ES2313110T3 - Compuestos de cetolactama y su utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que (Ver fórmula) significa un grupo de la fórmula (Ver fórmula) estando enlazado D sobre el átomo de nitrógeno y estando enlazado el átomo de carbono sobre la variable B y el símbolo * indica los puntos de enlace; -B- significa un enlace o significa (Ver fórmula) donde R m y R n se eligen, de manera independiente entre sí, y significan hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono substituido en caso dado, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono-alquiloxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, y significa fenilo en caso dado substituido y el símbolo * indica los puntos de enlace; u u u significa un enlace sencillo o un enlace doble; R v , R w significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono substituido en caso dado, alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono-alquiloxi con 1 hasta 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; R x , R y significan junto con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un anillo de fenilo condensado o un heterociclo aromático, condensado, con 5 o con 6 miembros, que presenta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que se eligen entre N, O y S, pudiendo presentar 1, 2 o 3 substituyentes el anillo de fenilo condensado así como el heterociclo aromático condensado, cuyos substituyentes se eligen entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, CN, OR 1 , NA 2 R 3 , NO2, SR 4 , SO2R 4 , SO2NR 2 R 3 , CONR 2 R 3 , COOR 5 , COR 6 , flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono, flúoralcoxi con 1 hasta 2 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alqueniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono y halógeno, significando R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 de manera independiente entre sí, H, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido o fenilo en caso dado substituido, pudiendo significar R 3 también un grupo COR 7 , en el que R 7 significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, en caso dado substituido, o fenilo en caso dado substituido, pudiendo formar R 2 con R 3 también, de manera conjunta, un carbociclo con 5 o con 6 miembros, saturado o no saturado, que puede presentar un heteroátomo elegido entre O, S y NR 8 como miembro del anillo, significando R 8 hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, D significa un grupo (CH2)k o un grupo C(O)(CH2)l , donde k significa 3, 4, 5 o 6 y l significa 2, 3, 4 o 5; (Ver fórmula) significa un resto de la fórmula (Ver fórmula) en la que...
Description
Compuestos de cetolactama y su utilización.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de cetolactama, a derivados hidrogenados y tautómeros de
los mismos. Estos compuestos tienen valiosas propiedades
terapéuticas y son adecuados, de manera especial, para el
tratamiento de enfermedades, que respondan a la modulación del
receptor D_{3} de la dopamina.
Las neuronas reciben sus informaciones, entre
otras vías, a través de los receptores acoplados con la proteína G.
Existe un gran número de substancias, que ejercen su acción a través
de estos receptores. Uno de estas es la dopamina. Existen
conocimientos seguros sobre la presencia de dopamina y de su función
fisiológica como neurotransmisor. Los desórdenes en el sistema
transmisor dopaminérgico dan como resultado enfermedades del
sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia,
la depresión y la enfermedad de Parkinson. Un posible tratamiento
de estas y de otras enfermedades está basado en la administración de
substancias, que entran en interacción con los receptores de la
dopamina.
Hasta 1990 se habían definido claramente, desde
el punto de vista farmacológico, dos subtipos de receptores de la
dopamina, en concreto los receptores D_{1} y D_{2}.
Recientemente se ha encontrado un tercer subtipo, concretamente el
receptor D_{3}, que parece que induce algunos efectos de los
antipsicóticos y de los agentes anti-Parkinson
(J.C. Schwartz et al., The Dopamine D_{3} Receptor as a
Target for Antipsychotics -El receptor D_{3} de la dopamina como
diana para los antipsicóticos-, en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y.
Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas
135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging
1998, 12, 495-514 J.N. Joyce, Pharmacology and
Therapeutics 2001, 90, páginas 231-59 "The
Dopamine D_{3} Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic
and Antiparkinsonian Drugs").
Entretanto, se subdividen los receptores de la
dopamina en dos familias: por un lado el grupo D_{2} que está
constituido por los receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}, por otro
lado el grupo D_{1} que está constituido por los receptores
D_{1} y D_{5}. Mientras que los receptores D_{1} y D_{2}
están ampliamente extendidos, parece ser que los receptores
D_{3}, por el contrario, son expresados de manera regioselectiva.
De este modo se encuentran estos receptores, de manera preferente,
en el sistema límbico, que corresponde a las regiones de proyección
del sistema mesolímbico de la dopamina, ante todo en el Nucleus
accumbens, así como también en otras regiones, tal como en las
amígdalas. Como consecuencia de esta expresión, que es
comparativamente regioselectiva, los receptores D_{3} son
considerados como dianas pobres en efectos secundarios y se supone
que un ligando selectivo D_{3} debería tener las propiedades de
los antipsicóticos conocidos, pero no sus efectos secundarios
neurológicos inducidos por el receptor D_{2} de la dopamina (P.
Sokoloff et al., Localization and Function of the D3
Dopamine Receptor -Localización y función del receptor D3 de la
dopamina-, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P.
Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a
Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics
-Clonación y caracterización molecular de un nuevo receptor (D3) de
la dopamina como diana para los neurolépticos- , Nature, 347, 146
(1990)).
En el estado de la técnica han sido descritos,
en diversas ocasiones, compuestos con afinidad para los receptores
D_{3} de la dopamina, por ejemplo en las publicaciones WO
96/02519; WO 96/02520; WO 96/02249; WO 96/02246; WO 97/25324; WO
00/42036, DE 10131543 y WO 99/02503. Estos compuestos tienen, en
parte, elevadas afinidades para el receptor D_{3} de la dopamina.
Así pues, han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades
del sistema nervioso central.
Sin embargo, existe básicamente una necesidad de
poner a disposición otros compuestos con afinidad con el receptor
D_{3} de la dopamina para mejorar el perfil farmacológico de
enlace o debido a que los compuestos del estado de la técnica
provocan efectos secundarios no deseados, presentan una mala
disponibilidad cerebral o únicamente tienen una baja
biodisponibilidad. Así pues, la invención tiene como tarea
proporcionar otros compuestos, que actúen como ligandos selectivos
del receptor D_{3} de la dopamina.
Esta tarea se resuelve mediante los derivados de
cetolactamas, que presentan la fórmula general I
en la
que
significa un grupo de la
fórmula
estando enlazado D sobre el átomo
de nitrógeno y estando enlazado el átomo de carbono sobre la
variable B y el símbolo * indica los puntos de
enlace;
- -B-
- significa un enlace o significa
\hskip0.2cm
- \quad
- donde R^{m} y R^{n} se eligen, de manera independiente entre sí, y significan hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono-alquiloxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y significa fenilo en caso dado substituido, y el símbolo * indica los puntos de enlace;
- \cdot\cdot\cdot
- significa un enlace sencillo o un enlace doble;
R^{v}, R^{w} significan, de
manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo con 1
hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido, alcoxi con 1
hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi
con 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos
de carbono-alquiloxi con 1 hasta 4 átomos de carbono
o cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de
carbono;
R^{x}, R^{y} significan junto
con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un anillo de
fenilo condensado o un heterociclo aromático, condensado, con 5 o
con 6 miembros, que presenta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que se
eligen entre N, O y S, pudiendo presentar 1, 2 o 3 substituyentes el
anillo de fenilo condensado así como el heterociclo aromático
condensado, cuyos substituyentes se eligen entre alquilo con 1 hasta
4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
CN, OR^{1}, NA^{2}R^{3}, NO_{2}, SR^{4}, SO_{2}R^{4},
SO_{2}NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3}, COOR^{5}, COR^{6},
flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono, flúoralcoxi con 1
hasta 2 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alqueniloxi con
2 hasta 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 hasta 6 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono y halógeno,
significando
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de manera independiente entre sí, H, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido o fenilo en caso dado substituido, pudiendo significar R^{3} también un grupo COR^{7}, en el que R^{7} significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono en caso dado substituido, o fenilo en caso dado substituido, pudiendo formar R^{2} con R^{3} también, de manera conjunta, un carbociclo con 5 o con 6 miembros, saturado o no saturado, que puede presentar un heteroátomo elegido entre O, S y NR^{8} como miembro del anillo, significando R^{8} hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
- D
- significa un grupo (CH_{2})_{k} o un grupo C(O)(CH_{2})_{l}, donde k significa 3, 4, 5 o 6 y l significa 2, 3, 4 o 5;
- \quad
- significa un resto de la fórmula
- \quad
- en la que
- J
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
- X
- significa CH o N y
- Y
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o Y-X significan, en conjunto, CH=C o CH_{2}-CH=C;
- R^{e}
- significa hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, y
- R^{a}
- significa un grupo E-Ar, en el que E significa un enlace o significa alquileno lineal o ramificado, con 1 hasta 4 átomos de carbono y, de manera especial, significa (CH_{2})_{p}, donde p significa 0, 1, 2, 3 o 4, y Ar se elige entre fenilo, naftilo y heteroarilo con 5 o con 6 miembros, que presenta uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre S, O y N como miembros del anillo y que puede presentar en caso dado 1, 2 o 3 substituyentes R^{b}, eligiéndose R^{b} de manera independiente entre sí entre alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, bicicloalquilo con 4 hasta 10 átomos de carbono y tricicloalquilo con 8 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos los tres grupos, que han sido citados en último lugar, en caso dado por halógeno o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógeno, CN, OR^{1}, NR^{2}R^{3}, NO_{2}, SR^{4}, SO_{2}R^{5}, CONR^{2}R^{3}, SO_{2}NR^{2}R^{3}, COOR^{5}, COR^{6}, O-COR^{6}, heterociclilo con 5 o con 6 miembros con 1, con 2 o con 3 heteroátomos, elegidos entre O, S y N, y fenilo, portando fenilo y heterociclilo en los dos substituyentes R^{b}, que han sido citados en último lugar, en caso dado uno o dos substituyentes que se eligen, de manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, NR^{2}R^{3}, CN, flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono y halógeno, y pudiendo significar 2 substituyentes R^{b}, enlazados sobre átomos de carbono contiguos del resto aromático, en conjunto alquileno con 3 o con 4 átomos de carbono o pueden significar junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, un carbociclo insaturado, con 5 o con 6 miembros, sobrecondensado o significan un heterociclo con 5 o con 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo;
así como
las sales de adición con ácidos,
fisiológicamente aceptables, de estos compuestos así como los
tautómeros de la fórmula I'
en la que R significa halógeno, un
grupo O-R^{1}, presentando R^{1} los
significados que han sido citados precedentemente, o significa un
grupo O-C(O)R^{9}, significando
R^{9} hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso
dado substituido, bencilo o fenilo, estando substituidos los dos
restos, que han sido citados en último lugar, en caso dado por uno
o por dos restos que se eligen, de manera independiente entre sí,
entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1
hasta 4 átomos de carbono, NR^{2}R^{3}, CN, flúoralquilo con 1
hasta 2 átomos de carbono o halógeno, y las sales de adición con
ácidos fisiológicamente aceptables de los tautómeros
I',
donde el concepto de "alquilo en caso dado
substituido" en las definiciones de los restos de B, R^{v},
R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{9}, R^{b} y en la definición del resto de "fenilo
en caso dado substituido", significa alquilo, que puede estar
substituido en parte o completamente por halógeno y que puede
portar uno o varios substituyentes diferentes de halógeno, que se
eligen entre CN, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
heterocicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, fenilo en caso
dado substituido, OR^{11}, COOR^{11}, NR^{12}R^{13},
SO_{2}NR^{12}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
O-CONR^{12}R^{13}, S-R^{14},
SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, OCOR^{16} y COR^{16}, presentando
R^{11} el significado indicado para R^{1}, presentando R^{12}
el significado indicado para R^{2}, presentando R^{13} el
significado indicado para R^{3}, presentando R^{14} el
significado indicado para R^{4}, presentando R^{15} el
significado indicado para R^{5} y presentando R^{16} el
significado indicado para R^{6}, y
donde el concepto de "fenilo en caso dado
substituido" en las definiciones de los restos de B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y en la
definición del resto de "alquilo en caso dado substituido"
significa fenilo, que presenta, en caso dado, uno o varios
substituyentes, que se eligen entre halógeno, nitro, ciano, alquilo
con 1 hasta 4 átomos de carbono en caso dado substituido, alquenilo
con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta
4 átomos de carbono, OR^{21}, COOR^{21}, NR^{22}R^{23},
SO_{2}NR^{22}R^{23}, CONR^{22}R^{23},
O-CONR^{22}R^{23}, S-R^{24},
SOR^{25}, SO_{2}R^{25}, OCOR^{26} y COR^{26}, presentando
R^{21} el significado indicado para R^{1}, presentando R^{22}
el significado indicado para R^{2}, presentando R^{23} el
significado indicado para R^{3}, presentando R^{24} el
significado indicado para R^{4}, presentando R^{25} el
significado indicado para R^{5} y presentando R^{26} el
significado indicado para R^{6}.
Así pues, el objeto de la presente invención
está constituido por los compuestos de la fórmula general I, por
los tautómeros de la fórmula I' así como por las sales de adición
con ácidos fisiológicamente compatibles de los compuestos I y de sus
tautómeros I'.
Así mismo, el objeto de la presente invención
está constituido por el empleo de los compuestos de la fórmula
general I, de los tautómeros de la fórmula I' así como de las sales
de adición con ácidos fisiológicamente compatibles de los
compuestos I y de sus tautómeros I' para la obtención de un agente
farmacéutico para el tratamiento de enfermedades, que respondan al
influjo de los antagonistas o bien de los agonistas del receptor
D_{3} de la dopamina.
A las enfermedades, que responden al influjo de
los antagonistas o bien de los agonistas del receptor D_{3} de la
dopamina pertenecen, de manera especial, a los desórdenes y las
enfermedades del sistema nervioso central, de manera especial, los
desórdenes afectivos, los desórdenes neuróticos, los desórdenes y
las psicosis con formas de estrés y somáticas, especialmente la
esquizofrenia y la depresión y, así mismo, los desórdenes de la
función renal, especialmente los desórdenes de la función renal que
son provocadas por la Diabetes mellitus (véase la publicación WO
00/67847).
De conformidad con la invención se emplea, al
menos, un compuesto de la fórmula general I, un tautómero de la
fórmula I' o una sal de adición con ácidos fisiológicamente
compatible de un compuesto de la fórmula I o de un tautómero I'
para el tratamiento de las indicaciones que han sido citadas
precedentemente. En tanto en cuanto los compuestos de la fórmula I
o sus tautómeros I' presenten uno o varios centros de asimetría,
podrán emplearse, así mismo, las mezclas de los enantiómeros, de
manera especial, los racematos, las mezclas de los diastereómeros,
las mezclas de los tautómeros, de manera preferente, sin embargo,
los correspondientes enantiómeros, diastereómeros y tautómeros
esencialmente puros.
De la misma manera, pueden emplearse las sales
fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I así
como de los tautómeros I', ante todo las sales de adición con ácidos
correspondientes a los ácidos fisiológicamente compatibles. Como
ácidos orgánicos e inorgánicos, fisiológicamente compatibles, entran
en consideración, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, los ácidos
alquilsulfónicos con 1 hasta 4 átomos de carbono, tales como el
ácido metanosulfónico, los ácidos sulfánicos aromáticos tales como
el ácido bencenosulfónico y el ácido toluenosulfónico, el ácido
oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el
ácido tartárico, el ácido adípico y el ácido benzoico. Otros ácidos
empleables han sido descritos en la publicación Fortschritte der
Arzneimittelforschung -Avances de la investigación farmacéutica-,
tomo 10, página 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basilea y
Stuttgart, 1966.
En este caso halógeno significa a continuación
flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo con n hasta m átomos de carbono (incluso
en los restos tales como alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio,
alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, etc.) significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con n hasta m
átomos de carbono, por ejemplo con 1 hasta 6 y, de manera especial,
con 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
2-butilo, iso-butilo, terc.-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo, neopentilo,
h-hexilo y similares.
El concepto de "alquilo con n hasta m átomos
de carbono en caso dado substituido" significa un resto alquilo
con n hasta m átomos de carbono, que puede estar substituido de
manera parcial o completa por halógeno, de manera especial, por
cloro o por flúor y que puede portar uno o varios, por ejemplo 1, 2
o 3 substituyentes diferentes de halógeno, que se eligen entre CN,
cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo
con 3 hasta 7 átomos de carbono, fenilo en caso dado substituido,
OR^{11}, COOR^{11}, NR^{12}R^{13},
SO_{2}NR^{12}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
O-CONR^{12}R^{13},
S-R^{14},SOR^{15}, SO_{2}R^{15},
OCOR^{16} y COR^{16}. En este caso R^{11} tiene el significado
que ha sido indicado para R^{1}, R^{12} tiene el significado
que ha sido indicado para R^{2}, R^{13} tiene el significado que
ha sido indicado para R^{3}, R^{14} tiene el significado que ha
sido indicado para R^{4}, R^{15} tiene el significado que ha
sido indicado para R^{5} y R^{16} tiene el significado que ha
sido indicado para R^{6}. De manera especial, R^{11} - R^{16}
significan hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
hasta 7 átomos de carbono, bencilo en caso dado substituido o
fenilo en caso dado substituido. Los substituyentes preferentes en
alquilo son elegidos entre OH, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono, halógeno, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono o
fenilo en caso dado substituido. En el caso de OH, de alcoxi con 1
hasta 4 átomos de carbono, de cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de
carbono y de fenilo es de manera especial, un solo substituyente.
Tales restos se denominan a continuación también como alcoxi con 1
hasta 4 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 6
átomos de carbono tales como metoximetilo,
1-metoxietilo o 2-metoxietilo,
1-metoxi-1-metiletilo
o
2-metoxi-1-metiletilo,
1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo o
3-metoxipropilo, etoximetilo,
1-etoxietilo o 2-etoxietilo,
hidroxi-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
1-hidroximetilo, 1-hidroxietilo o
2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo
o 3-hidroxipropilo, etc., cicloalquilo con 3 hasta 6
átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 8 átomos de
carbono tal como ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, o
fenil-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono. En el
caso en que los substituyentes sean halógeno, estos restos se
denominan también halógeno alquilo.
Halógenoalquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono
(incluso en restos tales como halógenoalcoxi con 1 hasta 6 átomos
de carbono) significa un grupo alquilo con 1 hasta 6 y, de manera
especial, con 1 hasta 4 átomos de carbono, como se ha definido
precedentemente, en el que todos o una parte, por ejemplo 1, 2, 3, 4
o 5 de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de
halógeno, especialmente por cloro o por flúor. El halógenoalquilo
preferente es el flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono o el
flúorcloroalquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono, de manera
especial, CF_{3}, CHF_{2}, CF_{2}Cl, CH_{2}F,
CH_{2}CF_{3}.
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Cicloalquilo con 3 hasta 10 átomos de carbono,
incluso en los restos tales como cicloalquilalquilo,
cicloalquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilalquilo, significa un
resto con 3 hasta 10 y, de manera preferente, con 3 hasta 6 átomos
de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Heterocicloalquilo con 3 hasta 10 átomos de
carbono, incluso en los restos tales como heterocicloalquilalquilo,
heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilcarbonilalquilo,
significa un resto heterocíclico, saturado, con miembros en el
anillo, siendo 1, 2 o 3 miembros del anillo un heteroátomo elegido
entre N, O y S tal como oxiranilo, oxetanilo, aziranilo, azetanilo,
tetrahidrofurfurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
Bicicloalquilo con 4 hasta 10 átomos de carbono
significa un resto bicicloalifático con 4 hasta 10 átomos de
carbono tal como en biciclo[2.1.0]pentilo,
biciclo[2.1.1]hexilo,
biciclo[3.1.0]hexilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[3.2.0]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.3.1]nonilo y
biciclo[4.4.0]decilo.
Tricicloalquilo con 6 hasta 10 átomos de carbono
significa un resto tricicloalifático con 6 hasta 10 átomos de
carbono tal como en adamantilo.
Alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono
significa un resto hidrocarbonado lineal o ramificado,
monoinsaturado con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de
carbono, por ejemplo significa vinilo, alilo
(2-propen-1-ilo),
1-propen-1-ilo,
2-propen-2-ilo,
metalilo
(2-metilprop-2-en-1-ilo)
y similares. Alquenilo con 3 hasta 4 átomos de carbono significa,
de manera especial, alilo,
1-metilprop-2-en-1-ilo,
2-buten-1-ilo,
3-buten-1-ilo,
metalilo,
2-penten-1-ilo,
3-penten-1-ilo,
4-penten-1-ilo,
1-metilbut-2-en-1-ilo,
2-etilprop-2-en-1-ilo.
Halógenoalquenilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono significa un grupo alquenilo tal como es ha definido
precedentemente, en el que todos o una parte, por ejemplo 1, 2, 3,
4 o 5 de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de
halógeno, de manera especial, por cloro o por flúor.
Alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono
significa un resto hidrocarbonado con 2, con 3, con 4, con 5 o con
6 átomos de carbono, que presenta un enlace triple, por ejemplo
significa propargilo
(2-propin-1-ilo),
1-metilprop-2-in-1-ilo,
2-butin-1-ilo,
3-butin-1-ilo,
2-pentin-1-ilo,
1-pentin-3-ilo,
etc.
Halógenoalquinilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono significa un grupo alquenilo tal como se ha definido
precedentemente, en el que todos o una parte, por ejemplo 1, 2, 3,
4 o 5 de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de
halógeno, de manera especial, por cloro o por flúor.
Fenil-alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono significa un resto alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono, como se ha definido precedentemente, en el que está
reemplazado un átomo de hidrógeno por un resto fenilo tal como en
bencilo o en 2-feniletilo.
Fenilo, en caso dado substituido, significa
fenilo, que presenta, en caso dado, uno o varios, por ejemplo 1, 2
o 3 de los substituyentes siguientes: halógeno, nitro, ciano,
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono en caso dado substituido,
alquenilo con 2 hasta 6 átomos e carbono, alquinilo con 2 hasta 6
átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta
4 átomos de carbono, OR^{21}, COOR^{21}, NR^{22}R^{23},
SO_{2}NR^{22}R^{23}, CONR^{22}R^{23},
O-CONR^{22}R^{23}, S-R^{24},
SOR^{25}, SO_{2}R^{25}, OCOR^{26} y COR^{26}. Ejemplos de
substituyentes adecuados sobre fenilo son, de manera especial,
halógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alquenilo con 2
hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta
4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
hidroxi, nitro, NH_{2}, ciano, COOH, alcoxicarbonilo con 1 hasta 4
átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono, di-(alquilo con 1 hasta
4 átomos de carbono)amino, alquilsulfonilo con 1 hasta 4
átomos de carbono, alquilsulfonilamino con 1 hasta 4 átomos de
carbono y/o alquilaminosulfonilo con 1 hasta 4 átomos de carbono. En
este caso R^{21} tiene el significado que ha sido indicado para
R^{1}, R^{22} tiene el significado que ha sido indicado para
R^{2}, R^{23} tiene el significado que ha sido indicado para
R^{3}, R^{24} tiene el significado que ha sido indicado para
R^{4}, R^{25} tiene el significado que ha sido indicado para
R^{5} y R^{26} tiene el significado que ha sido indicado para
R^{6}. De manera especial R^{21} hasta R^{26} significan
hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo
con 1 hasta 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos
de carbono, bencilo en caso dado substituido o fenilo en caso dado
substituido.
El concepto de "alquileno" abarca,
básicamente, restos de cadena lineal o de cadena ramificada, de
manera preferente con 2 hasta 10 y, de manera especialmente
preferente, con 3 hasta 8 átomos de carbono tales como
prop-1,2-ileno,
prop-1,3-ileno,
but-1,2-ileno,
but-1,3-ileno,
but-1,4-ileno,
2-metilprop-1,3-ileno,
pent-1,2-ileno,
pent-1,3-ileno,
pent-1,4-ileno,
pent-1,5-ileno,
pent-2,3-ileno,
pent-2,4-ileno,
1-metilbut-1,4-ileno,
2-metilbut-1,4-ileno,
hex-1,3-ileno,
hex-2,4-ileno,
hex-1,4-ileno,
hex-1,5-ileno,
hex-1,6-ileno y similares. Alquileno
con 0 átomos de carbono significa un enlace sencillo, alquileno con
1 átomo de carbono significa metileno y alquileno con 2 átomos de
carbono significa 1,1-etileno o
1,2-etileno.
El concepto de heterociclilo con 3 hasta 8
miembros abarca restos heterocíclicos saturados (=
heterocicloalquilo), parcialmente insaturados y heterociclos
aromáticos (heteroarilo) con un tamaño del anillo de 3, 4, 5, 6, 7
y 8, de manera especial, con un tamaño del anillo de 5 o 6 miembros,
que presentan 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo. Los
heteroátomos se eligen, en este caso, entre O, S y N.
Ejemplos de heterociclilo saturado, con 3 hasta
8 miembros, son oxiranilo, oxetanilo, aziranilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo,
tetrahidrofurilo, dioxolanilo, dioxanilo, hexahidroazepinilo,
hexihidrooxepinilo, y hexahidrotiepinilo.
Ejemplos de heterociclilo parcialmente
insaturado, con 3 hasta 8 miembros, son dihidropiridinilo y
tetrahidropiridinilo, pirrolinilo, oxazolinilo, dihidrofurilo,
tetrahidroazepinilo, tetrahidrooxepinilo, y tetrahidrotiepinilo.
Ejemplos de restos heteroaromáticos con 5
miembros (= heteroarilo con 5 miembros) son aquellos con 1, con 2,
con 3 o con 4 heteroátomos como miembros del anillo, que se eligen,
de manera independiente entre sí, entre O, N y S, por ejemplo
pirrol, tiofeno, furano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
imidazol, 1,2,3-tiadiazol,
1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
1,3,4-triazol, tetrazol. Ejemplos de restos
heteroaromáticos con 6 miembros (= heteroarilo con 6 miembros), que
presentan 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo son,
ante todo, 2-piridinilo,
3-piridinilo o 4-piridinilo, 2-
pirimidinilo, 4- pirimidinilo o 5-pirimidinilo,
2-pirazinilo o 3-pirazinilo así como
3-piridazinilo o 4-piridazinilo. Los
restos heteroaromáticos con 6 miembros pueden presentar los
substituyentes que han sido citados precedentemente y/o pueden estar
condensados con un carbociclo no aromático o aromático, de manera
especial, con un anillo de benceno o con un anillo de ciclohexeno
tal como en benzo[b]piridina (= quinolina),
benzo[c]piridina (isoquinolina),
benzo[b]pirimidina (quinazolina), cinolina, ftalazina
o quinoxalina. En los restos heteroaromáticos con 5 miembros o con 6
miembros Ar se lleva a cabo el enlace sobre el grupo
(CH_{2})_{p} de manera preferente, a través de un átomo
de carbono.
Cuando los grupos alquileno, en D, abarquen un
grupo carbonilo, el grupo carbonilo estará enlazado sobre el átomo
de nitrógeno del grupo A o sobre el átomo de nitrógeno del grupo
NZ.
De manera especialmente preferente, k significa
4, 5 o 6 y l significa 3, 4 o 5.
En tanto en cuanto A signifique un grupo
entonces D significa, de manera
preferente, (CH_{2})_{k}, presentando k los significados
que han sido citados precedentemente, de manera especial, los
significados que han sido citados como preferentes. W significa
oxígeno.
En una primera forma de realización de la
invención, B significa en las fórmulas I y I', un grupo
CR^{m}R^{n}, presentando R^{m} y R^{n} los significados que
han sido citados precedentemente y, de manera especial, significan
hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono. De manera
preferente, al menos uno de los restos R^{m} o R^{n} y,
especialmente, ambos restos R^{m} y R^{n} significan
hidrógeno.
En una segunda forma de realización de la
invención, B en las fórmulas I y I' significa un enlace.
En lo que se refiere al empleo de los compuestos
de conformidad con la invención I y I', a título de ligandos del
receptor D_{3} de la dopamina, son preferentes aquellos compuestos
I y I', en los que el átomo de nitrógeno del grupo A esté enlazado
con el átomo de carbono, que porta el grupo R^{Y}.
Los restos R^{v} y R^{w} significan, de
manera independiente entre sí, de manera especial, hidrógeno o
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono. De manera preferente, al
menos uno de los restos R^{v} o R^{w} y, especialmente, ambos
restos R^{v} y R^{w} significan hidrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula I serán
preferentes aquellos compuestos en los que R^{x} y R^{y}
signifiquen, junto con los átomos de carbono, con los que están
enlazados, un anillo de benceno condensado o un heterociclo
aromático con 5 o con 6 miembros, condensado, que presente 1, 2, 3 o
4 heteroátomos, elegidos entre N, O y S, pudiendo presentar 1, 2 o
3 substituyentes el anillo de fenilo condensado así como el
heterociclo aromático condensado, cuyos substituyentes se eligen
entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1
hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
CN, OR^{1}, NR^{2}R^{3}, NO_{2}, SR^{4}, SO_{2}R^{4},
SO_{2}NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3}, COOR^{5}, COR^{6},
flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono, flúoralcoxi con 1
hasta 2 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alqueniloxi con
2 hasta 6 átomos, alquiniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono y halógeno;
presentando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
de manera independiente entre sí, los significados que han sido
indicados precedentemente. Los substituyentes preferentes son
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1
hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y
halógeno. Entre éstos, son especialmente preferentes, aquellos
compuestos de la fórmula I, en la que R^{x} y R^{y} signifiquen
junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, un
anillo de benceno condensado substituido, en caso dado, en la forma
que ha sido descrita precedentemente.
El grupo de la fórmula
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que se denomina a continuación como
NZ, está constituido por un heterociclo nitrogenado saturado o
monoinsaturado, monocíclico, que abarca en caso dado otro
heteroátomo como miembro del anillo, que se elige entre nitrógeno.
El grupo NZ puede presentar un grupo R^{a}. De manera adicional,
NZ puede portar un grupo alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, de
manera especial, un grupo
metilo.
Ejemplos de grupos NZ, que son adecuados, son
los restos monocíclicos que han sido dados a continuación.
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En los restos NZ-1 hasta
NZ-15, R^{a'} presenta los significados que han
sido indicados precedentemente para R^{a}. La variable q significa
0 o 1 y Alk significa un grupo alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono. En los restos NZ-3 hasta
NZ-5 y NZ-7 hasta
NZ-14, R^{a'} está dispuesto en la posición 4 o en
la posición 5, con relación al átomo de nitrógeno, que está enlazado
sobre D.
En lo que se refiere al empleo de los compuestos
de conformidad con la invención, como ligandos del receptor D_{3}
de la dopamina, son especialmente preferentes aquellos compuestos I,
en los que el grupo NZ presente como resto R^{a} un resto
E-Ar y, de manera especial, un resto
(CH_{2})_{p}-Ar. En este caso, Ar y E
tienen los significados que han sido citados precedentemente, y p
significa 0, 1, 2, 3 o 4 y, de manera especial, significa 0 o 1.
Entre los compuestos I y I', de conformidad con
la invención, en los cuales el grupo NZ presenta, como resto
R^{a}, un grupo de la fórmula
(CH_{2})_{p}-Ar, son especialmente
preferentes aquellos compuestos en los que p = 0 y Ar significa
fenilo, piridilo, pirimidinilo o s-triazinilo, que
presenten 1, 2 o 3 de los restos R^{b} que han sido citados
precedentemente. De manera especial Ar significa entonces un resto
de la fórmula Ar-1
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en la que las variables D^{1}
hasta D^{3} significan, de manera independiente entre sí, N, CH o
C-R^{b}. En este caso, R^{b} tiene uno de los
significados que han sido citados precedentemente. R^{f} y R^{g}
significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno o presentan
uno de los significados que han sido indicados para
R^{b}.
En una forma preferente de realización de la
invención, en la fórmula Ar-1 al menos una de las
variables D^{1} hasta D^{3} significa N y las variables
restantes significan CH, pudiendo significar una de las variables
D^{1} hasta D^{3} también C-R^{b}, cuando una
de las variables R^{f} signifique hidrógeno. En este caso, son
preferentes aquellos compuestos I y I', en los cuales D^{1} y, de
manera especial, D^{1} y D^{2}, signifiquen nitrógeno y las
variables restantes signifiquen, respectivamente, CH. De manera
preferente, R^{f} y R^{g} significan, en esta forma de
realización, de manera independiente entre sí, uno de los grupos
siguientes: hidrógeno, OR^{1}, NR^{2}R^{3}, CN, alquilo con 1
hasta 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por
OH, por alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, por halógeno o por
fenilo, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2
hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de
carbono, bicicloalquilo con 4 hasta 10 átomos de carbono,
tricicloalquilo con 6 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar
substituidos los tres grupos citados que han sido citados en último
lugar, en caso dado, por halógeno o por alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono, halógeno, CN, OR^{1}, heterociclilo con 5 o con
6 miembros, con 1, con 2 o con 3 heteroátomos, elegidos entre O, S
y N, y fenilo, portando el fenilo y el heterociclilo, en caso dado,
uno o dos substituyentes, que se eligen, de manera independiente
entre sí, entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con
1 hasta 4 átomos de carbono, NR^{2}R^{3}, CN, flúoralquilo con
1 hasta 2 átomos de carbono y halógeno. De manera preferente,
R^{f} es diferente de hidrógeno. De manera especial, tanto
R^{f} así como, también, R^{g} son diferentes de hidrógeno. De
manera especial, R^{f} significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de
carbono, de manera especialmente preferente significa alquilo con 3
hasta 6 átomos de carbono ramificado y, de manera especial,
significa terc.-butilo. De manera preferente, R^{g} se elige
entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
hasta 6 átomos de carbono y flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de
carbono. De manera especialmente preferente, R^{f} y R^{g}
presentan conjuntamente los significados que han sido indicados como
preferentes.
En otra forma de realización de la invención,
todas las variables D^{1} hasta D^{3} en Ar-1
significan CH o significan un grupo C-R^{b}. De
manera preferente, R^{f}, R^{g} y R^{b} se eligen, en esta
forma de realización, entre hidrógeno, OR^{1}, NR^{2}R^{3},
CN, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, que está substituido
en caso dado, por OH, por alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono,
por halógeno o por fenilo, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con
3 hasta 6 átomos de carbono, bicicloalquilo con 4 hasta 10 átomos
de carbono, tricicloalquilo con 6 hasta 10 átomos de carbono,
pudiendo estar substituidos los tres grupos, que han sido citados en
último lugar, en caso dado por halógeno o por alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono, halógeno, CN, OR^{1}, heterociclilo con 5 o
con 6 miembros, con 1, con 2 o con 4 heteroátomos, elegidos entre O,
S y N, y fenilo, portando uno o dos substituyentes, en caso dado,
el fenilo y el heterociclilo, cuyos substituyentes se eligen, de
manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 4 átomos
de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, NR^{2}R^{3},
CN, flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono y halógeno. De
manera especialmente preferente, Ar-1 presenta
entonces, al menos, un substituyente diferente de hidrógeno. De
manera preferente, los substituyentes diferentes de hidrógeno se
eligen, en este caso, entre halógeno, especialmente entre cloro o
flúor, entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1
hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalcoxi con
1 hasta 4 átomos de carbono y CN. En una forma de realización
especialmente preferente Ar-1 significa entonces
2,3-diclorofenilo.
Entre los compuestos I y I', de conformidad con
la invención, en los cuales el grupo NZ presenta un resto R^{a}
de la fórmula (CH_{2})_{p}-Ar, son
preferentes, además, aquellos compuestos en los que p = 1 y Ar
presente los significados que han sido citados precedentemente. De
manera especial, Ar significa fenilo, naftilo, piridilo,
piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo,
1-oxa-3,4-diazolilo
o
1-tia-3,4-diazolilo,
que no están substituidos o que pueden presentar 1, 2 o 3 de los
restos R^{b} que han sido citados precedentemente. De manera
especial, Ar significa entonces fenilo, piridilo, tiadiazolilo,
tienilo o imidazolilo, que puede presentar 1, 2 o 3 de los restos
R^{b} que han sido citados precedentemente. Los restos R^{b}
preferentes son entonces, de manera especial, halógeno, en
particular cloro o flúor, nitro, ciano, alquilo con 1 hasta 4 átomos
de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo
con 1 hasta 4 átomos de carbono y/o halógenoalcoxi con 1 hasta 4
átomos de carbono.
En los compuestos I, en los cuales NZ porta un
resto de la fórmula E-Ar, puede estar condensado Ar,
en tanto en cuanto signifique fenilo o un resto heteroaromático,
también con un ciclo aromático o heteroaromático con 5 o con 6
miembros del tipo que ha sido citados precedentemente, por ejemplo
con un heterociclo con 5 o con 6 miembros, aromático o no
aromático, que presente 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos O, N y S, por
ejemplo con piridina, con pirimidina, con pirazina, con piridazina,
con furano, con tiofeno, con oxazol, con isoxazol, con tiazol, con
isotiazol, con 1,4-dioxano, con
1,4-oxazinano o con 1,3-dioxolano,
tal como en la quinolina, en la isoquinolina, en la
4H-quinolizina, en la
1,5-naftiridina, en la
1,6-naftiridina, en la
1,7-naftiridina, en la
1,8-naftiridina, en la
2,6-naftiridina o en la
2,7-naftiridina, en indol, en indolizina, en
1-benzofurano o en 2-benzofurano,
en 1-benzotiofeno o en
2-benzotiofeno, en 1,3-benzoxazol,
en benzo[1,2-b]oxazol y el
benzo[1,2-c]oxazol, en
1,3-benzotiazol, en
1,3-bencimidazol, en
benzo[1,2-b]isotiazol y en
benzo[1,2-c]isotiazol, en quinazolina,
en cromeno, en cromano, en 1,4-benzopiperazina, en
1-benzopiperidina o en
2-benzopiperidina, en
benzo[1,4-b]oxazinano, en
benzo[1,3-b]dioxotano o en
benzo[1,4-b]dioxano. El fenilo y los
heterociclos aromáticos, de manera especial, el fenilo y el
piridilo, pueden estar condensados también con un carbociclo con 5 o
con 6 miembros, por ejemplo con benceno, con
ciclohex(adi)eno, con ciclopent(adi)eno,
como en naftalina, indano, indeno, quinolina, isoquinolina,
dihidronaftalina o tetrahidronaftalina. En los restos de este tipo
se lleva a cabo el enlace de Ar a través de la parte fenilo,
piridilo o pirimidinilo del resto bicíclico.
Los restos NZ corresponden a la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{a}
- presenta los significados que han sido citados precedentemente y, de manera especial, presenta los significados que han sido indicados de manera preferente;
- J
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y, de manera especial, significa CH_{2}-CH_{2};
- X
- significa CH o N y
- Y
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o Y-X significan en conjunto CH=C o CH_{2}-CH=C, siendo preferentes aquellos restos en los cuales X significa N;
- R^{e}
- significa hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y, de manera especial, significa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de los restos de este tipo son los
restos NZ que han sido citados precedentemente, entre los cuales son
especialmente preferentes los restos NZ-3,
NZ-4 y NZ 5. De una manera muy especialmente
preferente NZ significa el resto NZ-5.
\newpage
En una primera forma preferente de realización
de la invención, NZ significa un resto de la fórmula
NZ-A
en la que J, X, Y, R^{e} y Ar
tienen los significados que han sido citados precedentemente y, de
manera especial, tienen los significados que han sido citados de
manera preferente y Ar significa, de manera especial,
Ar-1.
En una segunda forma preferente de realización
de la invención, NZ significa un resto de la fórmula
NZ-B
en la que J, X, Y, R^{e} y Ar
tienen los significados que han sido citados precedentemente y, de
manera especial, tienen los significados que han sido citados de
manera preferente. De manera especial, Ar significa fenilo,
naftilo, piridilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo,
1-oxa-3,4-diazolilo
o
1-tia-3;4-diazolilo,
que no están substituidos o que pueden presentar 1, 2 o 3 de los
restos R^{b} que han sido citados precedentemente. De manera
especial, Ar significa entonces fenilo, piridilo, tienilo o
imidazolilo, que puede presentar 1, 2 o 3 de los restos R^{b} que
han sido citados precedentemente. Los restos R^{b} preferentes son
entonces, de manera especial, halógeno, en particular cloro o
flúor, nitro, ciano, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi
con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono y/o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono.
En los compuestos de la fórmula I, el grupo de
la fórmula
significa, de manera preferente,
uno de los grupos A, indicados a
continuación
En la fórmula A, las variables A y B tienen los
significados que han sido citados precedentemente, de manera
especial, tienen los significados que han sido citados de manera
preferente. En la fórmula A, la variable A significa
N-C(O), estando enlazado el átomo de carbono
sobre la variable B. De manera especial, B significa, CH_{2} en
la fórmula A. La variable m significa 0, 1, 2 o 3, de manera
especial, significa 0 o 1. De manera independiente entre sí,
R^{d} significa alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
hidroxialquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta
4 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono, CN, OR^{1}, NR^{2}R^{3}, NO_{2}, SR^{4},
SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3},
COOR^{5}, COR^{6}, flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de
carbono, flúoralcoxi con 1 hasta 2 átomos de carbono, alquenilo con
2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, alqueniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquiniloxi
con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos
de carbono o halógeno y, de manera especial, se eligen entre
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos
de carbono, flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono y
halógeno. Los compuestos de la fórmula general I o bien sus
tautómeros I', que presentan un grupo A, se denominarán a
continuación también como compuestos I-A o bien
I-A'.
\newpage
Entre los grupos de la fórmula A deben citarse,
de manera especial, los grupos A1 y A2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas A1 y A2, las variables m y
R^{d} presentan los significados que han sido citados
precedentemente, de manera especial, los significados que han sido
citados de manera preferente. En la fórmula A1, R^{m} y R^{n}
tienen los significados que han sido citados precedentemente y, de
manera especial, tienen los significados que han sido citados de
manera preferente. De manera especial, al menos uno de los restos
R^{m} o R^{n} y, de manera especial, ambos restos R^{m} y
R^{n} significan hidrógeno. B' significa CO. Entre los compuestos
IA o bien entre los tautómeros IA' son especialmente preferentes
aquellos compuestos que presenten como grupo A un grupo de la
fórmula A1 o A2.
Entre los compuestos de la fórmula IA, una forma
preferente de realización se refiere a los compuestos de la fórmula
I-Aa y a sus tautómeros I-Aa',
definidos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas I-Aa y
I-Aa', tienen A, B, D, m, J, X, Y, R, R^{a} y
R^{d} los significados que han sido citados precedentemente y, de
manera especial, tienen los significados que han sido citados de
manera preferente.
De manera especial, J en las fórmulas
I-Aa y I-Aa' significa
CH_{2}-CH_{2}. La variable X significa en las
fórmulas I-Aa y I-Aa', de manera
especial, N e Y, de manera especial, significa CH_{2}.
Entre los compuestos I-Aa y
I-Aa' son especialmente preferentes aquellos en los
cuales D significa un grupo (CH_{2})_{k}
o un grupo C(O)(CH_{2})_{1}, en los que k y l presentan los significados que han sido citados precedentemente, significando k, de manera especial, 4, 5 o 6 y significando l, de manera especial, 3, 4 o 5.
o un grupo C(O)(CH_{2})_{1}, en los que k y l presentan los significados que han sido citados precedentemente, significando k, de manera especial, 4, 5 o 6 y significando l, de manera especial, 3, 4 o 5.
Entre los compuestos I-Aa y
I-Aa' son especialmente preferentes aquellos en los
cuales B significa CH_{2}.
Entre los compuestos I-Aa y
I-Aa' son especialmente preferentes aquellos en los
que R^{a} significa un grupo
(CH_{2})_{p}-Ar, presentando p y Ar los significados que han sido citados precedentemente, cumpliéndose, de manera especial, que p = 0 o 1.
(CH_{2})_{p}-Ar, presentando p y Ar los significados que han sido citados precedentemente, cumpliéndose, de manera especial, que p = 0 o 1.
Cuando p = 0, Ar presenta, de manera especial,
los significados indicados en relación con el grupo
NZ-A. Cuando p = 1, Ar tiene, de manera especial,
los significados que han sido indicados en relación con el grupo
NZ-B.
\newpage
En los substituyentes OR^{1}, OR^{11} y
OR^{21} significan R^{1}, R^{11} y R^{21}, frecuentemente,
H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, CF_{3}, CHF_{2} o
fenilo. De manera especialmente preferente, OR^{1}, OR^{11} y
respectivamente OR^{21} significan metoxi, triflúormetoxi o
fenoxi.
En los substituyentes CONR^{2}R^{3} (y de
manera análoga en CONR^{12}R^{13} y CONR^{22}R^{23}),
R^{2} significa, de manera preferente, H o alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono y R^{3} significa, de manera preferente, H,
alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o COR^{7}. De manera
especialmente preferente, CONR^{2}R^{3}, CONR^{12}R^{13} y
respectivamente CONR^{22}R^{23} significan CONH_{2},
CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2} o
CONHCOCH_{3}.
En los substituyentes NR^{2}R^{3} (y de
manera análoga en NR^{12}R^{13} y en NR^{22}R^{23}), R^{2}
significa, de manera preferente, H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono substituido por
fenilo y R^{3} significa H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono o COR^{7}. De manera especialmente preferente,
NR^{2}R^{3}, NR^{12}R^{13} y respectivamente
NR^{22}R^{23} significan NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, NH-bencilo o
NHCOCH_{3}.
En los substituyentes SO_{2}NR^{2}R^{3} (y
de manera análoga en SO_{2}NR^{12}R^{13} y en
SO_{2}NR^{22}R^{23}), R^{2} significa, de manera
preferente, H o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y R^{3}
significa, de manera preferente, H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono o COR^{7}. De manera especialmente preferente,
SO_{2}NR^{2}R^{3}, SO_{2}NR^{12}R^{13} y respectivamente
SO_{2}NR^{22}R^{23} significan sulfamoilo.
En tanto en cuanto R^{2}, R^{3} en los
substituyentes NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3},
SO_{2}NR^{2}R^{3} (de manera análoga en CONR^{12}R^{13},
CONR^{22}R^{23}, NR^{12}R^{13}, NR^{22}R^{23},
SO_{2}NR^{12}R^{13} y SO_{2}NR^{22}R^{23}) signifiquen
junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un
N-heterociclo con 5 o con 6 miembros, saturado o no
saturado, los grupos NR^{2}R^{3}, NR^{12}R^{13} y
NR^{22}R^{23} en estos restos significan, por ejemplo,
N-pirrolidinilo, N-piperidinilo,
morfolin-4-ilo o
4-metilpiperazin-1-ilo.
En los substituyentes SR^{4}, SR^{14} y
SR^{24} significan R^{4}, R^{14} o bien R^{24}, de manera
preferente, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono. De manera
especialmente preferente, SR^{4} significa tiometilo.
En los substituyentes SO_{2}R^{4},
SO_{2}R^{14} y SO_{2}R^{24} significan R^{4}, R^{14} o
bien R^{24}, de manera preferente, alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o fenilo,
que puede presentar, en caso dado, un grupo alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono a título de substituyente. De manera
especialmente preferente, SO_{2}R^{4}, SO_{2}R^{14} y
SO_{2}R^{24} significan metilsulfonilo.
En los substituyentes COOR^{5}, COOR^{15} y
COOR^{25} significan R^{5}, R^{15} o bien R^{25},
frecuentemente, H o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono. De
manera especialmente preferente, COOR^{5}, COOR^{15} y
COOR^{25} significan alcoxicarbonilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo.
En los substituyentes COR^{6} (de manera
análoga en COR^{16} y COR^{28}), R^{6} significa, de manera
preferente, H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o fenilo en
caso dado substituido. De manera especialmente preferente,
COR^{8}, COR^{16} y COR^{26} significan formilo, acetilo o
benzoilo.
En los substituyentes
O-COR^{6} (de manera análoga en
O-COR^{16} y en O-COR^{26}),
R^{6} significa, de manera preferente, H, alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono o fenilo en caso dado substituido. De manera
especialmente preferente, OCOR^{6}, O-COR^{16} y
O-COR^{26} significan formiloxi, acetiloxi o
benzoiloxi.
En los substituyentes COR^{7} (de manera
análoga en COR^{17} y en COR^{27}), R^{7} significa, de manera
preferente, H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o fenilo en
caso dado substituido. De manera especialmente preferente,
COR^{7}, COR^{17} y COR^{27} significan formilo, acetilo o
benzoilo.
En el grupo NR^{8}, R^{8} significa, de
manera preferente, hidrógeno o metilo.
En los substituyentes COR^{9}, R^{9}
significa, de manera preferente, H, alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono o fenilo en caso dado substituido. De manera especialmente
preferente COR^{9} significa formilo, acetilo o benzoilo.
En lo que se refiere al empleo de los compuestos
de conformidad con la invención como ligandos del receptor D_{3}
de la dopamina son preferentes los compuestos IA y son especialmente
preferentes los compuestos IAa.
Soy muy especialmente preferentes los compuestos
de la fórmula I-Aa.a, en la que las variables D, E y
Ar presentan los significados que han sido citados precedentemente,
de manera especial, presentan los significados que han sido citados
de manera preferente. Ejemplos de tales compuestos son los
compuestos I-Aa.a.1 hasta
I-Aa.a.708, en los cuales las variables D, E y Ar
presentan conjuntamente los significados que han sido indicados en
una de las líneas de la tabla A.
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Así mismo, son especialmente preferentes los
compuestos de la fórmula I-Aa.b, en los cuales las
variables D, E y Ar presentan los significados que han sido citados
precedentemente, de manera especial, presentan los significados que
han sido citados de manera preferente. Ejemplos de tales compuestos
son los compuestos I-Aa.b.1 hasta
I-Aa.b.708, en los cuales las variables D, E y Ar
presentan en conjunto los significados que han sido indicados en una
de las líneas de la tabla A.
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\vskip1.000000\baselineskip
De igual modo, son especialmente preferentes los
compuestos de la fórmula I-Aa.c. en la que las
variables D, E y Ar presentan los significados que han sido citados
precedentemente, de manera especial, presentan los significados que
han sido citados de manera preferente. Ejemplos de tales compuestos
son los compuestos I-Aa.c.1 hasta
I-Aa.c.708, en los cuales las variables D, E y Ar
presentan en conjunto los significados que han sido indicados en una
de las líneas de la tabla A.
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\vskip1.000000\baselineskip
La obtención de los compuestos I, de conformidad
con la invención, puede llevarse a cabo en analogía con el estado
de la técnica que ha sido citado al principio así como según los
procedimientos conocidos para la obtención de cetolactamas. Una vía
de acceso importante a los compuestos de conformidad con la
invención está representada en el esquema 1.
\newpage
Esquema
1
En el esquema 1 tienen A, B, D, R^{x}, R^{y}
y NZ los significados que han sido citados precedentemente. L_{1}
y L_{2} significan grupos disociables que pueden ser desplazados
de manera nucleófila. Ejemplos de tales grupos disociables, que
pueden ser desplazados de manera nucleófila, son los halógenos, de
manera especial, el cloro, el bromo o el yodo, los sulfonatos de
alquilo y los sulfonatos de arilo tales como el mesilato, el
tosilato. De manera preferente, L_{1} y L_{2} son distintos
entre sí y presentan una reactividad diferente. De manera
ejemplificativa, L_{1} significa bromo o yodo y L_{2} significa
cloro. Las condiciones de la reacción, necesarias para la
conversión, corresponden a las condiciones de la reacción usuales
para las substituciones nucleófilas. En tanto cuanto D signifique
un grupo C(O)alquileno, L_{1} significará
especialmente halógeno y, en particular, cloro.
Los compuestos de la fórmula general IV son, o
bien conocidos por la literatura, por ejemplo por las publicaciones
WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503, WO 00/42036, DE 10304870.7 o
por la literatura citada en dichas publicaciones, o bien pueden
prepararse según los procedimientos que han sido allí descritos.
Los compuestos de la fórmula II son igualmente
conocidos y en parte pueden ser adquiridos en el comercio o pueden
ser preparados en analogía con los procedimientos conocidos, por
ejemplo los que han sido descritos en las publicaciones: J. Am.
Chem. Soc. 1958, 80, páginas 2172-2178; J. Chem.
Soc. 1959, página 3111; J. Chem. Soc. 1934, página 1326;
Heterocycles 1977, 8, páginas 345-350; Tetrahedron
Lett. 1993, 34, 5855; Arch. Pharm. 1991, 324, 579; J. Med. Chem.
1990, 33, 633; J. Med. Chem. 2000, 43, 1878; J. Org. Chem. 1972, 37,
página 2849. Monatsh. Chem. 1965, 96, 418, Synlett 2002, 8, página
1350, Tetrahedron Lett, 1993, 34, página 5855 y J. Photochem. 28
(1985) páginas 69-70.
Los compuestos de conformidad con la invención
pueden prepararse en parte incluso según la síntesis representada en
el esquema 2:
Esquema
2
En el esquema 2 tienen A, B, R^{x}, R^{y} y
NZ los significados que han sido citados precedentemente. D
significa alquileno con 2 hasta 3 átomos de carbono o un grupo
CO-alquileno con 2 hasta 10 átomos de carbono,
estando enlazado CO sobre L_{1}. L_{1} significa un grupo
disociable que puede ser desplazado de manera nucleófila. De manera
ejemplificativa, L_{1} significa cloro, bromo o yodo, cuando D
signifique alquileno. Las condiciones de la reacción necesarias
para la conversión corresponden a las condiciones de la reacción
usuales para las substituciones nucleófilas. En tanto en cuanto D
signifique un grupo C(O)alquileno, entonces L_{1}
significará, de manera especial, halógeno y, en particular,
cloro.
Los compuestos de la fórmula general V son
igualmente conocidos por la literatura, por ejemplo por las
publicaciones WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503, WO 00/42036,
DE 10304870.7 o por la literatura citada en dichas publicaciones o
pueden prepararse según los procedimientos allí descritos, por
ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV,
mostrado en el esquema 1, con un compuesto
L_{1}-D-L_{2}, en el que L y D
presentan los significados indicados en el esquema 1.
La obtención de los tautómeros I' puede llevarse
a cabo en analogía con la obtención, aquí descrita, del compuesto
I. De manera ejemplificativa, pueden prepararse los tautómeros I'
según la vía de síntesis que ha sido mostrada en el esquema 1. De
igual modo, los compuestos I', en los cuales R significa alcoxi o un
grupo OC(O)R^{9}, pueden obtenerse a partir de los
compuestos I mediante la reacción con un agente de alquilación
adecuado o con un agente de acilación adecuado de la fórmula
X'-C(O)R^{9}, en la que X' significa
halógeno y, de manera especial, significa cloro, en caso dado en
presencia de una base auxiliar, por ejemplo según los métodos
descritos en las publicaciones Chem. Commun. 1998, página 2621 o J.
Org. Chem. 1959, 24, páginas 41-43. Por otra parte,
pueden transformarse los compuestos I en sus tautómeros I', con R =
halógeno, mediante su tratamiento con un agente de halogenación
adecuado tal como PCl_{3} o POCl_{3}.
En tanto en cuanto no se diga otra cosa, las
conversiones que han sido descritas precedentemente se llevan a
cabo, en general, en un disolvente a temperaturas comprendidas entre
la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del
disolvente empleado. Los disolventes que pueden ser empleados son,
por ejemplo, los éteres, tales como el dietiléter, el
diisopropiléter, el metil-terc.-butiléter o el
tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, el
dimetoxietano, el tolueno, el xileno, el acetonitrilo, las cetonas
tales como la acetona o la metiletilcetona, o los alcoholes tales
como el metanol, el etanol o el butanol.
En caso deseado, se trabaja en presencia de una
base para la neutralización de los protones liberados durante la
conversión. Las bases adecuadas abarcan las bases inorgánicas, tales
como los carbonatos de sodio o de potasio, los bicarbonatos de
sodio o de potasio, además los alcoholatos tales como el metilato de
sodio, el etilato de sodio, los hidruros de los metales alcalinos
tal como el hidruro de sodio, los compuestos organometálicos, tales
como los compuestos de butil-litio o de
alquil-magnesio, o las bases nitrogenadas orgánicas
tales como la trietilamina o la piridina. Estas últimas pueden
servir al mismo tiempo como disolventes.
El aislamiento del producto en bruto se lleva a
cabo de manera usual, por ejemplo mediante filtración, separación
por destilación del disolvente o extracción a partir de la mezcla de
la reacción, etc. La purificación de los compuestos obtenidos puede
llevarse a cabo de manera usual, por ejemplo mediante
recristalización en un disolvente, por cromatografía o mediante
transformación en una sal de adición con ácidos.
Las sales de adición con ácidos se preparan de
manera usual por mezcla de la base libre con el ácido
correspondiente, en caso dado en solución en un disolvente
orgánico, por ejemplo en un alcohol de bajo peso molecular, tal
como el metanol, el etanol o el propanol, de un éter, tal como el
metil-terc.-butiléter, el diisopropiléter, de una
cetona, tal como la acetona o la metiletilcetona o de un éster, tal
como el éster de etilo del ácido acético.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad
con la invención, están constituidos por regla general por ligandos
del receptor D_{3} de la dopamina altamente selectivos, que son
más pobres en efectos secundarios que los neurolépticos clásicos,
que están constituidos por antagonistas del receptor D_{2} como
consecuencia de su menor afinidad frente a otros receptores tales
como los receptores D_{1}, los receptores D_{4}, los receptores
adrenérgicos \alpha1 y/o \alpha2, los receptores
muscarinérgicos, los receptores histamínicos, los receptores de los
opiáceos y, de manera especial, frente a los receptores D_{2} de
la dopamina.
La elevada afinidad de los compuestos, de
conformidad con la invención, frente a los receptores D_{3} se
refleja en valores K_{i} muy pequeños in vitro que, por
regla general, se encuentran por debajo de 100 nM (nmol/l) y, ante
todo, se encuentran por debajo de 50 nM. A título de ejemplo pueden
determinarse las afinidades de enlace para los receptores D_{3}
en estudios de enlace con el receptor mediante el desplazamiento de
la [^{125}I]-yodosulprida.
De conformidad con la invención, tienen un
significado especial los compuestos cuya selectividad
K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}) tome un valor, de
manera preferente, de 10 como mínimo, todavía mejor que tome un
valor de 30 como mínimo y, de manera especialmente ventajosa, que
tome un valor de 50 como mínimo. Los estudios de enlace de los
receptores sobre los receptores D_{1}, D_{2} y D_{4} pueden
llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el desplazamiento de
[^{3}H]SCH23390, [^{125}I]yodosulprida o bien
[^{125}I]espiperona.
Como consecuencia de su perfil de enlace, los
compuestos pueden ser empleados para el tratamiento de enfermedades,
que respondan a los ligandos D_{3} de la dopamina, es decir que
son activos para el tratamiento de aquellos desórdenes o bien
enfermedades, en las cuales un influjo (modulación) de los
receptores D_{3} de la dopamina conduzca a la mejora del cuadro
clínico o a la curación de la enfermedad. Tales enfermedades son,
por ejemplo, desórdenes o enfermedades del sistema nervioso
central.
Se entiende por desórdenes o bien por
enfermedades del sistema nervioso central aquellos desórdenes que se
refieren a la espina dorsal y, ante todo, al cerebro. El concepto
de "desorden" en el sentido de la presente invención designa
anomalías, que son consideradas por regla general como estados
patológicos o bien como funciones patológicas y que pueden
reconocerse en forma de determinados indicios, síntomas y/o
malfunciones. El tratamiento, de conformidad con la invención,
puede estar dirigido a desórdenes individuales, es decir a anomalías
o bien a estados patológicos, sin embargo pueden considerarse
también desórdenes que provoquen, en caso dado, anomalías
relacionadas entre sí, es decir que quedan abarcados los síndromes
que pueden ser tratados de conformidad con la invención.
A los desórdenes, que pueden ser tratadas de
conformidad con la invención, pertenecen, ante todo, los desórdenes
psiquiátricos y neurológicos. A estos pertenecen, de manera
especial, los desórdenes orgánicos, con inclusión de los desórdenes
sintomáticos, tales como la psicosis de tipo de reacción exógeno
agudo o la psicosis acompañante de origen orgánico o bien exógeno,
por ejemplo en el caso de los desórdenes del metabolismo, de las
infecciones y de las endocrinopatías; las psicosis endógenas, tal
como por ejemplo la esquizofrenia así como los desórdenes
esquizotipo y paranoides; los desórdenes afectivos, tales como la
depresión, las manías o bien los estados
maniaco-depresivos; así como las formas mixtas de
los desórdenes que han sido citados precedentemente; los desórdenes
neuróticos y somatoformes así como los desórdenes de estrés; los
desórdenes disociativos, por ejemplo pérdida de la conciencia,
enturbiamiento de la conciencia y disociación de la conciencia y
desórdenes de la personalidad; desórdenes de la atención y del
comportamiento vigilia/sueño, tales como los desórdenes del
comportamiento y los desórdenes emocionales, cuyo comienzo se
encuentra en la infancia y en la juventud, por ejemplo la
hiperactividad en el caso de los menores de edad, los déficits
intelectuales, de manera especial, los desórdenes de atención
(attention déficit disorders), desórdenes de la memoria y
cognitivos, por ejemplo debilitamientos del aprendizaje y de la
memoria (impaired cognitive function), la demencia, la narcolepsia
y los desórdenes del sueño, por ejemplo el síndrome de las piernas
inquietas (restless legs syndrome); los desórdenes del desarrollo;
los estados de ansiedad; el delirio; los desórdenes de la vida
sexual, por ejemplo la impotencia del hombre; los desórdenes de la
ingesta, por ejemplo la anorexia o la bulimia; la adicción; y otros
desórdenes psiquiátricos no designados con mayor detalle.
A los desórdenes, que pueden ser tratados de
conformidad con la invención, pertenecen también el Parkinson y la
epilepsia y, de manera especial, los desórdenes afectivos
relacionados con los mismos. A las enfermedades de adicción
pertenecen los desórdenes psíquicos, que están provocados por el
abuso de substancias psicotrópicas, tales como los medicamentos o
las drogas, y los desórdenes del comportamiento, así como otras
enfermedades adictivas, tales como por ejemplo la ludopatía y el
desorden compulsivo del control (Impulse Control Disorders not
elsewhere classified). Las substancias que provocan adicción son,
por ejemplo: los opioides (por ejemplo la morfina, la heroína, la
codeína); la cocaína; la nicotina; el alcohol; las substancias que
interaccionen con el complejo del canal del cloruro GABA, los
sedantes, los hipnóticos o los tranquilizantes, por ejemplo las
benzodiazepinas; el LSD; los cannabinoides; los estimulantes
psicomotores, tal como la
3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina
(éxtasis); la anfetamina y las substancias de tipo anfetamina tales
como el metilfenidato u otros estimulantes con inclusión de la
cofeína. Como substancias generadoras de adicción entran en
consideración, de manera especial, los opioides, la cocaína, la
anfetamina o las substancias de tipo anfetamina, la nicotina y el
alcohol.
En lo que se refiere al tratamiento de las
enfermedades de adicción son especialmente preferentes, entre los
compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención,
aquellos que no tengan en sí mismos ningún efecto psicotrópico.
Esto puede observarse, también, en el ensayo con ratas, a las que se
retira la autoadministración de substancias psicotrópicas, por
ejemplo la cocaína, tras la administración de los compuestos, que
pueden ser empleados de conformidad con la invención.
De conformidad con otro aspecto de la presente
invención, los compuestos, de conformidad con la invención, son
adecuados para el tratamiento de desórdenes, cuyo origen se deba, al
menos en parte, a una actividad anómala de los receptores D_{3} de
la dopamina.
De conformidad con otro aspecto de la presente
invención, el tratamiento está dirigido, ante todo, a aquellos
desórdenes que puedan ser influenciados mediante un enlace de
participantes en el enlace (ligandos), que sean aportados,
preferentemente, de manera exógena sobre los receptores D_{3} de
la dopamina en el sentido de un tratamiento medicinal
conveniente.
Las enfermedades, que pueden ser tratadas con
los compuestos de conformidad con la invención, se caracterizan, de
manera frecuente, por un desarrollo progresivo, es decir que los
estados que han sido descritos precedentemente, se modifican en el
transcurso del tiempo, por regla general aumenta el grado de
gravedad y, en caso dado, puede pasarse de un estado a otro o
pueden presentarse otros estados además de los estados ya
existentes.
Mediante los compuestos, de conformidad con la
invención, puede tratarse una pluralidad de indicios, de síntomas
y/o de malfunciones, que estén relacionados con los desórdenes del
sistema nervioso central y, de manera especial, con los estados que
han sido citados precedentemente. A éstos pertenecen, por ejemplo,
una referencia de la realidad desordenada, un carencia de
discernimiento y la capacidad de cumplir las normas sociales usuales
o bien las exigencias de la vida, las modificaciones de la entidad,
las modificaciones de los impulsos individuales, tales como el
hambre, el sueño, la sed, etc., y del estado de ánimo, los
desórdenes de la capacidad de retención y de combinación, las
modificaciones de la personalidad, de manera especial, la
afectabilidad, las alucinaciones, los desórdenes del ego, el
aturdimiento, la ambivalencia, al autismo, la despersonalización o
bien las alucinaciones, las manías, el lenguaje entrecortado, la
ausencia de movimiento asociado, la marcha a pasos cortos, la
posición inclinada del tronco y de las extremidades, el temblor,
las deficiencias de mímica, el lenguaje monótono, las depresiones,
la apatía, la espontaneidad y la fuerza de decisión dificultosas, la
capacidad de asociación deficiente, el miedo, la inquietud
nerviosa, el balbuceo, la fobia social, los desórdenes de pánico,
los síndromes de abstinencia en los casos de dependencia, los
síndromes maniformes, los estados de excitación y de confusión, las
disforias, los síndromes discinéticos y los desórdenes de tic, por
ejemplo la Chorea-Huntington, el síndrome de
Gilles-de-la-Töurette,
los síndromes de vértigo, por ejemplo el vértigo periférico de
posición, de rotación y de oscilación, la melancolía, la histeria,
la hipocondría y similares. Un tratamiento en el sentido de la
presente invención no solamente abarca el tratamiento de indicios,
de síntomas y/o de malfunciones agudas o crónicas, sino que también
abarca un tratamiento profiláctico (profilaxis), de manera especial,
como profilaxis contra las recidivas o contra las fases. El
tratamiento puede estar dirigido de manera sintomática, por ejemplo
para la supresión de los síntomas. Este tratamiento puede llevarse a
cabo durante un corto período de tiempo, puede estar orientado
durante un período de tiempo medio o puede tratarse, también, de un
tratamiento a largo plazo, por ejemplo en el ámbito de una terapia
de mantenimiento.
De manera preferente, los compuestos, de
conformidad con la invención, son adecuados para el tratamiento de
enfermedades del sistema nervioso central, de manera especial, para
el tratamiento de desórdenes afectivos; de desórdenes neuróticos,
de formas de estrés y somáticas y de psicosis y, de manera especial,
para el tratamiento de la esquizofrenia y de la depresión. Como
consecuencia de su elevada selectividad con relación al receptor
D_{3}, los compuestos I, de conformidad con la invención, son
adecuados, así mismo, para el tratamiento de desórdenes de la
función renal, de manera especial, de los desórdenes de la función
renal que estén provocados por la Diabetes-Mellitus
(véase la publicación WO 00/67847).
El empleo, de conformidad con la invención, de
los compuestos descritos contiene un procedimiento en el ámbito del
tratamiento. En este caso se administra al individuo, que debe ser
tratado, de manera preferente un mamífero, de manera especial, un
ser humano, un animal útil o un animal doméstico, una cantidad
activa de uno o varios compuestos, por regla general formulados de
manera correspondiente a la práctica farmacéutica y a la práctica
veterinaria. La idoneidad de un tratamiento de este tipo y la forma
en que debe producirse este tratamiento depende del caso particular
y depende de una evaluación medicinal (diagnosis), de los indicios,
de los síntomas y/o de las malfunciones existentes, de los riesgos
para desarrollar determinados indicios, síntomas y/o malfunciones y
de otros factores.
El tratamiento se lleva a cabo, por regla
general, por medio de una administración única o múltiple a lo largo
del día, en caso dado junto con o en alternancia con otros
productos activos o con otros preparados que contengan productos
activos de tal manera, que un individuo, que deba ser tratado,
reciba una dosis diaria comprendida, de manera preferente, entre
aproximadamente 0,1 y 1.000 mg/kg de peso corporal, en el caso de
una administración oral o bien comprendida entre aproximadamente
0,1 y 100 mg/kg de peso corporal en el caso de una administración
parenteral. La invención se refiere, así mismo, a la obtención de
agentes farmacéuticos destinados al tratamiento de un individuo, de
manera preferente de un mamífero, de manera especial, de un ser
humano, de un animal útil o de un animal doméstico. De este modo,
se administran los ligandos, de manera usual, en forma de
composiciones farmacéuticas, que comprendan un excipiente
farmacéuticamente compatible con, al menos, un ligando de
conformidad con la invención y, en caso dado, con otros productos
activos. Estas composiciones pueden ser administradas, por ejemplo,
por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular o intranasal.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
adecuadas son las recetas sólidas tales como los polvos, los polvos
finos, los granulados, las tabletas, de manera especial, las
tabletas dotadas con una película, las pastillas, las bolsitas, los
sellos, las grageas, las cápsulas tales como las cápsulas de
gelatina dura y las cápsulas de gelatina blanda, los supositorios o
las recetas vaginales, las recetas semisólidas, tales como los
ungüentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o los emplastes,
así como las recetas líquidas tales como las soluciones, las
emulsiones, especialmente las emulsiones de
aceite-en-agua, las suspensiones,
por ejemplo las lociones, las preparaciones inyectables y para
infusión, las gotas para los ojos y para los oídos. De igual manera,
pueden emplearse dispositivos de administración implantados para la
administración de los inhibidores, de conformidad con la invención.
Por otra parte, pueden ser empleados, también, los liposomas o las
microesferas. De manera usual, a la hora de la obtención de las
composiciones se mezclan o se diluyen con un excipiente los
inhibidores, de conformidad con la invención. Los excipientes pueden
ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que sirvan como
vehículos, como soportes o como medio para el producto activo.
Los excipientes adecuados están enumerados en
las monografías de medicamentos correspondientes al ramo. Por otra
parte, las formulaciones pueden comprender excipientes o productos
auxiliares usuales, farmacéuticamente aceptables, tales como los
agentes lubrificantes; los agentes humectantes; los agentes
emulsionantes y de suspensión; los agentes para la conservación;
los antioxidantes; los productos anti-irritantes;
los formadores de quelatos; los agentes auxiliares para el
grajeado; los estabilizantes de las emulsiones; los formadores de
película; los formadores de gel; los agentes para enmascarar el
olor; los agentes para corregir el sabor; las resinas; los
hidrocoloides; los disolventes; los solubilizantes; los agentes de
neutralización; los aceleradores de la permeación; los pigmentos;
los compuestos de amonio cuaternario; los agentes reengrasantes y
sobreengrasantes; los materiales de base para ungüentos, para
cremas o para aceites; los derivados de silicona; los agentes
auxiliares de la desintegración; los estabilizantes; los
esterilizantes; las bases para supositorios; los productos
auxiliares para tabletas, tales como los agentes aglutinantes, los
materiales de carga, los agentes lubrificantes, los agentes para la
desintegración o los recubrimientos; los agentes propulsores; los
agentes desecantes; los agentes para proporcionar turbidez; los
agentes espesantes; las ceras; los plastificantes; los aceites
blancos. Una configuración correspondiente está basada en los
conocimientos del técnico en la materia, como los que han sido
descritos, por ejemplo, en la publicación de Fiedler, H.P., Lexikon
der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
-Léxico de los productos auxiliares para farmacia, cosméticas y
sectores afines-, 4ª edición, Aulendorf:
ECV-Editio-Kantor-Verlag,
1996.
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la
invención sin limitarla.
Las propiedades espectrales de resonancia
magnética nuclear (RMN) se refieren al desplazamiento químico
(\delta), expresado en partes por millón (ppm). La superficie
relativa para los desplazamientos en el espectro de
^{1}H-RMN corresponde al número de átomos de
hidrógeno para un tipo funcional determinado en la molécula. El tipo
de desplazamiento, con respecto a la multiplicidad, ha sido dado
como singulete (s), singulete ancho (d br.), doblete (d), doblete
ancho (d br.), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuartete (q),
quintete (quint), multiplete (m).
(No corresponde a la
invención)
Se añadió a una suspensión de hidruro de sodio
(3,40 mmol, 0,13 g, 60%, liberado del aceite) en dimetilformamida
(10 ml), a 10ºC,
3,4-dihidro-1H-2-benzazepin-1,5(2H)-diona
(2,85 mmol, 0,50 g; preparada según la publicación Tetrahedron
Lett. 1993, 34, 5855) en dimetilformamida (5 ml) y se agitó durante
1 hora a la temperatura ambiente. A continuación, se añadió, gota a
gota,
2-terc.-butil-4-[4-(3-cloropropil)piperazin-1-il]-6-(triflúormetil)pirimidina
(3,00 mmol, 1,09 g; preparada según la publicación WO 99/02503) en
dimetilformamida (5 ml). La mezcla de la reacción se agitó durante
otras 12 horas a la temperatura ambiente. El aceite remanente, tras
la concentración por evaporación, se recogió en una mezcla 1:1
formada por acetato de etilo y agua, se extrajo y se lavó con una
solución acuosa, saturada, de sal común. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo
se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (agente
eluyente: diclorometano : metanol 95:5 v/v).
Como segunda fracción se obtuvo el compuesto del
título, la
2-(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}propil)-3,4-dihidro-1H-2-benzazepin-1,5(2H)-diona,
con un rendimiento de 20 mg.
ESI-MS: [M+Na^{+}] = 526,2,
505,2, [M+H^{+}] = 504,2, 252,6;
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,90 (1H, d), 7,68-7,54
(3H, m), 6,57 (1H, s), 3,77-3,65 (8H, m), 2,99 (2H,
m simétrico), 2,53 (4H, t), 2,47 (2H, t), 1,89 (2H, quintete), 1,33
(9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 1 se
obtuvieron 30,0 mg del compuesto del título a partir de la
3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
(2,85 mmoles, 0,50 g; obtención según la publicación Arch. Pharm.
1991, 324, 579).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,59-7,53 (2H, m),
7,33-7,24 (2H, m), 6,53 (1H, s), 3,96 (2H, d br.),
3,59 (4H, d br.), 3,02-2,92 (2H, m), 2,81 (2H, t),
2,36 (4H, t), 2,28 (2H, t), 1,73 (2H, quint.), 1,32 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la forma de proceder
descrita en el ejemplo 1 se obtuvieron, mediante reacción de la
3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
(11,42 mmoles, 2,00 g) y del
bromo-4-clorobutano (13,7 mmoles,
2,35 g), 1,78 g del compuesto del título, impurificado con educto
hasta el 30%. La mezcla, obtenida de este modo, se hizo reaccionar
sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
(3,29 mmoles, 1,75 g, 70%), la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-(triflúormetil)pirimidina
(3,56 mmoles, 1,03 g; obtención según la publicación WO 99/02503) y
la trietilamina (13,17 mmoles, 1,33 g), en dimetilformamida (100
ml), durante 12 horas, a 100ºC. A continuación se agregó éster de
tilo del ácido acético y la mezcla se lavó dos veces con agua. Se
secaron las fases orgánicas, reunidas, sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró por evaporación en vacío. El residuo
oleaginoso se purificó por medio de cromatografía sobre gel de
sílice (agente eluyente: diclorometano : metanol 95:5 v/v);
rendimiento 0,42 g.
ESI-MS: 519,2, [M+H^{+}] =
518,2, 259,6;
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,57-7,52 (2H, m), 7,29
(1H, t), 7,25 (1H, d+CHCl_{3}). 6,57 (1H, s), 3,92 (2H, d br.),
3,63 (4H, d br.), 3,01-2,95 (2H, m), 2,80 (2H, t),
2,41 (4H, t), 2,28 (2H, t), 1,53 (2H, quint.), 1,42 (2H, quint.),
1,34 (9H, s).
\newpage
(No corresponde a la
invención)
De manera análoga a la del ejemplo 1, se
obtuvieron 0,78 g del compuesto del título a partir de la
3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
(4,42 mmoles, 0,78 g; obtención según la publicación Arch. Pharm.
1991, 324, 579) y de la
2-terc.-butil-4-{4-[(2E)-4-clorobut-2-en-1-il]piperazin-1-il}-6-(triflúormetil)pirimidina
(4,64 mmoles, 1,75 g, obtención según la publicación WO
99/02503).
ESI-MS: 517,3, [M+H^{+}] =
516,3, 258,6;
^{1}H-RMN (500 MHz,
COCl_{3}) \delta (ppm): 7,53 (1H, d), 7,48 (1H, t),
7,27-7,21 (m+CHCl_{3}), 6,56 (1 H, s), 5,60 (2H, m
simétrico), 4,45 (2H, m), 3,64 (4H, d br.),
3,02-2,94 (4H, m), 2,84 (2H, t), 2,35 (4H, t), 1,35
(9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(No corresponde a la
invención)
De manera análoga a la del ejemplo 3a, se
obtuvieron 1,04 g del compuesto del título a partir de la
3,4-dihidro-1H-2-benzazepin-1,5(2H)-diona
y del bromo-4-clorobutano (13,7
mmoles, 2,35 g), impurificado con educto hasta el 50%. La substancia
se hizo reaccionar sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención se llevó a cabo de manera análoga a
la del ejemplo 3b. Se obtuvieron 0,15 g del compuesto del título a
partir de la
2-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-2-benzazepin-1,5(2H)-diona
(1,88 mmoles, 1,00 g).
ESI-MS:[M+Na^{+}] = 540,3,
519,3, [M+H^{+}] = 518,3, 259,6.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 1, se
obtuvieron 0,20 g del compuesto del título, impurificado, mediante
reacción de
7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
(1,70 mmoles, 0,40 g, obtención según la publicación Arch. Pharm.
1991, 324, 579) y de
bromo-4-clorobutano (2,04 mmoles,
0,35 g). El compuesto se emplea a continuación sin otra
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se
obtuvieron 0,12 g del compuesto del título mediante reacción de la
1-(4-clorobutil)-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
(0,49 mmoles, 0,20 g).
ESI-MS: 579,2, [M+H^{+}] =
578,3;
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,09 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,56 (1H,
s), 3,94 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,65 (4H, d br.),
2,97-2,92 (2H, m), 2,79 (2H, m br.), 2,40 (4H, t),
2,29 (2H, t), 1,49 (2H, quint.), 1,41 (2H, quint.), 1,31 (9H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se obtuvo
la base libre del compuesto del título mediante reacción de la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina
(2,68 mmoles, 0,70 g) con la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona.
La reacción subsiguiente de la base libre con HCl suministró 0,39 g
del compuesto del título, en forma de hidrocloruro.
ESI-MS: 493,5, [M+H^{+}] =
492,5, 246,7;
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,56-7,49 (3H, m),
7,31-7,18 (2H+CHCl_{3}, m), 6,10 (1H, s), 3,92
(2H, t br.), 3,58 (4H, d br.), 3,02-2,94 (2H, m),
2,81 (2H, t), 2,53 (2H, t), 2,40 (4H, s br.), 2,28 (2H, t), 1,72
(1H, q), 1,51 (2H, quint.), 1,43 (2H, quint.), 1,33 (9H, s), 0,92
(1H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se
obtuvieron 0,39 g del compuesto del título mediante reacción de la
2-terc.-butil-4-ciclobutil-6-piperazin-1-ilpirimidina
(1,97 mmoles, 0,54 g) con la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona.
ESI-MS: [M+H^{+}] = 504,5,
252,9.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se
obtuvieron 0,31 g del compuesto del título mediante reacción de la
2-terc.-butil-4-metil-6-piperazin-1-ilpirimidina
(1,97 mmoles, 0,46 g) con la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona.
ESI-MS: [M+H^{+}] = 464,4,
232,6.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se
obtuvieron 0,04 g del compuesto del título mediante reacción de la
2,4-di-terc.-butil-6-piperazin-1-ilpirimidina
(1,26 mmoles, 0,35 g) con la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona.
ESI-MS: [M+H^{+}] = 506,4,
233,8.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se
obtuvieron 0,04 g del compuesto del título mediante reacción de la
2-terc.-butil-4-isopropil-6-piperazin-1-ilpirimidina
(0,95 mmoles, 0,25 g) con la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona.
ESI-MS: [M+H^{+}] = 492,5,
246,7.
\newpage
(No corresponde a la
invención)
Se añadió, gota a gota, a una suspensión formada
por
1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona
(12,41 mmoles, 2,00 g, obtención según la publicación J. Org. Chem
1972, 37, 2849) y por carbonato de potasio (14,89 mmoles, 2,06 g)
en dimetilformamida (40 ml), a 10ºC, cloruro del ácido
5-clorovaleriánico (18,61 mmoles, 2,89 g) en
dimetilformamida (20 ml). La mezcla de la reacción se agitó, en
primer lugar, durante 1 hora a 10ºC y, a continuación, durante 3
horas bajo reflujo. Las sales precipitadas se separaron mediante
filtración y el filtrado se concentró por evaporación hasta
sequedad. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. al aceite, obtenido de este
modo, y se lavó la mezcla tres veces con 50 ml, cada vez, de una
solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato de sodio, se neutralizó
con HCl 0,1 N (20 ml) y se lavó a continuación tres veces con una
solución saturada de sal común. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación en vacío;
rendimiento 3,90 g (pureza 80%).
ESI-MS: [M+H+] = 280,1;
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron durante 5 horas, a 120ºC la
1-(5-cloropentanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona,
procedente del ejemplo 12a, (1,43 mmoles, 0,50 g), la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-(triflúormetil)pirimidina
(1,43 mmoles, 0,41 g, obtención según la publicación DE 19735410),
NaBr (7,14 mmoles, 0,74 g), DIPEA (diisopropiletilamina) (14,01
mmoles, 1,81 g) y la N-metilpirrolidinona (0,6 ml),.
A continuación se filtró la mezcla de la reacción y el filtro
obtenido se concentró por evaporación hasta sequedad. A
continuación, se añadió éster de etilo del ácido acético al residuo
obtenido y se lavó con solución acuosa, saturada, de sal común. Se
secó la fase orgánica y, a continuación, se concentró por
evaporación hasta sequedad. El residuo se purificó por medio de
cromatografía sobre gel de sílice, agente eluyente:
metil-terc.-butiléter/metanol
(0-100%); obteniéndose 0,31 g del compuesto del
título.
ESI-MS: [M+H^{+}] = 532,7,
267,0.
\vskip1.000000\baselineskip
(No corresponde a la
invención)
De manera análoga a la rutina del ejemplo 12b,
se obtuvieron 0,40 g del compuesto del título a partir de la
1-(5-cloropentanoil)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona
(1,61 mmoles, 0,50 g) y de la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina
(1,61 mmoles, 0,42 g, obtención según la publicación DE
19735410).
ESI-MS: [M+H^{+}] = 506,4,
253,6.
\vskip1.000000\baselineskip
(No corresponde a la
invención)
De manera análoga a la rutina del ejemplo 12a,
se obtuvieron 0,24 g de la
1-(4-clorobutiril)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona
(1,24 mmoles, 0,20 g, obtención según la publicación J. Org. Chem
1972, 37, 2849) y del cloruro del ácido
4-clorobutírico (1,86 mmoles, 0,27 g) en dioxano (10
ml).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la rutina del ejemplo 12b,
se obtuvieron 0,40 g del compuesto del título a partir de la
1-(4-clorobutiril)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona
(0,45 mmoles, 0,12 g), del ejemplo 14a, y de la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-(triflúormetil)pirimidina
(0,45 mmoles, 0,12, preparada según la publicación DE 19735410).
ESI-MS: [M+H^{+}] = 518,3,
259,6.
\vskip1.000000\baselineskip
(No corresponde a la
invención)
De manera análoga a la rutina del ejemplo 12b,
se obtuvieron 85,0 mg del compuesto del título a partir de la
1-(4-clorobutiril)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona
del ejemplo 14a (0,45 mmoles, 0,12 g) y de la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina
(0,45 mmoles, 0,12 g, preparada según la publicación DE
19735410).
ESI-MS: [M+H^{+}] = 492,4,
246,7.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la rutina del ejemplo 12b,
se obtuvieron 45,0 mg del compuesto del título a partir de la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-1-benzazepin-2,5-diona
del ejemplo 3a (0,38 mmoles, 0,10 g) y de la
2-terc.-butil-4-ciclopropil-6-piperazin-1-il-pirimidina
(0,40 mmoles, 0,05 g; preparada según la publicación DE
19728996).
ESI-MS: [M+H^{+}] = 490,4,
245,7.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la forma de proceder
descrita en el ejemplo 1, se obtuvieron, mediante reacción de la
4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
(24,82 mmoles, 4,00 g, preparada según la publicación de Monatsh.
Chem. 1965, 96, 418) y del
bromo-4-clorobutano (29,78 mmoles,
5,11 g), 6,70 g del compuesto del título, que está impurificado con
educto. La mezcla, obtenida de este modo, se empleó en la siguiente
etapa sin purificación ulterior.
De manera análoga a la rutina del ejemplo 3b, se
obtuvieron 3,20 g del compuesto del título a partir de la
1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
del ejemplo 17a (4,00 g).
ESI-MS: [M+ Na^{+}] = 526,5,
505,5, [M+H+] = 504,5, 454,5, 252,7;
^{1}H-RMN (500 MHz, CD
Cl_{3}) \delta (ppm): 11,75 (1H, s br.), 7,85 (1H, d), 7,42 (t,
1 H), 7,26-7,20 (2H+CH Cl_{3}, m), 6,66 (1H, s.),
5,98 (1H, s); 4,18 (2H, m simétrico), 3,29 (2H, m simétrico), 2,21
(2H, quint.), 2,04 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: [M+H^{+}] = 406,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
ESI-MS: [M+H^{+}] = 409,2.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: [M+Na^{+}] = 432,0,
[M+H^{+}] = 410,0, 342,0, 113,0.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: [M+H^{+}] = 426,4.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se obtuvo
el compuesto del título mediante reacción de la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona
con la 1-(2,3-diclorofenil)piperazina.
ESI-MS: 462,4, [M+H^{+}] =
461,4, 460,4;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 7,62 (1H, t), 7,51-7,45 (2H, m),
7,34 (1H, t), 7,28 (2H, m), 7,18-7,05 (1H, m), 3.88
(2H, t), 2.91 (6H, m), 2,66 (2H, m), 2,39 (4H, s br.), 2,19 (2H, t),
1,36 (2H, quint.), 1,26 (2H, quint.).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se obtuvo
el compuesto del título mediante reacción de la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona
con la 1-(2,4-diclorobencil)piperazina.
ESI-MS: 476,1, [M+H^{+}]
=475,1, 474,1, 237,6;
\vskip1.000000\baselineskip
(No corresponde a la
invención)
De manera análoga a la del ejemplo 3a, se
obtuvieron 0,17 g del compuesto del título, impurificado, a partir
de la azepan-2,5-diona (2,36 mmoles,
0,30 g, obtención según la publicación J. Photochem. 28 (1985),
569-570) y del
bromo-4-clorobutano (2,83 mmoles,
0,49 g). El compuesto se hace reaccionar sin purificación
ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se
obtuvieron 0,04 g del compuesto del título a partir de la
2-terc.-butil-4-piperazin-1-il-6-triflúormetil-pirimidina
(0,59 mmoles, 0,17 g) y
1-(4-clorobutil)-azepan-2,5-diona
(0,62 mmoles, 0,17 g).
ESI-MS: [M+H^{+}] = 470,2,
235,6;
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,57 (1H, s), 3,71 (4H, s br.),
3,60-3,46 (4H, m), 2,73-2,57 (6H,
m), 2,49 (4H, s br.), 2,41 (2H, s br.), 1,33 (9H, s).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se obtuvo
el compuesto del título mediante reacción de la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona
con la
1-(3,5-diclorofenil)-piperazina.
ESI-MS: 462,5,[M+H^{+}] =
461,5, 460,5;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 7,62 (1H, t), 7,47 (2H, t), 7.35 (1H, t), 6,90 (2H,
s), 6,85 (1H, s), 3,88 (2H, m), 3,15 (4H, m), 2,92 (2H, t), 2,67
(2H, t), 2,36 (4H, m), 2,20 (2H, t), 1,35 (2H, quint.), 1,28 (2H,
quint.).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la del ejemplo 3b, se obtuvo
el compuesto del título mediante reacción de la
1-(4-clorobutil)-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona
con la
1-(3,5-bistriflúormetilfenil)-piperazina.
ESI-MS: [M+H^{+}] =
528,55;
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta (ppm): 7,64 (1H, t), 7,54-7,41 (4H, m),
7,34 (1H, t), 7,27 (1H, s), 3,88 (2H, m), 3,30 (4H, m ancho,), 2,91
(2H, t), 2,65 (2H, t), 2,40 (4H, s br.), 2,23 (2H, t), 1,36 (2H,
quint.), 1,30 (2H, quint.),
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensan en la prensa para tabletas, de manera
usual, tabletas con la siguiente composición:
- 40 mg
- de substancia del ejemplo 2
- 120 mg
- de almidón de maíz
- 13,5 mg
- de gelatina
- 45 mg
- de lactosa
- 2,25 mg
- de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en distribución fina submicroscópica)
- 6,75 mg
- de almidón de patata (en forma de engrudo al 6%)
\vskip1.000000\baselineskip
- 20 mg
- de substancia del ejemplo 2
- 60 mg
- de masa para núcleos
- 70 mg
- de masa edulcorante
\vskip1.000000\baselineskip
La masa para núcleos está constituida por 9
partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de polímero
mixto de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60 :
40. La masa edulcorante está constituida por 5 partes de azúcar de
caña, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y
1 parte de talco. Las grageas, preparadas de este modo, se dotan a
continuación con un recubrimiento resistente a los jugos
gástricos.
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia a ser ensayada se disolvió bien en
metanol/Chremophor® (BASF-AG) o en dimetilsulfóxido
y, a continuación, se diluyó con agua hasta la concentración
deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
La carga (0,250 ml) estaba constituida por
membranas de \sim 10^{6} células HEK-293 con
receptores D_{3} de la dopamina humanos, expresados de manera
estable, 0,1 nM de [^{125}I]-yodosulprida y tampón
de incubación (enlace total) o, además, por la substancia de ensayo
(curva de inhibición) o espiperona 1 \muM (enlace no específico).
Se llevaron a cabo cargas triples.
El tampón de incubación contenía 50 mM de Tris,
120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, 2 mM de MgCl_{2}
y un 0,1% de albúmina de suero de ternera, 10 \muM de quinolona,
0,1% de ácido ascórbico (recién preparado diariamente). El tampón se
ajustó a pH 7,4 con HCl.
La carga (1 ml) estaba constituida por membranas
de aproximadamente 10^{6} células HEK-293 con
receptores D_{2L} de la dopamina humanos, expresados de manera
estable (isoforma larga) así como por 0,01 nM de
[^{125}I]-yodoespiperona y tampón de incubación
(enlace total) o, además, por las substancia de ensayo (curva de
inhibición) o por 1 \muM de haloperidol (enlace no específico). Se
llevaron a cabo cargas triples.
El tampón de incubación contenía 50 mM de Tris,
120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, 2 mM de MgCl_{2}
y un 0,1% de albúmina de suero de ternera. El tampón se ajustó a pH
7,4 con HCl.
Tras la incubación durante 60 minutos a 25ºC se
filtraron las cargas con un dispositivo para la recolección de las
células a través de un dispositivo de fibras de vidrio Wathman GF/B
bajo vacío. El filtro se transfirió con un sistema para la
trasferencia de filtros en tubos de escintilación. Tras adición de 4
ml del producto Ultima Gold® (Packard) se sacudieron las muestras
durante una hora y, a continuación, se contó la radioactividad en
el dispositivo Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 o
2200CA). Los valores cp se transformaron en dpm por medio de una
serie de extinción patrón con ayuda del programa adecuado para el
dispositivo.
La evaluación de las curvas de inhibición se
llevó a cabo por medio de análisis por regresión no lineal iterativa
con el sistema de análisis estadístico (Statistical Analysis System
(SAS)), de manera similar a la del programa descrito por Munson y
Rodbard "LIGAND".
Los compuestos, de conformidad con la invención,
muestran en estos ensayos afinidades muy buenas sobre el receptor
D_{3} (< 100 nM, frecuentemente < 50 nM) y se enlazan
selectivamente sobre el receptor D_{3}.
Los resultados de los ensayos de enlace han sido
indicados en la tabla 1.
Claims (19)
1. Compuestos de la fórmula general I
en la
que
significa un grupo de la
fórmula
estando enlazado D sobre el átomo
de nitrógeno y estando enlazado el átomo de carbono sobre la
variable B y el símbolo * indica los puntos de
enlace;
- -B-
- significa un enlace o significa
\hskip0.2cm
- \quad
- donde R^{m} y R^{n} se eligen, de manera independiente entre sí, y significan hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono substituido en caso dado, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono-alquiloxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, y significa fenilo en caso dado substituido y el símbolo * indica los puntos de enlace;
- \cdot\cdot\cdot
- significa un enlace sencillo o un enlace doble;
R^{v}, R^{w} significan, de
manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo con 1
hasta 6 átomos de carbono substituido en caso dado, alcoxi con 1
hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi
con 3 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos
de carbono-alquiloxi con 1 hasta 4 átomos de carbono
o cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de
carbono;
R^{x}, R^{y} significan junto
con el átomo de carbono, con el que están enlazados, un anillo de
fenilo condensado o un heterociclo aromático, condensado, con 5 o
con 6 miembros, que presenta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que se eligen
entre N, O y S, pudiendo presentar 1, 2 o 3 substituyentes el anillo
de fenilo condensado así como el heterociclo aromático condensado,
cuyos substituyentes se eligen entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono, hidroxialquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con
1 hasta 4 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 4
átomos de carbono, CN, OR^{1}, NA^{2}R^{3}, NO_{2},
SR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{2}R^{3},
CONR^{2}R^{3}, COOR^{5}, COR^{6}, flúoralquilo con 1 hasta 2
átomos de carbono, flúoralcoxi con 1 hasta 2 átomos de carbono,
alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6
átomos de carbono, alqueniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono,
alquiniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
hasta 6 átomos de carbono y halógeno,
significando
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de manera independiente entre sí, H, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido o fenilo en caso dado substituido, pudiendo significar R^{3} también un grupo COR^{7}, en el que R^{7} significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, en caso dado substituido, o fenilo en caso dado substituido, pudiendo formar R^{2} con R^{3} también, de manera conjunta, un carbociclo con 5 o con 6 miembros, saturado o no saturado, que puede presentar un heteroátomo elegido entre O, S y NR^{8} como miembro del anillo, significando R^{8} hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
- D
- significa un grupo (CH_{2})_{k} o un grupo C(O)(CH_{2})_{l}, donde k significa 3, 4, 5 o 6 y l significa 2, 3, 4 o 5;
- \quad
- significa un resto de la fórmula
- \quad
- en la que
- J
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
- X
- significa CH o N y
- Y
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o Y-X significan, en conjunto, CH=C o CH_{2}-CH=C;
- R^{e}
- significa hidrógeno o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, y
- R^{a}
- significa un grupo E-Ar, en el que E significa un enlace o significa alquileno lineal o ramificado, con 1 hasta 4 átomos de carbono y, de manera especial, significa (CH_{2})_{p}, donde p significa 0, 1, 2, 3 o 4, y Ar se elige entre fenilo, naftilo y heteroarilo con 5 o con 6 miembros, que presenta uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre S, O y N como miembros del anillo y que puede presentar en caso dado 1, 2 o 3 substituyentes R^{b}, eligiéndose R^{b} de manera independiente entre sí entre alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono en caso dado substituido, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, bicicloalquilo con 4 hasta 10 átomos de carbono y tricicloalquilo con 8 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos los tres grupos, que han sido citados en último lugar, en caso dado por halógeno o por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógeno, CN, OR^{1}, NR^{2}R^{3}, NO_{2}, SR^{4}, SO_{2}R^{5}, CONR^{2}R^{3}, SO_{2}NR^{2}R^{3}, COOR^{5}, COR^{6}, O-COR^{6}, heterociclilo con 5 o con 6 miembros con 1, con 2 o con 3 heteroátomos, elegidos entre O, S y N, y fenilo, portando fenilo y heterociclilo en los dos substituyentes R^{b}, que han sido citados en último lugar, en caso dado uno o dos substituyentes que se eligen, de manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, NR^{2}R^{3}, CN, flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono y halógeno, y pudiendo significar 2 substituyentes R^{b}, enlazados sobre átomos de carbono contiguos del resto aromático, en conjunto alquileno con 3 o con 4 átomos de carbono o pueden significar junto con los átomos de carbono, con los que están enlazados, un carbociclo insaturado, con 5 o con 6 miembros, sobrecondensado o significan un heterociclo con 5 o con 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo;
así como
las sales de adición con ácidos,
fisiológicamente aceptables, de estos compuestos así como los
tautómeros de la fórmula I'
en la que R significa halógeno, un
grupo O-R^{1}, presentando R^{1} los
significados que han sido citados precedentemente, o significa un
grupo O-C(O)R^{9}, significando
R^{9} hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, bencilo
o fenilo, substituidos en caso dado, estando substituidos los dos
restos, que han sido citados en último lugar, en caso dado por uno o
por dos restos que se eligen, de manera independiente entre sí,
entre alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1
hasta 4 átomos de carbono, NR^{2}R^{3}, CN, flúoralquilo con 1
hasta 2 átomos de carbono o halógeno, y las sales de adición con
ácidos fisiológicamente aceptables de los tautómeros
I',
donde, el concepto de "alquilo en caso dado
substituido" en las definiciones de los restos de B, R^{v},
R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{9}, R^{b} y en la definición del resto de "fenilo
en caso dado substituido", significa alquilo, que puede estar
substituido en parte o completamente por halógeno y que puede portar
uno o varios substituyentes diferentes de halógeno, que se eligen
entre CN, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
heterocicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, fenilo en caso
dado substituido, OR^{11}, COOR^{11}, NR^{12}R^{13},
SO_{2}NR^{12}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
O-CONR^{12}R^{13}, S-R^{14},
SOR^{15}, SO_{2}R^{15}, OCOR^{16} y COR^{16}, presentando
R^{11} el significado indicado para R^{1}, presentando R^{12}
el significado indicado para R^{2}, presentando R^{13} el
significado indicado para R^{3}, presentando R^{14} el
significado indicado para R^{4}, presentando R^{15} el
significado indicado para R^{5} y presentando R^{16} el
significado indicado para R^{6}, y
el concepto de "fenilo en caso dado
substituido", en las definiciones de los restos de B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y en la
definición del resto de "alquilo en caso dado substituido",
significa fenilo, que presenta, en caso dado, uno o varios
substituyentes, que se eligen entre halógeno, nitro, ciano, alquilo
con 1 hasta 4 átomos de carbono en caso dado substituido, alquenilo
con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta
4 átomos de carbono, OR^{21}, COOR^{21}, NR^{22}R^{23},
SO_{2}NR^{22}R^{23}, CONR^{22}R^{23},
O-CONR^{22}R^{23}, S-R^{24},
SOR^{25}, SO_{2}R^{25}, OCOR^{26} y COR^{26}, presentando
R^{21} el significado indicado para R^{1}, presentando R^{22}
el significado indicado para R^{2}, presentando R^{23} el
significado indicado para R^{3}, presentando R^{24} el
significado indicado para R^{4}, presentando R^{25} el
significado indicado para R^{5} y presentando R^{26} el
significado indicado para R^{6}.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que B significa CH_{2}.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, en los que J significa
CH_{2}-CH_{2} e Y significa CH_{2}.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, en los que X significa N.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, en los que E significa un enlace.
6. Compuestos según la reivindicación 5, en los
que Ar significa fenilo, piridilo, pirimidinilo o
s-triazinilo, que presentan 1, 2 o 3 de los restos
R^{b} que han sido citados precedentemente.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4, en los que E significa CH_{2}.
8. Compuestos según la reivindicación 7, en los
que Ar significa fenilo, naftilo, piridilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1-oxa-3,4-diazolilo
o
1-tia-3,4-diazolilo,
que no están substituidos o que pueden presentar 1, 2 o 3 de los
restos R^{b} que han sido citados precedentemente.
9. Compuestos de la fórmula general
I-Aa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a}, A, B y D
presentan los significados que han sido indicados en la
reivindicación
1;
- m
- significa 0, 1, 2 o 3;
- R^{d}
- significan, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, CN, OR^{1}, NR^{2}R^{3}, NO_{2}, SR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NR^{2}R^{3}, CONR^{2}R^{3}, COOR^{5}, COR^{6}, flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono, flúoralcoxi con 1 hasta 2 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alqueniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono o halógeno, presentando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} los significados que han sido indicados en la reivindicación 1;
- J
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2};
- X
- significa CH o N y
- Y
- significa CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o Y-X significan conjuntamente CH=C o CH_{2}-CH=C;
\newpage
las sales de adición con ácidos fisiológicamente
aceptables de estos compuestos así como los tautómeros de la fórmula
I-A'a
en la que R presenta los
significados que han sido indicados en la reivindicación 1 y las
sales de adición con ácidos fisiológicamente aceptables de los
tautómeros
I-A'a.
10. Compuestos según la reivindicación 9, en los
que J significa CH_{2}-CH_{2} e Y significa
CH_{2}.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones
9 o 10, en los que X significa N.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones
9 a 11, en los que E significa un enlace.
13. Compuestos según la reivindicación 12, en
los que Ar significa fenilo, piridilo, pirimidinilo o
s-triazinilo, que presentan 1, 2 o 3 de los restos
R^{b} que han sido citados precedentemente.
14. Compuestos según la reivindicación 9, en los
que E significa CH_{2}.
15. Compuestos según la reivindicación 14, en
los que Ar significa fenilo, naftilo, piridilo, piridinilo,
pirazinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1-oxa-3,4-diazolilo
o
1-tia-3,4-diazolilo,
que no están substituidos o que pueden presentar 1, 2 o 3 de los
restos R^{b} que han sido citados precedentemente.
16. Agente farmacéutico que contiene, al menos,
un producto activo, que se elige entre los compuestos de la fórmula
I, entre los tautómeros de la fórmula I', entre las sales de adición
con ácidos fisiológicamente compatibles de los compuestos I y entre
las sales de adición con ácidos fisiológicamente compatibles de los
tautómeros de la fórmula I' según una de las reivindicaciones 1 a
15, en caso dado junto con excipientes y/o productos activos
fisiológicamente aceptables.
17. Empleo de productos activos, que se eligen
entre los compuestos de la fórmula I, entre los tautómeros de la
fórmula I', entre las sales de adición con ácidos fisiológicamente
compatibles de los compuestos I y entre las sales de adición con
ácidos fisiológicamente compatibles de los tautómeros de la fórmula
I' según una de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de
un agente farmacéutico destinado al tratamiento de enfermedades que
reaccionen a la influencia producida por los antagonistas o bien por
los agonistas del receptor D_{3} de la dopamina.
18. Empleo según la reivindicación 17 para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
19. Empleo según la reivindicación 17 para el
tratamiento de los desórdenes de la función renal.
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