MXPA06013939A - Compuestos pirimidina y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos pirimidina y uso de los mismos.

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Wilfried Lubisch
Gerd Steiner
Andreas Haupt
Wilfried Braje
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Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

La invencion se relaciona a compuestos pirimidina de la formula general (I), y al uso de estos compuestos de la formula general (I) y de sales de adicion de acido fisiologicamente compatibles de los compuestos (I) para producir un agente farmaceutico para tratar enfermedades, el cual responde a la influencia de antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina.

Description

COMPUESTOS PIRIMIDINA Y USO DE LOS MISMOS Descripción La presente invención se relaciona a compuestos pirimidina novedosos. Estos compuestos tienen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados en particular para el tratamiento de trastornos los cuales responden a modulación del receptor D3 de dopamina. Las neuronas reciben su información inter alia a través de receptores acoplados con proteína G. Existen numerosas sustancias las cuales ejercen su efecto a través de estos receptores. Uno de éstos es la dopamina. Se han publicado hallazgos confirmados acerca de la presencia de la dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Alteraciones en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en trastornos del sistema nervioso central los cuales incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión o enfermedad de Parkinson. Estos y otros trastornos se tratan con medicamentos los cuales interactúan con los receptores de dopamina. Hasta 1990, dos subtipos de receptores de dopamina se definieron farmacológicamente de forma clara, principalmente, los receptores Di y D2. Más recientemente, se ha encontrado un tercer subtipo, principalmente, el receptor D3, el cual parece mediar algunos efectos de fármacos antimicóticos y anti-parkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New YOrk 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-259 Antiparkinsonian Drugs"). Los receptores de dopamina se dividen ahora en dos familias. En primer lugar, el grupo D2 que consiste de receptores D2, D3 y D4, y en segundo lugar el grupo Di que consiste de receptores Di y D5. Mientras los receptores Di y D2 se dispersan, la expresión de los receptores D3 por contraste parece ser regioselectiva. De este modo, estos receptores se encuentran de preferencia en el sistema límbico, las regiones prominentes del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el nucleus accumbens, pero también en otras regiones tales como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran como un objetivo con pocos efectos secundarios, y se asume que un ligando D3 selectivo debe tener las propiedades de anti-sicóticos conocidos, pero no sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)). Los compuestos pirimidina que tienen afinidad de receptor D3 se han descrito en varias formas en la técnica anterior, por ejemplo, en WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 99/02503, WO 00/42036, WO 00/42037, WO 00/42038. Algunos de estos compuestos tienen afinidades elevadas para el receptor D3 de dopamina. Estos se proponen por lo tanto para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, existe siempre una necesidad para proporcionar compuestos adicionales que tengan afinidad de receptor D3 de dopamina, quizás para mejorar el perfil de enlace farmacológico, o debido a que los compuestos de la técnica anterior provocan efectos secundarios indeseados, despliegan pobre disponibilidad cerebral o tienen sólo una baja biodisponibilidad. La invención se basa por lo tanto en el propósito de proporcionar compuestos adicionales los cuales actúan como ligandos del receptor D3 de dopamina selectiva . Este propósito se consigue por compuestos los cuales cumplen con la fórmula general I en la cual A es un grupo C=W o CRfRg; B es un enlace químico o un grupo CRhR1; X es 0, S, un grupo N-Rk o un grupo CRmRn; D es un C=0 o un enlace químico; E es una cadena de alquileno de 2 a 10 miembros, lineal o ramificada, la cual puede tener como miembros de cadena 1 ó 2 grupos K heteroaromáticos no adyacentes, la cual se selecciona a partir de O, S, S (0) , S(0)2 y N-Rp, y la cual puede comprender un grupo carbonilo y/o un grupo cicloalcandiilo y/o puede tener un doble o triple enlace; W es oxígeno o azufre; Z forma junto con los átomos de C a los cuales se enlaza un carbociclo o heterociclo de 5, 6 o 7 miembros fusionados el cual tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos los cuales se seleccionan a partir de N, 0 y S, en donde el carbociclo fusionado y el heterociclo fusionado pueden tener 1 ó 2 grupos carbonilo como miembros en el anillo y/o 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R los cuales se seleccionan a partir de alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido, CN, OR1, NR2R3, N02, SR4, S02R4, S02NR2R3, CONR2R3, COOR5, COR6, haloalcoxi de C?-C , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-Cd y halógeno y/o 2 sustituyentes R pueden formar juntos una cadena X' -Alq' -X" en la cual X' y X" son independientemente una de la otra 0 o S, y Alq' es alcandiilo de C?~C4 la cual tiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo o átomos de halógeno como sustituyentes; J es CH2, CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2; M es CH o N; Y es CH2 , CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2 o M-X j untos son CH=C o CH2-CH=C ; n es 0 ó 1 ; Ra, Rb son independientemente uno del otro seleccionados a partir de alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-Cd, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C?o y tricicloalquilo de Cß-Cio, en donde los últimos tres grupos mencionados pueden sustituirse opcionalmente por halógeno o alquilo de C?-C4 o halógeno, CN, OR1, NR2R3, N02, SR4, S02R5, CONR2R3, S02NR2R3, COOR5, COR6, O-COR6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N y fenilo, en donde el fenilo y el heterociclilo pueden tener opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C?~C4, alcoxi de C?-C4, NR2R3, CN, fluoroalquilo de C?-C2 y halógeno; Rc es alquilo de C?-C ; Rd, Re son independientemente uno del otro seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci- Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-Cd, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C?-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C?~C y fenilo opcionalmente sustituido, en donde CRdRe pueden juntos ser C=0, y los radicales Rd, Re pueden juntos formar una cadena X' Alq-X" en la cual X y X" son independientemente uno del otro 0 o S, y Alq es alcandiilo de C2-C4 el cual tiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo o átomos de halógeno como sustituyentes. Rf, Rg son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido, alcoxi de C?-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Cg, cicloalquiloxi de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C?~C o cicloalquilo de C3-Cß, o los radicales Rf, R9 pueden formar juntos una cadena X' -Alq-X" en la cual Alq, X' y X" tienen los significados antes mencionados; Rh, RD son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C?~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquiloxi de C3-Ce, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C6,* Rk, Rp son independientemente uno del otro hidrógeno, alguilo de C?-C4, alcoxi de C1-C6, alcoxialguilo de CI-CÉ, alquilcarbonilo de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Cd, fenilalquilo, fenilcarbonilo, fenoxicarbonilo, en donde el fenilo en los últimos tres grupos mencionados puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan a partir de alquilo de Cx-C4, alcoxi de C?-C4, NR2R3, CN, fluoroalquilo de C?-C4 y halógeno; Rm, Rn son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo de CI-CT opcionalmente sustituido, alcoxi de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, cicloalquilo de C3-Ce-alquiloxi de C?~C4 o cicloalquilo de C3-C6; y en el caso en donde X es CRmRn o N-Rk, uno de los radicales Rd o Re pueden junto con uno de los radicales Rm, Rn o Rk ser también un enlace p; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente uno del otro H, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en donde R3 puede ser también un grupo COR7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de C?-C4 opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en donde R2 con R3 puede formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un heterociclo saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR8 como miembro en el anillo, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de C?-C4, y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de estos compuestos. La presente invención se relaciona por lo tanto a los compuestos de la fórmula general I y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los compuestos I. La presente invención se relaciona también al uso de los compuestos de la fórmula general I y de las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los compuestos I para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones las cuales responden para influenciar antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina. Las condiciones las cuales responden para influenciar antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen en particular trastornos y condiciones del sistema nervioso central, especialmente trastornos afectivos, trastornos neuróticos, trastornos por estrés y trastornos somatoformes y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y además de trastornos de la función renal, especialmente trastornos de la función renal provocados por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) . Se tratan las indicaciones antes mencionadas al utilizar de acuerdo a la invención al menos un compuesto de la fórmula general I o una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de un compuesto I. Si los compuestos de la fórmula I tienen uno o más centros de asimetría o forman tautómeros, es también posible emplear mezclas de enantiómeros, especialmente racematos, mezclas de diastereómeros, mezclas de tautómeros, pero de preferencia los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros sustancialmente puros, respectivos. Es así mismo posible utilizar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de C?-C , tales como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos tale como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido atípico y ácido benzoico. Ácidos adicionales los cuales pueden utilizarse se describen en Fortschritte der Arzneimittlforschung, volumen 10, páginas 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. El halógeno aquí y más adelante es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo de Cn-Cm (también en radicales tales como alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, etc.), significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene átomos de carbono n a m, por ejemplo, 1 a 6 y especialmente 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, neopentilo, n-hexilo y similares. La expresión "alquilo de Cn-Cm opcionalmente sustituido" representa un radical alquilo el cual tiene átomos de C n a m, los cuales pueden sustituirse parcial o completamente por halógeno, en particular por cloro o flúor, y los cuales pueden tener uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes diferentes del halógeno, los cuales se seleccionan a partir de CN, cicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7, fenilo opcionalmente sustituido, OR11, COOR11, NR12R13, S02NR12R13, CONR12R13, 0-CONR12R13, S-R14, SOR15, S02R15, OCOR16 y COR16. En estos, R11 tiene el significado indicado para R1, R12 el significado indicado para R2, R13 el significado indicado para R3, R14 el significado indicado para R4, R15 el significado indicado para R5 y R16 el significado indicado para R6. En particular, R11 - R16 son hidrógeno, alquilo de C?~C , haloalquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C7, bencilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos en el alquilo se seleccionan a partir de OH, alcoxi de C?~C , halógeno, cicloalquilo de C3-C7 y fenilo opcionalmente sustituido. En el caso de OH, alcoxi de C?-C4, cicloalquilo de C3-C7 y fenilo, existe en particular sólo un sustituyente. Los radicales de estos tipos se refieren también más adelante como alcoxi de C?-C4-alquilo de Ci-Cß tal como metoximetilo, 1- o 2-metoxietilo, 1-metoxi-l-metiletilo ó 2-metoxi-l-metiletilo, 1, 2- o 3-metoxipropilo, etoximetilo, 1- o 2-etoxietilo, hidroxialquilo de C?-C6 , 1-hidroxi-metilo, 1- o 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1- 2- o 3-hidroxipropilo, etc., cicloalquilo de C3-C6-alquilo de C?-C6 tal como ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo o fenilalquilo de Ci-Ce. En el caso de los sustituyentes halógeno, estos radicales se refieren también como haloalquilo. El haloalquilo de C1-C6 (también en radicales tales como haloalcoxi de Ci-Cß) representa un grupo alquilo el cual tiene 1 a 6 y, en particular, 1 a 4 átomos de C como se define anteriormente, en el cual todos o algunos, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, en particular por cloro o flúor. El haloalquilo preferido es fluoroalquilo de C?-C2 o fluoro-cloroalquilo de C?-C2, en particular CF3, CHF2, CF2C1, CH2F, CH2CF3. Cicloalquilo de C3-C?0, también en radicales tales como cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilalquilo, representa un radical cicloalifático que tiene 3 a 10 y de preferencia 3 a 6 átomos de C, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo.
Heterocicloalquilo de C3-C?o, también en radicales tales como heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilcarbonilalquilo, representa un radical heterocíclico saturado que tiene miembros en el anillo, en donde 1, 2 ó 3 miembros en el anillo son un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S, tal como oxiranilo, oxetanilo, aziranilo, azetanilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Bicicloalquilo de C4-C?o representa un radical bicicloalifático que tiene 4 a 10 átomos de C como en biciclo [2.1.0] pentilo, biciclo [2.1.1] hexilo, biciclo[3.1.0] hexilo, biciclo[2.2.1] eptanilo, biciclo [3.2.0] heptanilo, biciclo [2.2.2] octanilo, biciclo [3.2.1] octanilo, biciclo [3.3.1] nonilo y biciclo [ .4.0] decilo. Tricicloalquilo de C6-C?0 representa un radical tricicloalifático que tiene 6 a 10 átomos de C como en adamantilo. Alquenilo de C2-C6 representa un radical hidrocarburo lineal o ramificado, monoinsaturado, que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, por ejemplo, para vinilo, alilo (2-propen-l-ilo) , 1-propen-l-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-l-ilo) y similares. Alquenilo de C3-C4 es en particular alilo, l-metilprop-2-en-l-ilo, 2-buten-l-ilo, 3-buten-1-ilo o metalilo. Haloalquenilo de C2-C6 representa un grupo alquenilo como se define anteriormente, en el cual todos o algunos por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, en particular por cloro o flúor. Alquinilo de C2-C6 representa un radical hidrocarburo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de c y que tiene triple enlace, por ejemplo, para propargilo (2-propin-l-ilo) , l-metilprop-2-in-l-ilo, 2-butin-l-ilo, 3-butin-l-ilo, 2-pentin-1-ilo, l-pentin-3-ilo, etc. Haloalquinilo de C2-Cd representa un grupo alguinilo como se define anteriormente, en el cual todos o algunos, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, en particular por cloro o flúor . Fenilalquilo de C?-C4 representa un radical alquilo de C?-C4 como se define anteriormente, en el cual un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical fenilo, como en bencilo o 2-feniletilo . Fenilo opcionalmente sustituido representa fenilo que tiene opcionalmente uno o más, por ejemplo, 1, 2 6 3, de los siguientes sustituyentes: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C?~C4 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C-Cß, cicloalquilo de C3-Ce, haloalquilo de C?~ C4, alcoxi de C?-C4, alquilsulfonilamino de C?-C , OR21, COOR21, NR22R23, S02NR22R23, CONR22R23, 0-CONR22R23, S-R24, SOR25, S02R25, OCOR26 y COR26. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el fenilo son en particular halógeno, alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C?~C4, alcoxi de C?~C4, alcoxi de C?-C4-alquilo de C?~C4, hidroxialquilo de C?-C4, hidroxi, nitro, NH2, ciano, COOH, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C?-C4, alquilamino de C?~C4, di (alquilo de C?~C4) amino, alquilsulfonilo de C?~C4, alquilsulfonilamino de C?-C4 y/o alquilaminosulfonilo de C?-C . En estos, R21 tiene el significado indicado para R1, R22 el significado indicado para R2, R23 el significado indicado para R3, R24 el significado indicado para R4, R25 el significado indicado para R5 y R26 el significado indicado para R6. En particular, R21 - R26 son hidrógeno. Alquilo de C?-C4, haloalquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C7, bencilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. El término "alquileno" comprende en principio radicales de cadena lineal o ramificada que tienen de preferencia 2 a 10 y particularmente de preferencia 3 a 8 átomos de carbono tales como prop-1, 2-ileno, prop-1, 3-ileno, but-1, 2-ileno, but-1, 3-ileno, but-1, -ileno, 2-metilprop-l, 3-ileno, pent-1, 2-ileno, pent-1, 3-ileno, pent-1, -ileno, pent- 1,5-ileno, pent-2, 3-ileno, pent-2, -ileno, 1-metilbut-l, 4-ileno, 2-metilbut-l, -ileno, hex-1, 3-ileno, hex-2, -ileno, hex-1, 4-ileno, hex-1, 5-ileno, hex-1, 6-ileno y similares.
Alquileno de C0 representa un enlace sencillo, alquileno de Ci para metileno y alquileno de C2 para 1,1, -etileno o 1,2-etileno. El término heterociclo de 3 a 8 miembros comprende radicales heterocíclicos saturados (=heterocicloalquilo) parcialmente insaturados y heterociclos aromáticos (heteroarilo) de tamaño de anillo 3, 4, 5, 6, 7 y 8, en particular de tamaño de anillo 5 ó 6, que tienen 1, 2 ó 3 heteroátomos como miembros en el anillo. Los heteroátomos en este caso se seleccionan de O, S y N. Ejemplos de heterociclo de 3 a 8 miembros saturado son oxiranilo, oxetanilo, aziranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolanilo, dioxanilo, hexahidroazepinilo, hexihidrooxepinilo y hexahidrotiepinilo . Ejemplos de heterociclo de 3 a 8 miembros parcialmente insaturado son di y tetrahidropiridinilo, pirrolinilo, oxazolinilo, dihidrofurilo, tetrahidroazepinilo, tetrahidrooxepinilo y tetrahidrotiepinilo . Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 miembros (= heteroarilo de 5 miembros) son aquellos que tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos como miembros en el anillo los cuales se seleccionan independientemente uno del otro a partir de 0, N y S, por ejemplo, pirrol, tiofeno, furano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, 1,2,3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2 , 3-triazol, 1, 2, -triazol, 1, 3, 4-triazol, tetrazol. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 6 miembros (= heteroarilo de 6 miembros) que tienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno como miembros en el anillo son en particular 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-pirazinilo y 3- o 4-piridazinilo . El grupo Z forma de acuerdo a la invención con los átomos C a los cuales se enlaza un carbociclo de 5, 6 ó 7 miembros o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, cada uno de los cuales puede sustituirse en la manera descrita anteriormente. Además del doble enlace ubicado entre los átomos de cabeza de puente, tanto el carbociclo como el heterociclo pueden tener uno o dos dobles enlaces adicionales o formar un anillo aromático. Los carbociclos fusionados adecuados son, además del ciclopenteno, ciclohexeno y ciclohepteno, también ciclopentadieno, ciclohexa-1, 3 y 1,4-dieno, ciclohepta-1, 3 y 1,4-dieno y, en particular, fenilo. Los anillos fusionados con heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, adecuado son en particular los grupos heterocíclicos antes mencionados los cuales tienen al menos 2 átomos de C adyacentes como miembros en el anillo. Ejemplos de estos son pirrol, 2, 3-dihidropirrol, 2, 5-dihidropirrol, tiofeno, 2,3- dihidrotiofeno, 2, 5-dihidrotiofeno, furan, 2, 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofurano, piridina, 1,2-, 1,4-, 3,4- y 2,3-dihidropiridina, 1,2,3,4- y 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, pirimidina, piperazina, piperazina, di- y tetrahidroazepinas, di- y tetrahidro-1, 3- y 1, -diazepinas y similares. En el grupo E, los dos sitios de enlace de la cadena alquileno no están usualmente en el mismo átomo de C, pero forman, opcionalmente junto con el grupo K heteroaromático, una cadena la cual tiene al menos dos, de preferencia al menos tres, y en particular al menos cuatro miembros y el cual si D es un enlace, separa el átomo de nitrógeno unido a A, a partir del átomo de nitrógeno del heterociclo de nitrógeno o, si D es un grupo carbonilo, separa el grupo carbonilo del átomo de nitrógeno del heterociclo de nitrógeno al cual E se enlaza por al menos 3, de preferencia por al menos 4 y en particular, por al menos 5 enlaces uno del otro. Si E no tiene un grupo heteroaromático K, entonces E comprende de preferencia 4 a 10 átomos de carbono, en particular 4 a 8 átomos de carbono y en particular de preferencia 4 a 6 átomos de carbono como miembros de cadena. Si E tiene un grupo K heteroaromático, entonces E comprende además de estos grupos, en particular 2 a 8 átomos de carbono y especialmente 3 a 5 átomos de carbono como miembros de cadena. Es posible además para los enlaces C-C en E reemplazarse por enlaces insaturados (alquenileno; alquinileno) . De este modo, resultados posibles son radicales insaturados de cadena lineal o ramificada en los cuales el número y la disposición de los átomos de carbono corresponde a aquella de los radicales alquileno antes mencionados, pero en donde uno o más enlaces sencillos se reemplazan por dobles o triples enlaces insaturados correspondientes. E puede comprender además un radical cicloalcandiilo, de preferencia un radical cicloalcandiilo de C3-C7, en particular un radical cicloalcano de C4-C7-l,2-, 1-3- o 1-4-diilo, por ejemplo, ciclopropan-1, 2-diilo, ciclobutan-1, 2- o 1,3-diilo, ciclopentan-1, 2- o radical 1,3-diilo, ciclohexan-1, 2-, 1,3- o 1,4-diilo. Este radical cicloalcandiilo es un constituyente de la cadena E. En otras palabras, la cadena E se forma por parte del radical cicloalcandiilo con los miembros de cadena restantes, la longitud de cadena se determina por la parte más pequeña del radical cicloalcandiilo. Si el grupo alquileno en E comprende al menos un heteroátomo, un grupo K heteroaromático, éste puede situarse en cualquier sitio en la cadena alquileno. El heteroátomo no se enlaza de preferencia al átomo de nitrógeno. Un grupo carbonilo se enlaza de preferencia al átomo de nitrógeno adyacente a A. Ejemplos de grupos adecuados E son: (CH2)k con k = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, de preferencia 3, 4, 5 ó 6 y específicamente 3 ó 4; CH(CH3) (CH2)? con 1 = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en particular, 2, 3, 4 ó 5 y específicamente 2 ó 3; CH2CH(CH3)CH2)k< con k' = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, cis- y trans-CH2-CH=CHCH2, cis- y trans-CH2-C (CH3) =CH-CH2, cis-y trans-CH2CH2CH=CHCH2, cis- y trans-CH2CH2C (CH3) =CHCH2, CH2C(=CH2)CH2, CH2CH2CH(CH3)CH2, -CH¿?0^ -CH -CH2- - -CH2-CH2- ~0-CH2 O- -CH.—O- -CH2- -CH2- CH2-0-CH2-CH2, CH2-O-CH2-CH2-CH2 y CH2-CH2-O-CH2-CH2-, Con el objeto del uso de los compuestos de la invención como ligandos del receptor D3 de dopamina, los compuestos particularmente preferidos I son aquellos en los cuales E en la fórmula I es alquileno de C -C?0, en particular alquileno de C3-C8 y específicamente alquileno de C3-C6, el cual puede tener un doble enlace. E es en particular un grupo (CH2)k, en el cual k tiene los significados antes mencionados. El grupo E particularmente preferido son adicionalmente cis-y trans-CH2-CH=CH-CH2, cis- y trans-CH2-C (CH3) =CH-CH2, CHCH3-CH2-CH2-CH2 y CH2-CHCH3-CH2-CH2. Si A es C=W, entonces D es de preferencia un enlace químico. W es en particular oxígeno. Si A es CRfRg, entonces D es de preferencia un grupo carbonilo. Rf y R9 son, independientemente uno del otro, en particular hidrógeno o alquilo de C?~C4, específicamente metilo. En particular, al menos uno y especialmente ambos de los radicales Rf y R9 es hidrógeno . X en la fórmula I es en particular O o un grupo CRmRn en el cual Rm y Rn tienen los significados antes mencionados, en particular hidrógeno o alquilo de C?-C4, específicamente, metilo, y particularmente de preferencia hidrógeno. X es en particular de preferencia CH2. Una modalidad preferida de la invención se relaciona a compuestos de la fórmula general I en los cuales Z junto con los átomos de C a los cuales se enlaza es un carbociclo de 6 miembros fusionado el cual no se sustituye o puede tener 1, 2, 3 ó 4, en particular, 1 ó 2, de los sustituyentes R antes mencionados. En particular, Z forma junto con los átomos de C a los cuales se enlaza un anillo fenilo opcionalmente sustituido. En particular, el anillo fenilo no se sustituye o tiene uno de los sustituyentes R antes mencionados. El último se enlaza de preferencia a los átomos de carbono a los cuales está adyacente a los átomos de cabeza de puente y en particular al átomo de carbono el cual está adyacente al átomo de cabeza de puente el cual se enlaza al grupo X. Los compuestos preferidos son también aquellos en los cuales Z junto con los átomos de C a los cuales se enlace forma un anillo de ciclohexeno opcionalmente sustituido el cual tiene opcionalmente un grupo carbonilo como miembro en el anillo, por ejemplo, anillo de ciclohex-2-enona . Los sustituyentes R preferidos en Z son alquilo de C?-C4, específicamente, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y ter-butilo, OH, halógeno, en particular F, Cl o Br, alcoxi de C?~C4, específicamente metoxi, alquilamino de C?~C4, dialquilamino de C?~C4, específicamente N(CH3)2, alquilcarbonilo de C?~C4, específicamente acetilo, alcoxicarbonilo de C?~C4, específicamente metoxicarbonilo, alquilsulfonilo de C?-C4, específicamente metiisulfonilo, haloalquilo de C?-C4, específicamente trifluorometilo, haloalcoxi de C?~C4, específicamente trifluorometoxi y difluorometoxi, CN y C(0)NH2, en particular, alquilo de C?-C4, OH, halógeno y alcoxi de C?-C4, específicamente OH, metoxi, F, Cl, Br, CF3 y OCF3. Se prefiere también para 2 grupos R enlazados a los átomos de C adyacentes que son O-Alq' -O en los cuales Alq' es CH2, CF2, CH2-CH2 o C(CH3)2. En relación a su propiedad como ligandos del receptor D de dopamina selectiva, los compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos adicionalmente en los cuales M es un átomo de nitrógeno. J es en particular CH2-CH2. Y es en particular CH2 o CH2-CH2 En una modalidad particularmente preferida, J en la fórmula I es CH2-CH2 e Y es CH . M es entonces en particular N. En relación a su propiedad como ligandos del receptor D3 de dopamina selectiva, los compuestos preferidos de la fórmula general I son adicionalmente aquellos en los cuales Ra y Rb son independientemente uno del otro alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Cß-alquilo de C?~C o cicloalquilo de C-C6~alquilo de C?-C . Ra es en particular alquilo de Ci-Cß, particularmente alquilo de C3-Cd de preferencia ramificado y específicamente ter-butilo. Rb se selecciona en particular a partir de alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6 y fluoroalquilo de C?-C2, particularmente de preferencia n-propilo, trifluorometilo, ciclopropilo o ciclobutilo. Una modalidad preferida de la invención se relaciona a compuestos de la fórmula general I en la cual B es un enlace químico. En otra modalidad preferida de la invención, B es un grupo CRhR1 en el cual Rh, R1 son independientemente uno del otro en particular hidrógeno o alquilo de C?-C4, específicamente metilo. En particular, al menos uno y específicamente ambos radicales Rh y R1 es hidrógeno. Las variables Rd y Re son independientemente una de la otra en particular hidrógeno o alquilo de C?~C4, específicamente metilo y en particular de preferencia ambas hidrógeno . En particular, el grupo de la fórmula es uno de los radicales indicados posteriormente : (a) (b) (C) (d) (e) en los cuales X, R, Rd, Rg y Rh tienen los significados antes mencionados, m es 0, 1, 2 ó 3, en particular m es 0 ó 1, y Q es CH2 o un grupo carbonilo. Por consiguiente, las modalidades preferidas de la invención son los compuestos de la fórmula general la a le indicados posteriormente. en los cuales n, m Q, X, E, J, M, R, Ra, Rb, Rc, Rd, R9 y Rh tienen los significados antes mencionados y en particular tienen conjuntamente los significados mencionados según se prefiera. Entre los compuestos la, los compuestos particularmente preferidos tienen las siguientes fórmulas Ia.l a la.8: (la.1) (la.2) (la.3) (la.4) (la.5) (la.6) (la.7) (la.8) en los cuales m, E, R, Ra y R tienen los significados mencionados anteriormente y en particular tienen conjuntamente los significados mencionados según se prefiera. Ejemplos de los mismos son los compuestos de las fórmulas Ia.l, la.2, la.3, la.4, la.5, la.6, la.7 y la.8, en los cuales E es butan-1, 4-diilo, y m, R,Ra y Rb cada uno tiene conjuntamente los significados indicados en una de las líneas de la tabla A. Entre los compuestos Ib, los compuestos particularmente preferidos tienen las siguientes fórmulas Ib.l, Ib.2, Ib.3 e Ib.4: (lb.1) (lb.2) (lb.3) (lb.4) en los cuales m, E, R, Ra y Rb tienen los significados antes mencionados y en particularmente tienen conjuntamente los significados mencionados según se prefiera. Ejemplos de los mismos son los compuestos de las fórmulas Ib.l, Ib.2, Ib.3 y Ib. , en los cuales E es butan-1,4-diilo, y m, R, Ra y Rb cada uno tiene conjuntamente los significados indicados en una de las líneas de la tabla A. Entre los compuestos le, los compuestos particularmente preferidos tienen las siguientes fórmulas le.1 a le.4 : (lc.1) (lc.2) (lc.3) (lc.4) en los cuales E, R y Rb tienen los significados antes mencionados y en particular tienen conjuntamente los significados mencionados según se prefiera. Ejemplos de los mismos son los compuestos de las fórmulas Ic.l, Ic.2, Ic.3 y Ic.4 en los cuales E es butan-1,4-diilo, y Ra y Rb cada uno tiene conjuntamente los significados indicados en una de las líneas 1 a 6 de la tabla A. Entre los compuestos Id, los compuestos particularmente preferidos tienen las siguientes fórmulas Id.l a Id.6: (ld.1) (ld.2) («d-3) (ld.4) (ld.5) (ld.6) en los cuales m, E, R, R y Rb tienen los significados antes mencionados y en particular tienen conjuntamente los significados mencionados según se prefiera. Ejemplos de los mismos son los compuestos de las fórmulas Id.l, Id.2, Id.3, Id.4, Id.5 e Id.6, en los cuales E es butan-1, 4-diilo, y m, R, Ra y Rb cada uno tiene conjuntamente los significados indicados en una de las líneas de la tabla A. Entre los compuestos le, los compuestos particularmente preferidos tienen las siguientes fórmulas le .1 a le.6: (le.1) (le.2) (lß.3) (le.4) (le.5) (le.6) en los cuales m, E, R, Ra y Rb tienen los significados antes mencionados y en particular tienen conjuntamente los significados mencionados según se prefiera. Ejemplos de los mismos son los compuestos de las fórmulas Ie.l, le.2, le.3, le.4, le.5 e le.6, en los cuales E es butan-1, -diilo y m, R, Ra y R cada uno tiene conjuntamente los significados indicados en una de las líneas de la tabla A. Tabla A: Las designaciones a, ß, ? y d en la Tabla A indican la posición del sustituyente R en el anillo fenilo como se muestra en la siguiente fórmula.
Los compuestos I de la invención pueden prepararse en analogía a la técnica anterior, citada en el inicio. Una ruta importante a los compuestos de la invención se describe en el esquema 1. Esquema 1 : En el esquema 1, n, A, B, D, E, X, Z, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados antes mencionados. L1, L2, L3 y L4 son grupos salientes nucleofílicamente desplazables. Ejemplos de grupos salientes nucleofílicamente desplazables, adecuados L1, L2 y L4 son halógeno, en particular cloro, bromo o yodo, alquil- y arilsulfonato tal como mesilato, tosilato. L3 es por ejemplo, halógeno, en particular cloro o un residuo de éster activo, por ejemplo, p-nitrofenoxi . L1 y L2 son de preferencia diferentes uno del otro y difieren en reactividad. Por ejemplo, L1 es bromo o yodo y L2 es cloro. Las condiciones de reacción requeridas para la reacción corresponden a las condiciones de reacción usuales para sustituciones nucleofílicas . Los compuestos de la fórmula general IV se conocen ya sea a partir de la literatura, por ejemplo, de WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503, WO 00/42036, DE 10304870.7 o la literatura citada en estas publicaciones, o pueden prepararse por los procesos descritos en la presente. Los compuestos de la fórmula II se conocen así mismo y en algunos casos están comercialmente disponibles o pueden prepararse en similitud a procesos conocidos como se describe por ejemplo, en: J. Org. Chem. 1981, 46/18), p. 3719, J. Heterocycl. Chem. 2001, 38(4), pp. 961-964, J. Heterocyclic. Chem. 1983, 20(3), pp. 663-666, J. Med. Chem. 1986, 29(10), pp. 1832-1840, J. Med. Chem. 2000 43, pp. 3718-3735, J. Med. Chem. 1986, 29(1) pp. 1-8, Chem. Pharm. Bull. 2000, 49(7), pp. 822-829, Org. Lett. 2002, 4(16), pp. 2691-2694,DE3800386 y EP-A 244697. Los compuestos de la invención pueden en algunos casos prepararse también por las síntesis descritas en los esquemas 2a y 2b: Esquema 2a : I {D =enlace} Esquema 2b: En los esquemas 2a y 2b, n, A, B, D, E, X, Z, Ra, Rb, Rc, Rd y Re tienen los significados antes mencionados. L1 es un grupo saliente nucleofílicamente desplazable. L1 es por ejemplo, cloro, bromo o yodo. L3 es normalmente halógeno, en particular cloro o el residuo de un grupo éster activo, por ejemplo, 4-nitrofenoxi . Las condiciones de reacción necesarias para la reacción corresponden a las condiciones de reacción usuales para sustituciones nucleofílicas en compuestos alifáticos, o la reacción tiene lugar bajo condiciones de reacción usuales para amidación de haluros ácidos . Los compuestos de la fórmula general V se conocen así mismo a partir de la literatura, por ejemplo, de WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503, WO 00/42036, DE 10304870.7 o de la literatura citada en estas publicaciones o pueden prepararse por los procesos descritos en la presente, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV mostrado en el esquema 1 con un compuesto L3-C (O) -E-L4, en el cual L3, L4 y E tienen los significados indicados en el esquema 1. Los compuestos de la fórmula I en los cuales A es CH2 pueden prepararse además al reducir compuestos I en los cuales A es C=0. Los agentes de reducción adecuados comprenden por ejemplo hidruros de aluminio tales como hidruro de litio-aluminio. Los métodos adecuados para esto se conocen a partir de la técnica anterior, por ejemplo, a partir de J. Org. Chem. 1972, 37, p. 2849, y pueden emplearse en una manera análoga para esta reacción. A menos que se indique de otro modo, las reacciones descritas anteriormente, tienen lugar generalmente en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente utilizado. Alternativamente, la energía de activación necesaria para la reacción puede introducirse también dentro de la mezcla de reacción al utilizar microondas, el cual ha demostrado ser particularmente adecuado para las reacciones catalizadas por metales de transición (reacciones concernientes que emplean microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, pp. 9199 et seq. pp. 9225 et seq., y en general "Micro aves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed. ) , Wiley-VCH 2002). Ejemplos de solventes los cuales pueden utilizarse son éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil ter-butiléter o tetrahidrofurano, haloalcanos tales como diclorometano, dicloroetano y similares, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, tolueno, xileno, acetonitrilo, cetonas tales como acetona o metiletilcetona o alcoholes tales como metanol, etanol o butanol. Si se desea, se presenta una base para neutralizar los protones liberados durante las reacciones. Las bases adecuadas comprenden bases inorgánicas tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, también alcoholatos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruros de metal álcali tales como hidruro de sodio, compuestos organometálicos tales como compuestos de butil-litio o alquilmagnesio o bases de nitrógeno orgánico tales como trietilamina o piridina. Las últimas pueden servir simultáneamente como solventes. El producto sin purificar se aisla en un modo convencional, por ejemplo, por filtración, remoción del solvente por destilación o extracción a partir de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse en un modo convencional, por ejemplo, por recristalización a partir de un solvente, cromatografía o conversión en una sal de adición de ácido. Se preparan las sales de adición de ácido en un modo convencional mezclando la base libre con el ácido apropiado, si es apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol de peso molecular bajo tal como metanol, etanol o propanol, un éter tal como metil ter-butiléter o diisopropiléter, una cetona tal como acetona o metiletilcetona o un éster tal como acetato de etilo. Los compuestos inventivos de la fórmula I son en general ligandos del receptor D3 de dopamina, altamente selectivos, los cuales debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores Di, receptores D4, receptores al- y/o a2-adrenérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores histamínicos, receptores opiato y, en particular para receptores D2 de dopamina, tienen menos efectos secundarios que los neurolépticos clásicos los cuales comprenden antagonistas del receptor D2. La alta afinidad de los compuestos inventivos para los receptores D3 se refleja en valores Kx in vitro muy bajos de normalmente menos de 100 nM (nmol/1) , frecuentemente menos de 50 nM y especialmente menos de 10 nM o menos de 5 nM. Las afinidades de enlace para los receptores D3 pueden por ejemplo determinarse mediante el desplazamiento de [125I]-yodosulpirida en estudios de enlace de receptor. Particularmente importantes de acuerdo a la invención son compuestos cuya selectividad K± (D2) /Kx (D3) es de preferencia al menos 10, incluso mejor al menos 30 y en particular ventajosamente al menos 50. Los estudios de enlace de receptor en receptores Di, D2 y D4 pueden llevarse a cabo por ejemplo mediante el desplazamiento de [3H] SCH23390, [125I] yodosulpiridina y [125I] espiperona. Los compuestos pueden, debido a su perfil de enlace, utilizarse para el tratamiento de condiciones las cuales responden a ligandos D3 de dopamina, es decir, son efectivos para el tratamiento de aquellos trastornos o condiciones en donde una influencia (modulación) de receptores D3 de dopamina conduce a una mejora en la condición clínica o a la cura de la enfermedad. Ejemplos de tales condiciones son trastornos o condiciones del sistema nervioso central. Los trastornos o condiciones del sistema nervioso central significan trastornos que afectan la médula espinal o, en particular, el cerebro. El término "trastorno" en el sentido de acuerdo a la invención se refiere a anormalidades las cuales se consideran usualmente como estados o funciones patológicas y pueden revelarse en la forma de signos, síntomas y/o disfunciones particulares. El tratamiento eventito puede dirigirse a trastornos individuales, es decir, anormalidades o estados patológicos, pero es también posible para una pluralidad de anormalidades, las cuales se conectan de un modo casual juntas si es apropiado, para combinarse en patrones, es decir, síndromes, los cuales pueden tratarse de acuerdo a la invención. Los trastornos los cuales pueden tratarse de acuerdo a la invención incluyen en particular trastornos siquiátricos y neurológicos. Éstos comprenden en particular, trastornos orgánicos, trastornos sintomáticos incluidos, tales como psicosis del tipo exógeno agudo o psicosis asociada con una causa orgánica o exógena, por ejemplo, asociada con trastornos metabólicos, infecciones y endocrinopatías; psicosis endógena tal como esquizofrenia y trastornos esquizotípicos e ilusorios; trastornos afectivos tales como depresiones, manías y estados maniaco-depresivos; y formas combinadas de los trastornos descritos anteriormente; trastornos neuróticos y somatoformes; y trastornos asociados con estrés; trastornos disociativos, por ejemplo, carencias, confusión y ruptura de conciencia y trastornos de personalidad; trastornos de atención y comportamiento despierto/al dormir, tal como trastornos de comportamiento y trastornos emocionales empezando en la niñez y la adolescencia, por ejemplo, hiperactividad en niños, déficits intelectuales, especialmente trastornos de déficit de atención, trastornos de memoria y conocimiento, por ejemplo, deterioro de aprendizaje y memoria (función cognitiva deteriorada) , demencia, narcolepsia y trastornos del sueño, por ejemplo, síndrome de piernas inquietas; trastornos de desarrollo; estados de ansiedad; delirio; trastornos de la vida sexual, por ejemplo, impotencia masculina; trastornos alimenticios, por ejemplo, anorexia o bulimia; adicción; y otros trastornos siquiátricas indefinidos . Los trastornos los cuales pueden tratarse de acuerdo a la invención incluyen también parkinsonismo y epilepsia y, en particular, trastornos efectivos asociados con los mismos. Trastornos adictivos incluyen trastornos psicológicos y trastornos de comportamiento provocados por el abuso de sustancias psicotrópicas tales como sustancias farmacéuticas o drogas, y otros trastorno adictivos tales como por ejemplo ludopatía (trastornos del control de los impulsos no clasificados en otros sitios) . Ejemplo de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína codeína) cocaína; nicotina; alcohol; sustancias las cuales interactúan con el complejo de canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos o tranquilizantes, por ejemplo, benzodiazepinas; LSD canabinoides, estimulantes sicomotores tales como 3, 4-metilendioxi-N-metilanfetamina (Ecstasy) ; anfetamina y sustancias similares a anfetamina tales como metilfenidato u otros estimulantes, incluyendo cafeína. Las sustancias adictivas que requieren atención particular son opioides, cocaína, anfetamina o sustancias similares a anfetamina, nicotina y alcohol. Con una objeción del tratamiento o trastornos adictivos, los compuestos inventivos de la fórmula I los cuales son de preferencia en particular son aquellos los cuales no tiene efecto psicotrópico. Esto puede observarse también en una prueba en ratas las cuales reducen la autoadministración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo, cocaína, después de la administración de compuestos que pueden utilizarse de acuerdo a la invención. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos inventivos son adecuados para el tratamiento de trastornos la causa de los cuales pueden al menos en parte atribuirse a una actividad anormal de receptores D3 de dopamina, . De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige en particular a aquellos trastornos que pueden influenciarse por un enlace de preferencia agregada exógenamente, patrones de enlace (ligandos) a receptores D3 de dopamina en el sentido de un tratamiento médico expediente. Las condiciones las cuales pueden tratarse con los compuestos inventivos se caracterizan frecuentemente por un desarrollo progresivo, es decir, los estados descritos anteriormente sobre cambio sobre el curso de tiempo, la severidad incrementando usualmente y, si es apropiado, estados que intercambian posiblemente u otros estados que se adaptan a estados previamente existentes. Los compuestos inventivos pueden utilizarse para tratar un gran número de signos, síntomas y/o disfunciones asociados con los trastornos del sistema nervioso central y en particular los estados antes mencionados. Éstos incluyen por ejemplo una relación deformada que en realidad carece de agudeza y la capacidad para cumplir con las normas sociales usuales y demandas de la vida, cambios en el comportamiento, cambios en deseos individuales tales como hambre, sueño, sed, etc., y en el estado anímico, trastornos de memoria y asociación, cambios de personalidad, especialmente inestabilidad emocional, alucinaciones, disturbios del ego, incoherencia de pensamiento, ambivalencia, autismo, despersonalización o alucinaciones, ideas ilusorias, lenguaje distanciado, ausencia de movimiento asociado, modo de andar en etapa pequeña, postura agachada del torso y las extremidades, temblor, rostro en forma de máscara, lenguaje monótono, depresión, apatía, espontaneidad e irresolución deficiente, capacidad de asociación reducida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de pánico, síndromes de retiro asociados con dependencia, síndromes expansivos, estado de agitación y confusión, disforia, síndromes disquinéticos y trastornos de tics, por ejemplo, corea de Huntington, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo, posición periférica, vértigo rotacional y vestibular, melancolía, histeria, hipocondría y similares. Un tratamiento en el sentido de acuerdo a la invención incluye no sólo el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunciones agudas y crónicas, pero también un tratamiento preventivo (profilaxis) , en particular como profilaxis recurrente o en episodios. El tratamiento puede ser sintomático, por ejemplo, dirigido a supresión de síntoma. Esto puede tener lugar a corto plazo, dirigirse a mediano plazo o puede ser también un tratamiento a largo plazo, por ejemplo como parte de terapia por mantenimiento. Los compuestos inventivos son de preferencia adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente para el tratamiento de trastornos afectivos; trastornos neuróticos, trastornos por estrés y trastornos somatoformes y psicosis y especialmente para el tratamiento de esquizofrenia y depresión. Debido a su selectividad elevada en relación al receptor D3, los compuestos inventivos I son también para el tratamiento de trastornos de la función renal, especialmente de trastornos de función renal provocados por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) . El uso inventivo de los compuestos descritos comprende un método dentro del alcance del tratamiento. Esto conlleva al individuo que se trata, de preferencia un mamífero, en particular un ser humano, o un animal agrícola o doméstico, que da una cantidad efectiva de uno o más compuestos, usualmente formulados de acuerdo con farmacéuticos y la práctica veterinaria. Si tal tratamiento se indica y la forma se incorpora, depende del caso individual y se somete a una evaluación médica (diagnóstico) la cual toma en cuenta los signos, síntomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de desarrollar ciertos signos, síntomas y/o disfunciones, y otros factores. El tratamiento usualmente tiene lugar por la administración de una vez o más de una vez al día, si es apropiado junto o alternativamente con otros ingredientes activos o productos que contienen ingredientes activos, de manera que un individuo que se trata se le da una dosis diaria de preferencia de aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg del peso corporal en la administración oral o desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg del peso corporal en la administración parenteral. La invención se relación también a la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, de preferencia un mamífero, en particular un ser humano o un animal agrícola o doméstico. De este modo, los ligandos se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas las cuales comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable con al menos un ligando de la invención y, si es apropiado, ingredientes activos adicionales. Estas composiciones pueden administrarse por ejemplo por la ruta oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas farmacéuticas sólidas tales como polvos orales, polvos muy finos, granulos, tabletas, especialmente tabletas recubiertas con película, pastillas, almohadillas perfumadas, sellos medicados, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura y suave, supositorios o formas farmacéuticas vaginales, formas farmacéuticas semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o parches y formas farmacéuticas líquidas tales como soluciones, emulsiones, especialmente emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo, lociones, preparaciones para inyección e infusión, gotas para ojos y gotas para oídos. Los dispositivos de suministro implantados pueden utilizarse también para administrar compuestos de la invención. Una posibilidad adicional es también utilizar liposomas o microesferas . Las composiciones se producen al mezclar o diluir compuestos de la invención usualmente con un excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos los cuales sirven como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Se listan excipientes adecuados en las monografías farmacéuticas relevantes. Las formulaciones pueden comprende además portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes convencionales tales como lubricantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; anti-irritantes, agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento de tabletas; estabilizadores de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes de enmascaramiento de olor; sabores enmascarados; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizadores; neutralizantes; promotores de permeación; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de recebación y supercebación; ungüento; crema o bases oleosas; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorio; excipientes de tabletas, tales como aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes o recubrimientos; propulsores; desecantes; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes; aceites blancos. Una disposición relativa a ésta se basa en el conocimiento experto como se establece por ejemplo en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edición, Aulendorf: ECV-Edition-Kantor-Verlag, 1996. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarla. Las propiedades de resonancia magnética nuclear (NMR) se relacionan a cambios químicos (d) expresados en partes por millón (ppm) . El área relativa de los cambios en el espectro de 1H NMR corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio en términos de multiplicidad se indica como singulete (s), singulete amplio (s. br.), doblete (d) , doblete amplio (d br.), triplete (t) , triplete amplio (t br.), cuarteto (q) , quinteto (quint.), multiplete (m) .
A) Ejemplos de preparación: Ejemplo 1 Cloruro de 1- [2-ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] -4- [3- (2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1- ( 2H) -il) propil] piperazin-4-io Se agregó en gotas 3, 4-dihidroquinolin-2 (lfí) -ona (3.40 mmoles, 0.50 g) en N, N-dimetilformamida (5 ml) a una suspensión de NaH (3.74 mmoles, 0.15 g, 60% desengrasado) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a 10°C, seguido por la pre-activación a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces 2-ter-butil-4- [4- (3-cloropropil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometil) -pirimidina (3.57 mmoles, 1.30 g; preparado como en DE 19728996) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se agregó en gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de que se ha concentrado la mezcla de reacción a sequedad, el aceite restante se recuperó en 1:1 de una mezcla de acetato de etilo/agua. La mezcla acuosa se extrajo con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, el desecante se extrajo por filtración, y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido en este modo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano: dietiléter 0-100%), resultando en 840 mg del compuesto del título. ESI-MS: [M+Na+] = 498.2, [M+H+] = 477.2, 476.2, 238.6; XH-NMR (360 MHz, CDCI3) d (ppm): 13.41 (ÍH, s br.), 7.17 (ÍH, d) , 7.12-6.97 (2H, m) , 6.62 (ÍH, s), 4.53 (ÍH, s br.), 4.05 (2H, s br.), 3.95 (2H, s br.), 3.65 (2H, s br.), 3.13 (2H, s br.), 2.90 (2H, t), 2.81 (2H, m) , 2.65 (2H, t) , 2.40 (2H, s br. ) , 1.30 (9H, s) .
Ejemplo 2 4- (3- { 4 [2 -ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperazin-l-il}propil) -2íf-l, 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona Se obtuvo 0.24 g del compuesto del título a partir de la 2H-1 , -benzoxazin-3 ( A H) -ona (3.35 mmoles, 0.50 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: [M+Na+] = 500.1, 479.1, [M+H+] = 478.1, 239.6. ^-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.09-6.97 (4H, m) , 6.57 (ÍH, s), 4.60 (2H, s) , 4.07 (2H, t), 3.69 (4H, s br . ) , 2.53-2.43 (4+2H, m) , 1.88 (2H, quint.), 1.33 (9H, s).
Ejemplo 3 1- (4- {4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il} butil) -3, -dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona 3.1 Mezcla de 1- (4-clorobutil) -3, -dihidroquinolin-2- ( ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -3, 4-dihidroquinolin—2- ( ÍH) -ona 1.55 mg de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2- ( ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -3, -dihidroquinolin-2 (lfí) -ona, la cual se contaminó con 10% del precursor, se obtuvieron a partir de 3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona (6.79 mmoles, 1.00 g) y l-bromo-4-clorobutano (8.15 mmoles, 1.40 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 3.2 l-(4-{4- [2-ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-l-il } butil) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona Se calentó a 100°C mientras se agita durante 20 horas una mezcla de 1- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin- 2(lH)-ona y 1- (4-bromobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona (0.30 g) , 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6- (trifluorometil) -pirimidina (1.08 mmoles, 0.31 g; preparada como en DE 19735410) y NEt3 (4.54 mmoles, 0.46 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) . La mezcla de reacción se permitió enfriar, se agregó acetato de etilo y la mezcla de reacción se lavó dos veces con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, el desecante se extrajo por filtración, y la fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo oleoso resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: metilter-butiléter :metanol 0-100%), resultando en 0.17 g del compuesto del título. ESI-MS: [M+Na+] = 512.5, 491.5, [M+H+] = 490.5; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.22 (ÍH, t+CHCI3) , 7.15 (1H, d) , 7.05 (ÍH, d) , 6.95 (ÍH, t) , 6.58 (1H, s) , 3.96 (2H, t), 3.70 (4H, s br.), 2.89 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.51 (4H, quint), 2.44 (2H, t) , 1.71 (2H, quint), 1.61 (2H, quint. ) , 1.32 (9H, s) .
Ejemplo 4 Cloruro de 1- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] -4- [4- (3-oxo-2, 3-dihidro-4fí-l, 4-benzoxazin-4-il) butil] piperazin-4-io 4.1 Mezcla de 4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona y 4- (4-bromobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona Se obtuvieron 7.50 g de la mezcla de 4-(4-clorobutil) -2íí-l, 4-benzoxazin-3 (4íí) -ona y 4- (4-bromobutil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 ( A H) -ona a partir de 2H-1 , 4-benzoxazin-3(4H)-ona (33.52 mmoles, 5.00 g) y l-bromo-4-clorobutano (40.23 mmoles, 6.90 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 4.2 Cloruro de 1- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] -4- [4- (3-oxo-2, 3-dihidro-4fí-l, 4-benzoxazin-4-il) butil] piperazin-4-io Se obtuvo 0.96 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona y 4- (4-bromobutil) -2H-1 , -benzoxazin-3 ( AH) -ona (0.50 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 493.2, [M+H+] = 492.3, 246.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.05-6.96 (2+2H, m) , 6.58 (ÍH, s), 4.59 (2H, s), 3.97 (2H, t) , 3.71 (4H, s br.), 2.52 (4H, s br.), 2.45 (2H, m br.), 1.74 (2H, quint.), 1.64 (2H, quint.), 1.34 (9H, s).
Ejemplo 5 4- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il Jbutil) -6-metil-2íí-l, 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona 5.1 Mezcla de 4- (4-clorobutil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona y 4- (4-bromobutil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Se obtuvieron 4.72 g de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona y 4- (4-bromobutil) -6-metil-2fí-l, 4-benzoxazin-3 ( A H) -ona a partir de 6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona (15.69 mmoles, 3.00 g; preparada como en J. Heterocycl. Chem. 2001, 38(4), 961-4) y l-bromo-4-clorobutano (18.83 mmoles, 3.23 g) . ESI-MS: (compuesto Cl) : [M+Na+] = 276.0, 256.0 (M+H+] = 254.16; ESI-MS (Compuesto Br) : [M+K+] = 336.0, [M+H+] = 299.0, 298.0. 5.2 4- (4-{4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4- il] piperazin-1-il} butil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 ( H) -ona Se obtuvo 0.52 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -6-metil-2H-l, -benzoxazin-3(4H)-ona y 4- (4-bromobutil) -6-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (AH) -ona (0.50 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 507.2, [M+H+] = 506.2, 253.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.90-6.85 (ÍH, m) , 6.80-6.75 (2H, m) , 6.57 (ÍH, s) , 4.54 (2H, s) , 3.95 (2H, t) , 3.69 (4H, s br.), 2.49 (4H, m sym.), 2.43 (2H, t), 2.34 (3H, s), 1.73 (2H, quint.), 1.65-1.58 (2H, m) , 1.35 (9H, s) .
Ejemplo 6 4- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -2H-l, 4-benzotiazin-3 (AH) -ona 6.1 Mezcla de 4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzotiazin-3 (AH) -ona y 4- (4-bromobutil) -2H-1, 4-benzotiazin-3 (AH) -ona Se obtuvieron 3.90 g de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona y 4- (4-bromobutil) - 2H-1, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona a partir de 2H-1, 4-benzotiazin-3(4H)-ona (17.61 mmoles, 3.00 g) y l-bromo-4-clorobutano (21.14 mmoles, 3.62 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: (compuesto Cl) : [M+Na+] = 278.0, 258.0, 257.0 [M+H+] = 256.0; ESI-MS (Compuesto Br) : [M+K+] = 340.0, [M+Na+] = 324.0, 302.0, [M+H+] = 301.0. 6.2 4- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -2H-l, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona Se obtuvo 0.31 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona y 4- (4-bromobutil) -2H-1, 4-benzotiazin-3 (4H) -ona (0.70 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 509.2, [M+H+] = 508.3, 254.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm) : 7.35 (ÍH, d) , 7.22 (ÍH + CHCI3, t) , 7.16 (ÍH, m) , 7.00 (ÍH, t) , 6.56 (ÍH, s) , 4.05 (2H, t) , 3.68 (4H, s br.), 3.38 (2H, s) , 2.46 (4H, m sym.) , 2.39 (2H, t), 1.75 (2H, quint.) , 1.65-1.52 (2H+H20, m) , 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 7 4- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3- ( 4H) -ona 7.1 Mezcla de 4- (4-clorobutil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona y 4- (4-bromobutil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Se obtuvieron 1.90 g de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona y 4- (4-bromobutil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona a partir de 2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4Hj-ona (18.38 mmoles, 3.00 g) y l-bromo-4-cloro-butano (22.06 mmoles, 3.78 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: (compuesto Cl): 256.1, 255.1, [M+H+] = 254.1; ESI-MS (Compuesto Br) : [M+K+] = 338.1, [M+Na+] = 322.1, 300.1 [M+H+] = 299.3, 254.1, 119.2. 7.2 4- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -2-meti1-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Se obtuvo 1.00 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 4- (4-clorobutil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3(4H)-ona y 4- (4-bromobutil) -2-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (1.20 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 507.2, [M+H+] = 506.2, 253.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm) : 7.03-6.96 (2+2H, m) , 6.56 (ÍH, s), 4.59 (ÍH, quart.), 3.96 (2H, t) , 3.68 (4H, s br.), 2.48 (4H, m) , 2.42 (2H, t) , 1.73 (2H, m) , 1.61 (2H, m) , 1.56 (3H, d) , 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 8 6-Acetil-4- (4-{ 4- [2- er-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona 8.1 Mezcla de 6-acetil-4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzoxazin- 3(4H)-ona y 6-acetil-4- (bromobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona. Se obtuvieron 3.40 g de la mezcla de 6-acetil-4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona y 6-acetil-4- (4-bromobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (AH) -ona a partir de 6-acetil- 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) ona (15.69 mmoles, 3.00 g) y 1-bromo-4-cloro-butano (18.83 mmoles, 3.23 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 8.2 6-Acetil-4-4-{4- [2- er-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperazin-l-il}butil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Se obtuvo 0.52 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 6-acetil-4- (4-clorobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 ( AH) -ona y 6-acetil-4- (4-bromobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)-ona (1.40 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 535.2, [M+H+] = 534.2, 267.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.68 (ÍH, s) , 7.60 (ÍH, d) , 7.03 (ÍH, d) , 6.57 (ÍH, s) 4.66 (2H, s) , 4.05 (2H, t), 3.68 (4H, s br.), 2.59 (3H, s), 2.50 (4H, m sym. ) , 2.43 (2H, t) 1.75 (2H, quint.), 1.63 (2H, m) , 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 9 1- (4-{ 4- [2-ciciohexil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } buti1-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.22 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- (bromobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (0.20 g)a partir del ejemplo 3.1 y 2-ciclohexil-4-piperazin-l-il-6-(trifluorometil) -pirimidina (0.88 mmoles, 0.29 g, preparado como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2.
ESI-MS: 517.3, [M+H+] = 516.3, 258.6.
Ejemplo 10 1- ( (2E)-4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }but-2-enil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Se obtuvieron 1.35 g del compuesto del título a partir de 3, -dihidroquinolinona (3.40 mmoles, 0.50 g) y 2-ter-butil-4-{4- ( [2E) -4-clorobut-2-en-l-il] piperazin-1-il } -6-(trifluorometil) pirimidina (3.57 mmoles, 1.34 g, preparada como en DE 19728996) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: 489.2 [M+H+] = 488.3, 244.6.
Ejemplo 11 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperazin-l-il}butil) -A , -dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (lH)-ona 11.1 Mezcla de 1- (4-clorobutil) -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (lH)-ona (889-132) . Se obtuvieron 2.50 g de la mezcla de l-(4-clorobutil) -4, -dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y l-(4-bromobutil) -A , -dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir de 4, -dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (11.41 mmoles, 2.00 g; preparadas como en J. Med. Chem. 1986, 29, 1832-40) y l-bromo-4-clorobutano (13.70 inmoles, 2.35 g) .
ESI-MS: (Compuesto Cl): 269.1, 268.1, 266.1; ESI-MS: (Compuesto Br) : 311.0, 310.0, 266.1. 11.2 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -A , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona Se obtuvieron 1.30 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (2.00 g) . ESI-MS: 519.3, [M+H+] = 518.35, 259.6.
Ejemplo 12 1- ( ( 2E) -4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } -2-metilbut-2-enil) -3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona Se obtuvo 0.05 g del compuesto del título a partir de 3, 4-dihidroquinolinona (3.40 mmoles, 0.50 g) y cloruro de 4- (2-ter-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -1- (4-cloro-3-metil-but-2-enil) piperazin-1-io (3.57 mmoles, 1.52 g, preparada como en DE 19728996) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: 503.3, 502.2 [M+H+] = 251.6.
Ejemplo 13 6-Acetil-l- (4- {4- [2- ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4- il] piperazin-1-il } butil) -A , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 13.1 Mezcla de 6-acetil-l- (4-clorobutil) -4 , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 6-acetil-l- (4-bromobutil) -4 , 4-dimetil-3, -dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 1.60 g de la mezcla de 6-acetil-l- (4-clorobutil) -4 , 4-dimetil-3, -dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona y 6-acetil-1- (4-bromobutil) -4, -dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona a partir de 6-acetil-4 , 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (9.21 mmoles, 2.00 g) y l-bromo-4-clorobutano (11.05 mmoles, 1.89 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 13.2 6-Acetil-l-(4-{4-[2-ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -4,4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.01 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 6-acetil-l- (4-clorobutil) -4 , -dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona y 6-acetil-l- (4-bromobutil) -4, 4-dimetil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (3.25 mmoles, 1.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 561.3, 560.3, [M+H+] = 280.6.
Ejemplo 14 1- (4- { 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } -2-metilbutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) - ona Se agregó Pd/C (10%, 10.0 mg) a una solución de 1-( ( 2E) -4- {4- [2-ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } -2-metilbut-2-enil) -3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona (0.08 mmoles, 49.99 mg) a partir del ejemplo 12 en metanol (10 ml) y la hidrogenación se llevó a cabo entonces a temperatura ambiente durante 12 horas. Se obtuvieron 11.10 mg del compuesto del título. ESI-MS: 505.4, 504.4, [M+H+] = 252.7.
Ejemplo 15 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-l-il} pentil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 15.1 1- (4-Bromopentil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 1.57 g del compuesto del título a partir de 3, 4-dihidroquinolinona (8.83 mmoles, 1.30 g) y 1,4-dibromopentano (9.72 mmoles, 2.30 g) por el método descrito en el ejemplo 1. XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.26 (ÍH, t) , 7.17 (ÍH, d) , 6.97 (2H, m) , 4.17 (ÍH, m) , 3.96 (2H, m) , 2.87 (2H, m) , 2.64 (2H, m) , 1.95-1.74 (4H, m) , 1.69 (3H, m) . .2 l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } pentil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.02 g del compuesto del título a partir de 1- (4-bromopentil) -3, 4-dihidro-quinolin-2 (ÍH) -ona (1.35 mmoles, 0.40 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+Na+] = 526.2, 505.4, [M+H+] = 504.4, 252.6; ^-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm) : 7.21 (ÍH, t) , 7.16 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, d) , 6.98 (ÍH, t) , 6.55 (ÍH, s), 4.04-3.96 (ÍH, m) , 3.93-3.84 (ÍH, m) , 3.65 (4H, s br.), 2.88 (2H, m) , 2.73-2.58 (1 + 4H, m) , 2.51-2.45 (2H, m) , 1.72 (2H, quint.) , 1.63-1.54 (ÍH, m) , 1.45-1.37 (ÍH, m) , 1.33 (9H, s) , 0.95 (3H, d) .
Ejemplo 16 1- (5- { 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il}pentil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 9.20 mg del compuesto del título a partir de la 3, 4-dihidroquinolinona (0.82 mmoles, 0.12 g) y 2-ter-butil-4- [4- (5-cloropentil) piperazin-1-il] -6- (trifluorometil) pirimidina (0.77 mmoles, 0.30 g; preparada como en De 19728996) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: 290.0, 274.1, 254.1, 253.1, 252.05.
Ejemplo 17 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] -1,4-diazepan-1-il }butil) -3, -dihidroquinolin-2- (ÍH) -ona Se obtuvo 0.17 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- ( 4-bromobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona (1.39 mmoles, 0.33 g) a partir del ejemplo 3.1 y 1- (2-ter-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) - [1, 4 ] diazepan (1.32 mmoles, 0.40 g, preparada como en WO 97/25324) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 505.5 [M+H+] = 504.45, 252.7.
Ejemplo 18 4- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -1- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -butan-1-ona 18.1 4-Cloro-l- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -butan-1-ona Se agregó en gotas cloruro de 5-clorobutiral (44.15 mmoles, 6.35 g) en dioxano (50 ml) a una suspensión de 1, 2, 3, -tetrahidroquinolina (30.03 mmoles, 4.00 g) , carbonato de potasio (44.15 mmoles, 6.35 g) en dioxano (100 ml) a 10°C. La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 1 hora y luego se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de la remoción de las sales por filtración, el filtrado se evaporó a sequedad. El aceite restante se recuperó en diclorometano y la mezcla se extrajo tres veces con 5% de resistencia de solución de NaHC03 acuosa (50 ml) . Ésta se neutralizó entonces con 0.1 N HCl (20 ml) y se lavó tres veces con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, el desecante se extrajo por filtración, y la solución se evaporó a sequedad, resultando en el compuesto del título. ESI-MS: 240.1, [M+H+] = 238.1, 202.1. 18.2 4- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il] -1- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -butan-1-ona Se obtuvo 0.26 g del compuesto del título a partir de 4-cloro-l- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -butan-1-ona (4.21 mmoles, 1.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 490.2, 245.6.
Ejemplo 19 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il} butil) -6-cloro-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 19.1 6-Cloro-l- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 2.90 g del compuesto del título a partir de 6-cloro-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona (11.01 mmoles, 2.00 g; preparada como en J. Med. CHem. 2000, 43, 3718-35) y l-bromo-4-clorobutano (13.21 mmoles, 2.27 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 19.2 1- (4-{4-[2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperazin-l-il } butil-6-cloro-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 1.34 g del compuesto del título a partir de 6-cloro-l- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona (4.96 mmoles, 1.50 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2.
ESI-MS: 526.3, [M+H+] = 524.3, 263.8, 262.7. XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm) : 13.28 (ÍH, s br . ) , 7.22 (ÍH, d) , 7.16 (ÍH, s), 6.90 (ÍH, d) , 6.66 (ÍH, s) , 4.54 (2H, s br.), 3.96 (2H, t) , 3.63 (2H, s br.), 3.11 (2H, s br.), 2.91 (2H, t), 2.81 (2H, s br . ) , 2.63 (2H, t) , 2.01 (2H, quint. br.), 1.76 (2H, quint.), 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 20 1- (4- { 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] píperazin-1-il } butil) - 6-met il-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 20.1 1- (4-Clorobutil)-6-metil-3,4-dihidroquinolin-2 (lH)-ona Se obtuvieron 3.90 g del compuesto del título a partir de la 6-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (13.65 mmoles, 2.20 g; preparada como en J. Med. Chem. 2000, 43, 3718-35) y l-bromo-4-clorobutano (16.38 mmoles, 2.81 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 20.2 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil-6-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.56 g del compuesto del título a partir de l-(4-clorobutil) -6-meti1-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (6.75 mmoles, 2.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 505.5, [M+H+] = 504.55, 252.9.
Ejemplo 21 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 21.1 1- (4-clorobutil) -8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 1.85 g del compuesto del título a partir de 8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (5.42 mmoles, 1.20 g; preparada como en Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 822-9) y l-bromo-4-clorobutano (6.50 mmoles, 1.12 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. 21.2 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona Se obtuvieron 1.25 g del compuesto del título a partir de la 1- (4-clorobutil) -8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona (5.68 mmoles, 1.90 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+Na+] = 542.5, 521.5, [M+H+] = 520.5, 260.7.
Ejemplo 22 l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-l-il}butil-8-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona La desmetilación de 1- (4-{ 4- [2- ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-i1 }butil) -8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 21 (1.35 mmoles, 0.70 g) en diclorometano (40 ml) con BBr3 (1 M en diclorometano, 6.74 mmoles, 1.67 g) a temperatura ambiente durante 12 horas produjo 0.41 g del compuesto del título. ESI-MS: 507.5, [M+H+] = 506.45, 253.8.
Ejemplo 23 5- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il]-l-(3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) pentan-1-ona 23.1 5-Cloro-1- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -pentan-1-ona Se obtuvieron 7.41 g del compuesto a partir de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (30.03 mmoles, 4.00 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (45.05 mmoles, 6.98 g) por el método descrito en el ejemplo 18.1. ESI-MS: [M+H+] = 252.1. 23.2 5-[4-(2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il] -1- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -pentan-1-ona Se obtuvo 0.45 g del compuesto del título a partir de 5-cloro-l- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -pentan-1-ona (7.94 mmoles, 2.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 504.5, 252.9.
Ejemplo 24 1- (4- { 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -8-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) - ona 24.1 1- (4-Clorobutil) -8-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 4.00 g del compuesto del título a partir de 8-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (15.51 mmoles, 2.50 g; preparada como en J. Med. Chem. 2000, 43, 3718-35) y l-bromo-4-clorobutano (18.61 mmoles, 3.19 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 24.2 l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -8-meti1-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 1.00 g del compuesto del título a partir de 1- (4-clorobutil) -8-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (5.96 mmoles, 1.50 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+Na+] = 526.2, 505.4, [M+H+] = 504.4, 252.6; XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 11.04 (ÍH, s br.), 7.18 (ÍH, s), 7.08 (2H, d) , 6.97 (ÍH, t) , 3.86 (2H, t) , 3.41 (4H, s), 2.96 (4H, m br.), 2.78 (2H, m sym) , 2.40 (2H, m sym.), 2.27 (3H, s) , 1.60 (2H, m sym.), 1.38 (2H, quint. ) , 1.28 (9H, s) .
Ejemplo 25 1- (4- { 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -8-cloro-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) - ona 25.1 8-Cloro-l- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Se obtuvieron 8.05 g del compuesto del título a partir de 8-cloro-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (27.53 mmoles, 5.00 g; preparada como en J. Med. Chem. 2000, 43, 3718-35) y l-bromo-4-clorobutano (33.04 mmoles, 5.66 g) por el método descrito en el ejemplo 1. 25.2 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il}butil-8-cloro-3, 4-dihidroquinolin-2- (ÍH) -ona Se obtuvieron 2.45 g del compuesto del título a partir del 8-cloro-l- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona (7.35 mmoles, 2.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 524.3, 262.6; XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 11.21 (ÍH, s br.), 7.33 (ÍH, d) , 7.25 (ÍH, d) , 7.18 (ÍH, s) , 7.08 (ÍH, t) , 4.06 (2H, m sym.), 3.46 (4H, s br.), 3.00 (4H, m) , 2.88 (2H, m sym.), 2.53-2.47 (2H, m) , 1.63 (2H, m sym.), 1.49 (2H, quint. ) , 1.30 (9H, s) .
Ejemplo 26 1- (4- { 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -5-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 26.1 l-(4-Clorobutil) -5-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (lH)-ona Se obtuvieron 1.80 g del compuesto del título a partir de 5-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (6.20 mmoles, 1.00 g; preparada como en J. Med. Chem. 2000, 43, 3718-35) y l-bromo-4-clorobutano (8.06 mmoles, 1.38 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: [M+H+] = 252.2. 26.2 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-l-il }butil) -5-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona Se obtuvo 0.50 g del compuesto del título a partir de 1- (4-clorobutil) -5-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (3.57 mmoles, 1.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 504.4, 252.6.
Ejemplo 27 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil-6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 27.1 6-Metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se trató 6-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (18.38 mmoles, 3.00 g) en la presencia de KC03 (22.98 mmoles, 3.18 g) con yoduro de metilo (22.98 mmoles, 3.26 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas, resultando en 2.05 g del compuesto del título. ESI-MS: [M+H+] = 178.1. 27.2 Mezcla de 1- (4-clorobutil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona y 1- (4-bromobutil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona Se obtuvieron 3.12 g de la mezcla de l-(4-clorobutil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y l-(4-bromobutil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir de 6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (14.11 mmoles, 2.50 g) y l-bromo-4-clorobutano (21.16 mmoles, 3.63 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS (compuesto de bromo): 313.0, 312.0; ESI-MS (compuesto de cloro): 270.1, 260.6. 27.3 l-(4-{4- [2-ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il} butil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona Se obtuvo 0.70 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- ( -bromobutil) -6-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (1.00 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 520.3, 260.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.94 (1H, d) , 6.78- 6.70 (2H, m) , 6.57 (ÍH, s) , 3.93 (2H, t) , 3.80 (3H, s) , 3.70 (4H, s br.), 2.85 (2H, t) , 2.62 (2H, t) , 2.50 (4H, m sym.), 2.42 (2H, t), 1.72-1.63 (2H+ H20, m) , 1.59 (2H, quint.), 1.35 (9H, s) .
Ejemplo 28 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il} butil) -6-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.14 g del compuesto del título a partir de 1- (4-{ 4- [2-ter-butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il} butil) -6-metoxi-3, -dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 27 (0.38 mmoles, 0.20 g) por el método descrito en el ejemplo 22. XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.20 (ÍH, s), 6.94 (ÍH, d) , 6.66-6.61 (2H, m) , 3.85 (2H, m sym.), 3.09 (2H, s br.), 2.76 (2H, t) , 2.52 (4H, s br . ) , 2.43 (2H, t) , 1.71 (2H, m br.), 1.53 (2H, quint.), 1.31 (9H, s).
Ejemplo 29 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona 29.1 5-Metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 1.80 g del compuesto del título a partir de 5-hidroxi-3, 4-dihidroguinolin-2 ( ÍH) -ona (12.26 mmoles, 2.00 g) por el método descrito en el ejemplo 27.1.
ESI-MS: [2M+H+] = 355.1, [M+H+] = 178.1; XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 9.95 (ÍH, s) , 9.60 (ÍH, s br.) , 6.90 (ÍH, t) , 6.47 (ÍH, d) , 6.35 (ÍH, d) , 2.76 (2H, t) , 2.38 (2H, t) . 29.2 Mezcla de 1- (4-clorobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona y 1- (4-bromobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin- 2 (lH)-ona Se obtuvieron 2.80 g de la mezcla de l-(4-clorobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y l-(4-bromobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir de 5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (9.11 mmoles, 1.70 g) y l-bromo-4-cloro-butano (13.67 mmoles, 2.34 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: (compuesto Br) : 334.1, 315.1, 312.1; ESI-MS: (compuesto Cl) : 290.1, 270.2, 268.2. 29.3 1- (4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il } butil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona Se obtuvo 0.68 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2- (ÍH) -ona (6.03 mmoles, 1.70 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2.
ESI-MS: [M+Na+] = 542.5, 521.5, [M+H+] = 520.5, 260.9; ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 7.23-7.17 (ÍH, m) , 6.78 (ÍH, d) , 6.74 (ÍH, d) , 3.91 (2H, m sym.) , 3.78 (3H, s), 3.06 (4H, s br.), 2.77 (2H, t) , 2.51-2.45 (4H, m) , 1.71 (2H, m br.) , 1.54 (2H, quint.) , 1.31 (9H, s) .
Ejemplo 30 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il}butil) -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona 30.1 1- (4-Clorobutil) -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 3.93 g del compuesto del título a partir de 7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (11.74 mmoles, 2.08 g; preparada como en J. Med. Chem. 2000, 43, 3718-35) y l-bromo-4-clorobutano (14.09 mmoles, 2.42 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: [M+K+] = 306.1, [M+Na+] 290.0, 270.1 [M+H+] = 268.1. .2 l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 1.54 g del compuesto del título a partir de 1- (4-clorobutil) -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona (5.87 mmoles, 1.97 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2.
ESI-MS: [M+Na+] = 542.5, [M+H+] = 521.5, 520.5, 260.7, 119.2; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm) : 7.05 (ÍH, d) , 6.66 (ÍH, s), 6.59 (ÍH, s) , 6.52 (ÍH, d) , 3.92 (2H, t) , 3.76 (3H, s), 3.70 (4H, s br.) , 2.81 (2H, t) , 2.61 (2H, t) , 2.50 (4H, t), 2.42 (2H, t) , 1.70 (2H, m) , 1.58 (2H, quint.) , 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 31 l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il}butil) -5-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Se obtuvo 0.09 g del compuesto del título a partir de 1- (4-{ 4- [2- ter-butil—6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]piperazin-l-il}butil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 29 (0.38 mmoles, 0.20 g) por el método descrito en el ejemplo 22. ESI-MS: [M+Na+] = 528.3, 507.2, [M+H+] = 506.2, 253.6.
Ejemplo 32 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -7-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.39 g del compuesto del título a partir de l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1- iljbutil) -7-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona a partir del ejemplo 30 (0.94 mmoles, 0.49 g) por el método descrito en el ejemplo 22. ESI-MS: [M+H+] = 506.2, 253.6; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.98 (ÍH, d) , 6.62 (ÍH, s), 6.58 (ÍH, s), 6.44 (ÍH, d) , 3.90 (2H, t) , 3.71 (4H, s br.), 2.78 (2H, t) , 2.60 (2H, t) , 2.52 (4H, m) , 2.43 (2H, t) , 1.71 (2H, quint.), 1.60 (2H, quint.), 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 33 1- (4-{ 4- [2-ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il] piperazin-l-il } butil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.40 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 29.2 (0.50 g) y 2- ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (1.77 mmoles, 0.47 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 494.5, 247.9; ^-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.17 (ÍH, t) , 6.70 (ÍH, d), 6.61 (ÍH, d) , 6.11 (ÍH, s) , 3.93 (2H, t) , 3.83 (3H, s), 3.61 (4H, s br.), 2.88 (2H, t) , 2.57 (2H, t) , 2.53 (2H, t), 2.47 (4H, m), 2.39 (2H, t) , 1.76-1.53 (9H, m) , 1.31 (9H, s), 0.94 (3H, t) .
Ejemplo 34 1- (4-{ 4- [2- ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il] piperazin-1-iljbutil) -5-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.03 g del compuesto del título a partir de 1- (4-{ - [2-ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il] piperazin-1-il Jbutil) 5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 33 (0.59 mmoles, 0.29 g) por el método descrito en el ejemplo 22. ESI-MS: 481.5, 480.5, 240.9; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm) : 7.02 (ÍH, t), 6.61 (ÍH, d) , 6.50 (ÍH, d) , 6.13 (ÍH, s) 3.94 (2H, t) , 3.64 (4H, s br.) , 2.88 (2H, t) , 2.58 (2H, t), 2.56-2.47 (4H, m) , 2.42 (2H, t) 1.84-1.52 (6H, m) , 1.32 (9H, s), 1.26 (2H, t) , 0.93 (4H, t) .
Ejemplo 35 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (difluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.16 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- ( 4-bromobutil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 29.2 (0.50 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-difluorometilpirimidina (1.87 mmoles, 0.51 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 502.2, 251.8; ^-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.19 (ÍH, t) , 6.71 (ÍH, d) , 6.63 (ÍH, d) , 6.55 (ÍH, s), 6.36 (ÍH, s), 3.95 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.68 (4H, s br.), 2.88 (2H, t) , 2.58 (2H, t), 2.49 (4H, m) , 2.42 (2H, t) , 1.69 (2H, quint.), 1.57 (2H, quint. ) , 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 36 l-(4-{4- [2-ter-Butil-6- (difluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -5-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona Se obtuvo 0.03 g del compuesto del título a partir de 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (difluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -5-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 35 (0.24 mmoles, 0.12 g) por el método descrito en el ejemplo 22. ESI-MS: [M+H+] = 488.4, 244.8.
Ejemplo 37 l-{ 4- [4- (2- er-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil} -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.82 g del compuesto del título a partir de 1- (4-clorobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y l-(4-bromobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir de ejemplo 3.1 (0.59 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (2.38 mmoles, 0.62 g, preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 464.4, 232.7; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.22 (ÍH, t) , 7.16 (ÍH, d) , 7.05 (ÍH, d) , 7.00 (ÍH, t), 6.13 (ÍH, s), 3.96 (2H, t), 3.61 (4H, s br.), 2.88 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.59-2.28 (7H, m) , 1.76-1.49 (8H, m) , 1.33 (9H, s), 0.94 (2H, t) .
Ejemplo 38 1- { 4- [4- (2- er-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -8-metoxi-3, 4-dihidroqinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.43 g del compuesto del título a partir de 1- (4-clorobutil) -8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin) -2 (1H) -ona a partir del ejemplo 21.1 (3.36 mmoles, 1.00 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (3.36 mmoles, 0.88 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 495.4, 494.4, [M+H+] = 321.2, 247.7; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm) : 7.00 (ÍH, t) , 6.80 (ÍH, d) , 6.77 (ÍH, d) , 6.10 (ÍH, s) , 4.07 (2H, t) , 3.85 (3H, s), 3.59 (4H, s br.), 2.80 (2H, m) , 2.64-2.23 (9H, m incl . 2.32 (2H, t) ) , 1.69 (2H, sext. ) , 1.63-1.50 (6H, m) , 1.45 (2H, m) , 1.31 (9H, s), 0.95 (3H, t) .
Ejemplo 39 l-{ 4- [4- (2- ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -8-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 42.00 mg del compuesto del título a partir de 1- { 4- [4- [2- ter-butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil-8-metoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona a partir del ejemplo 38 (0.20 mmoles, 0.10 g) por el método descrito en el ejemplo 22. ESI-MS: 480.4, [M+H+] = 240.7 Ejemplo 40 l-{ 4- [4- (2- ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil }-5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona 40.1 5-Etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvieron 2.80 g del compuesto del título a partir de 5-hidroxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona (15.32 mmoles, 2.50 g) y yoduro de etilo (30.64 mmoles, 4.78 g) por el método descrito en el ejemplo 27.1. ESI-MS: [M+H+] = 192.1. 40.2 Mezcla de 1- (4-clorobutil) -5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona y 1- (4-bromobutil) -5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.67 g del compuesto del título a partir de 5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona (2.61 mmoles, 0.50 g) y l-bromo-4-clorobutano (3.14 mmoles, 0.54 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: (compuesto Br) : 284.1, 282.1; ESI-MS: (compuesto Cl) : 282.1, 280.1, 246.1, 102.2. 40.3 l-{4-[4- (2-ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil }-5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona Se obtuvo 0.16 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona y 1- (4-bromobutil) -5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2(lH)-ona (0.10 g) y 2- ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (0.35 mmoles, 93.13 mg; preparada como en DE19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: 508.4, [M+H+] = 254.8; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.15 (ÍH, t) , 6.69 (ÍH, d) , 6.60 (ÍH, d) , 6.14 (ÍH, s) , 4.04 (2H, q) , 3.94 (2H, t) , 3.63 (4H, s br.), 2.88 (2H, t) , 2.68-2.26 (10H, m) , 1.71 (2H, quint.), 1.59 (4H, s br.), 1.44 (3H, t) , 1.32 (9H, s) , 0.96 (3H, t) .
Ejemplo 41 l-{4-[4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil }-5-etoxi-3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se obtuvieron 46.00 mg del compuesto del título a partir de la mezcla de la 1- (4-cloro-butil) -5-etoxi-3, 4-dihidroquinolin-2 (ÍH) -ona y 1- (4-bromobutil) -5-etoxi-3, 4- dihidroquinolin-2 ( ÍH) -ona a partir del ejemplo 40.2 (0.05 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+Na+] = 556.3, 535.3, [M+H+] = 534.3, 267.6; ^-N R (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.19 (ÍH, t) , 7.03 (ÍH, s), 6.79 (ÍH, d) , 6.69 (ÍH, d) , 4.03 (2H, quart.), 3.87 (2H, t), 3.68 (3H, s br.), 2.77 (2H, t), 2.63-2.20 (6H, m) , 1.53 (4H, m sym.), 1.32 (3H, t) , 1.27 (9H, s).
Ejemplo 42 l-{ 4- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil }-3,4,5,6,7, 8-hexahidro-lH-quinolin-2-ona Se obtuvo el compuesto del título a partir de l-(4-clorobutil) -3,4,5,6,7, 8-hexahidro-lH-quinolin-2-ona (preparada haciendo reaccionar 3, 4 , 5, 6, 7 , 8-hexahidro-lH-quinolin-2-ona con l-bromo-4-clorobutano por el método en el ejemplo 1) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+Na+] = 516.3, 495.4, [M+H+] = 494.4, 247.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.56 (ÍH, s), 3.69 (4H, s br.), 3.57 (2H, m sym.), 2.53-2.37 (8H, m) , 2.14 (2H, m sym.), 2.11-2.02 (2H, m) , 1.74-1.62 (4H, m) , 1.62-1.46 (6H, m) , 1.34 (9H, s) .
Ejemplo 43 l-{ 4- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil} -lH-quinolin-2-ona 43.1 Mezcla de 1- ( 4-clorobutil) -lH-quinolin-2-ona y l-(4-bromobutil) -lH-quinolin-2-ona La mezcla de 1- (4-clorobutil) -lH-quinolin-2-ona y 1- (4-bromobutil) -lH-quinolin-2-ona se obtuvo por el método descrito en el ejemplo 3.1. ESI-MS (compuesto Cl): 238.1, 236.1; ESI-MS (Compuesto Br) : [M+Na+] = 302.0, [M+H+] = 280.0, 236.1. 43.2 l-{4- [4- [2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) piperazin-1-il] butil } -lH-quinolin-2-ona Se obtuvo el compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -lH-quinolin-2-ona y l-(4-bromobutil) -lH-quinolin-2-ona por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+Na+] = 510.2, 489.2, [M+H+] = 488.3, 244.6; XH-NMR (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.66 (ÍH, d) , 7.58-7.51 (2H, m) , 7.43 (ÍH, d) , 7.20 (ÍH, t), 6.69 (ÍH, d) , 6.56 (ÍH, s), 4.33 (2H, t), 3.68 (4H, s br.), 2.51 (4H, m sym.), 2.45 (2H, t), 1.82 (2H, quint.), 1.68 (2H, quint.), 1.34 (9H, s) .
Ejemplo 44 1- { 4- [4- (2- er-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -4, 6, 7, 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2, 5-diona 44.1 Mezcla de 1- (4-clorobutil) -4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2 , 5-diona y 1- (4-bromobutil) -4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-1H, 3H-quinolin-2, 5-diona La mezcla de 1- (4-clorobutil) -4, 6, 7, 8-tetrahidro-1H, 3H-quinolin-2, 5-diona y 1- (4-bromobutil) -4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2, 5-diona se obtuvo por el método descrito en el ejemplo 3.1. ESI-MS (Compuesto Cl): 258.1, 256.1; ESI-MS (Compuesto Br) : 301.0, 300.0. 44.2 1- { 4- [4- (2- ter-Butil-6-propil-pirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -4, 6, 7, 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2, 5-diona Se obtuvo el compuesto del título a partir de la mezcla 1- (4-clorobutil) -4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2,5-diona y 1- (4-bromobutil) -4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2 , 5-diona por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 482.4, 241.7; XH-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.12 (ÍH, s), 3.72 (2H, t), 3.62 (4H, s br.), 2.81-2.28 (16H, m; incl. 2.41 (4H, s)), 2.09 (2H, quint.), 1.70 (2H, sext.), 1.60 (4H+H20, s br.), 1.31 (9H, s), 0.95 (3H, t) .
Ejemplo 45 l-{4-[4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4- il) piperazin-l-il] -butil} -4, 6,7, 8-tetrahidro-lH, 3H-quinolin-2, 5-diona La preparación tiene lugar por un proceso basado en aquel descrito en el ejemplo 44. ESI-MS: [M+K+] = 546.3, [M+H+] = 508.3; ^-NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.57 (ÍH, s), 3.73 (6H, s br.), 2.70-2.32 (14H, m) , 2.09 (2H, quint.), 1.57 (6H, s br. ) , 1.33 (9H, s) .
Ejemplo 46 1- { 4- [4- (2- ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -1, 3, 4 , 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona 46.1 Mezcla de 1- (clorobutil) -1, 3, 4 , 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona y 1- (4-bromobutil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona Se obtuvieron 1.53 g de la mezcla de l-(4-clorobutil) -1, 3, 4 , 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona y l-(4-bromobutil) -1,3,4, 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona como aproximadamente una mezcla 1:1 a partir de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona (6.20 mmoles, 1.00 g; preparada como en J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 663-6) y 1-bromo-4-clorobutano (7.44 mmoles, 1.28 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS (Compuesto Cl): [M+H+] = 252.1; ESI-MS (Compuesto Br) : [M+H+] = 296.0 46.2 l-{4-[4- ( 2- ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona Se obtuvo 0.49 g del compuesto del título a partir de la mezcla de 1- (4-clorobutil) -1, 3, , 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona y 1- (4-bromobutil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona (2.86 mmoles, 0.80 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propil-pirimidina (2.86 mmoles, 0.75 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 478.4, 239.7.
Ejemplo 47 5-{ 4- [4- (2-ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil } -2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona 47.1 5- (4-clorobutil) -2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona Se obtuvieron 4.60 g del compuesto del título a partir de 2 , 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona (27.90 mmoles, 5.00 g; preparada como en DE 3800386) y l-bromo-4-clorobutano (33.47 mmoles, 5.74 g) por el método descrito en el ejemplo 1. ESI-MS: [M+H+] = 270.0 47.2 5-{4-[4- (2-ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il] butil} -2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona Se obtuvo 0.58 g del compuesto del título a partir de 5- (4-clorobutil) -2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona (2.67 mmoles, 0.80 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (2.67 mmoles, 0.70 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 496.4, 248.7.
Ejemplo 48 1- (5-{ 4- [2- ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il Jpentanoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzacepina 48.1 1- (5-Cloropentanoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzacepina Se obtuvieron 4.25 g del compuesto del título a partir de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l-benzacepina (16.13 mmoles, 2.50 g; preparada como en Org. Lett. 2002, 4, 261-4) y cloruro de 5-clorovalerilo (24.20 mmoles, 3.75 g) por el método descrito en el ejemplo 18.1. ESI-MS: 269.1, 268.1, 266.1. 48.2 1- (5-{ 4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] pirimidin-4-il] piperazin-1-il }pentanoil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzacepina Se obtuvo 0.67 g del compuesto del título a partir de 1- (5-cloropentanoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzacepina (1.88 mmoles, 0.50 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+]= 518.2, 259.8 Ejemplo 49 l-{ 5- [4- (2- ter-Butil-6-propilpirimidin-4-il) piperazin-l-il ] pentanoil } -2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l-benzacepina Se obtuvo 0.60 g del compuesto del título a partir de 1- (5-cloropentanoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzacepina a partir del ejemplo 48.1 (1.88 mmoles, 0.50 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (1.88 moles, 0.49 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 492.7, 246.97.
Ejemplo 50 1- (4- {4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il } piperazin-1-il } butil) -1,3,4, 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona Una mezcla de 1- (4-clorobutil) -1, 3, 4 , 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona y 1- (4-bromobutil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-l-benzacepin-2-ona (0.40 g) , 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6- (trifluorometil) pirimidina (1.59 mmoles, 0.46 g, preparada como en DE 19735410), NaBr (7.94 mmoles, 0.82 g) , diisopropiletilamina (15.57 mmoles, 2.01 g) y N-metilpirrolidinona (0.6 ml) se calentó a 120°C durante 5 horas. La suspensión se filtró entonces, y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recuperó en acetato de etilo y se extrajo con salmuera saturada. La fase orgánica se secó, el desecante se extrajo por filtración, y la solución se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/MeOH (0-100%), resultando en 0.58 g del compuesto del título. ESI-MS: [M+H+] = 504.4, 252.7.
Ejemplo 51 5- (4-{ 4- [2-ter-Butil-6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] piperazin-1-il }butil) -2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona Se obtuvo 0.57 g del compuesto del título a partir de 5- (4-clorobutil) -2, 3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5H) -ona a partir del ejemplo 47.1 (2.79 mmoles, 0.50 g) por el método descrito en el ejemplo 50. ESI-MS: [M+H+] = 522.2, 261.6.
Ejemplo 52 4- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)piperazin-l-il]-l-(2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-il) -butan-1-ona 52.1 4-cloro-l- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il) -butan-1-ona Se obtuvo el 0.80 g del compuesto del título a partir de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l-benzacepina (3.40 mmoles, 0.50 g; preparada como en Org. Lett. 2002, 4, 261-4) y cloruro de 5-clorobutiral (5.09 mmoles, 0.73 g) por el método descrito en el ejemplo 18.1. ESI-MS: [M+H+] = 252.1. 52.2 4- [4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) piperazin-1-il] -1- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il) -butan-1-ona Se obtuvo 0.42 g del compuesto del título a partir de 4-cloro-1- (2,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b] azepin-1-il) -butan-1-ona (1.19 mmoles, 0.30 g) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 504.4, 252.6.
Ejemplo 53 4- [4- (2-ter-Butil-6-propil-pirimidin-4-il) piperazin-1-il] -1- (2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b]azepin-l-il) -butan-1-ona Se obtuvo 0.36 g del compuesto del título a partir de 4-cloro-1- (2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il) -butan-1-ona a partir del ejemplo 52.1 (1.19 mmoles, 0.30 g) y 2-ter-butil-4-piperazin-l-il-6-propilpirimidina (1.19 moles, 0.31 g; preparada como en DE 19735410) por el método descrito en el ejemplo 3.2. ESI-MS: [M+H+] = 478.4. Los compuestos de los ejemplos 54 a 57 se prepararon en una manera análoga: Ejemplo 54 l-{ 4- [4- (2-ter-Butil-6-propil-pirimidin-4-il) piperazin-1- il] butil } -6-met oxi -1, 3,4, 5- tetrahidro-benzo [b] azepin-2-ona ESI-MS: [M+Na+] - 530.5, 509.5, [M+H+] = 508.5, 254.9; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 7.28 (ÍH, t) , 6.96 (ÍH, d) , 6.89 (ÍH, d) , 6.41 (ÍH, s) , 3.80 (3H, s), 3.53 (4H, s br.), 2.45 (2H, t) , 2.31 (4H, s br.) , 2.19 (2H, t), 2.06 (2H, s) , 1.63 (2H, sext.), 1.54-1.32 (4H, m) , 1.25 (9H, s) , 0.89 (3H, t) .
Ejemplo 55 4- (2-ter-Butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il) -1- [4- (6-metoxi-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il) butil] piperazina como fumarato ESI-MS: [M+H+] = 534.2, 267.6; Ejemplo 56 4- (2-ter-butil-6-propil-pirimidin-4-il) -1- [4- ( 6-hidroxi-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il) butil] piperazin como fumarato ESI-MS: [M+H+] = 494.5, 247.7; 2H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.55 (ÍH, s), 7.09 (ÍH, t), 6.79 (ÍH, d) , 6.71 (ÍH, d) , 6.43 (ÍH, s), 3.54 (4H, s br.), 2.46 (2H, t), 2.36 (4H, m) , 2.25 (2H, t) , 2.08 (2H, s br.), 1.63 (2H, sext.), 1.39 (4H, m) , 1.25 (9H, s), 0.90 (3H, t) .
Ejemplo 57 4- (2-ter-Butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il) -1- [4- (6-hidroxi-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo [b] azepin-1-il) butil] piperazina como fumarato ESI-MS: [M+Na+] = 542.3, 521.3, [M+H+] = 520.2, 260.6. B) Ejemplos de formas de administración farmacéutica Tabletas: Las tabletas de la siguiente composición se comprimen en una prensa para tabletas en un modo convencional : 40 mg de sustancia del ejemplo 2 120 mg de almidón de maíz 13.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2.25 mg de Aerosil® (sílice químicamente pura en distribución submicroscópicamente fina) 6.75 mg de almidón de papa (como 6% de resistencia de pasta) . Tabletas recubiertas con azúcar: 20 mg de sustancia del ejemplo 2 60 mg de la composición fundamental 70 mg de la composición de recubrimiento de azúcar La composición fundamental consiste de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo 60:40. La composición de recubrimiento de azúcar consiste de 5 partes de sacarosa, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar producidas en este modo se proporcionan subsecuentemente con un recubrimiento entérico. C) Investigaciones biológicas- estudios de enlace receptor: La sustancia que se prueba se disolvió ya sea en metanol/Chremophor® (BASF-AG) o en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyó con agua a la concentración deseada. I. Receptor D3 de dopamina: La mezcla (0.250 ml) se compuso de membranas a partir de células ~ 106 HEK-293 con receptores D3 de dopamina humana establemente expresada, 0.1 nM de [125I] -yodosulpiridia y el tampón de incubación (enlace total) o con sustancia de prueba adicional (gráfica de inhibición) o 1 µM de espiperona (enlace no específico) . Las mezclas por triplicado se llevaron a cabo. El tampón de incubación comprende 50 mM de Tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2 y 0.1% de albúmina de suero de bovino, 10 µM de quinolona, 0.1% de ácido ascórbico (recién preparada cada día) . El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl.
II. Receptor D2L de Dopamina: La mezcla (1 ml) se compuso de membranas de células 106 HEK-293 con receptores D2L de dopamina humana establemente expresada (isoforma larga) y 0.01 nM de [125I]-yodoespiperona y tampón de incubación (enlace total) o con la sustancia de prueba adicional (gráfica de inhibición) o 1 µM de haloperidol (enlace no específico) . Se llevaron a cabo mezclas por triplicado. El tampón de incubación comprende 50 mM de Tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2, 2 mM de MgCl2 y 0.1% de albúmina de suero de bovino. El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl.
II. Medición y evaluación: Después de la incubación a 25°C durante 60 minutos, las mezclas se filtraron bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio GF/B Whatman utilizando un cosechador celular. Los filtros se transfirieron por un sistema de transferencia de filtro en frascos de centelleo. Después de la adición de 4 ml de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitaron durante una hora y luego la radioactividad se contó en un contador beta (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA) . Los valores cp se convirtieron en dpm por medio de una serie de aplacamientos estándares con la ayuda del programa del propio instrumento.
La evaluación de las gráficas de inhibición tuvo lugar por análisis de regresión no lineal iterativo utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard. En estos ensayos, los compuestos inventivos muestran buenas afinidades para el receptor D3 (< 100 nM, frecuentemente < 500 nM y especialmente < 10 nM) y se enlazan selectivamente al receptor D3. Los resultados de los ensayos de enlace se indican en la tabla 1. Tabla 1 K¡(D2L)/K¡(D3)

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I en el cual A es un grupo C=W o CRfRg; B es un enlace guímico o un grupo CRhR1; X es O, S, un grupo N-Rk o un grupo CRmRn; D es un C=0 o un enlace químico; E es una cadena de alquileno de 2 a 10 miembros, lineal o ramificada, la cual puede tener como miembros de cadena 1 ó 2 grupos K heteroaromáticos no adyacentes, la cual se selecciona a partir de O, S, S(O), S(0)2 y N-Rp, y la cual puede comprender un grupo carbonilo y/o un grupo cicloalcandiilo y/o puede tener un doble o triple enlace; W es oxígeno o azufre; Z forma junto con los átomos de C a los cuales se enlaza un carbociclo o heterociclo de 5, 6 o 7 miembros combinados el cual tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos los cuales se seleccionan a partir de N, 0 y S, en donde el carbociclo fusionado y el heterociclo fusionado pueden tener 1 ó 2 grupos carbonilo como miembros en el anillo y/o 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R los cuales se seleccionan a partir de alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido, CN, OR1, NR2R3, N02, SR4, S02R4, S02NR2R3, CONR2R3, COOR5, COR6, haloalcoxi de C?-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, cicloalquilo de C3-CÉ, cicloalquiloxi de C3-C6 y halógeno y/o 2 sustituyentes R pueden formar juntos una cadena X'-Alq'-X" en la cual X' y X" son independientemente una de la otra 0 o S, y Alq' es alcandiilo de C?~C la cual tiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo o átomos de halógeno como sustituyentes; J es CH2, CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2; M es CH o N; Y es CH2 , CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2 o M-X j untos son CH=C o CH2-CH=C ; n es 0 ó 1 ; Ra, Rb se seleccionan independientemente uno del otro a partir de alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C-C?0 y tricicloalquilo de Ce-Cio, en donde los últimos tres grupos mencionados pueden sustituirse opcionalmente por halógeno o alquilo de C?-C4 o halógeno, CN, OR1, NR2R3, N02, SR4, S02R5, CONR2R3, S02NR2R3, COOR5, COR6, 0-COR6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N y fenilo, en donde el fenilo y el heterociclilo pueden tener opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C?~C4, alcoxi de C1-C4, NR2R3, CN, fluoroalquilo de C?~C2 y halógeno; Rc es alquilo de C?-C4; Rd, Re se seleccionan independientemente uno del otro a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C?-C6, cicloalquilalcoxi de C3-Ce, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C?~C4 y fenilo opcionalmente sustituido, en donde CRdRe pueden juntos ser C=0, y los radicales Rd, Re pueden juntos formar una cadena X' Alq-X" en la cual X y X" son independientemente uno del otro O o S, y Alq es alcandiilo de C2-C4 el cual tiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo o átomos de halógeno como sustituyentes; Rf, Rg son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido, alcoxi de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, cicloalquiloxi de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C6, o los radicales Rf, Rg pueden formar juntos una cadena X' -Alq-X" en la cual Alq, X' y X" tienen los significados antes mencionados; Rh, R1 son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido, alcoxi de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C1-C4 o cicloalquilo de C3-Cd; Rk, Rp son independientemente uno del otro hidrógeno, alguilo de C?-C , alcoxi de C?-C6, alcoxialquilo de C?-C6, alquilcarbonilo de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Cd, fenilalquilo, fenilcarbonilo, fenoxicarbonilo, en donde el fenilo en los últimos tres grupos mencionados puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales se seleccionan a partir de alquilo de C?~C4, alcoxi de Cx-C , NR2R3, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halógeno; Rm, Rn son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquiloxi de C3-Cd, cicloalquilo de C3-C6-alquiloxi de C?~C4 o cicloalquilo de C3-Cg; y en el caso en donde X es CRmRn o N-Rk, uno de los radicales Rd o Re pueden junto con uno de los radicales Rm, Rn o Rk ser también un enlace p; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente uno del otro H, alquilo de Ci-Cd opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en donde R3 puede ser también un grupo COR7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de C-C4 opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en donde R2 con R3 puede formar también junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un heterociclo saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR8 como miembro en el anillo, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de C?-C4, y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de este compuesto.
  2. 2. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual Z junto con los átomos c al cual se enlaza representa un anillo de fenilo fusionado el cual puede tener 1, 2, 3 ó 4 de los sustituyentes R antes mencionados .
  3. 3. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las cuales ya sea A es un grupo C=W o D es C=0.
  4. 4. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual E es un grupo (CH )k en el cual k es 3, 4, 5 ó 6.
  5. 5. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual B es un enlace químico.
  6. 6. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual B es CH2.
  7. 7. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual J es CH2-CH2 e Y es CH2.
  8. 8. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual M es N .
  9. 9. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Ra y R son independientemente uno del otro alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cs, alcoxi de Ci-Ce-alquilo de C?~C4 o cicloalquilo de C3-Cg-alquilo de C1-C4.
  10. 10. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 9, en el cual Ra es alquilo de C?-C6, y Rb se selecciona a partir de alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C6 y fluoroalquilo de C?~C2.
  11. 11. El compuesto de la fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores de la fórmula la, en el cual n, X, E, J, M, R, Ra, R , Rc y Rd tienen los significados antes mencionados, y m es 0, 1, 2 ó 3.
  12. 12. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 de la fórmula Ib, en el cual n, X, E, J, M, R, Ra, Rb, Rc, Rd y Rg tienen los significados antes mencionados, y m es 0, 1, 2 ó 3.
  13. 13. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 de la fórmula le, en el cual n, X, E, J, M, R, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados antes mencionados, Q es CH2 o C=0 y m es 0, 1, 2 ó 3.
  14. 14. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores de la fórmula Id, en el cual n, X, E, J, M, R, Ra, Rb, Rc, Rd y Rh tienen los significados antes mencionados, y m es 0, 1, 2 ó 3.
  15. 15. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 de la fórmula le, en el cual n, X, E, J, M, R, Ra, Rb, Rc, R , Rg y Rh tienen los significados antes mencionados, y m es 0, 1, 2 ó 3.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente activo el cual se selecciona a partir de los compuestos de la fórmula I y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los compuestos I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, si es apropiado junto con portadores y/o excipientes fisiológicamente aceptables.
  17. 17. El uso de ingredientes activos seleccionados a partir de compuestos de la fórmula I y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los compuestos I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos los cuales responden para influenciar por antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina.
  18. 18. El uso de acuerdo a la reivindicación 17, para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
  19. 19. El uso de acuerdo a la reivindicación 18, para el tratamiento de esquizofrenia y/o depresión.
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