JP4801593B2

JP4801593B2 - ケトラクタム化合物およびその使用

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Publication number: JP4801593B2
Application number: JP2006543500A
Authority: JP
Inventors: ルビツシユ，ビルフリート; ハオプト，アンドレアス; ブラーイエ，ビルフリート; ジユネスト，エルベ
Original assignee: アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カー・ゲー
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2011-10-26
Anticipated expiration: 2024-12-10
Also published as: EP1692129B1; MXPA06006092A; ES2313110T3; CA2548276C; WO2005056546A1; JP2007513915A; DE502004007922D1; ATE405558T1; US7723384B2; EP1692129A1; DE10358004A1; CA2548276A1; US20070219182A1

Description

本発明は、新規なケトラクタム化合物、その水素化誘導体および互変異体に関する。これらの化合物は有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ_３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。

ニューロンは、Ｇタンパク質共役受容体などの情報源からその情報を得る。これらの受容体を介して作用を行う物質が多くある。その一つがドーパミンである。ドーパミンおよびその神経伝達物質としての生理機能についての確証された知見が発表されている。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱またはパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患の可能な治療の一つは、ドーパミン受容体と相互作用する物質の投与に基づくものである。

１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つの亜型が薬理的に明瞭に定義された。具体的にはＤ_１およびＤ_２受容体である。さらに最近、第三の亜型が認められており、具体的にはＤ_３受容体であり、これは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の一部の効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。

ドーパミン受容体は現在、２つのファミリーに分けられており、最初のものはＤ_２、Ｄ_３およびＤ_４受容体からなるＤ_２群であり、次のものはＤ_１およびＤ_５受容体からなるＤ_１群である。Ｄ_１およびＤ_２受容体は広範囲に存在するが、対照的にＤ_３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。かようにこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ_３受容体は、副作用の低い標的と考えられ、選択的Ｄ_３リガンドは公知の抗精神病薬の特性を有するが、これらリガンドの、ドーパミンＤ_２受容体が介在する神経学的副作用はないはずであると仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。

ドーパミンＤ_３受容体に親和性を有する化合物が、当業界において、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９６／０２５２０、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ００／４２０３６、ＤＥ１０１３１５４３およびＷＯ９９／０２５０３に記載されている。これらの化合物の中には、ドーパミンＤ_３受容体に対して高いアフィニティを有するものがある。従ってこれらは、中枢神経系の疾患の治療に提案されている。

しかしながら、薬理的結合プロファイルを改善すべきであることとは無関係に、または先行技術の化合物が望ましくない副作用を生じたり、脳での利用能が低かったり、もしくは生物学的利用能がごく低いものであるために、ドーパミンＤ_３受容体アフィニティを有するさらに別の化合物を提供することの基本的必要がある。従って本発明の目的は、選択的ドーパミンＤ_３受容体リガンドとして作用するさらに別の化合物を提供することにある。

この目的は、下記一般式Ｉを有するケトラクタムの誘導体：

［式中、

は、下記式：

または

であり；Ｄは窒素原子に結合しており；
Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^ｚ基であり；Ｒ^ｚは、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
＊は、結合部位を示し；
−Ｂ−は、結合または

であり；Ｒ^ｍおよびＲ^ｎはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され、またはＡ基における窒素がＢに結合している場合は、カルボニル基であることもでき；^＊は、結合部位を示し；

は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ^ｖ、Ｒ^ｗはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルであり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルであるか、または
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙはこれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合フェニル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する縮合５員もしくは６員芳香族複素環を形成していても良く；この縮合フェニル環および縮合芳香族複素環は、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ^３は、ＣＯＲ^７基であっても良く；Ｒ^７は、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ^２はＲ^３とともに、環員としてＯ、ＳおよびＮＲ^８から選択されるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く；Ｒ^８は水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり；
Ｄは、鎖員として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ−Ｒ^８、ＣＯ−Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８および／または１もしくは２個の隣接しないカルボニル基から選択されるヘテロ原子基Ｋを有していても良く、シクロアルカンジイル基を有していても良く、および／または二重結合もしくは三重結合を有していても良い直鎖もしくは分岐の２〜１０員アルキレン鎖であり；

は、飽和またはモノ不飽和の５〜８環員を有する単環式窒素複素環または７〜１２環員を有する二環式飽和窒素複素環であり；前記単環式および二環式窒素複素環は、環員として、酸素、硫黄または窒素から選択されるさらに別のヘテロ原子を有していても良く；前記単環式もしくは二環式窒素複素環は未置換であっても、Ｒ^ａ基を有していても良く；
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０−シアノアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェノキシカルボニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルオキシカルボニル、３〜８員複素環カルボニルまたは３〜８員複素環カルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり；上記の基中における複素環は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有していても良く；
ここにおいて、最後の６個の基は、複素環上またはフェニル環上に、１、２または３個の置換基Ｒ^ｂを有していても良く；この置換基はそれぞれ独立に、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０−ビシクロアルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１０−トリシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｏ−ＣＯＲ^６、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環、およびフェニルから選択され、Ｃ _３〜Ｃ _６ −シクロアルキル、Ｃ _４〜Ｃ _１０ −ビシクロアルキルおよびＣ _６〜Ｃ _１０ −トリシクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていても良く、最後の２つの置換基Ｒ^ｂにおけるフェニルおよび複素環は、１個もしくは２個の置換基を有していても良く、その置換基はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択され、および前記芳香族基の隣接する炭素原子に結合した２個の置換基Ｒ^ｂが一体となってＣ_３−またはＣ_４−アルキレンとなっていても良いか、またはこれらＲ^ｂが結合している炭素原子とともに、縮合した不飽和５員もしくは６員炭素環または環員として１または２個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環であっても良く；または
Ｒ^ａはＥ−Ａｒ基であり；Ｅは結合または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン、特には（ＣＨ_２）_ｐ（ｐは０、１、２、３または４である。）であり；Ａｒは、フェニル、ナフチルおよび環員としてＳ、ＯおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールから選択され、これらは１、２もしくは３個の上記の置換基Ｒ^ｂを有していても良く；または

は、下記式：

の縮合ベンゼン環を有する５〜７個の環原子を有する飽和単環式窒素複素環であり；
^＊は、前記飽和単環式複素環への結合部位を示し；Ｒ^ｃは同一でも異なっていても良く、Ｒ^ｂについて定義された通りであり；ｎは０、１、２もしくは３であり；

は、置換基として１、２、３もしくは４個のさらなるＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基を有していても良い。］、この化合物の生理的に許容される酸付加塩および下記式Ｉ′の互変異体：

［上記式中、Ｒはハロゲン、Ｏ−Ｒ^１基（Ｒ^１は上記で定義の通りである。）、またはＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９基（Ｒ^９は、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、最後の２個の基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い。）である。］および互変異体Ｉ′の生理的に許容される酸付加塩
によって達成される。

従って本発明は、一般式Ｉの化合物、式Ｉ′の互変異体ならびに化合物Ｉおよびそれの互変異体Ｉ′の生理的に耐容される酸付加塩を提供する。

本発明はさらに、ドーパミンＤ_３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患を治療するための医薬組成物を製造する上での一般式Ｉの化合物、式Ｉ′の互変異体ならびに化合物Ｉおよびその互変異体Ｉ′の生理的に耐容される酸付加塩の使用を提供する。

ドーパミンＤ_３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱ならびに腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。

本発明によれば、上記の適応症は、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物、一般式Ｉ′の互変異体または化合物Ｉもしくは互変異体Ｉ′の生理的に耐容される酸付加塩を用いることによって治療される。式Ｉの化合物またはそれの互変異体Ｉ′が１以上の不斉中心を有する場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは特定の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。

式Ｉの化合物および互変異体Ｉ′の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。有用な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸などがある。使用可能なさらに別の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung, volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。

この記載および以下の記載でのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

Ｃ_ｎ〜Ｃ_ｍ−アルキル（アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基中のものも含む。）は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、例えば１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−フェニル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどがある。

「置換されていても良いＣ_ｎ〜Ｃ_ｍ−アルキル」という表現は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、ハロゲン、特には塩素もしくはフッ素によって部分的もしくは完全に置換されていても良い、１以上、例えば１、２もしくは３個の、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル、置換されていても良いフェニル、ＯＲ^１１、ＣＯＯＲ^１１、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｏ−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｓ−Ｒ^１４、ＳＯＲ^１５、ＳＯ_２Ｒ^１５、ＯＣＯＲ^１６およびＣＯＲ^１６から選択されるハロゲン以外の置換基を有することができるアルキル基を表す。これらにおいて、Ｒ^１１はＲ^１について定義の通りであり、Ｒ^１２はＲ^２について定義の通りであり、Ｒ^１３はＲ^３について定義の通りであり、Ｒ^１４はＲ^４について定義の通りであり、Ｒ^１５はＲ^５について定義の通りであり、Ｒ^１６はＲ^６について定義の通りである。特には、Ｒ^１１〜Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、置換されていても良いベンジルまたは置換されていても良いフェニルである。アルキル上の好ましい置換基は、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルおよびフェニルの場合には特に、１個のみの置換基がある。このような基は以下において、メトキシメチル、１−もしくは２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルまたは２−メトキシ−１−メチルエチル、１−、２−もしくは３−メトキシプロピル、エトキシメチル、１−もしくは２−エトキシエチル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、１−ヒドロキシメチル、１−もしくは２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−、２−もしくは３−ヒドロキシプロピルなどのＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルなどのＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルとも称される。ハロゲン置換基の場合、これらの基はハロアルキルとも称される。

Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルコキシなどの基中のものも含む。）は、上記で定義の１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、全てまたは一部（例えば１、２、３、４もしくは５個）の水素がハロゲン原子、特には塩素もしくはフッ素によって置き換わっているアルキル基を表す。好ましいハロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２−フルオロクロロアルキル、特にはＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３である。

シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルアルキルなどの基でのものなどのＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルなどの３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する脂環式基を表す。

ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルアルキルなどの基中のものも含むＣ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルは、環員を有する飽和複素環基であり、１、２または３個の環員がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であるものを表し、例えばオキシラニル、オキセタニル、アジラニル、アゼタニル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどがある。

Ｃ_４〜Ｃ_１０−ビシクロアルキルは、ビシクロ［２．１．０］フェニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびビシクロ［４．４．０］デシルにおけるように、４〜１０個の炭素原子を有するビシクロ脂肪族基を表す。

Ｃ_６〜Ｃ_１０−トリシクロアルキルは、アダマンチルにおけるように、６〜１０個の炭素原子を有するトリシクロ脂肪族基を表す。

Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノ不飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基を表し、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ_３〜Ｃ_４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル、２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。Ｃ_２〜Ｃ_６−ハロアルケニルは、水素原子の全ておよび一部、例えば１、２、３、４もしくは５個がハロゲン原子、特には塩素もしくはフッ素によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を表す。

Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、三重結合を有する炭化水素を表し、プロパルギル（２−プロペン−１−イル）、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イルなどがある。

Ｃ_２〜Ｃ_６−ハロアルキニルは、水素原子の全ておよび一部、例えば１、２、３、４もしくは５個がハロゲン原子、特には塩素もしくはフッ素によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を表す。

フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、ベンジルまたは２−フェニルエチルにおけるように、水素原子がフェニル基によって置き換わっている上記で定義のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基を表す。

置換されていても良いフェニルは、１以上、例えば１、２または３個の下記置換基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ＯＲ^２１、ＣＯＯＲ^２１、ＮＲ^２２Ｒ^２３、ＳＯ_２ＮＲ^２２Ｒ^２３、ＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｏ−ＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｓ−Ｒ^２４、ＳＯＲ^２５、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＯＣＯＲ^２６およびＣＯＲ^２６を有していても良いフェニルを表す。フェニル上の好適な置換基の例には、特にはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ_２、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノおよび／またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニルがある。これらにおいて、Ｒ^２１はＲ^１について定義の通りであり、Ｒ^２２はＲ^２について定義の通りであり、Ｒ^２３はＲ^３について定義の通りであり、Ｒ^２４はＲ^４について定義の通りであり、Ｒ^２５はＲ^５について定義の通りであり、Ｒ^２６はＲ^６について定義の通りである。特には、Ｒ^２１〜Ｒ^２６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、置換されていても良いベンジルまたは置換されていても良いフェニルである。

「アルキレン」という用語は基本的には、好ましくは２〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐基を包含し、例えばプロプ−１，２−イレン、プロプ−１，３−イレン、ブト−１，２−イレン、ブト−１，３−イレン、ブト−１，４−イレン、２−メチルプロプ−１，３−イレン、ペント−１，２−イレン、ペント−１，３−イレン、ペント−１，４−イレン、ペント−１，５−イレン、ペント−２，３−イレン、ペント−２，４−イレン、１−メチルブト−１，４−イレン、２−メチルブト−１，４−イレン、へキス−１，３−イレン、へキス−２，４−イレン、へキス−１，４−イレン、へキス−１，５−イレン、へキス−１，６−イレンなどがある。Ｃ_０−アルキレンは単結合を表し、Ｃ_１−アルキレンはメチレンを表し、Ｃ_２−アルキレンは１，１−エチレンまたは１，２−エチレンを表す。

３〜８員複素環という用語は、環員として１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する、環の大きさが３、４、５、６、７および８員である、特には環の大きさが５員もしくは６員である飽和（＝ヘテロシクロアルキル）、部分不飽和の複素環基および芳香族複素環（ヘテロアリール）を包含する。この場合のヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される。

飽和３〜８員複素環の例には、オキシラニル、オキセタニル、アジラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロオキセピニルおよびヘキサヒドロチエピニルがある。

部分不飽和３〜８員複素環の例には、ジ−およびテトラヒドロピリジニル、ピロリニル、オキサゾリニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロアゼピニル、テトラヒドロオキセピニルおよびテトラヒドロチエピニルがある。

５員ヘテロ芳香族基（＝５員ヘテロアリール）の例は、互いに独立にＯ、ＮおよびＳから選択される環員としての１、２、３または４個のヘテロ原子を有するものであり、例えばピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾールなどがある。環員として１もしくは２個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香族基（＝６員ヘテロアリール）の例には特に、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピラジニルおよび３−または４−ピリダジニルがある。６員ヘテロ芳香族基は、上記で指定の置換基を有することができ、ないしはベンゾ［ｂ］ピリジン（＝キノリン）、ベンゾ［ｃ］ピリジン（イソキノリン）、ベンゾ［ｂ］ピリミジン（キナゾリン）、シンノリン、フタラジンまたはキノキザリンにおけるように非芳香族または芳香族炭素環、特にはベンゼンまたはシクロヘキセン環と縮合していても良い。５員もしくは６員ヘテロ芳香族Ａｒ基において、（ＣＨ_２）_ｐ基への結合は、好ましくは炭素原子を介したものである。

Ｄ基との関連で、アルキレン鎖の２つの結合部位は通常は、同一炭素原子上ではなく、むしろ、適宜にヘテロ原子基Ｋおよび／またはカルボニル基と一体となって、互いに少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個、特には少なくとも５個の結合によって窒素複素環ＮＺの窒素原子からＡ基中の窒素原子を分離する少なくとも２員、好ましくは少なくとも３員、特には少なくとも４員の鎖を形成している。Ｄがカルボニル基もヘテロ原子基Ｋも持たない場合、Ｄは好ましくは３〜１０個の炭素原子、特には４〜８個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子を鎖員として有する。原子ＡとＮＺの窒素原子との間の鎖は、少なくとも３個、特には少なくとも４個の炭素原子を有する。Ｄがカルボニル基またはヘテロ原子基Ｋを有する場合、Ｄは、これらの基に加えて、１〜１０個の炭素原子、特には２〜８個の炭素原子、特別には３〜５個の炭素原子を鎖員として有する。Ｋ基および／またはカルボニル基を含む鎖員の数は、Ａ基中の窒素原子が、互いに少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個、特には少なくとも５個の結合によって窒素複素環ＮＺの窒素原子から分離されるように選択される。さらに、アルキレン中の飽和Ｃ−Ｃ結合が、不飽和結合によって置き換わっていても良い（アルケニレン；アルキニレン）。このように、１以上の単結合が相当する不飽和二重結合もしくは三重結合によって置き換わっている以外は、炭素原子の数および配置が上記のアルキレン基のものに相当する直鎖または分岐不飽和基を得ることができる。さらに、Ｄはシクロアルカンジイル基、好ましくはＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルカンジイル基、特にはＣ_４〜Ｃ_７−シクロアルカン−１，２−、−１，３−もしくは−１，４−ジイル基、例えばシクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−もしくは−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，２−もしくは−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，２−、−１，３−もしくは−１，４−ジイル基、またはシクロヘプタン−１，２−、−１，３−または１，４−ジイル基を有することができる。このシクロアルカンジイル基は鎖Ｄの一部である。すなわち、シクロアルカンジイル基の中には残りの鎖員とともに鎖Ｄを形成しているものがあり、シクロアルカンジイル基の相対的に小さい部分が窒素原子のＢおよびＮＺへの分離に関して必須である。

Ｄ中のアルキレン基が少なくとも１個のヘテロ原子、ヘテロ原子基Ｋおよび／またはカルボニル基を有する場合、これらはアルキレン鎖中のいずれの位置でも配置することができる。このヘテロ原子は好ましくは、Ａ基の窒素原子にもＮＺの窒素原子にも結合していない。カルボニル基は好ましくは、Ａ基の窒素原子またはＮＺ基の窒素原子に結合している。

好適なＤ基の例は、（ＣＨ_２）_ｋ［ｋ＝２、３、４、５、６、７、８、９または１０］、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_ｌ［ｌ＝１、２、３、４、５、６、７、８または９］、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_ｋ′［ｋ′＝０、１、２、３、４、５、６、７または８］、シス−およびトランス−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、

ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２およびＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２である。

本発明の化合物のドーパミンＤ_３受容体リガンドとしての使用に関して、特に好ましいものは、式ＩまたはＩ′中のＤが二重結合を有することができるＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレン、特にはＣ_４〜Ｃ_８−アルキレン、特別にはＣ_４〜Ｃ_６−アルキレン、または二重結合を有することができるＣ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_９−アルキレン、特にはＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_８−アルキレン、特別にはＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_５−アルキレンである化合物Ｉである。特に、Ｄは（ＣＨ_２）_ｋ基またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ［ｋおよびｌはそれぞれ独立に上記で定義の通りであり、特にはそれぞれ３〜８の整数である。］である。より好ましくは、ｋは４、５または６であり、ｌは３、４または５である。

Ａが

であるかＢがカルボニル基である場合、Ｄは好ましくはＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレン、特にはＣ_４〜Ｃ_８−アルキレン、特別には二重結合を有していても良いＣ_４〜Ｃ_６−アルキレン、特別には二重結合を有していても良いＣ_４〜Ｃ_６−アルキレン、および特別には（ＣＨ_２）_ｋ［ｋは上記で定義の通りであり、特には好ましいものと上記で定義の通りである。］である。

Ｗは特には酸素である。

Ａが

である場合、Ｄは好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜Ｃ_９−アルキレン基、特には二重結合を有していても良いＣ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_８−アルキレンである。特には、ＤはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ［ｌは、上記で定義の通りであり、特には３、４または５である。］である。

本発明の第１の実施形態において、式ＩおよびＩ′中のＢはカルボニル基またはＣＲ^ｍＲ^ｎ基であり；Ｒ^ｍおよびＲ^ｎはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。特には、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎ基のうちの少なくとも一方、特別にはＲ^ｍおよびＲ^ｎ基の両方が水素である。

本発明の第２の実施形態において、式ＩおよびＩ′中のＢは結合である。

本発明の化合物ＩおよびＩ′のドーパミンＤ_３受容体リガンドとしての使用に関して、好ましいものは、Ａ基の窒素原子がＲ″基を有する炭素原子に結合している化合物ＩおよびＩ′である。

特には、Ａは、式：

の基である。

Ａが式：

の基である場合、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ独立に、特には水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。特には、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑ基のうちの少なくとも一方、特別にはＲ^ｐおよびＲ^ｑ基の両方が水素である。

Ｒ^ｖおよびＲ^ｗ基はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。特には、Ｒ^ｖおよびＲ^ｗ基のうちの少なくとも一方、特別にはＲ^ｖおよびＲ^ｗ基の両方が水素である。

式Ｉの化合物の中で、好ましいものはＲ^ｘおよびＲ^ｙがこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する縮合ベンゼン環または縮合５員もしくは６員芳香族複素環である化合物であり；前記縮合フェニル環および前記縮合芳香族複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有することができ；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に上記で定義の通りである。好ましい置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンである。これらの中で好ましいものは、特にはＲ^ｘおよびＲ^ｙがこれらが結合している炭素原子と一体となって、上記のように置換されていても良い縮合ベンゼン環である式Ｉの化合物である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはそれぞれ独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシもしくは置換されていても良いフェニルによって置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルであり、特には水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。この場合、結合

は、特には単結合である。

下記においてＮＺとも称される式：

の基は、環員として窒素、酸素および硫黄から選択されるさらに別のヘテロ原子を有していても良い飽和またはモノ不飽和の単環式もしくは二環式窒素複素環である。二環式基ＮＺの場合、この二環式系を形成する２個の環は代表的には、それぞれ独立に４、５、６または７員であり、環員の総数は７〜１２の範囲である。ＮＺ基は、Ｒ^ａ基または縮合ベンゼン環を有することができ、この環も上記のように置換されていても良い。さらに、ＮＺは、１個、２個、３個または４個のさらなるＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、特にはメチル基であることができる。

好適なＮＺ基の例には、下記で具体的に示す単環式および二環式基ＮＺ−１〜ＮＺ−２４がある。

ＮＺ−１〜ＮＺ−２４基において、Ｒ^ａ′は水素であるか、Ｒ^ａについて上記で定義の通りである。可変因子ｑは、０、１、２、３または４、特には０または１であり、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。ＮＺ基の中では、単環式基が好ましい。

Ｒ^ａ′が水素以外のＲ^ａ基である場合、基ＮＺ−３〜ＮＺ−５およびＮＺ−７〜ＮＺ−１５中のＲ^ａは、Ｄに結合した窒素原子に基づいて４位または５位に配置される。二環式基ＮＺ−１６〜ＮＺ−２４において、ｑ≠０の場合、Ａｌｋは一方または両方の環上に配置されていても良い。

本発明の化合物のドーパミンＤ_３受容体調節における使用に関して、好ましいものは、ＮＺがＲ^ａ基を有する化合物であり、これらのうちでは特にはＲ^ａ基を有する単環式ＮＺ基である。

本発明の化合物のドーパミンＤ_３受容体リガンドとしての使用に関して、特に好ましいものは、Ｒ^ａ基としてのＮＺ基がＥ−Ａｒ基、特には（ＣＨ_２）_ｐ−Ａｒ基を有する化合物である。これらのうち、ＡｒおよびＥはそれぞれ上記で定義の通りであり、ｐは０、１、２、３または４、特には０または１である。

ＮＺ基がＲ^ａ基として、式（ＣＨ_２）_ｐＡｒの基を有する本発明の化合物ＩおよびＩ′のうち、好ましいものは、特にｐ＝０であり、Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはｓ−トリアジニルであり、１、２または３個の上記Ｒ^ｂ基を有する化合物である。特に、Ａｒは下記式Ａｒ−１の基である。

式中、可変因子Ｄ^１〜Ｄ^３はそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｒ^ｂである。ここにおいて、Ｒ^ｂは上記の定義のいずれかを有する。Ｒ^ｆおよびＲ^ｇはそれぞれ独立に水素であるか、Ｒ^ｂについて記載の定義のいずれかを有する。

本発明の第１の好ましい実施形態では、式Ａｒ−１における可変因子Ｄ^１〜Ｄ^３の少なくとも一つがＮであり、残りの可変因子はそれぞれＣＨであり、Ｒ^ｆが水素である場合には可変因子Ｄ^１〜Ｄ^３のうちの一つはまたＣ−Ｒ^ｂであることができる。これらのうち、好ましいものは、Ｄ^１、特にはＤ^１およびＤ^２が窒素であり、残りの可変因子がそれぞれＣＨである化合物ＩおよびＩ′である。この実施形態では、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは好ましくは、それぞれ独立に下記の基：水素、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル［ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルによって置換されていても良い。］、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０−ビシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０−トリシクロアルキルであり；最後の３つの基は、ハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^１、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環およびフェニルによって置換されていても良く、フェニルおよび複素環はそれぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基を有していても良い。Ｒ^ｘは好ましくは、水素とは異なる。特に、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇの両方が水素と異なる。特に、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、より好ましくは分岐Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキル、特にはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ^９は好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇの両方が、好ましいものと記載された定義を有する。

本発明の別の実施形態では、Ａｒ−１における全ての可変因子Ｄ^１〜Ｄ^３がＣＨまたはＣ−Ｒ^ｂ基である。この実施形態において、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｂはそれぞれ好ましくは、水素、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルによって置換されていても良い）、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０−ビシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０−トリシクロアルキルから選択され；最後の３個の基はハロゲンもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^１、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環およびフェニルによって置換されていても良く；フェニルおよび複素環は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基を有していても良い。この場合、Ａｒ−１はより好ましくは、水素以外の少なくとも１個の置換基を有する。この場合、水素以外の好ましい置換基は、ハロゲン、特には塩素もしくはフッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルコキシおよびＣＮから選択される。特に好ましい実施形態では、Ａｒ−１は２，３−ジクロロフェニルである。

ＮＺ基が式（ＣＨ_２）_ｐ−ＡｒのＲ^ａ基を有する本発明の化合物ＩおよびＩ′の中では、ｐ＝１およびＡｒが上記で定義の通りである化合物が好ましい。特に、Ａｒは、未置換であるか１、２もしくは３個の上記のＲ^ｂ基を有していても良いフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリルまたは１−チア−３，４−ジアゾリルである。この場合、Ａｒは特には、１、２または３個の上記のＲ^ｂ基を有していても良いフェニル、ピリジル、チアジアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルである。この場合、好ましいＲ^ｂ基は、特にはハロゲン、特別には塩素またはフッ素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキルおよび／またはＣ_１〜Ｃ_４−ハロアルコキシである。

ＮＺが式Ｅ−Ａｒの基を有する化合物Ｉにおいて、フェニルである場合のＡｒまたはヘテロ芳香族基は、上記の種類の芳香族またはヘテロ芳香族５員もしくは６員環系と、例えばＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環と、例えばキノリン、イソキノリン、４Ｈ−キノリジン、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−もしくは２，７−ナフチリジン、インドール、インドリジン、１−もしくは２−ベンゾフラン、１−もしくは２−ベンゾチオフェン、１，３−ベンゾオキサゾール、ベンゾ［１，２−ｂおよび１，２−ｃ］オキサゾール、１，３−ベンゾチアゾール、１，３−ベンズイミダゾール、ベンゾ［１，２−ｂおよび１，２−ｃ］イソチアゾール、キナゾリン、クロメン、クロマン、１，４−ベンゾピペラジン、１−または２−ベンゾピペリジン、ベンゾ［１，４−ｂ］オキサジナン、ベンゾ［１，３−ｂ］ジオキソランまたはベンゾ［１，４−ｂ］ジオキサンでのように、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，４−ジオキサン、１，４−オキサジナンもしくは１，３−ジオキソランと縮合していても良い。フェニルおよび芳香族複素環、特にはフェニルおよびピリジルは、５員もしくは６員炭素環、例えばナフタレン、インダン、インデン、キノリン、イソキノリン、ジ−もしくはテトラヒドロナフタレンでのようにベンゼン、シクロへキス（アジ）エン、シクロペント（アジ）エンと縮合していても良い。このような基において、Ａｒの結合は、二環式基のフェニル、ピリジルまたはピリミジニル部分を介したものである。１〜１４個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基から選択されるＲ^ａ基も好ましく、特にはＣ_１〜Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである。Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルは特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。同じことが、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基に当てはまる。Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルは特には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。同じことが、Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基に当てはまる。この実施形態において、特に好ましいものは、Ｒ^ａがＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである化合物である。

特に、ＮＺ基は下記式に従う。

式中、
Ｒ^ａは上記で定義の通りであり、特には好ましいものと上記で定義の通りであり；
Ｊは、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２、特にはＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２であり、またはＹ−Ｘが一体となってＣＨ＝ＣまたはＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃであり、ＸがＮである基が好ましく；
Ｒ^ｅは、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、特には水素である。

このような基の例は、上記のＮＺ−１、ＮＺ−３〜ＮＺ−１５基であり、この中でも特に好ましいものはＮＺ−３、ＮＺ−４およびＮＺ−５基である。最も好ましくは、ＮＺはＮＺ−５基である。

本発明の第１の好ましい実施形態では、ＮＺは、下記式のＮＺ−Ａの基である。

式中、Ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^ｅおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りであり、Ａｒは特にはＡｒ−１である。

本発明の第２の好ましい実施形態において、ＮＺは下記式ＮＺ−Ｂの基である。

式中、Ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^ｅおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。特に、Ａｒは、未置換であるかまたは１、２もしくは３個の上記のＲ^ｂ基を有していても良いフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリルまたは１−チア−３，４−ジアゾリルである。Ａｒは特には、１、２もしくは３個の上記のＲ^ｂ基を有していても良いフェニル、ピリジル、チエニルまたはイミダゾリルである。好ましいＲ^ｂは、特にはハロゲン、特には塩素またはフッ素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキルおよび／またはＣ_１〜Ｃ_４−ハロアルコキシである。

本発明のさらに別の好ましい実施形態では、ＮＺは、下記式ＮＺ−Ｃの基である。

式中、Ｒ^ｅ、Ｊ、ＸおよびＹはそれぞれ上記で定義の通りであり、Ｒ^ａａは１〜１４個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基、特にはＣ_１〜Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０−アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである。Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルは特には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。同じことが、Ｃ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基に当てはまる。Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルは特には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。同じことが、Ｃ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０−ヘテロシクロアルキルカルボニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基に当てはまる。この実施形態において、特に好ましいものは、Ｒ^ａがＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである化合物である。

本発明のさらに別の実施形態では、ＮＺ基は下記式の縮合ベンゼン環を有する。

この式において、ｎは好ましくは１または２である。Ｒ^ａは好ましくは、Ｒ^ｂについて定義の通りであり、特にはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンであり、特にはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンである。

特に、ＮＺ基は下記式ＮＺ−Ｄの基である。

式中、ｎおよびＲ^ｃはそれぞれ上記で定義の通りであり；
Ｊ′は、ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｙ′は、結合またはＣＨ_２であり；
Ｒ^ｅは、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

式Ｉの化合物において、式：

の基は好ましくは、下記に具体的示すＡおよびＢ基のいずれかである。

式Ａにおいて、可変因子ＡおよびＢはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。特に、式Ａにおける可変因子ＡはＮ−Ｃ（Ｏ）であり、その炭素原子は可変因子Ｂに結合している。式ＡにおけるＢは特にはＣＨ_２である。可変因子ｍは０、１、２または３、特には０または１である。Ｒ^ｄは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはハロゲンであり、特にはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される。Ａ基を有する一般式Ｉまたはそれの互変異体Ｉ′の化合物は、下記において化合物Ｉ−ＡまたはＩ−Ａ′とも称される。

式Ｂにおいて、Ｒ^ｘ１およびＲ^ｙ１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルであり、特には水素またはアルキルである。Ｂ基を有する一般式Ｉまたはそれの互変異体Ｉ′の化合物は、下記において化合物Ｉ−ＢまたはＩ−Ｂ′とも称される。

式Ａの基の中で、言及すべきものとしては、特には下記のＡ１、Ａ２およびＡ３基がある。

式Ａ１、Ａ２およびＡ３において、可変因子ｍおよびＲ^ｄはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。式Ａ１において、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。特に、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎ基のうちの少なくとも一方、特にはＲ^ｍおよびＲ^ｎ基の両方が水素である。Ｂ′は、ＣＲ^ｐＲ^ｑまたはＣＯであり；Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。特に、Ｂ′はＣＯである。式Ａ３において、Ｂは上記で定義の通りであり、特にはＣＯまたはＣＨ_２である。化合物ＩＡまたは互変異体ＩＡ′の中では、好ましいものは特には、Ａ基として式Ａ１またはＡ２の基を有する化合物である。

式ＩＡの化合物の中で、好ましい実施形態は下記で定義の式Ｉ−Ａａおよびそれの互変異体Ｉ−Ａａ′の化合物に関する。

式Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′では、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、Ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｄはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。

特に、式Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′におけるＪはＣＨ_２−ＣＨ_２である。式Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′における可変因子Ｘは特にはＮであり、Ｙは特にはＣＨ_２である。

化合物Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′の中では、特に好ましいものは、Ｄが（ＣＨ_２）_ｋまたはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ基であり、およびｌがそれぞれ上記で定義の通りであり、ｋが特には４、５または６であり、ｌが特には３、４または５であるものである。

化合物Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′の中では、特に好ましいものは、ＡがＮ−Ｃ（Ｏ）であり、前記炭素原子が可変因子Ｂに結合しているものである。

化合物Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′の中では、特に好ましいものは、ＢがＣＨ_２であるものである。

化合物Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′の中では、特に好ましいものは、Ｒ^ａがＥ−Ａ基、特に（ＣＨ_２）_ｐＡｒであり；Ｅ、ｐおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特にはｐ＝０または１であるものである。

ｐ＝０の場合、Ａｒは特には、ＮＺ−Ａ基との関連で定義の通りである。ｐ＝１の場合、Ａｒは特には、ＮＺ−Ｂ基との関連で定義の通りである。化合物Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′の中では、好ましいものはさらに、Ｒ^ａが１〜１４個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基であるものである。Ｒ^ａは特に、ＮＺ−Ｃ基でのＲ^ａａについて定義の通りである。

式Ｉ−Ｂの化合物の中では、好ましい実施形態は、下記で定義の式Ｉ−Ｂａの化合物およびそれの互変異体に関するものである。

式Ｉ−Ｂａにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、Ｊ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｘ１およびＲ^ｙ１はそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。

特に、式Ｉ−Ｂａ中のＪはＣＨ_２−ＣＨ_２である。式Ｉ−ＡａおよびＩ−Ａａ′における可変因子Ｘは特にはＮであり、Ｙは特にはＣＨ_２である。

化合物Ｉ−Ｂａの中では、特に好ましいものは、Ｄが（ＣＨ_２）_ｋ基またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ基であり、およびｌがそれぞれ上記で定義の通りであり、ｋが特には４、５または６であり、ｌが特には３、４または５であるものである。

化合物Ｉ−Ｂａの中では、特に好ましいものは、Ｒ^ａがＥ−Ａ基であり、特には（ＣＨ_２）_ｐ−Ａｒであり；Ｅ、ｐおよびＡｒがそれぞれ上記で定義の通りであり；特にはｐ＝０または１であるものである。

ＮＺが式ＮＺ−Ｄの基である式Ｉの化合物の中では、好ましいものは式Ｉ−Ａｂの化合物および下記で定義の互変異体ＩＡ−ｂ′である。

式Ｉ−ＡｂおよびＩ−Ａｂ′において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｊ′、Ｙ′、Ｒ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅおよびｎはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。

可変因子ｎは０、１、２または３、特には０または１、特には０である。Ｒ^ｄはそれぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはハロゲンであり、特にはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される。

特に、式Ｉ−ＡｂおよびＩ−Ａｂ′におけるＪ′はＣＨ_２である。Ｙ′は特にはＣＨ_２である。

化合物Ｉ−ＡｂおよびＩ−Ａｂ′の中では、特に好ましいものは、Ｄが（ＣＨ_２）_ｋ基またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ基であり、およびｌがそれぞれ上記で定義の通りであり、ｋが特には４、５または６であり、ｌが特には３、４または５であるものである。

化合物Ｉ−ＡｂおよびＩ−Ａｂ′の中では、特に好ましいものは、ＡがＮ−Ｃ（Ｏ）であり、その炭素原子が可変因子Ｂに結合しているものである。

化合物Ｉ−ＡｂおよびＩ−Ａｂ′の中では、特に好ましいものは、ＢがＣＨ_２であるものである。

ＮＺが式ＮＺ−Ｄの基である式Ｉの化合物の中では、下記で定義の式Ｉ−Ｂｂの化合物およびそれの互変異体も好ましい。

式Ｉ−Ｂｂにおいて、ｎ、Ｄ、Ｊ′、Ｙ′、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｘ１およびＲ^ｙ１はそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして定義の通りである。

特に、式Ｉ−Ｂｂ中のＪ′はＣＨ_２である。Ｙ′は特にはＣＨ_２である。

化合物Ｉ−Ｂｂの中では、特に好ましいものは、Ｄが（ＣＨ_２）_ｋ基またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｌ基であり、ｋおよびｌがそれぞれ上記で定義の通りであり、ｋが特には４、５または６であり、ｌが特には３、４または５であるものである。

置換基ＯＲ^１、ＯＲ^１１およびＯＲ^２１において、Ｒ^１、Ｒ^１１およびＲ^２１は非常に多くの場合、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはフェニルである。特に好ましくは、ＯＲ^１、ＯＲ^１１およびＯＲ^２１はそれぞれ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシである。

置換基ＣＯＮＲ^２Ｒ^３において（同様に、ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３およびＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３においても）、Ｒ^２は好ましくはＨまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣＯＲ^７である。特には好ましくは、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３およびＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３はそれぞれＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_３、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２またはＣＯＮＨＣＯＣＨ_３である。

置換基ＮＲ^２Ｒ^３において（同様に、ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＮＲ^２２Ｒ^２３においても）、Ｒ^２は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはフェニル置換Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣＯＲ^７である。特には好ましくは、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＮＲ^２２Ｒ^２３はそれぞれＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ−ベンジルまたはＮＨＣＯＣＨ_３である。

置換基ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３において（同様に、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＳＯ_２ＮＲ^２２Ｒ^２３においても）、Ｒ^２は好ましくはＨまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣＯＲ^７である。特には好ましくは、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２Ｒ^１２Ｒ^１３およびＳＯ_２ＮＲ^２２Ｒ^２３はそれぞれスルファモイルである。

置換基ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３（ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＲ^２２Ｒ^２３、ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＳＯ_２ＮＲ^２２Ｒ^２３でも同様に）におけるＲ^２、Ｒ^３がこれらが結合している窒素原子とともに５員もしくは６員の飽和または不飽和Ｎ−複素環である場合、これらの基におけるＮＲ^２Ｒ^３、ＮＲ^１２Ｒ^１３およびＮＲ^２２Ｒ^２３基は、例えばｎ−ピロリジニル、ｎ−ピペリジニル、モルホリン−１−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イルである。

置換基ＳＲ^４、ＳＲ^１４およびＳＲ^２４において、Ｒ^４、Ｒ^１４およびＲ^２４は好ましくは、それぞれＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。特には好ましくは、ＳＲ^４はチオメチルである。

置換基ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２Ｒ^１４およびＳＯ_２Ｒ^２４において、Ｒ^４、Ｒ^１４およびＲ^２４は好ましくは、それぞれＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルキルまたは置換基としてＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基を有していても良いフェニルである。特に好ましくは、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２Ｒ^１４およびＳＯ_２Ｒ^２４はそれぞれメチルスルホニルである。

置換基ＣＯＯＲ^５、ＣＯＯＲ^１５およびＣＯＯＲ^２５において、Ｒ^５、Ｒ^１５およびＲ^２５は非常に多くの場合ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。特には好ましくは、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＯＲ^１５およびＣＯＯＲ^２５はそれぞれ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。

置換基ＣＯＲ^６において（ＣＯＲ^１６およびＣＯＲ^２６においても同様に）、Ｒ^６は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルである。特には好ましくは、ＣＯＲ^６、ＣＯＲ^１６およびＣＯＲ^２６はそれぞれホルミル、アセチルまたはベンゾイルである。

置換基Ｏ−ＣＯＲ^６において（Ｏ−ＣＯＲ^１６およびＯ−ＣＯＲ^２６においても同様に）、Ｒ^６は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルである。特には好ましくは、ＯＣＯＲ^６、Ｏ−ＣＯＲ^１６およびＯ−ＣＯＲ^２６はそれぞれ、ホルミルオキシ、アセチルオキシまたはベンゾイルオキシである。

置換基ＣＯＲ^７において（ＣＯＲ^１７およびＣＯＲ^２７においても同様に）、Ｒ^７は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルである。特には好ましくは、ＣＯＲ^７、ＣＯＲ^１７およびＣＯＲ^２７はそれぞれホルミル、アセチルまたはベンゾイルである。

ＮＲ^８基において、Ｒ^８は好ましくは水素またはメチルである。

置換基ＣＯＲ^９において、Ｒ^９は好ましくはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルである。特には好ましくは、ＣＯＲ^９はホルミル、アセチルまたはベンゾイルである。

＝Ｎ−Ｒ^ｚ基において、Ｒ^ｚは好ましくはＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシである。

ドーパミンＤ_３受容体リガンドとしての本発明の化合物の使用に関して、特に好ましいものは化合物ＩＡおよびＩＢであり、特には化合物ＩＡａおよびＩＢａである。

非常に好ましいものは、下記式Ｉ−Ａａ．ａの化合物であり、式中、可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。このような化合物の例は、可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒを組み合わせて、それぞれ表Ａ中の一つの行で定義の通りである化合物Ｉ−Ａａ．ａ．１〜Ｉ−Ａａ．ａ．７０８である。

特に好ましいものとしてはさらに、式Ｉ−Ａａ．ｂの化合物があり、式中において可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。このような化合物の例としては、可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒを組み合わせて、表Ａの一つの行でそれぞれ定義の通りである化合物Ｉ−Ａａ．ｂ．１〜Ｉ−Ａａ．ｂ．７０８である。

特に好ましいものとしてはさらに、式Ｉ−Ｂａ．ａの化合物があり、式中において可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。このような化合物の例としては、可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒを組み合わせて、表Ａの一つの行でそれぞれ定義の通りである化合物Ｉ−Ｂａ．ａ．１〜Ｉ−Ｂａ．ａ．７０８である。

特に好ましいものとしてはさらに、式Ｉ−Ａａ．ｃの化合物があり、式中において可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。このような化合物の例としては、可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒを組み合わせて、表Ａの一つの行でそれぞれ定義の通りである化合物Ｉ−Ａａ．ｃ．１〜Ｉ−Ａａ．ｃ．７０８である。

好ましいものとしてはさらに、式Ｉ−Ａａ．ｄおよびＩ−Ａａ．ｅの化合物があり、式中において可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。このような化合物の例としては、可変因子Ｄ、ＥおよびＡｒを組み合わせて、表Ａの一つの行でそれぞれ定義の通りである化合物Ｉ−Ａａ．ｄ．１〜Ｉ−Ａａ．ｄ．７０８および化合物Ｉ−Ａａ．ｅ．１〜Ｉ−Ａａ．ｅ．７０８である。

好ましいものとしてはさらに、式Ｉ−Ａａ．ｆ、Ｉ−Ａａ．ｇ、Ｉ−Ａａ．ｈ、Ｉ−Ａａ．ｉ、Ｉ−Ａａ．ｋおよびＩ−Ｂａ．ｂの化合物があり、式中において可変因子ＤおよびＲ^ａａはそれぞれ上記で定義の通りであり、特には好ましいものとして上記で定義の通りである。このような化合物の例としては、可変因子ＤおよびＲ^ａａが各場合で組み合わせて表Ｂの一つの行で定義の通りである化合物Ｉ−Ａａ．ｆ．１〜Ｉ−Ａａ．ｆ．９８、Ｉ−Ａａ．ｇ．１〜Ｉ−Ａａ．ｇ．９８、Ｉ−Ａａ．ｈ．１〜Ｉ−Ａａ．ｈ．９８、Ｉ−Ａａ．ｉ．１〜Ｉ−Ａａ．ｉ．９８、Ｉ−Ａａ．ｋ．１〜Ｉ−Ａａ．ｋ．９８および化合物Ｉ−Ｂａ．ｂ．１〜Ｉ−Ｂａ．ｂ．９８がある。

本発明の化合物Ｉは、冒頭で引用した先行技術と同様に、およびケトラクタム類の製造における公知の方法によって製造することができる。本発明の化合物を得る上で重要な経路を図式１に示した。

図式１において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＮＺはそれぞれ上記で定義の通りである。Ｌ_１およびＬ_２はそれぞれ、求核的に置換可能な脱離基である。好適な求核的に置換可能な脱離基の例としてはハロゲン、特には塩素、臭素またはヨウ素、メシレート、トシレートなどのスルホン酸アルキルおよびスルホン酸アリールがある。Ｌ_１およびＬ_２は好ましくは互いに異なっており、異なる反応性を有する。例えば、Ｌ_１が臭素またはヨウ素であり、Ｌ_２が塩素である。この反応に必要な反応条件は、求核置換において一般的な反応条件に相当する。ＤがＣ（Ｏ）アルキレン基である場合、Ｌ_１は特にはハロゲン、特には塩素である。

一般式ＩＶの化合物は、文献から、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＤＥ１０３０４８７０．７またはこれらの文書に引用されている文献から公知であるか、またはそこに記載の方法によって製造可能である。

式ＩＩの化合物も同様に公知であり、一部のものは市販されているか、文献（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, p. 2172-2178; J. Chem. Soc. 1959, p. 3111; J. Chem. Soc. 1934, p. 1326; Heterocycles 1977, 8, p. 345-350; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5855; Arch. Pharm. 1991, 324, 579; J. Med. Chem. 1990, 33, 633; J. Med. Chem. 2000, 43, 1878; J. Org. Chem. 1972, 37, p. 2849, Monatsh. Chem. 1965, 96, 418, Syn lett 2002, 8, p. 1350, Tetrahedron Left, 1993, 34, p. 5855 and J. Photochem. 28 (1985) p. 69-70）に記載の公知の方法と同様にして製造することができる。

本発明の化合物の中には、図式２に示した合成によって製造することが可能なものもある。

図式２において、Ａ、Ｂ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＮＺはそれぞれ上記で定義の通りである。ＤはＣ_２−Ｃ_３−アルキレンまたはＣＯ−Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキレン基であり、ＣＯはＬ_１に結合している。Ｌ_１は、求核的に置換可能な脱離基である。例えば、Ｄがアルキレンである場合、Ｌ_１は塩素、臭素またはヨウ素である。この反応に必要な反応条件は、求核置換において一般的な反応条件に相当する。ＤがＣ（Ｏ）アルキレン基である場合、Ｌ_１は特にはハロゲン、特には塩素である。

一般式Ｖの化合物は、文献から、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＤＥ１０３０４８７０．７またはこれらの文書に引用されている文献から公知であるか、またはそこに記載の方法によって、例えば図式１に示した式ＩＶの化合物を化合物Ｌ_１−Ｄ−Ｌ_２（ＬおよびＤはそれぞれ図式１で定義の通りである）と反応させることで製造可能である。

が

である式Ｉの化合物は、

が

である式Ｉの化合物を還元することで製造することもできる。好適な還元剤には、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの水素化アルミニウム類などがある。それに関して好適な方法は、先行技術から（例えば、J. Org. Chem., 1972, 37, p.28 and 29から）公知であり、この反応において同様に用いることができる。

互変異体Ｉ′は、本明細書に記載の化合物Ｉの製造と同様にして製造することができる。例えば互変異体Ｉ′は、図式１に示した合成経路によって製造することができる。ＲがアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^９基である化合物Ｉ′は、文献（例えばChem. Commun. 1998, p. 2621またはJ. Org. Chem. 1959, 24, p. 41-43）に記載の方法によって、適宜に補助塩基の存在下に式Ｘ′−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９（Ｘはハロゲン、特には塩素である）の好適なアルキル化剤または好適なアシル化剤と反応させることで化合物Ｉから製造することもできる。化合物Ｉは、それをＰＣｌ_３またはＰＯＣｌ_３などの好適なハロゲン化剤で処理することで、Ｒ＝ハロゲンであるそれの互変異体Ｉ′に変換することもできる。

別段の断りがない限り、上記の反応は、室温と使用される溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行われる。使用可能な溶媒は例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン類、またはメタノール、エタノールもしくはブタノールなどのアルコール類である。

所望に応じて、反応中に放出されたプロトンの中和のために塩基存在下で反応を行うことが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などがあり、ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウムもしくはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機窒素塩基などもある。後者は同時に、溶媒としても働き得る。

粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの従来の方法で単離される。得られる化合物は、例えば溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加塩への変換によって従来のように精製することができる。

この酸付加塩は代表的には、適宜に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低分子量アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステル中の溶液で、相当する酸と遊離塩基を混合することで製造される。

式Ｉの本発明の化合物は、Ｄ_１受容体、Ｄ_４受容体、α１−および／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ_２受容体に対する親和性が低いことから、Ｄ_２受容体拮抗薬を含む従来の神経遮断薬より副作用が少ない高選択性ドーパミンＤ_３受容体リガンドである。

本発明の化合物のＤ_３受容体に対する高親和性は、通常１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、特には５０ｎＭ未満の非常に低いin vitroでのＫ_ｉ値で反映されている。Ｄ_３受容体への結合アフィニティは例えば、受容体結合試験での［^１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換によって求めることができる。

本発明に従って特に重要なものは、Ｋ_ｉ（Ｄ_２）／Ｋ_ｉ（Ｄ_３）選択性が好ましくは少なくとも１０、さらに良好には少なくとも３０、特に有利には少なくとも５０である化合物である。Ｄ_１、Ｄ_２およびＤ_４受容体に関する受容体結合試験は、例えば［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［^１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［^１２５Ｉ］スピペロンの置換を介して行うことができる。

この化合物は、その結合プロファイルのため、ドーパミンＤ_３リガンドに応答する状態の治療において用いることができる。すなわちこの化合物は、ドーパミンＤ_３受容体の影響（調節）が臨床状態における改善または疾患の治癒を生じる障害または状態の治療において有効である。このような状態の例は、中枢神経系の障害または状態である。

中枢神経系の障害または状態とは、脊髄、特には脳に影響を与える障害を意味する。本発明の意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る異常を指す。本発明の治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、これらは、本発明に従って治療が可能な、適宜に原因的に関連していることでパターンにまとめられる複数の異常、すなわち症候群である可能性もある。

本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害などがある。これらは特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、混濁および分裂および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意力欠如障害、記憶および認識の障害、例えば学習および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態；譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば食欲不振または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの器質性障害、症候性障害を含む。

本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはこれらに関連する情動障害などもある。耽溺障害には、医薬または薬物などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および例えば、強迫性賭博および他のものに分類されない衝動調節障害などの他の耽溺障害などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートまたはカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。

耽溺障害の治療に関しては、特に好ましい式Ｉの本発明の化合物は、それ自体は向精神効果を持たないものである。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットでの試験で認めることもできる。

本発明のさらに別の態様によれば、本発明の化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ_３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。

本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に加えられたドーパミンＤ_３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。

本発明の化合物によって治療可能な状態は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、適宜に、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わる。

本発明の化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これには例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、行動上の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、記憶および関連の障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、仮面様顔貌、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。本発明の意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは発作の予防も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。これは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。

本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の障害の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ_３受容体に関する高い選択性のため、本発明の化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害の治療にも用いられる（ＷＯ００／６７８４７参照）。

記載化合物の本発明での使用は、治療の範囲内の方法を含む。この使用は、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜に関するものであり、通常は製薬および獣医学分野の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を投与する。このような治療が適応であるか否かおよび治療が取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。

治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の有効成分もしくは有効成分含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。

本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明のリガンドと適宜に別の有効成分とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。

好適な医薬製剤の例には、経口粉剤、散布剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、パステル剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射および注入用製剤、点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明の阻害剤を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。

この組成物は、本発明の阻害薬を通常は賦形剤と混合または賦形剤で希釈することで製造される。賦形剤は、有効成分用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。

好適な賦形剤は、関連する医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；錠剤コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；マスク香味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；浸透促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の賦形剤を含むことができる。これに関する配合は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebietep［Dictionary of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Associated Fields］, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。

下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。

核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。^１ＨＮＭＲスペクトラムにおけるシフトに関する相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）、多重線（ｍ）として示される。

Ａ）製造実施例

２−（３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン（２．８５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ；Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5855に従って製造）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を１０℃で、水素化ナトリウム（３．４０ｍｍｏｌ、０．１３ｇ、６０％、オイル除去したもの）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（３．００ｍｍｏｌ、１．０９ｇ；ＷＯ９９／０２５０３に従って製造）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を、室温でさらに１２時間攪拌した。溶媒留去濃縮後に残った油状物を、酢酸エチルおよび水の１：１混合物に取り、抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：９５：５体積比塩化メチレン：メタノール）によって精製した。

得られた第２の分画は、標題化合物２−（３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオンであり、収量は２０ｍｇであった。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝５２６．２、５０５．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５０４．２、２５２．６；

１−（３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例１と同様にして、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（２．８５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ；Arch. Pharm., 1991, 324, 579に従って製造）から標題化合物３０．０ｍｇを得た。

１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
ａ）１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例１に記載の手順と同様にして、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１１．４２ｍｍｏｌ、２．００ｇ）およびブロモ−４−クロロブタン（１３．７ｍｍｏｌ、２．３５ｇ）の反応によって、３０％程度まで反応物を不純物として含む標題化合物１．７８ｇを得た。こうして得られた混合物を、それ以上精製せずに反応させた。

ｂ）１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（３．２９ｍｍｏｌ、１．７５ｇ、７０％）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３．５６ｍｍｏｌ、１．０３ｇ；ＷＯ９９／０２５０３に従って製造）およびトリエチルアミン（１３．１７ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、１００℃で１２時間攪拌した。その後、酢酸エチルを加え、混合物を水で２回洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：９５：５体積比塩化メチレン：メタノール）によって精製して、０．４２ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：５１９．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５１８．２、２５９．６；

１−（（２Ｅ）−４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ブト−２−エンイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
と同様にして実施例１、標題化合物０．７８ｇを、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（４．４２ｍｍｏｌ、０．７８ｇ；Arch. Pharm., 1991, 324, 579に従って製造）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［（２Ｅ）−４−クロロブト−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４．６４ｍｍｏｌ、１．７５ｇ、ＷＯ９９／０２５０３に従って製造）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．３、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５１６．３、２５８．６；

２−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン
ａ）２−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン
実施例３ａと同様にして、５０％程度まで反応物を不純物として含む標題化合物１．０４ｇを、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオンおよびブロモ−４−クロロブタン（１３．７ｍｍｏｌ、２．３５ｇ）から得た。この物質を、それ以上精製せずに反応させた。

ｂ）２−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン
この製造は実施例３ｂと同様にした。標題化合物０．１５ｇを、２−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１，５（２Ｈ）−ジオン（１．８８ｍｍｏｌ、１．００ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝５４０．３、５１９．３、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５１８．３、２５９．６。

１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ブチル）−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
ａ）１−（４−クロロブチル）−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例１と同様にして、７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１．７０ｍｍｏｌ、０．４０ｇ、Arch. Pharm., 1991, 324, 579に従って製造）およびブロモ−４−クロロブタン（２．０４ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）の反応によって、不純物を含む標題化合物０．２０ｇを得た。この化合物を、それ以上精製せずに反応させる。

ｂ）１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ブチル）−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂと同様にして１−（４−クロロブチル）−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．４９ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）の反応によって、標題化合物０．１２ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５７８．３；

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂと同様にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（２．６８ｍｍｏｌ、０．７０ｇ）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させることで、標題化合物の遊離塩基を得た。次に、その遊離塩基をＨＣｌと反応させることで、塩酸塩としての標題化合物０．３９ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４９３．５、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４９２．５、２４６．７；

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂと同様にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（１．９７ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させることで、標題化合物０．３９ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５０４．５、２５２．９。

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂと同様にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（１．９７ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させることで、標題化合物０．３１ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４６４．４、２３２．６。

１−｛４−［４−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂと同様にして、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（１．２６ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させて、標題化合物０．０４ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５０６．４、２３３．８。

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂと同様にして、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．９５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させることで、標題化合物０．０４ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４９２．５、２４６．７。

１−（５−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン
ａ）１−（５−クロロペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン
５−クロロバレリルクロライド（１８．６１ｍｍｏｌ、２．８９ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を１０℃で、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（１２．４１ｍｍｏｌ、２．００ｇ、J. Org. Chem., 1972, 37, 2849に従って製造）および炭酸カリウム（１４．８９ｍｍｏｌ、２．０６ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）懸濁液に滴下した。反応混合物を最初に１０℃で１時間、次に還流下に３時間攪拌した。沈澱した塩を濾去し、濾液を濃縮して乾固させた。こうして得られた油状物にＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、混合物をそれぞれ５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで３回洗浄し、０．１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。収量３．９０ｇ（純度８０％）。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２８０．１。

ｂ）１−（５−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン
実施例１２ａからの１−（５−クロロペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（１．４３ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．４３ｍｍｏｌ、０．４１ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）、ＮａＢｒ（７．１４ｍｍｏｌ、０．７４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（１４．０１ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．６ｍＬ）を、１２０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮して乾固させた。その後、酢酸エチルを得られた残留物に加え、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー、溶離液：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール（０％から１００％）によって精製して、標題化合物０．３１ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５３２．７、２６７．０。

１−｛５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタノイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン塩酸塩
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．４０ｇを、１−（５−クロロペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（１．６１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（１．６１ｍｍｏｌ、０．４２ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５０６．４、２５３．６。

１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン
ａ）１−（４−クロロブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例１２ａについての方法と同様にして、１−（４−クロロブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン０．２４ｇを、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（１．２４ｍｍｏｌ、０．２０ｇ、J. Org. Chem., 1972, 37, 2849に従って製造）および４−クロロブチリルクロライド（１．８６ｍｍｏｌ、０．２７ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液から製造した。

ｂ）１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．４０ｇを、実施例１４ａからの１−（４−クロロブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１２、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５１８．３、２５９．６。

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチリル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物８５．０ｍｇが、実施例１４ａからの１−（４−クロロブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．４５ｍｍｏｌ、０．１２ｇ、ＤＥ１９７３５４１０に従って製造）から得られる。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４９２．４、２４６．７。

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物４５．０ｍｇが、実施例３ａからの１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．３８ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．４０ｍｍｏｌ、０．０５ｇ；ＤＥ１９７２８９９６に従って製造）から得られる。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４９０．４、２４５．７。

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン・トリフルオロ酢酸塩
ａ）１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１に記載の手順と同様にして、４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２４．８２ｍｍｏｌ、４．００ｇ、Monatsh. Chem., 1965, 96, 418に従って製造）およびブロモ−４−クロロブタン（２９．７８ｍｍｏｌ、５．１１ｇ）の反応によって、反応物を不純物として含む標題化合物６．７０ｇを得た。こうして得られた混合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

ｂ）１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン
実施例３ｂからの方法と同様にして、標題化合物３．２０ｇを、実施例１７ａからの１−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．００ｇ）から得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝５２６．５、５０５．５、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５０４．５、４５４．５、２５２．７；

１−［４−（７−プロピオニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
ａ）２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
最初に、無水トリフルオロ酢酸（２．１３ｍｏｌ、４５２．０ｇ）を塩化メチレン（４５２ｍＬ）に１０〜１５℃で入れた。テトラヒドロイソキノリン（１．９４ｍｏｌ、２６８．３ｇ）の塩化メチレン（９０ｍＬ）溶液をその温度でこれに加えた。反応混合物をさらに室温で終夜攪拌し、氷−水（８１３ｇ）で水和させた。１時間攪拌後、相を分離した。有機相を、水（８１３ｍＬ）、半濃縮ＮａＨＣＯ_３溶液（５５０ｍＬ）そして再度水（５００ｍＬ）の順で洗浄した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物４４６ｇを得て、これを次の反応に用いた。

ｂ）１−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］プロパン−１−オン
三塩化アルミニウム（０．７８ｍｏｌ、１０３．７ｇ）を、１０〜１５℃で塩化メチレン（９３ｍＬ）に懸濁させた。次に、段階ａ）からのトリフルオロアセチルテトラヒドロイソキノリン（２．１３ｍｏｌ、４５２．０ｇ）およびプロピオニルクロライド（０．４７ｍｏｌ、４３．２ｇ）をこの順に、冷却してその温度としながら加えた。次に、混合物を加熱還流し（加熱浴温６０℃；約４３℃で還流）、加熱浴温を５時間維持した。その途中で、内部温度は徐々に４３℃から５１℃まで上昇した。混合物を冷却して５〜１０℃とし、塩化メチレン７０ｍＬで希釈した。次に、氷浴で冷却しながら、氷１０００ｇおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００ｍＬの混合物に反応溶液を投入した。３０分後、相を分離し、有機相を、水５００ｍＬ、半濃縮ＮａＨＣＯ_３溶液５００ｍＬおよび再度水３００ｍＬの順で洗浄した。次に、有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物とそれの６−異性体との混合物（７−異性体：６−異性体の比率：約７５：２５（^１３ＣＮＭＲによって））８９．９ｇを得て、これを次の段階で用いた。

ｃ）７−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（塩酸塩）
段階ｂ）からの生成物（０．３９ｍｏｌ、１１１．０ｇ）をｎ−プロパノール（７４４ｍＬ）に溶かし、塩酸（３２％、３．５ｍｏｌ、４００ｇ）をそれに加えた。次に、混合物を５時間加熱還流した。その後、追加のｎ−プロパノール３００ｍＬを加え、ｎ−プロパノールとの共沸で水を留去した。合計８９０ｍＬの蒸留液を留去した。その途中で、プロピオニルイソキノリンの塩酸塩が析出した。追加のｎ−プロパノール１５００ｍＬを加え、再度留去した。次に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１２００ｍＬを加え、混合物を冷却して５℃とし、３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、４０〜５０℃で真空乾燥した。このようにして、６−および７−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物８２．９ｇを、７−異性体：６−異性体の異性体比約８０：２０（^１３ＣＮＭＲによって求めたもの）で塩酸塩として得た。

ｄ）１−［４−（７−プロピオニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．３７ｇを、７−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム塩酸塩（３．００ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）から製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４４１．４、４２０．４、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１９．４。

１−［４−（６−クロロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂと同様にして、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニウム−（２Ｅ）−３−カルボキシアクリレート（０．９５ｍｍｏｌ、０．２８ｇ、J. Med. Chem., 1990, 33, 633に従って製造）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させることで、標題化合物１３．０ｍｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．２、４１３．１、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１１．２。

２−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例３ｂについての方法と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（０．９４ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、J. Med. Chem., 2000, 43, 1878に従って製造）を１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオンと反応させて、標題化合物２６．５ｍｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８８．１。

１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０２ｇを、１−メチルピペラジン（１．２３ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３３０．２。

１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０１ｇを、１−エチルピペラジン（１．２６ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３４４．３。

１−［４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．１３ｇを、１−イソブチルピペラジン（０．９７ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３７２．４、１８６．８；

１−［４−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０８ｇを、１，３，５−トリメチルピペラジン（０．９７ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．３、１７９．１、１５７．１、１２９．１。

１−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．１０ｇを、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．５０ｍｍｏｌ、０．１３ｇ）および１−プロピルピペラジン・２臭化水素酸塩（０．４７ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．３；

１−［４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０７ｇを、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．５６ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）および（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３３０．１。

１−［４−（４−エチル−（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
マギドらの報告（A. Magid et al., Tetrahedron Lett., 31(1990), p.5595）に記載の方法による還元的アミノ化によって、標題化合物３０．０ｍｇを、実施例２６からの１−［４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン（０．１８ｍｍｏｌ、６０．０ｍｇ）およびアセトアルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ、８．０ｍｇ）から得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．３；

１−［４−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．５６ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（０．５４ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）と反応させて、標題化合物４０．０ｍｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３３０．２。

１−［４−（４−エチル−（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例２７からの方法と同様にして、還元的アミノ化によって、実施例２８からの１−［４−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン（０．１２ｍｍｏｌ、４０．０ｍｇ）およびアセトアルデヒド（０．１２ｍｍｏｌ、５．０ｍｇ）から、標題化合物１０．０ｍｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．３。

１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
ａ）４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブタン酸メチル
実施例１についての方法と同様にして、標題化合物１００ｍｇを、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン（５．７１、１．００ｇ、Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5855に従って製造）および４−ヨードブタン酸メチル（５．７１ｍｍｏｌ、１．３７ｇ）から得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２７６．１５。

ｂ）４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブタン酸
段階ａからの４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブタン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水／メタノール（０．７：２．０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．８０ｍＬ）で処理して、６３．０ｍｇ４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブタン酸を得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝２６２．０。

ｃ）１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
ダオンらの報告（M. K. Dhaon et al., J. Org. Chem., 47(1982), p.1962）に記載の方法に基づいて、ＥＤＣ−ＨＣｌ（Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩）（０．３６ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．４８ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液の存在下に、段階ｂからの４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブタン酸（０．０６ｇ）および１−エチルピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ、０．０３ｇ）の反応によって、標題化合物１０．０ｍｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．３。

実施例３１〜６０の化合物の製造は、上記の方法に基づいたものであった。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−イソプロピルピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．２。

４−ｓｅｃ−ブチル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３７２．３。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（１−メチルブチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８６．１。

４−ブチル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３７２．１。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８６．１。

４−シクロペンチル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８４．４。

４−シクロヘキシル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３９８．５。

４−（３−シクロヘキシルプロピル）−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４４０．４、２３８．９、２１１．０。

４−シクロヘキシルメチル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１２．４、２７９．０、１８３．０。

４−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４２６．４、３０７．１、１９７．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４２２．４、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４００．４、１７０．９。

４−ベンジル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４０６．３。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−ピロール−１−イルエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４０９．２。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−イミダゾール−１−イルエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４３２．０、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１０．０、３４２．０、１１３．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４２６．４。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３７４．２。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８８．１。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４１０．０、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８８．２。

４−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８７．１、３４１．９。

４−（３−シアノプロピル）−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４０５．０、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８３．１、１５３．９。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４４９．０、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４２７．１、１９７．９。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４６５．０、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４４３．２。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４６３．１、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４４１．３。

４−シクロプロパンカルボニル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４０５．９、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８４．２、１２７．９。

４−アセチル−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５８．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４３６．１、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１４．２、３１５．９。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１０．２。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−エタンスルホニルピペラジン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］＝４３０．０、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４０８．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３４４．０。

１−［４−（４−アリルピペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０８ｇを、１−アリルピペラジンジイウム・ジクロライド（０．９７ｍｍｏｌ、０．１９ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５６．３、１７８．６；

４−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物３．４４ｇを、ピペラジン−ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０１ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）から得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４１６．２；

１−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例６１からの４−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２８ｍｍｏｌ、３．４４ｇ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を、飽和エーテル性ＨＣｌ（３０ｍＬ）と混合し、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物０．９３ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３１６．１、１５８．６；

１−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０１ｇを、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩（０．５６ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：３４３．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３４２．２、１７１．６。

１−［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．４０ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）およびオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．４０ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）の反応によって、標題化合物０．０５ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：３５７．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５６．３、１７８．６。

（１Ｒ，５Ｒ）−６−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．２２ｇを、１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（１．４３ｍｍｏｌ、０．３３ｇ、ＷＯ０１／８１３４７に従って製造）から得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４６２．３。

１−｛４−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ、１０％）の存在下に、実施例６５からの（１Ｒ，５Ｒ）−６−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（０．４５ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液を水素と反応させて、標題化合物０．１０ｇを得た。

（１Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例３ｂと同様にして、標題化合物０．２１ｇを、（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（１．４２ｍｍｏｌ、０．３３ｇ、ＷＯ０／１８１３４７に従って製造）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４６２．３。

１−｛４−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例６６についての方法に基づいて、実施例６７からの（１Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル）ブチル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（０．４６ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）の水素化によって、標題化合物０．１２ｇを得た。

１−｛４−［（１Ｓ，５Ｓ）−３−エチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
実施例２７における方法と同様にして、実施例６８からの１−｛４−［（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．２１ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）およびアセトアルデヒド（０．２１ｍｍｏｌ、９ｍｇ）の還元的アミノ化によって、標題化合物０．０１ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５６．３。

１−｛４−［（１Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例２７からの方法と同様にして、実施例６６からの１−｛４−［（１Ｒ，５Ｒ）−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン（０．２７ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）およびホルムアルデヒド（０．３０ｍｍｏｌ、２５．０ｍｇ、３７％溶液）の還元的アミノ化によって、標題化合物０．０２ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｋ^＋］＝３８０．１、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３４２．３。

５−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−（３Ｓ，６Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２ｂからの方法と同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１．１４ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）および（３Ｓ，６Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｍｍｏｌ、０．２３ｇ；ＷＯ０１／８１３４７に従って製造）の反応によって、標題化合物０．２５ｇを得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４４２．４；

１−［４−（（３Ｓ，６Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例７１からの５−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−（３Ｓ，６Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）のトリフルオロ酢酸（２．６９ｍＬ）との反応によって、標題化合物０．１７ｇを得た。

１−［４−（（３Ｓ，６Ｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例２７での方法と同様にして、実施例７２からの１−［４−（（３Ｓ，６Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−c］ピロール−２−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン（０．２４ｍｍｏｌ、８２．０ｍｇ）およびホルムアルデヒド（０．２６ｍｍｏｌ、２１．４ｍｇ、３７％溶液）の還元的アミノ化によって、標題化合物１０．０ｍｇを得た。

１−［４−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例１２ｂについての方法と同様にして、標題化合物６５．０ｍｇを、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．７５ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）およびデカヒドロピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン（０．７５ｍｍｏｌ、０．１２ｇ；Pol. J. Chem., 1985, 59, 1243-6に従って製造）から得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｋ^＋］＝４２２．２、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３８４．２。

１−｛４−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．２５ｇを、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（１．９７ｍｍｏｌ、０．３８ｇ、ＷＯ００／２３４２３に従って製造）から製造した。

１−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例３ｂについての方法と同様にして、標題化合物０．０２ｇを、ピペリジン（１．２４ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３１５．２。

同様にして、実施例７７〜８２の化合物を製造した。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−メチルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３２９．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］アゼパニウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３２９．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−３−メチルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３２９．０。

１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］−４−プロピルピペリジニウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３５７．１。

４−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３１７．０。

４−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］チオモルホリン−４−イウム・トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝３３３．０。

１−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン
実施例３ｂと同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとの反応によって、標題化合物を得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．４，［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４６１．４，４６０．４；

フマル酸塩としての４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−［４−（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジニウム
実施例３ｂと同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンの１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンとの反応によって、標題化合物を得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．１、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４７５．１、４７４．１、２３７．６。

１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）アゼパン−２，５−ジオン
ａ）１−（４−クロロブチル）アゼパン−２，５−ジオン
実施例３ａと同様にして、不純物を含んだ標題化合物０．１７ｇを、アゼパン−２，５−ジオン（２．３６ｍｍｏｌ、０．３０ｇ、J. Photochem. 28(1985), 569-570に従って製造）およびブロモ−４−クロロブタン（２．８３ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）から製造した。その化合物を、精製せずにさらに反応させる。

ｂ）１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝アゼパン−２，５−ジオン
実施例３ｂと同様にして、標題化合物０．０４ｇを、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチルピリミジン（０．５９ｍｍｏｌ、０．１７ｇ）および１−（４−クロロブチル）アゼパン−２，５−ジオン（０．６２ｍｍｏｌ、０．１７ｇ）から製造した。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４７０．２、２３５．６；

１−｛４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン・フマル酸塩
実施例３ｂと同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンの１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジンとの反応によって、標題化合物を得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．５、［Ｍ＋Ｈ^＋］＝４６１．５，４６０．５；

１−｛４−［４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン・フマル酸塩
実施例３ｂと同様にして、１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンの１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンとの反応によって、標題化合物を得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ^＋］＝５２８．５５；

Ｂ）医薬投与製剤の実施例
錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。

実施例２の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なシリカ）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％強度のペーストとして）６．７５ｍｇ。

糖衣錠
実施例２の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖衣組成物７０ｍｇ。

コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖衣組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、腸溶コーティングを施す。

Ｃ）生物学的検討−受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。

Ｉ．ドーパミンＤ_３受容体
混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ_３受容体、０．１ｎＭ［^１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０^６個からの膜からなるものであった。３連の混合物について行った。

インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭＴｒｉｓ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、２ｍＭＭｇＣｌ_２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。

ＩＩ．ドーパミンＤ_２Ｌ受容体
混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ_２Ｌ受容体および０．０１ｎＭ［^１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０^６個からの膜からなるものであった。３連の混合物について行った。

インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭＴｒｉｓ、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、２ｍＭＭｇＣｌ_２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。

ＩＩＩ．測定および評価
２５℃で６０分間インキュベーション後、混合物を減圧下に、細胞ハーベスターを用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード）、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２０００Ａ）。装置自体のプログラムの助けを得て、標準クエンチシリーズによって、ｃｐ値をｄｐｍに変換した。

阻害プロットの評価を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰解析によって行った。

これらのアッセイで、本発明の化合物は、Ｄ_３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５０ｎＭ）、Ｄ_３受容体に選択的に結合する。

結合アッセイの結果を下記表１に示した。

Claims

下記一般式Ｉの化合物：

［式中、

は、下記式：

または

であり；Ｄは窒素原子に結合しており；
Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ水素であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^ｚ基であり；Ｒ^ｚは、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
＊は、結合部位を示し；
−Ｂ−はＣＨ _２であり；

は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ^ｖ、Ｒ^ｗはそれぞれ水素であり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙはそれぞれ独立に水素であるか、または
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙはこれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合フェニル環を形成し；この縮合フェニル環は、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルオキシおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ^３は、ＣＯＲ^７基であっても良く；Ｒ^７は、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ^２はＲ^３とともに、環員としてＯ、ＳおよびＮＲ^８から選択されるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く；Ｒ^８は水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり；
Ｄは、（ＣＨ _２） _ｋ基またはＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _ｌ基であり、ここで、ｋは３、４、５または６であり、ｌは２、３、４または５であり；

は、
式：

の基であり、
Ｊは、ＣＨ _２、ＣＨ _２ −ＣＨ _２またはＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ _２、ＣＨ _２ −ＣＨ _２またはＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２であり、またはＹ−Ｘが一体となってＣＨ＝ＣまたはＣＨ _２ −ＣＨ＝Ｃであり；
Ｒ ^ｅは、水素またはＣ _１ −Ｃ _４ −アルキルであり、
Ｒ ^ａは、Ｅ−Ａｒ基であり；Ｅは結合または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレンであり；Ａｒは、フェニル、ナフチルおよび環員としてＳ、ＯおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールから選択され、これらは１、２もしくは３個の置換基Ｒ ^ｂを有していても良く；ここでＲ^ｂは、それぞれ独立に、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１０−ビシクロアルキルおよびＣ_６〜Ｃ_１０−トリシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｏ−ＣＯＲ^６、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環、およびフェニルから選択され、Ｃ _３〜Ｃ _６ −シクロアルキル、Ｃ _４〜Ｃ _１０ −ビシクロアルキルおよびＣ _６〜Ｃ _１０ −トリシクロアルキルは、ハロゲンもしくはＣ _１〜Ｃ _４ −アルキルによって置換されていても良く、最後の２つの置換基Ｒ^ｂにおけるフェニルおよび複素環は、１個もしくは２個の置換基を有していても良く、この置換基はそれぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択され、および前記芳香族基の隣接する炭素原子に結合した２個の置換基Ｒ^ｂは、一体となってＣ_３−もしくはＣ_４−アルキレンとなっていても良いか、またはこれらＲ^ｂが結合している炭素原子とともに、縮合した不飽和５員もしくは６員炭素環または環員として１または２個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環であっても良く；または、

は、下記式：

の縮合ベンゼン環を有する５〜７個の環原子を有する飽和単環式窒素複素環であり；
^＊は、前記飽和単環式複素環への結合部位を示し；Ｒ^ｃは同一でも異なっていても良く、Ｒ^ｂについて定義された通りであり；ｎは０、１、２もしくは３である。］、この化合物の生理的に許容される酸付加塩、または下記式Ｉ′の化合物：

［上記式中、Ｒはハロゲン、Ｏ−Ｒ^１基（Ｒ^１は上記で定義の通りである。）、またはＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９基（Ｒ^９は、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、最後の２個の基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い。）である。］または式Ｉ′の化合物の生理的に許容される酸付加塩。
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙがこれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する縮合フェニル環であり；前記縮合フェニル環が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を有することができ；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に上記で定義の通りである請求項１に記載の一般式ＩまたはＩ′の化合物。
Ａが、炭素原子が前記可変因子Ｂに結合しているＮ−Ｃ（Ｏ）である請求項１または２に記載の化合物。
ＪがＣＨ_２−ＣＨ_２であり、ＹがＣＨ_２である請求項１に記載の化合物。
ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ａがＥ−Ａｒ基であり；ＥおよびＡｒがそれぞれ上記で定義の通りである請求項１に記載の一般式ＩまたはＩ′の化合物。
Ｅが結合である請求項６に記載の化合物。
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはｓ−トリアジニルであり、これらのそれぞれが１、２または３個の上記のＲ^ｂ基を有する請求項７に記載の化合物。
ＥがＣＨ_２である請求項６に記載の化合物。
Ａｒがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリルまたは１−チア−３，４−ジアゾリルであり、これらのそれぞれが無置換であるかまたは１、２または３個の上記のＲ^ｂ基を有することができる請求項９に記載の化合物。
下記一般式Ｉ−Ａａの化合物：

［式中、
Ｒ^ａ、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ請求項１で定義の通りであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ^ｄはそれぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＮ、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^３、ＮＯ_２、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＲ_６、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２−フルオロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ請求項１で定義の通りであり；
Ｊが、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｙが、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２であるか、Ｙ−Ｘが一体となってＣＨ＝ＣまたはＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃである。］、この化合物の生理的に許容される酸付加塩または下記式Ｉ−Ａ′ａの化合物：

［式中、Ｒは請求項１で定義の通りである。］または式Ｉ−Ａ′ａの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
下記式Ｉ−Ｂａの化合物または化合物Ｉ−Ｂａの生理的に許容される酸付加塩。

［式中、
Ｒ^ａおよびＤはそれぞれ請求項１で定義の通りであり；
Ｒ^ｘ１、Ｒ^ｙ１はそれぞれ水素であり；
Ｊは、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＨ_２またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２であるか、Ｙ−Ｘが一体となってＣＨ＝ＣまたはＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃである。］
ＪがＣＨ_２−ＣＨ_２であり、ＹがＣＨ_２である請求項１１または１２に記載の化合物。
ＸがＮである請求項１１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ａがＥ−Ａｒ基であり、ＥおよびＡｒがそれぞれ上記で定義の通りである請求項１１から１４のいずれかに記載の一般式ＩまたはＩ′の化合物。
Ｅが結合である請求項１５に記載の化合物。
Ａｒがフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはｓ−トリアジニルであり、これらのそれぞれが１、２または３個の上記のＲ^ｂ基を有する請求項１６に記載の化合物。
ＥがＣＨ_２である請求項１５に記載の化合物。
Ａｒがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリルまたは１−チア−３，４−ジアゾリルであり、これらのそれぞれが無置換であるかまたは１、２または３個の上記のＲ^ｂ基を有することができる請求項１８に記載の化合物。
請求項１から１９のいずれか一項に記載の前記式Ｉの化合物、前記式Ｉ′の化合物、前記化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩および前記式Ｉ′の化合物の生理的に耐容される酸付加塩から選択される少なくとも１種類の有効成分を、生理的に許容される担体および／または賦形剤と場合により一緒に含む医薬組成物。
ドーパミンＤ_３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患を治療するための医薬組成物を製造する上での、請求項１から１９のいずれか一項に記載の前記式Ｉの化合物、前記式Ｉ′の化合物、前記化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩および前記式Ｉ′の化合物の生理的に耐容される酸付加塩から選択される有効成分の使用。
中枢神経系の疾患を治療するための請求項２１に記載の使用。
腎機能障害を治療するための請求項２１に記載の使用。