方法によって製造を行った。ESI−MS:[M+K+]=546.3、[M+H+]=508.3;
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):6.57(1H、s)、3.73(6H、広いs)、2.70〜2.32(14H、m)、2.09(2H、5重線)、1.57(6H、広いs)、1.33(9H、s)。
46.1:1−(4−クロロブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンの混合物
実施例1に記載の方法によって、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オン(6.20mmol、1.00g;J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 663-6での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(7.44mmol、1.28g)を原料として、1−(4−クロロブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンの混合物1.53gを約1:1混合物として得た。
ESI−MS(Br化合物):[M+H+]=296.0。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(4−クロロブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンの混合物(2.86mmol、0.80g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピル−ピリミジン(2.86mmol、0.75g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.49gを得た。
47.1:5−(4−クロロブチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチオアゼピン−4(5H)−オン
実施例1に記載の方法によって、2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ−チオアゼピン−4(5H)−オン(27.90mmol、5.00g;DE3800386での方法に従って製造)および1−ブロモ−4−クロロブタン(33.47mmol、5.74g)を原料として、標題化合物4.60gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、5−(4−クロロブチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチオアゼピン−4(5H)−オン(2.67mmol、0.80g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(2.67mmol、0.70g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.58gを得た。
48.1:1−(5−クロロペンタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン
実施例18.1に記載の方法によって、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン(16.13mmol、2.50g;Org. Lett., 2002, 4, 261-4での方法に従って製造)および5−クロロバレリルクロライド(24.20mmol、3.75g)を原料として、標題化合物4.25gを得た。ESI−MS:269.1、268.1、266.1。
実施例3.2に記載の方法によって、1−(5−クロロペンタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン(1.88mmol、0.50g)を原料として、標題化合物0.67gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例48.1からの1−(5−クロロペンタノイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン(1.88mmol、0.50g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(1.88mmol、0.49g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.60gを得た。
1−(4−クロロブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび1−(4−ブロモブチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1−ベンゾアゼピン−2−オンの混合物(0.40g)、2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.59mmol、0.46g、DE19735410での方法に従って製造)、NaBr(7.94mmol、0.82g)、ジイソプロピルエチルアミン(15.57mmol、2.01g)およびN−メチルピロリジノン(0.6mL)を、120℃で5時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに取り、飽和ブラインで抽出した。有機相を脱水し、乾燥剤を濾去し、溶液を溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/MeOH(0%から100%)によって精製して、標題化合物0.58gを得た。
実施例50に記載の方法によって、実施例47.1からの5−(4−クロロブチル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチオアゼピン−4(5H)−オン(2.79mmol、0.50g)を原料として、標題化合物0.57gを得た。
52.1:4−クロロ−1−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ブタン−1−オン
実施例18.1に記載の方法によって、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン(3.40mmol、0.50g;Org. Lett., 2002, 4, 261-4での方法に従って製造)および5−クロロブチラールクロライド(5.09mmol、0.73g)を原料として、標題化合物0.80gを得た。ESI−MS:[M+H+]=252.1。
実施例3.2に記載の方法によって、4−クロロ−1−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ブタン−1−オン(1.19mmol、0.30g)を原料として、標題化合物0.42gを得た。
実施例3.2に記載の方法によって、実施例52.1からの4−クロロ−1−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ブタン−1−オン(1.19mmol、0.30g)および2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−プロピルピリミジン(1.19mmol、0.31g;DE19735410での方法に従って製造)を原料として、標題化合物0.36gを得た。
ESI−MS:[M+Na+]=530.5、509.5、[M+H+]=508.5、254.9;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):7.28(1H、t)、6.96(1H、d)、6.89(1H、d)、6.41(1H、s)、3.80(3H、s)、3.53(4H、広いs)、2.45(2H、t)、2.31(4H、広いs)、2.19(2H、t)、2.06(2H、s)、1.63(2H、6重線)、1.54〜1.32(4H、m)、1.25(9H、s)、0.89(3H、t)。
ESI−MS:[M+H+]=534.2、267.6。
ESI−MS:[M+H+]=494.5、247.7;
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):9.55(1H、s)、7.09(1H、t)、6.79(1H、d)、6.71(1H、d)、6.43(1H、s)、3.54(4H、広いs)、2.46(2H、t)、2.36(4H、m)、2.25(2H、t)、2.08(2H、広いs)、1.63(2H、6重線)、1.39(4H、m)、1.25(9H、s)、0.90(3H、t)。
ESI−MS:[M+Na+]=542.3、521.3、[M+H+]=520.2、260.6。
錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
コーンスターチ120mg
ゼラチン13.5mg
乳糖45mg
エアロジル(Aerosil;登録商標)(超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なシリカ)2.25mg
ジャガイモデンプン(6%強度のペーストとして)6.75mg。
実施例2の物質20mg
コア組成物60mg
糖衣組成物70mg。
被験物質を、メタノール/Chremophor(登録商標)(BASF−AG)またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
混合物(0.250mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD3受容体、0.1nM[125I]−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別の試験物質(阻害プロット)もしくは1μMスピペロン(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものとした。3連の混合物について行った。
混合物(1mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD2L受容体および0.01nM[125I]−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別の試験物質(阻害プロット)もしくは1μMハロペリドール(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものであった。3連の混合物について行った。
25℃で60分間インキュベーション後、混合物を減圧下に、細胞ハーベスターを用いてワットマン(Whatman)GF/Bガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド(Ultima Gold;登録商標)(パッカード(Packard))4mLを加えた後、サンプルを1時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした(パッカード)、トリカーブ(Tricarb)2000または22000A)。装置自体のプログラムの助けを得て、標準クエンチシリーズによって、cp値をdpmに変換した。
Claims (19)
- 下記式Iの化合物およびこの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
Aは、C=WまたはCRfRg基であり;
Bは、化学結合またはCRhRi基であり;
Xは、O、S、N−Rk基またはCRmRn基であり;
Dは、C=Oまたは化学結合であり;
Eは、直鎖もしくは分岐の2〜10員アルキレン鎖であり、この鎖は鎖員として1個もしくは2個の隣接しないヘテロ原子基K(O、S、S(O)、S(O)2およびN−Rpから選択される。)を有していても良く、カルボニル基および/またはシクロアルカンジイル基を有していても良く、および/または二重結合もしくは三重結合を有していても良く;
Wは、酸素または硫黄であり;
Zは、これが結合しているC原子と一緒に、縮合5員、6員もしくは7員の炭素環またはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており;前記縮合炭素環および前記縮合複素環は、環員としての1個もしくは2個のカルボニル基および/または置換されていても良いC1〜C6−アルキル、CN、OR1、NR2R3、NO2、SR4、SO2R4、SO2NR2R3、CONR2R3、COOR5、COR6、C1〜C4−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C2〜C6−アルケニルオキシ、C2〜C6−アルキニルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシおよびハロゲンから選択される1、2、3もしくは4個の置換基Rを有していても良く、および/または2個の置換基Rが一緒になって鎖X′−アルク′−X″を形成していても良く;X′およびX″は互いに独立にOまたはSであり;アルク′は、1、2、3もしくは4個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いC1〜C4−アルカンジイルであり;
Jは、CH2、CH2−CH2またはCH2−CH2−CH2であり;
Mは、CHまたはNであり;
Yは、CH2、CH2−CH2もしくはCH2−CH2−CH2であり、またはM−Xが一緒になってCH=CもしくはCH2−CH=Cであり;
nは、0または1であり;
Ra、Rbは互いに独立に、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C10−ビシクロ−アルキルおよびC6〜C10−トリシクロアルキル(言及されている最後の3つの基は、ハロゲンもしくはC1〜C4−アルキルによって置換されていても良い。)またはハロゲン、CN、OR1、NR2R3、NO2、SR4、SO2R5、CONR2R3、SO2NR2R3、COOR5、COR6、O−COR6、(O、SおよびNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する)5員もしくは6員複素環ならびにフェニルから選択され;前記フェニルおよび複素環は、互いに独立にC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、NR2R3、CN、C1〜C2−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していても良く;
Rcは、C1〜C4−アルキルであり;
Rd、Reは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され;CRdReが一緒になってC=Oであっても良く;前記基Rd、Reが一緒になって、鎖X′−アルク−X″を形成していても良く;XおよびX″は互いに独立にOまたはSであり;アルクは1、2、3もしくは4個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いC2〜C4−アルカンジイルであり;
Rf、Rgは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシもしくはC3〜C6−シクロアルキルであるか;または基Rf、Rgが一緒になって、鎖X′−アルク−X″を形成していても良く、アルク、X′およびX″は上記の意味を有しており;
Rh、Riは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシまたはC3〜C6−シクロアルキルであり;
Rk、Rpは互いに独立に、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシアルキル、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、フェニルアルキル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニルであり;言及されている最後の3つの基におけるフェニルは、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、NR2R3、CN、C1〜C2−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の置換基を有していても良く;
Rm、Rnは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルオキシまたはC3〜C6−シクロアルキルであり;
XがCRmRnまたはN−Rkである場合、基RdまたはReのうちの一つが、基Rm、RnもしくはRkのうちの一つと一緒になって、π結合となっていても良く;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は互いに独立に、H、置換されていても良いC1〜C6−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり;R3は、基COR7であっても良く;R7は、水素、置換されていても良いC1〜C4−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり;R2とR3がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、O、SおよびNR8から選択されるさらに別のヘテロ原子を環員として有していても良い5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和複素環を形成していても良く;R8は水素またはC1〜C4−アルキルである。] - Zが、これが結合しているC原子と一緒になって、前記置換基Rのうちの1、2、3もしくは4個を有していても良い縮合フェニルを表す請求項1に記載の式Iの化合物。
- AがC=W基であるか、DがC=Oである請求項1から2のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- Eが(CH2)k基であり;kが3、4、5または6である請求項1から3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- Bが化学結合である請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- BがCH2である請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- JがCH2−CH2であり;YがCH2である請求項1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- MがNである請求項1から7のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- RaおよびRbが互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルである請求項1から8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- RaがC1〜C6−アルキルであり;RbがC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルおよびC1〜C2−フルオロアルキルから選択される請求項9に記載の式Iの化合物。
- 適切であれば生理的に許容される担体および/または賦形剤とともに、請求項1から15のいずれか1項に記載の前記式Iの化合物および前記化合物Iの生理的に耐容される酸付加塩から選択される少なくとも1種類の有効成分を含む医薬組成物。
- ドーパミンD3受容体拮抗薬または作働薬による影響に応答する障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項1から15のいずれか1項に記載の前記式Iの化合物および前記化合物Iの生理的に耐容される酸付加塩から選択される有効成分の使用。
- 中枢神経系の障害の治療における請求項17に記載の使用。
- 統合失調症および/または抑鬱の治療における請求項18に記載の使用。
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Citations (7)
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---|---|---|---|---|
JPH10502659A (ja) * | 1994-07-15 | 1998-03-10 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 置換ピリミジン化合物およびその使用 |
JPH10502915A (ja) * | 1994-07-15 | 1998-03-17 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | D▲下3▼−ドーパミン受容体配位子としてのチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用 |
JP2000505072A (ja) * | 1996-01-12 | 2000-04-25 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用 |
JP2002504549A (ja) * | 1998-02-26 | 2002-02-12 | ニューロゲン コーポレイション | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンd4受容体アンタゴニストとしてのその使用 |
JP2002507999A (ja) * | 1997-07-07 | 2002-03-12 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | トリアゾール化合物およびドーパミン−d▲下3▼−リガンドとしてのその使用 |
JP2003519225A (ja) * | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 4−フェニル−1−ピペラジニル、−ピペリジニル、および−テトラヒドロピリジル誘導体 |
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JPH10502915A (ja) * | 1994-07-15 | 1998-03-17 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | D▲下3▼−ドーパミン受容体配位子としてのチアゾール化合物およびチアジアゾール化合物の使用 |
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