ES2309493T3 - 3compuestos de triazol y su uso terapeutico. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de triazol de la fórmula general I, (Ver fórmula) en la cual A representa alquileno de C4-C10 o alquileno de C3-C10, que comprende por lo menos un grupo Z que se selecciona de entre O, S, NR 5 , CONR 5 , COO, CO, y el alquileno también puede tener un grupo cicloalquileno de C3-C6 y/o un enlace doble o triple, y B representa CH2 o CH2-CH2; R 1 representa un residuo aromático que se selecciona de entre fenilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de entre O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de entre alquilo de C1-C6, el cual está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4, halógeno o fenilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C1-C4, halógeno, CN, OR 6 , COOR 6 , NR 7 R 8 , NO2, SR 9 , SO2R 9 , SO2NR 7 R 8 , COR 10 , y fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos residuos que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR 7 R 8 , CN, CF3, CHF2 o halógeno, y el fenilo y el residuo heteroaromático también puede condensarse con un carbociclo de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático; R 2 es H, alquilo de C1-C6 que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, halógeno o fenilo, OH, alcoxi de C1-C6, OCF3, OCHF2, OSO2CF3, SH, alquiltio de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, CN o NO2; R 3 significa alquilo de C2-C10, haloalquilo de C1-C6, alquilo de C1-C10 que está sustituido por alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 o fenilo que puede tener a su vez uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, CN, OR 6 , COOR 6 , NR 7 R 8 , NO2, SR 9 , SO2R 9 , SO2NR 7 R 8 , COR 10 y halógeno, es cicloalquilo de C3-C6 que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C1-C4, o es un residuo aromático que se selecciona de fenilo, naftilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C1-C8, haloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, CN, COOR 6 , NR 7 R 8 , NO2, SO2R 9 , SO2NR 7 R 8 , COR 10 , CF9, CHF2 o halógeno, y R 3 también puede representar metilo cuando R 1 representa un residuo heteroaromático opcionalmente sustituido; R 4 representa H, alquilo de C1-C6 que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que opcionalmente está sustituido por alquilo de C1-C4, o halógeno, o fenilo; R 5 representa H, alquilo de C1-C6 que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo, haloalquilo de C1-C6, fenilo o un grupo COR 11 ; R 6 hasta R 10 representan independientemente uno de otro H, alquilo de C1-C6 que opcionalmente está sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo, haloalquilo de C1-C6 o fenilo, y R 0 también puede significar un grupo COR 11 , y R 11 tiene uno de los significados indicados para R 4 ; R 7 con R 8 también pueden formar juntos un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado el cual puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, N y NR 12 como miembro del anillo, y R 12 representa hidrógeno o alquilo de C1-C4; y las sales fisiológicamente compatibles de estos compuestos.

Description

Compuestos de triazol y su uso terapéutico.
La presente invención se refiere a compuestos de triazol y a su uso terapéutico. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados especialmente para el tratamiento de desórdenes que corresponden a la modulación del receptor de la dopamina D_{3}.
Las neuronas reciben sus informaciones entre otros a través de los receptores acoplados a la proteína G. Existen numerosas sustancias que ejercen su efecto a través de estos receptores. Una de estas es la dopamina. Se han publicado hallazgos confirmados acerca de la presencia de dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Las alteraciones en el sistema de transmisión dopaminérgico dan lugar a desórdenes del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, la esquizofrenia, la depresión o la enfermedad de Parkinson. Éstos y otros desórdenes se tratan con medicamentos que interactúan con los receptores de dopamina.
Hasta 1990 se habían definido claramente de forma farmacológica dos subtipos de receptores de dopamina, más precisamente los receptores D_{1} y D_{2}. Más recientemente se ha encontrado un tercer subtipo, a saber el receptor D_{3}, el cual parece intervenir en algunos efectos de medicamentos antisicóticos y antiparkinson (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514 N. Joyce "Dopamine D3-Receptors as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs" (Receptores de dopamina D3 como objeto terapéutico para medicamentos antisicóticos y antiparkinson) Pharmacology and Therapeutics, 2001, 90, páginas 231-259).
Los receptores de dopamina se dividen ahora en dos familias, por un lado el grupo D_{2} que consiste de receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}, y por otro lado el grupo D1 que consiste de receptores D_{1} y D_{5}. Mientras que los receptores D_{1} y D_{2} son ampliamente difundidos, la expresión de los receptores D_{3} por contraste parece ser regioselectiva. De esta manera, estos receptores se encuentran preferentemente en el sistema límbico, las regiones que se proyectan del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo accumbens, pero también en otras regiones tales como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D_{3} se consideran un objetivo con pocos efectos laterales y se supone que un ligando selectivo D_{3} debe tener las propiedades de antisicóticos conocidos pero no sus efectos neurológicos colaterales mediados por el receptor D_{2} de dopamina (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D_{3} Dopamine Receptor (Localización y función del receptor de dopamina D_{3}), Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D_{3}) as a Target for Neuroleptics (Clonación molecular y caracterización de un receptor de dopamina novedoso (D_{3})), Nature, 347, 146 (1990)).
Los compuestos de triazol que tienen afinidad al receptor de dopamina D_{3} se divulgan en la DE 4425144, la WO 97/25324 y la WO 99/02503.
Adicionalmente, la WO 00/42036 divulga compuestos de triazol de la fórmula general
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en la cual
A es alquileno de C_{4}-C_{10} o es alquileno C_{3}-C_{10} que comprende al menos un grupo Z que se selecciona de entre O, S, NR', CONR', COO, CO, cicloalquileno de C_{3}-C_{6} y un enlace doble o triple, donde R' es, por ejemplo, H o alquilo de C_{1}-C_{6}, que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo.
X es CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}
R^{a} puede ser entre otros un residuo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituidos,
R^{b} es H, alquilo de C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, o cicloalcoxi de C_{3}-C_{6} o fenilo;
R^{c}, R^{d} y R^{e} son independientemente uno de otro H, alquilo sustituido opcionalmente, OH, alcoxi, trifluorometoxi, OSO_{2}CF_{3}, SH, alquiltio, alquenilo, alquinilo, halógeno, CN, NO_{2}, CO_{2}R', SO_{2}R', SO_{2}NR'R'', CONR'R'', NHSO_{2}R', NR'R'', un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, donde R' tiene los significados arriba mencionados, R'' tiene los significados mencionados para R', o R' y R'' forman juntos con el átomo de nitrógeno un heterociclo de nitrógeno de 5 a 7 miembros.
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Los compuestos de triazol divulgados en la WO 00/42036 tienen una afinidad alta hacia los receptores de dopamina D_{3} y, al mismo tiempo, una alta selectividad hacia otros receptores de dopamina.
Es deseable tener acceso a ligandos de receptores D_{3} de dopamina que adicionalmente tengan una biodisponibilidad alta y una disponibilidad cerebral alta. Los compuestos que tienen biodisponibilidad alta tienen la ventaja de que puede lograrse una concentración de umbral determinada del medicamento en el sitio de acción con una dosis más baja a administrarse oralmente. Adicionalmente, se logra una concentración mayor del medicamento en el sitio de acción al administrar una dosis determinada.
El problema que yace en la base de la invención es suministrar compuestos que actúen como ligandos receptores D_{3} de la dopamina. Los compuestos deben tener adicionalmente alta biodisponibilidad y alta disponibilidad cerebral.
Este problema se resuelve sorprendentemente por los compuestos triazoles de la fórmula general I:
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en la cual
A es alquileno de C_{4}-C_{10} o es alquileno de C_{3}-C_{10}, que comprende al menos un grupo Z el cual se selecciona de entre O, S, NR^{5}, CONR^{5}, COO y CO, y el alquileno también puede tener un grupo cicloalquileno de C_{3}-C_{6} y/o un enlace doble o triple,
B es CH_{2} o CH_{2}-CH_{2};
R^{1} es un residuo aromático que se selecciona de fenilo y un residuo heteroaromático de 5 o 6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente unos de otros de O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno más sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 los cuales se seleccionan de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} el cual está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10}, y fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos residuos que se seleccionan independientemente uno de otro de entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, NR^{7}R^{8}, CN, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y el fenilo y el residuo heteroaromático también pueden condensarse con un carbociclo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros;
R^{2} significa H, alquilo de C_{1}-C_{6} el cual está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, OH, alcoxi de C_{1}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OSO_{2}CF_{3}, SH, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, halógeno, CN o NO_{2};
R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{10}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{10} que está sustituido con alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4} o fenilo que a su vez puede tener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10} y halógeno; representa cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o representa un residuo aromático que se selecciona de entre fenilo, naftilo y un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de entre O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y R^{3} también puede representar metilo, si R1 representa un residuo diferente de fenilo, especialmente un residuo heteroaromático opcionalmente sustituido;
R^{4} representa H, alquilo de C_{1}-C_{6} que opcionalmente está sustituido por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que opcionalmente está sustituido por alquilo de C_{1}-C_{4} o halógeno, o fenilo;
R^{5} representa H, alquilo de C_{1}-C_{6} que opcionalmente está sustituido por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo o un grupo COR^{11};
R^{6} hasta R^{10} son independientemente unos de otros H, alquilo de C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo, es haloalquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo, y R^{8} puede significar también un grupo COR^{11}, en el cual R^{11} tiene uno de los significados mencionados para R^{4};
R^{7} con R^{8} también puede formar en conjunto un carbociclo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros el cual puede tener un heteroátomo seleccionado de entre O, S, N y NR^{12} como miembro del anillo, representando R^{12} un hidrógeno o un alquilo de C_{1}-C_{4},
y por las sales fisiológicamente compatibles de estos compuestos.
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Los compuestos de acuerdo con al invención los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son ligandos selectivos de receptores D3 de dopamina. Son adecuados por lo tanto para el tratamiento de desórdenes que responden a una influencia, es decir a una modulación de tales ligandos. Los ejemplos de desórdenes de tal tipo son trastornos y desórdenes del sistema nervioso central, especialmente trastornos afectivos, trastornos neuróticos, desórdenes de estrés y trastornos somatoformes y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión, y adicionalmente trastornos en la función renal, especialmente aquellos causados por la diabetes mellitus (véase WO 00/67847).
Objeto de la invención son por lo tanto los compuestos I y su utilización para el tratamiento de desórdenes de este tipo o bien para la preparación de un medicamento para el tratamiento de este tipo de desórdenes.
Objeto de la invención también es un producto farmacéutico (= medicamento) que contiene al menos un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente compatible de I, y opcionalmente uno o más soportes y/o auxiliares fisiológicamente compatibles.
De acuerdo con la invención para el tratamiento de las indicaciones mencionadas se usa al menos un compuesto de la fórmula general I con los significados mencionados al principio. Siempre que los compuestos de la fórmula tienen uno o más centros de asimetría, también pueden usarse mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diaestereoméricas, mezclas tautoméricas, aunque preferiblemente los respectivos enantiómeros, diaestereómeros y tautómeros en forma pura.
También pueden usarse las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula 1, principalmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente compatibles. Como ácidos fisiológicamente compatibles orgánicos e inorgánicos se toman en consideración por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido benzoico. Otros ácidos que también pueden usarse se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung (Progresos en la investigación farmacéutica), volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag (Editorial), Basel y Stuttgart, 1966.
Alquilo de C_{n}-C_{m} (también en residuos como alcoxi, alquiltio, alquilamino, etc.) significa un grupo alqueilo de cadena recta o ramificada con n hasta m átomos de carbono, por ejemplo 1 hasta 6 átomos de carbono y especialmente 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, neopentilo, n-hexilo y similares.
El grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente el uno del otro de entre OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo. En el caso de un sustituyendo de halógeno, el grupo alquilo puede comprender especialmente 1, 2, 3 o 4 átomos de halógeno que pueden estar presentes en uno o más átomos de C, preferiblemente en posición \alpha o \omega. Grupos de este tipo también se denominan en lo sucesivo como haloalquilo. Un haloalquilo preferido es fluoroalquilo o fluorocloroalquilo, especialmente CF_{3}, CHF_{2}, CF_{2}Cl, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}.
En el caso de alquilo sustituidos con hidroxilo, el grupo alquilo tiene en particular un grupo hidroxilo; tales como por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxi-prop-1-ilo, 1-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxibut-1-ilo, 3-hidroxibut-1-ilo, 4-hidroxibut-1-ilo, 1-hidroxibut-2-ilo, 1-hidroxibut-3-ilo, 2-hidroxibut-3-ilo, 1-hidroxi-2-metilprop-3-ilo, 2-hidroxi-2-metilprop-3-ilo o 2-hidroximetilprop-2-ilo, especialmente 2-hidroxietilo.
En el caso de alquilo sustituido con alcoxilo, el grupo alquilo tiene en particular un sustituyente alcoxilo. Estos residuos se denominan dependiendo del número de átomos de carbono también como alcoxi de C_{n}-C_{m} - alquilo de C_{n}-C_{m} y son por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH_{2}-OC(CH_{3})_{3}, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1-metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilp, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2-(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)-butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo o 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, preferiblemente metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo o 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo.
Cicloalquilo es particularmente cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquileno" comprende básicamente residuos de cadena recta o ramificada con preferiblemente 3 hasta 10 y particularmente preferible 3 hasta 8 átomos de carbono como prop-1,2-ileno, prop-1,3-ileno, but-1,2-ileno, but-1,3-ileno, but-1,4-ileno, 2-metilprop-1,3-ileno, pent-1,2-ileno, pent-1,3-ileno, pent-1,4-ileno, pent-1,5-ileno, pent-2,3-ileno, pent-2,4-ileno, 1-metilbut-1,4-ileno, 2-metilbut-1,4-ileno, hex-1,3-ileno, hex-2,4-ileno, hex-1,4-ileno, hex-1,5-ileno, hex-1,6-ileno y similares. Alquileno de C_{0} es un enlace simple, alquileno de C_{1} es metileno y alquileno de C_{2} es 1,1-etileno o 1,2-etileno.
Los "residuos aromáticos de 5 o 6 miembros" que tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que se seleccionan de entre O, S y N, comprenden particularmente heterociclos con 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, heterociclos con 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, heterociclos con 1 oxígeno y 1 ó 2 átomos de nitrógeno así como heterociclos con 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Estos incluyen principalmente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y triazolilo. Estos pueden tener 1, 2 ó 3 de los sustituyentes mencionados en el caso de R^{1} en los átomos de nitrógeno. Siempre que uno de los sustituyentes sea hidroxilo, los residuos también pueden estar presentes en forma tautomérica con el grupo carbonilo. Ejemplos de residuos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros y que tienen un carbociclo fusionado o que se han condensado con éste, comprenden benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, así como grupos correspondientes parcialmente hidrogenados.
Ejemplos de fenilo que tiene un carbociclo condensado son principalmente naftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaft-(1,2,3 o 4)-ilo, indanilo e indenilo.
En conexión con el grupo A, los dos sitios de enlace de la cadena de alquileno no se localizan preferiblemente en el mismo átomo sino que forman, opcionalmente junto con al menos un grupo Z, una cadena que tiene al menos tres y preferiblemente al menos cuatro miembros y que separa el anillo de triazol del átomo de nitrógeno del heterociclo de nitrógeno saturado (parcialmente), preferiblemente por al menos 5 enlaces uno de otro. Si A no tiene grupo Z, entonces A incluye 4 a 10 átomos de carbono, en particular 4 hasta 8 átomos de carbono. La cadena ente el anillo de triazol y el grupo B tiene entonces al menos cuatro átomos de carbono. Si A tiene al menos uno de los dichos grupos Z, entonces A incluye 3 a 10 átomos de carbono, en particular 3 a 8 átomos de carbono. Si adicionalmente es posible que los enlaces saturados en el alquileno sean reemplazados por enlaces insaturados (alquenilo; alquinileno). Esto puede dar lugar a residuos insaturados de cadena recta o ramificados cuyo número y disposición de los átomos de carbono corresponde al de los residuos de alquileno arriba mencionados, pero uno o más enlaces simples se reemplazan por correspondientes enlaces insaturados dobles o triples. Además, el alquileno puede tener un grupo cicloalcanodiilo de C_{3}-C_{6}, por ejemplo cis- o trans-ciclopropan-1,2-diilo, cis- o trans-ciclobutan-1,2-diilo, cis- o trans-ciclopentan-1,2-diilo, cis- o trans-ciclopentan-1,3-diilo, cis- o trans-ciclohexan-1,2-diilo, cis- o trans-ciclohexan-1,3-diilo, cis- o trans-ciclohexan-1,4-diilo.
Si el grupo de alquileno en A tiene uno de los grupos Z, este puede disponerse en la cadena de alquileno en cualquier punto o preferiblemente en posición 1 ó 2 del grupo A (visto desde el anillo de triazol). En particular, A está localizado en posición 1; es decir, Z está enlazado al anillo de triazol. Los radicales COO y CONR^{5} se disponen en este caso preferiblemente de tal modo que el grupo carbonilo esté enlazado con el anillo de triazol.
En vista del uso de los compuestos de la invención como ligandos receptores D_{3} de la dopamina, las variables A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros tienen los significados abajo:
A representa alquileno de C_{4}-C_{10} o alquileno de Z-C_{3}-C_{10}, en el cual Z está enlazado al anillo de triazol y el alquileno puede tener un enlace doble. Z tiene aquí los significados arriba mencionados y se selecciona en particular de entre O, S, COO, NR^{5} y CO y especialmente de entre O y S. Preferiblemente, A separa el anillo de triazol del átomo de nitrógeno del heterociclo saturado (parcialmente) en al menos 5 enlaces o miembros de cadena. En particular A es Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Z-CH_{2}CH=CHCH_{2}, Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}, Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}, Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}, (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}, CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}, CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}, CH_{2}CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2} o CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}. En particular se prefieren compuestos de la fórmula I donde
A es alquileno de S-C_{3}-C_{10}.
B es CH_{2}CH_{2}.
R^{1} en una forma preferida de realización de la invención es fenilo que está sin sustituir o tiene uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, OR^{9}, C_{1}-C_{6}-alcoxi, C_{1}-C_{4}-fluoralquilo, fenilo, CN y halógeno y/o puede condensarse con un carbociclo aromático de 6 miembros, especialmente es fenilo insustituido o 4-fluorfenilo. En otra forma preferida de realización R^{1} es un residuo heteroaromático de 5 o 6 miembros (= hetarilo) que puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S y puede tener un anillo bencénico condensado. El residuo heteroaromático puede estar sustituido de la forma mencionada arriba. Los sustituyentes preferidos en R^{1} son CN, alquilo de C_{1}-C_{4}, OR^{9}, halógeno, fluoralquilo de C_{1}-C_{4} y fenilo, especialmente CN, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CHF_{2}, CF_{3}, halógeno, fenilo y terc.-butilo. Especialmente R^{1} está sin sustituir o tiene uno o dos de los sustituyentes previamente mencionados, por ejemplo un grupo metilo, uno o dos grupos metoxi. En particular R^{1} es uno o dos grupos metoxi. Especialmente R^{1} es pirrolilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo o pirazinilo, opcionalmente sustituidos, particularmente preferible 2- o 3-pirrolilo opcionalmente substituido o 2- ó 3-tienilo. Entre éstos se prefieren los compuestos 1 en los cuales R^{1} es pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo o 2-pirazinilo, especialmente es 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo, 2-tienilo o 3-tienilo. En una forma particularmente preferible de realización R^{1} es pirrolilo, particularmente 2-pirrolilo que está sin sustituir o tiene preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, estando especialmente un sustituyente en el nitrógeno. Entre éstos son particularmente preferibles los compuestos I con R^{1} = 1-metilpirrol-2-ilo. En otra forma particularmente preferible de realización R^{1} es fenilo que tiene opcionalmente uno de los grupos previamente mencionados y especialmente un átomo de halógeno como sustituyentes. En esta forma de realización R1 es particularmente fenilo o p-fluorfenilo. R^{2} es preferiblemente hidrógeno. R^{3} es alquilo de C_{2}-C_{10}, especialmente alquilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo, pudiendo el benzilo o el fenilo estar sin sustituir o sustituidos de la forma previamente mencionada, y tienen por ejemplo uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno. De manera particularmente preferible R^{3} es alquilo de C_{2}-C_{4}, especialmente etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, terc.-butilo, además es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o es fenilo que está sin sustituir o puede estar sustituido una o dos veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno. Si R^{1} representa opcionalmente hetarilo sustituido, entonces se prefieren tales compuestos en los que R^{3} es metilo. De manera muy preferible R^{3} es particularmente alquilo de C_{2}-C_{4}. R^{4} es preferiblemente diferente de hidrógeno y representa particularmente alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, particularmente preferible es alquilo de C_{1}-C_{4} y especialmente metilo.
En vista de su utilización se prefieren particularmente tales compuestos de la fórmula I en los que las variables A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen en conjunto los significados indicados como preferidos.
Entre los compuestos de la fórmula I se prefieren además aquellos compuestos en los que el grupo C(O)R_{3} está ubicado en la posición 3 (meta-posición) hacia el sitio de enlace de B. Siempre que B represente CH_{2}CH_{2}, esta es la posición 7 de la unidad 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Siempre que B represente CH_{2}, esta es la posición 6 de la unidad 1,3-dihidroisoindoteina.
En los grupos NR^{5}, R^{5} representa preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, o COR_{11}. De manera particularmente preferible NR^{5} representa NH, NCH_{3}, NCOCH_{3} o NCH_{2}-fenilo.
En sustituyentes de OR^{6}, R^{6} representa preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o fenilo. De manera particularmente preferible OR^{6} representa metoxi, trifluormetoxi o fenoxi.
En sustituyentes de COOR^{6}, R^{6} representa H o alquilo de C_{1}-C_{4}. De manera particularmente preferible COOR^{6} representa alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo.
En sustituyentes de CONR^{7}R^{8}, R^{7} representa preferiblemente H o alquilo de C_{1}-C_{4} y R^{8} representa preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o COR^{11}. Particularmente se prefiere que CONR^{7}R^{8} represente CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2} o CONHCOCH_{3}.
En sustituyentes de NR^{7}R^{8}, R^{7} representa preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o alquilo de C_{1}-C_{4} fenilsustituido y R^{8} representa H, alquilo de C_{1}-C_{4} o COR^{11}. Particularmente preferible NR^{7}R^{8} representa NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NH-benzilo o NHCOCH_{3}.
En sustituyentes de SO_{2}NR^{7}R^{8}, R^{7} representa preferiblemente H o alquilo de C_{1}-C_{4} y R^{8} representa preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o COR^{11}. De manera particularmente preferible SO_{2}NR^{7}R^{8} representa sulfamoilo.
En sustituyentes de SR^{9}, R^{9} representa preferiblemente alquilo. De manera particularmente preferible SR^{9} representa tiometilo.
En sustituyentes SO_{2}R^{9}, R^{9} representa preferiblemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}. De manera particularmente preferible SO_{2}R^{9} representa metilsulfonilo.
En sustituyentes de COR^{10}, R^{10} representa preferiblemente H, alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo. De manera particularmente preferible COR^{10} representa formilo, acetilo o benzoilo.
En sustituyentes de COR^{11}, R^{11} representa preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o fenilo. De manera particularmente preferible COR^{11} representa formilo, acetilo o benzoilo.
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Una forma preferida de realización de la invención son los compuestos de la fórmula general Ia,
3
En la cual A, R^{1} R^{3} y R^{4} que tienen los significados previamente indicados; es decir, compuestos de la fórmula general, tal como se definieron previamente, en los cuales B representa una unidad de CH_{2}-CH_{2}, R^{2} significa hidrógeno y el residuo C(O)R^{3} está ubicado en la posición 7. Con respecto a los significados preferidos para R^{1}, R^{3}, R^{4} y A se aplica lo afirmado previamente.
Especialmente A representa alquileno de C_{4}-C_{10} o alquileno de Z-C_{3}-C_{10}, y Z está enlazado al anillo de triazol y el alquilen puede tener un enlace doble. Z tiene aquí los significados mencionados previamente y se seleccionan especialmente de entre O, S, COO, NR^{5} y CO y especialmente de entre O y S. Preferiblemente A separa el anillo de triazol del átomo de nitrógeno del heterociclo de nitrógeno (parcialmente) saturado por al menos 5 enlaces o 4 miembros de la cadena. Especialmente, A representa Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Z-CH_{2}CH=CHCH_{2}, Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}, Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}, Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}, (CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5}, CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}, CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2}, CH_{2}CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2} o CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}. En compuestos de la fórmula I particularmente preferidos A representa alquileno de S-C_{3}-C_{10}.
Especialmente R^{1} en la fórmula Ia representa fenilo opcionalmente substituido, pirrolilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo y pirazinilo, de manera particularmente preferible representa 2- ó 3-pirrolilo opcionalmente substituido o 2- ó 3-tienilo de opcionalmente substituido. Entre éstos se prefieren compuestos I, en los que R^{1} representa pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo o 2-pirazinilo; especialmente representa 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo, 2-tienilo o 3-tienilo. En una forma particularmente preferible de realización R^{1} representa pirrolilo, especialmente 2-pirrolilo, que está insustituido o tiene preferiblemente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y especialmente un sustituyente ubicados en el nitrógeno. Entre estos se prefieren particularmente compuestos I con R^{1} = 1-metilpirrol-2-ilo. En otra forma particularmente preferible de realización R^{1} representa fenilo, que tiene opcionalmente uno de los grupos mencionados previamente y especialmente un átomo de halógeno como sustituyente. En esta forma de realización R^{1} representa especialmente fenilo o p-fluorfenilo.
En la fórmula Ia R^{3} representa particularmente alquilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo, y benzilo o fenilo pueden estar insustituidos o sustituidos de la forma mencionada previamente, por ejemplo tienen uno o dos sustituyentes que independientemente uno de otro se seleccionan de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno. De manera particularmente preferible R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{4}, especialmente etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, terc.-butilo, además ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo que está insustituido o puede estar sustituido por alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno. Si R^{1} representa hetarilo opcionalmente sustituido, entonces se prefieren también aquellos compuestos en los que R^{3} representa metilo. Muy particularmente preferible R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{4}.
En la fórmula Ia R^{4} preferiblemente representa un residuo diferente de hidrógeno y especialmente representa alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, especialmente representa alquilo de C_{1}-C_{4} y especialmente representa metilo.
Entre los compuestos de la fórmula Ia se prefieren especialmente compuestos de la fórmula Ia', en la cual R^{1} y R^{3} tienen los significados indicados previamente, especialmente los significados indicados como preferidos,
k representa 3 ó 4 y Z' representa O, CH_{2} o especialmente representa S.
Entre estos se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula Ia' en la que R^{1} y R^{3} solos, o de manera particularmente preferible en combinación, tienen los siguientes significados:
R^{1} es fenilo, 4-fluorfenilo, pirrol-2-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotien-2-ilo, 2-furilo, 3-furilo, benzotiazol-2-ilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo o 2-pirazinilo. Especialmente R^{1} representa 1-metilpirrol-2-ilo;
R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{4} o fenilo que está insustituido o puede estar sustituido una o dos veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, o si R^{1} es diferente de fenilo también puede significar metilo. Especialmente R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{4}.
En la siguiente tabla I se listan ejemplos particularmente preferibles de los compuestos 1 de la fórmula Ia', en la cual R^{1}, R^{3}, k y Z' tienen el significado indicado en la línea respectiva de la tabla 1. (Compuestos Ia'-1 hasta 1a'-92).
TABLA 1
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Otra forma preferida de realización de la invención son los compuestos de la fórmula general Ib,
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En la cual A, R^{1} R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados previamente; es decir, los compuestos de la fórmula general I, tal como se habían definido antes, en los que B representa una unidad de CH_{2}, R^{2} significa hidrógeno y el residuo C(O)R^{3} está ubicado en la posición 6. Con respecto a los significados preferidos para R^{1}, R^{3}, R^{4} y A se aplica lo ya dicho antes para la fórmula I.
Entre los compuestos de la fórmula Ib
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se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula Ib' en la que R^{1} y R^{3} que tienen los significados previamente indicados como significados preferibles,
k representa 3 ó 4 y Z' representa O, CH_{2} o especialmente representa S.
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Entre éstos se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula Ib' en la que R^{1} y R^{3} solos o de manera particularmente preferible en combinación tienen los siguientes significados:
R^{1} es fenilo, 4-fluorfenilo, pirrol-2-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotien-2-ilo, 2-furilo, 3-furilo, benzotiazol-2-ilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo o 2-pirazinilo. Especialmente, R^{1} representa 1-metilpirrol-2-ilo;
R^{3} es alquilo de C_{2}-C_{4} o fenilo que está insustituido o puede estar sustituido una o dos veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, o cuando R^{1} es diferente de fenilo también puede significar metilo. R^{3} representa especialmente alquilo de C_{2}-C_{4}.
Ejemplos de compuestos Ib particularmente preferibles son compuestos de la fórmula Ib', en la que R^{1}, R^{3}, k y Z' en la fórmula Ib' tienen el significado indicado en su línea respectiva de la tabla. (Compuestos Ib'-1 hasta 1b'-92).
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se realiza de manera análoga a los métodos conocidos en la literatura que se han descrito para la preparación de compuestos de triazol de este tipo por ejemplo en la WO 00/42036. Normalmente se hace reaccionar para esto
a) un compuesto de la fórmula general (II)
9
en el cual Y^{1} representa un grupo de partida usual como por ejemplo halógeno, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o similares, con un compuesto de la fórmula general (III);
10
o
b) un compuesto de la fórmula general (IV)
11
En la cual Z^{1} representa O, S o NR^{5} y A^{1} representa un enlace o representa alquileno de C_{1}-C_{10}, con un compuesto de la fórmula general (V)
12
en la cual Y^{1} posee el significado indicado arriba y A^{2} representa alquileno de C_{2}-C_{10}, y A^{1} y A^{2} juntos tienen 3 hasta 10 átomos de C y A^{1} y/o A^{2} comprenden opcionalmente al menos un grupo Z; o
c) un compuesto de la fórmula general (VI)
13
en la cual Y^{1} y A^{1} poseen los significados indicados arriba, con un compuesto de la fórmula general (VII)
14
en la cual Z^{1} y A^{2} tienen los significados indicados arriba; o
\newpage
d) un alfdehído de la fórmula general (VIII)
15
con reactivos conocidos en la literatura, como por ejemplo 1,3-propanditiol, KCN/agua, TMSCN (trimetilsililcianuro) o KCN/morfolina, como se describen, por ejemplo, en Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207 o D. Seebach Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 o
van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et al. Synthesis 1979, 633, para convertirse en los productos (VIIIa) (por ejemplo con 1,3-propanditiol)
16
y a continuación con compuestos de la fórmula general (IX) que alargan la cadena
17
en la cual Y^{1} tiene el significado arriba indicado y A^{3} representa alquileno de C_{3}-C_{9}, el cual puede contener un grupo Z. Opcionalmente, la función carbonilo del grupo -C(O)-R^{3} en la fórmula IX está presente en forma protegida. Después de desprotegerla o reducirla se obtienen de esta manera compuestos de la fórmula (I-1),
18
en la cual Z^{2} representa CO o un grupo metileno y Z^{2} y A^{3} tienen juntos 4 hasta 10 átomos de C. De manera alterna puede hacerse reaccionar
e) un aldehído de la fórmula general (VIII) con un compuesto de la fórmula general (X)
19
en la cual Y^{2} representa un fosforano o un éster de ácido fosfónico y A^{3} tiene el significado indicado arriba, de manera similar a los métodos usuales como, por ejemplo, el descrito en Houben Weil "Handbuch der Organischen Chemie" (Manual de la química orgánica), 4. Edición, Tieme Verlag (Editorial) Stuttgart, volumen V/1b página 383 y siguientes o volumen V/1c página 575 y siguientes, o
f) un compuesto de la fórmula general (XI)
20
en la cual A^{4} representa alquileno de C_{3}-C_{9} o alquileno de C_{2}-C_{9}, que comprende un grupo Z como se definió previamente, Q representa H o OH, con un compuesto de la fórmula IIIa en condiciones reductivas. La reacción se realiza de manera similar a los métodos conocidos en la literatura como, por ejemplo, los descritos en J. Org. Chem. 1986, 50, 1927 o WO 92/20655.
El método para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en la cual A comprende el grupo COO consiste en que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general XII
21
en la cual Y^{3} representa OH, O-alquilo de C_{1}-C_{4}, Cl o junto con CO representa un grupo carboxílico activado (grupo de éster activo), y
A^{4} representa alquileno de C_{0}-C_{9} steht, con un compuesto de la fórmula XIII
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en la cual Z^{3} representa OH y A^{5} representa alquileno de C_{2}-C_{6}, y A^{5} y A^{4} juntos tienen 3 hasta 10 átomos de C. De forma análoga pueden prepararse compuestos I con 2 = CONR^{5} mediante reacción de XII con XIII, donde Z^{3} representa NHR^{5}.
Compuestos de la fórmula general III se conocen en la literatura o pueden prepararse introduciendo un grupo -C(O)-R3 a un compuesto de la fórmula general XIV,
23
en la cual X^{1} representa hidrógeno o preferiblemente un grupo protector de NH, de una manera conocida de por sí, por ejemplo acilando el compuesto XIV en condiciones de Friedel-Crafts, y se obtiene un compuesto de la fórmula IIIa,
24
y opcionalmente se retira el producto protector XI. Grupos protectores de NH adecuados, su introducción y su retiro se describen por ejemplo en Kocienski, "Protecting Groups" Georg Tieme-Verlag (Editorial), Stuttgart, New-York, 2000, páginas 185-216 y comprenden especialmente trifluorometilcarbonilo, metoxi- y etoxicarbonilo, grupos Boc, Z, Zbz, Aloc, Fmoc, Teoci y Troc.
En G.L. Grunewald et al, J. Med. Chem. 42 (1999), p. 118-134, F.E. Ali et al., J. Med. Chem. 25 (1982), p. 1235-1240 se describen por ejemplo métodos adecuados para la acilación Friedel-Crafts de compuestos XIV.
La preparación de compuestos de la fórmula III o IIIa se logra además mediante la ciclización de compuestos de la fórmula general XV
25
en la cual X^{2} representa un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo acetilo, con formaldehído o un equivalente de formaldehído como solución de formalina, trioxano, paraformaldehído y similares bajo catálisis ácida, de manera análoga al método descrito por A.B. Venkov et al., Synth. Commun. 25 (1995), p. 1419-1425.
A partir de los compuestos de la fórmula III o IIIa los compuestos de las fórmulas V, VII, IX, X y XIII pueden prepararse de manera análoga a los que se citan al principio en la literatura de patentes, por ejemplo según el método de la WO 00/42036.
En las fórmulas de arriba II hasta XV R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, y B y X tienen los significados indicados en conexión con las fórmulas I, Ia o Ia'.
Los compuestos de la fórmula general XIV se conocen en la literatura o pueden prepararse según los métodos descritos en P. L. Julian, J. Am. Chem. Soc. 70 (1948) p. 180-183, G.E. Hein, J. Am. Chem. Soc. 84 (1962), p. 4487-4494 y en WO 00/21905.
Los compuestos de triazol de las fórmulas II, IV, VI, VIII, VIIIa, XI y XII son conocidos o pueden prepararse según métodos conocidos como los que se describen, por ejemplo, en A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterociclic Chemistry", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterociclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY y en la literatura allí citada o en S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955, WO 99/02503 o Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 23, 955; Rappoport et al. J. Org. Chem. 37 (1972), p. 3618.
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención y de los materiales de partida y de los productos intermediarios puede realizarse de manera análoga a los métodos descritos en las publicaciones de patentes mencionadas al principio.
Las reacciones arriba descritas se realizan en general en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del sovente utilizado. Los solventes que pueden ser útiles son, por ejemplo, ésteres como etilacetato, éteres como dietiléter o tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, tolueno, xileno, acetonitrilo, cetonas, como acetona o metiletilcetona, o alcoholes, como etanol o butanol.
Si se desea se trabaja en presencia de un agente que enlaza ácido. Los agentes enlazantes de ácido que son adecuados son bases inorgánicas como carbonato de sodio o potasio, hidrocarbonato de sodio o potasio, metilato de sodio, etilato de sodio, hidruro de sodio o compuestos organo-metálicos, como compuestos de litio-butilo o magnesio-alquilo, o bases orgánicas como trietilamina o piridina. Estas últimas pueden servir simultáneamente como solvente.
El método (f) se realiza en condiciones reductoras, usando por ejemplo borhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio o triacetoxiborhidruro, opcionalmente en medio ácido o en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo cloruro de cinc o mediante hidrogenación catalítica.
El aislamiento del producto crudo se realiza de manera usual, por ejemplo mediante filtración, destilación del solvente o extracción desde la mezcla de reacción, etc. La purificación de los compuestos obtenidos puede realizarse de manera usual, por ejemplo mediante recristalización desde un solvente, cromatografía o conversión a un compuesto de adición ácida.
Las sales de adición ácida se preparan de una manera convencional mezclando la base libre con el ácido apropiado, si es apropiado en solución en un solvente orgánico como, por ejemplo, un alcohol inferior tal como el metanol, etanol o propanol, un éter tal como éter de metilo t-butilo, una cetona tal como acetona o cetona metilo etilo o un éster tal como el acetato de etilo.
Los compuestos de triazol según la invención de la fórmula I son ligandos receptores D_{3} de la dopamina altamente selectivos, los cuales debido a su baja afinidad hacia otros receptores tales como los receptores D_{1}, los receptores D_{4}, receptores \alpha1- y/o \alpha2-adrenérgicos, receptores serotoninérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores histamínicos, receptores opiatos y, en particular receptores D_{2} para dopamina, tienen menos efectos secundarios que los neurolépticos clásicos que comprenden antagonistas de receptor D_{2}.
La afinidad alta de los compuestos de la invención frente a los receptores D_{3} se refleja en valores muy bajos de K_{i} in vitro de ordinariamente menos de 100 nM (nmol/l) y principalmente de menos de 50 nM. Las afinidades de enlace para receptores D_{3} pueden determinarse, por ejemplo, mediante desplazamiento de [^{125}I]-yodosulprida en estudios de enlazamiento de receptor.
Particularmente importantes de acuerdo con la invención son compuestos cuya selectividad K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}) es preferiblemente de al menos 10, incluso mejor de al menos 30 y particularmente ventajoso de al menos 50. Los estudios de enlazamiento de receptor en receptores D_{1}, D_{2} y D_{4} pueden llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el desplazamiento de [^{3}H]SCH23390, [^{125}I]yodosulprida [^{125}I]espiperona.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen además una mejor biodisponibilidad y una mejor disponibilidad cerebral que los ligandos de receptor D3 comparables a base de compuestos de triazol conocidos que tienen una tetrahidroisoquinolina o residuo de dihidroisoindol y por lo tanto deben tener las ventajas arriba mencionadas frente a las sustancias comparables.
Los compuestos pueden, debido a su perfil de enlazamiento, usarse para el tratamiento de enfermedades que responden a los ligandos D3 de la dopamina; es decir, son efectivos para el tratamiento de aquellos trastornos o enfermedades en las que una influencia (modulación) de los receptores D_{3} de dopamina conduce a un mejoramiento en el cuadro de la enfermedad o la cura de la misma. Enfermedades de este tipo son, por ejemplo, trastorno o enfermedades del sistema nervioso central.
Por trastornos o enfermedades del sistema nervioso central se entienden trastornos que afectan la médula espinal y principalmente el cerebro. El término "trastorno" en el sentido de la invención se usa para denominar las anomalías que normalmente se consideran funciones o estados patológicos o enfermizos y pueden darse a reconocer en forma de determinados indicios, síntomas y/o disfunciones. El tratamiento de la invención puede dirigirse a trastornos individuales; es decir, a anomalías o estados patológicos pero también es posible por una pluralidad de anomalías que se conectan juntos de manera causal siempre que sea apropiado para combinarse en patrones, es decir síndromes, que pueden tratarse de acuerdo con la invención.
Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen principalmente trastornos psiquiátricos y neurológicos. Estos incluyen particularmente trastornos orgánicos, incluidos los trastornos sintomáticos, tales como sicosis de un tipo de reacción agudo exógeno o sicosis asociadas con una causa orgánica o exógena, por ejemplo asociada con trastornos metabólicos, infecciones y endocrinopatías; sicosis endógenas tales como esquizofrenia o trastornos de tipo esquizo y delirantes; trastornos afectivos como las depresiones, manías o estados maniaco-deresivos; y formas mezcladas de los trastornos descritos previamente; trastornos neuróticos y somatoformes así como trastornos asociados con el estrés; trastornos disociativos, por ejemplo deficiencias, enturbiamiento y partición de la conciencia y desórdenes de la personalidad; trastornos de atención y comportamiento sonámbulo, como trastornos del comportamiento y trastornos emocionales cuyo inicio yace en la niñez y la juventud, por ejemplo hiperactividad en los niños, déficit intelectual, particularmente trastornos de atención (attention deficit disorders), trastornos de la memoria y cognoscitivos, por ejemplo deficiencias en el aprendizaje y la memoria (impaired cognitive function), demencia, narcolepsia y trastornos del sueño, por ejemplo restless legs syndrome; trastornos del desarrollo; estado de miedo, delirio; trastornos de la vida sexual, por ejemplo impotencia del hombre; trastornos del apetito, por ejemplo anorexia o bulimia; adicción; y otros trastornos psiquiátricos que no se han designado detalladamente.
Los trastornos tratables de acuerdo con la invención incluyen también el mal de Parkinson y la epilepsia y especialmente los trastornos afectivos relacionados con estos.
Las enfermedades de adicción incluyen los trastornos psíquicos y trastornos de comportamiento provocados por el abuso de sustancias psicotrópicas, como fármacos y drogas, así como otros males de adicción como, por ejemplo, la adicción al juego (Impulse Control Disorders not elsewhere classified). Las sustancias que provocan adicción son, por ejemplo: opioides (por ejemplo, morfina, heroína, codeína); cocaína; nicotina; alcohol; sustancias que interactúan con el complejo canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes como, por ejemplo, benzodiacepina; LSD; canabinoides;estimulantes psicomotrices como 3,4-metilendioxi-N-metilamfetamina (Ecstasy); Amfetamina y sustancias del tipo anfetamina como metilfenidat u otros estimulantes incluyendo cafeína. Como sustancias que generan adicción se toman en consideración particularmente los opioides, cocaína, anfetamina o sustancias del tipo anfetamina, nicotina y alcohol.
En relación con el tratamiento de enfermedades de adicción se prefieren particularmente, entre los compuestos de la invención de la fórmula I, aquellos que no tienen acción psicotrópica. Esto puede observarse en pruebas sobre ratas que después de la administración de los compuestos útiles de acuerdo con la invención se frenan de una autoadministración de sustancias psicotrópicas como, por ejemplo, cocaína.
Según otro aspecto de la presente invención los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos cuyas causas se deben, al menos en parte, a una actividad anómala de receptores D_{3} de la dopamina.
Según otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige principalmente a aquellos trastornos que pueden influenciarse por un enlace de asociados de enlace adicionados preferiblemente exógenos (ligandos) a los receptores D_{3} de la dopamina en el contexto de un tratamiento médico adecuado.
Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invención se caracterizan frecuentemente mediante un desarrollo progresivo, es decir que los estados descritos arriba cambian en el curso del tiempo, la severidad aumenta usualmente y, cuando es apropiado, los estados se intercambian o se adicionan otros estados a los estados que existen previamente.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar un gran número de señales, síntomas y/o disfunciones asociadas con los desórdenes del sistema nervioso central y en particular los estados previamente mencionados. Estos incluyen por ejemplo una relación distorsionada de la realidad, falta de juicio y de la capacidad para cumplir con las normas sociales usuales y los requerimientos de la vida, cambios en la conducta, cambios en las necesidades individuales tales como el hambre, sueño, sed, etc. y en el estado de ánimo, desórdenes de memoria y asociación, cambios de personalidad, especialmente inestabilidad afectiva, alucinaciones, trastornos del ego, incoherencias en el pensamiento, ambivalencia, autismo, despersonalización o alucinaciones, ideas delirantes, lenguaje por sílabas, ausencia de movimiento asociada, caminado a pasos cortos, postura doblada del tronco y miembros, temblor, cara como una máscara, lenguaje monótono, depresiones, apatía, espontaneidad deficiente e irresolución, habilidad reducida de asociación, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de pánico, síndromes de retirada en caso de dependencias, síndromes maniformes, estados de agitación y confusión, disforia, síndrome discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de vértigo, por ejemplo vértigo postural periférico, rotacional y vestibular, melancolía, histeria, hipocondría y similares.
Un tratamiento en el sentido de acuerdo con la invención incluye no solo el tratamiento de indicios agudos o crónicos, síntomas y/o disfunciones sino también un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como como profilaxis de recurrencia o de episodio. El tratamiento puede ser sintomático, por ejemplo dirigido para suprimir los síntomas. Puede tener lugar a corto plazo, dirigirse a mediano plazo o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo como parte de terapia de mantenimiento.
Preferiblemente son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente para el tratamiento de trastornos afectivos; trastorno neuróticos, por estrés y somatoformes y psicosis y especialmente para el tratamiento de la esquizofrenia y de la depresión. Debido a su alta actividad con respecto al receptor de D_{3}, los compuestos de triazol de la invención también son para el tratamiento de enfermedades de la función renal, especialmente de las enfermedades de la función renal causadas por la diabetes mellitas (véase WO 00/67847).
El uso de acuerdo con la invención de los compuestos descritos comprende un método dentro del alcance del tratamiento. En este caso al individuo que se está tratando, preferiblemente un mamífero, especialmente una persona humana, o un animal agropecuario o uno doméstico, se administra una cantidad efectiva de uno o varios compuestos formulados normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria. Si un tratamiento así es indicado y en qué forma se debe tomar depende del caso individual y se somete a un examen médico (diagnóstico) que toma en cuenta los indicios, síntomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de ciertos indicios en desarrollo, síntomas y/o disfunciones y otros factores.
El tratamiento usualmente tiene lugar mediante administración una o más veces al día, cuando sea apropiado junto, o de manera alterna a, otros ingredientes activos o productos que contienen ingredientes activos, de manera que a un individuo a tratarse se le da un dosis diaria preferiblemente de alrededor de 1 hasta 1000 mg/kg de peso corporal en el caso de administración oral o de alrededor de 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en el caso de administración parenteral.
La invención también se refiere a la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano o un animal agropecuario o doméstico. Así, los ligandos se administran usualmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un escipiente farmacéuticamente aceptable con al menos un ligando de la invención, y opcionalmente, otros ingredientes activos. Estas composiciones pueden administrarse por ejemplo por ruta oral, rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas farmacéuticas sólidas tales como polvos orales, granulados, tabletas, particularmente tabletas de película, pastillas, sobres porosos, grageas, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmacéuticas vaginales, formas farmacéuticas semisólidas, como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o parches, así como formas farmacéuticas líquidas tales como soluciones, emulsiones, especialmente emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección e infusión, gotas para ojos y gotas para oidos. Dispositivos de implantados para entrega también pueden usarse para administrar los inhibidores de la invención. Otra posibilidad es también usar liposomas o microesferas.
Las composiciones se producen mezclando o diluyendo los inhibidores de la invención usualmente con un excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículo, soporte o medio del ingrediente activo.
Excipientes adecuados se listan en las monografías farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones pueden comprender adicionalmente soportes aceptables farmacéuticamente o excipientes convencionales tales como lubricantes, humectantes, agentes emulsionantes y para suspensión; conservantes, antioxidantes, antirritantes, agentes formadores de quelatos, auxiliares de recubrimiento de tabletas, estabilizantes de emulsión, formadores de película, formadores de gel, agentes enmascarantes de olores, sabores enmascarantes, resinas, hidrocoloides, solventes, solubilizantes, neutralizadores, promotores de permeación, pigmentos, compuestos de amonio cuaternario; agentes de resposición de grasa y super-engrasantes, bases para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona, auxiliares de distribución; estabilizantes, esterilizantes, bases de supositorio, excipientes de tabletas, tales como aglutinantes, materiales de relleno, lubricantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes, desecantes; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes; aceites blancos. Un acondicionamiento con respecto a esto está basado en el conocimiento del experto tal como se presenta en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete (Léxico de los excipientes para farmacia, cosmetología y cambios adyacentes), 4. Edición, Aulendorf: ECVEditio-Kantor-Verlag (editorial), 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarla.
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 2-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-7-propionil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-25 como hidrocloruro 1.1 2-(Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se puso anhídrido de ácido trifluoroacético (2,13 mol, 452,0 g) en diclorometano (452 ml) a 10-15ºC. A esto se adicionó a esta temperatura una solución de tetrahidroisoquinolina (1,94 mol, 268,3 g) en diclorometano (90 ml). Se revolvió la mezcla de reacción por una noche a temperatura ambiente y a continuación se hidrolizó con agua helada (813 g). Después de 1 h de revolver se separaron las fases. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (813 ml), con solución semiconcentrada de NaHCO_{3} (550 ml) y nuevamente con agua (500 ml). A continuación se concentró a presión reducida y resultaron 446 g de producto crudo que se empleó en la reacción siguiente.
1.2 1-[2-(Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]propan-1-ona
Se suspendió tricloruro de aluminio (0,78 mol, 103,7 g) en diclorometano (93 ml) a 10-15ºC. A continuación se adicionó a esta temperatura mientras se iba enfriando, en orden sucesivo, el trifluoracetiltetrahidrosoquinolina del paso 1.1 (2,13 mol, 452,0 g) y cloruro de ácido propiónico (0,47 mol, 43,2 g). A continuación se calentó con reflujo y se mantuvo la temperatura por 5 horas. Luego se enfrió a 5 -10ºC y se diluyó con 70 ml de diclorometano. Se preparó en dos matraces. La solución de reacción se introdujo luego rápidamente a una mezcla de 1000 g de hielo y 500 ml de éster metílico terc-butílico mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después de 30 minutos se separaron las fases y la fase orgánica se lavó sucesivamente con 500 ml de agua, con 500 ml de solución semiconcentrada de NaHCO_{3} y de nuevo con 300 ml de agua. La fase orgánica se concentró luego a presión reducida dando lugar a 89,9 g de una mezcla del compuesto del título con su isómero 6 (la proporción entre el isómero 7:isómero 6 es de alrededor de 75:25 (mediante 13C-NMR)), que se usó en la siguiente etapa.
1.3 7-Propionil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro)
Se disolvió el producto del paso 1.2 (0,39 mol, 111,0 g) se disolvió en n-propanol (744 ml) y a esto se adicionó ácido clorhídrico (al 32%, 3,5 mol, 400 g). A continuación se calentó por 5 horas con reflujo. Después se adicionaron otros 300 ml de n-propanol y se destiló el agua azeotropicamente. En total se obtuvieron 890 ml de destilado. De esta manera se sacó el hidrocloruro de la propionilisoquinolina; se adicionaron otros 1500 ml de n-propanol y se destiló nuevamente. A continuación se adicionaron 1200 ml de éter metílico terc.-butílico, se enfrió a 5ºC y se revolvió por 30 minutos. El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío a 40-50ºC. De esta manera se obtuvieron 82,9 g de una mezcla de 6- y 7-propionil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina como hidrocloruro con una proporción isomérica entre 7-isómero:6-isómero de alrededor de 80:20 (determinado por medio de ^{13}C-NMR)).
1.4 1-[2-(3-Cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]propan-1-ona
La mezcla isomérica del paso 1.3 (0,27 mol, 63,4 g) se suspendió en 634 ml de dicloro metano. La base se liberó a partir de hidrocloruro adicionando 1,05 eq. De solución de hidróxido de sodio y 317 ml de agua y se separaron las fases. Después de la separación de fases y de la extracción de la fase acuosa con un poco de diclorometano se lavaron las fases orgánicas unidas una vez con 50 ml de agua, se filtró y se concentró varias veces con el rotavapor (vaporizador con rotación). El residuo se disolvió en la dimetilformamida y a la solución se adicionaron sucesivamente 1-bromo-3-cloropropano (0,68 mol, 107,4 g) y trietilamina (0,55 mol, 55,3 g). Se revolvió por 16 horas a temperatura ambiente, se adicionaron 760 ml de agua a la suspensión resultante y se extrajo dos veces con cerca de 300 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con 100 ml de agua, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 61 ml de metanol y 410 ml de éter metílico terc.-butílico, A esto se adicionaron a gotas 1,2 equivalentes de cloruro de hidrógeno en isopropanol. La mezcla se hirvió brevemente y luego se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente. Se filtro el residuo succionando con aire hasta que estuvo bien. Esto dio lugar a 87 g de producto crudo que se recristalizó dos veces a partir de metanol. Esto dió lugar a 26,7 g del compuesto del título (7-isómero:6 isómero:97:3 (por medio de ^{13}C-NMR)).
1.5 Potasio-4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato
Metilisotiocianato (0.75 mol, 54.5 g) y carbonato de potasio (0.73 mol, 101,5 g) se pusieron en etanol (1.8 L). A esto se adicionó a temperatura ambiente hidrazida de ácido benzoico (0.73 mol, 100.0 g). La suspensión amarillenta se calentó por 3 horas con reflujo, se filtró con succión y el filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se revolvió con diclorometano/metanol (1% en volumen). De esta manera se obtuvieron 89.4 g del compuesto del título como un sólido pálido. La torta de filtro se disolvió en agua (400 ml), y se extrajo con éster acético y diclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. De esta manera se obtuvieron otros 44.4 g del compuesto del título como un sólido claro, Rendimiento: 133.8 g.
1.5 2-{3-[(4-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-7-propionil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidroclo- ruro)
1.00 g (3.76 mmol) de potasio-4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato del paso 1.4 y 0.90 g 1-[2-(3-cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]propan-1-ona (3.92 mmol) del paso 1.4 se revolvieron con trietilamina (5.77 mmol, 0.58 g) en dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente por una noche. Para el procesamiento se adicionó una solución de sal, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas y se retiró el solvente. Se obtuvieron así 1.5 g de un aceite de color marrón oscuro el cual contiene el compuesto del título como base libre. El hidrocloruro se obtuvo de éste mediante precipitación a partir de isopropanol-HCl. Se obtuvieron así 0.7 g del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de fusión de 181-184ºC.
EI-MS [M+] = 420;
^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO)\deltappm: 7.94-7.52 (m 7H), 7.41 (d, 1H), 4.79-4.52 (m br., 1H), 4.47-4.25 (m br., 1H), 3.71 (m br., 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49-3.21 (m, 6H), 3.12 (m br., 1 H), 3.01 (m sym., 2H), 2.27 (quint., 2H), 1.07
(t, 3H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-(3-{[4-Metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio})propil)-7-propionil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli- na (hidrocloruro) - compuesto Ia'-15 como hidrocloruro
20.38 g (0,1 mol) de metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tio (Rappoport et al. J. Org. Chem 37 (1972) 3618) se pusieron junto con hidróxido de litio (0.36 mol, 8.65 g) en dimetilformamida (130 ml). A esto se adicionaron 26.00 g (86 mmol) del compuesto del ejemplo 1.4 como un sólido. Para lograr una conversión lo más completa posible la mezcla de reacción se revolvió alrededor de 2,5-3 días a temperatura ambiente. Para el procesamiento la mezcla de reacción se mezcló con 390 ml de agua y se extrajo dos veces con 130 ml de éter metílico terc.-butílico/etilacetato (1:1 vol/vol). Las fases orgánicas unidas se lavaron con 100 ml de solución diluida de cloruro de sodio. La fase orgánica se mezcló con carbón activado y después se filtró. Mediante concentración del filtrado se obtuvo 39,8 g de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 138 ml de metanol y, a temperatura ambiente, a esto se adicionaron 3 equivalentes de cloruro de hidrógeno como solución en isopropanol, con respecto al compuesto empleado del ejemplo 1.4, y la suspensión resultante se revolvió por una noche y luego se enfrió hasta 5ºC y se filtró el sólido. El sólido se secó al vacío a 40-50ºC dando lugar a 24,7 g del compuesto del título como hidrocloruro que se recristalizó de metanol (59 ml). El producto se secó nuevamente al vacío dando lugar a 16,4 g del compuesto del título como hidrocloruro con un punto de fusión de 181-184ºC;
EI-MS [M^{+}] = 423; ^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO) \delta ppm: 7.91-7.78 (m 2H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.77-4.50 (m br., 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m br., 1H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.11 (m br., 1H), 3.01 (m sym., 2H), 2.27 (quint., 2H), 1.07 (t, 3H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 7-Benzoil-2-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-19 como hidrocloruro 3.1N-(2-Feniletil)acetamida
Fenetilamina (206.30 mmol, 25.00 g) se puso en tolueno (300 ml). Se adicionó a gotas acetilcloruro (252.23 mmol, 19.80 g) y la mezcla se revolvió a temperatura ambiente por una noche. La mezcla de reacción se vertió a agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró. Se obtuvieron 32.7 g del compuesto del título como un aceite marrón que se cromatografió sobre gel de sílice (fase móvil de diclorometano con 1% de metanol) y se revolvió en hexano. Se obtuvieron 27.6 g del compuesto del título con un punto de fusión de 50-53ºC.
3.2N-[2-(4-Benzoilfenil)etil]acetamida
N-(2-Feniletil)acetamida (49.01 mmol, 8.00 g) se puso en nitrobenceno (40 ml). A esto se adicionó cloruro de benzoilo (54.07 mmol, 7.60 g) y luego, a temperatura ambiente se introdujo tricloruro de aluminio (73.52 mmol, 9.80 g) en porciones. La mezcla se calentó luego a 50ºC por 8 horas. La mezcla de reacción se vertió a una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado y se retiró el nitro benceno mediante destilación con vapor. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. El residuo después de concentrar la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol (3% en volumen)), se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título como aceite anaran-
jado).
3.3 (2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)(fenil)metadona
N-[2-(4-Benzoilfenil)etil]acetamida (16.46 mmol, 4.40 g) se pusieron en ácido acético glacial (20 ml). A esto se adicionó lentamente a 30ºC ácido sulfúrico concentrado (25 ml) y a continuación formalina (49.29 mmol, 4.00 g). La mezcla se revolvió por 2 días y se vertió a agua con hielo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio, se secó y se concentró. El residuo se revolvió con éter dietílico y el sólido que resulta de allí se filtró con succión. Se obtuvieron 1.6 g del compuesto del título como un sólido color beige con un punto de fusión de 110-113ºC.
3.4 Fenil(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)metanona
2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)(fenil)metanona (11.10 mmol, 3.10 g) se calentó en ácido clorhídrico (7M, 250 ml) por 6 horas. LA mezcla resultante se concentró, se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El secado de la fase orgánica y la concentración dio lugar a 1,7 g del compuesto del titulo como un aceite marrón.
3.5 [2-(3-Cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il](fenil)metanona
De manera análoga al procedimiento para el paso 1.4 del ejemplo 1 se obtuvo a partir de fenil(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)metanona (7.16 mmol, 1.70 g) 1.3 g del compuesto del título como aceite anaranjado.
3.6 7-Benzoil-2-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro)
De manera análoga al procedimiento del ejemplo 2 se obtuvieron 0,50 del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de fusión de 146-152ºC haciendo reaccionar el compuesto obtenido en la etapa 3.5 (2.23 mmol, 0.70 g) con el triazol del paso 1,5 (2.35 mmol, 0.45 g).
^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO)\deltappm: 7.81-7.50 (m 12H), 7.44 (d, 1 H), 4.79-4.53 (m br., 1H), 4.48-4.26 (m br., 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (m, 6H), 3.16 (m br., 1H), 2.28 (quint., 2H). 
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Ejemplo 4 7-Benzoil-2-{4-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-77 como hidrocloruro 4.1 3-[(4,4-Dimetoxibutil)tio]-4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
El triazol del paso 1.5 (43.60 mmol, 10.00 g) y 4-cloro-1,1-dimetoxibutano (44.55 mmol, 6.80 g) se revolvió por 10 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se vertió a agua y se extrajo con éster acético. La fase orgánica se lava con solución acuosa de cloruro de sodio, se secó y se concentró. El residuo se purificó cromatográficamente (fase móvil: acetato de etilo). Se obtuvieron 6.3 g del compuesto del título como aceite incoloro.
4.2 4-[(4-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]butanol
A una solución de 3-[(4,4-dimetoxibutil)tio]-4-metil-5-fenil-4H 1,2,4-triazol (20.49 mmol, 6.30 g) en etanol (50 ml) se adicionó ácido sulfúrico concentrado hasta la turbiedad. La mezcla se revolvió por 2 horas a 40ºC a continuación se hizo alcalino con carbonato de sodio y después de extrajo con acetato de etilo. La fase orgánico se secó y se concentró, dando lugar a 4,8 g del compuesto del título como aceite incoloro.
4.3 7-Benzoil-2-{4-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (hidrocloruro)
4-[(4-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]butanal (3.83 mmol, 1.00 g), el hidrocloruro del paso 3.3 (3.65 mmol, 1.00 g) y ácido acético glacial (14.99 mmol, 0.90 g) se pusieron en metanol. A esto se adicionó a temperatura ambiente por porciones NaCNBH_{3} (4.77 mmol, 0.30 g). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por una noche y a continuación se vertió a agua. La mezcla se hizo alcalina con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó y se concentró, obteniéndose 1.7 g de un aceite de color naranja que se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol (1.5-3.5% en volumen)). Se obtuvieron 1.1 g de la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo que se convirtió con cloruro de hidrógeno en isopropanol a a hidrocloruro. Se obtuvieron 0,9 g de hidrocloruro como un sólido blanco con un punto de fusión de 171ºC.
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO)\deltappm: 7.77-7.52 (m 12H), 7.42 (d, 1H), 4.63 (d br., 1H), 4.41-4.23 (m br., 1H), 3.69 (s br., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.04 (m, 7H), 1.94 (quint., 2H), 1.80 (quint., 2H). 
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Ejemplo 5 7-Benzoil-2-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-12 como Hidrocloruro
De manera análoga al paso del ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 3.5 (1.59 mmol, 0.50 g) con metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (1.54 mmol, 0.30 g) 0.18 g del compuesto del título como un sólido blanco con un punto de fusión de 138ºC.
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO)\deltappm: 7.75-7.50 (m 7H), 7.42 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.17 (m, 1 H), 4.67 (sbr., 1H), 4.37 (s br., 1H), 3.76 (s br., 3+1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (m, 6H), 3.15 (s br., 1H), 2.27 (quint., 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 7-Benzoil-2-(3-{[4-metil-5-(1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-64 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción de 4-metil-5-(1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazole-3-tiol (1.59 mmol, 0.50 g) con el compuesto preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.66 mmol, 0.30 g) 0.20 g del compuesto del título como un sólido blanco con un punto de fusión de 163ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO)\deltappm: 7.73-7.52 (m 7H), 7.41 (d, 1 H); 7.05 (s, 1 H), 6.74 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.64 (s br., 1H), 4.36 (s br., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41-3.21 (m, 5H), 3.15 (m br., 1H), 2.19 (quint., 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 7-Benzoil-2-(3-{[5-(2-furil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'.3 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40 g) y 5-(2-furil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (1.38 mmol, 0.25 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.10 g del compuesto de título como sólido amarillo con un punto de fusión de 180-185ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO)\deltappm: 7.96 (s, 1H), 7.76-7.54 (m 7H), 7.43 (m, 1 H), 7.09 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.69 (d br., 1H), 4.44-4.27 (m br., 1H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (m br., 2H), 3.28 (m, 6H), 3.16 (m br., 1H), 2.20 (quint., 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 7-Benzoil-2-{3-[(4-metil-5-tien-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - compuesto Ia'-18 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron por reacción del compuesto preparado en el paso 3.5 tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40 g) y sodio 4-metil-5-tien-2-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato (1.37 mmol, 0.30 g; preparación análoga al paso 1.5) 0.10 g del compuesto del título como sólido amarillento con un punto de fusión de 140ºC;
EI-MS [M^{+}] = 474; ^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO) \deltappm: 11.10 (s br., 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.55 (m 9H), 7.45 (d, 1H), 4.68 (s br., 1H), 4.39 (s br., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.24 (m, 6H), 3.19 (m br., 1H), 2.25 (quint., 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 7-Benzoil-2-{3-[(4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloru- ro)- compuesto Ia'-64 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40 g) y 3-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridinio cloruro (1.31 mmol, 0.30 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.17 g del compuesto del título como un sólido blanco con un punto de fusión de 148ºC; ^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm: 9.00 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.78-7.53 (m 8H), 7.44 (d, 1H), 4.75-4.62 (m br., 1H), 4.43-4.29 (m br., 1H), 3.73 (m br., 1H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (m, 6H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.25 (quint., 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 7-Benzoil-2-{3-[(4-metil-5-piridin-4-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-1 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40 g) y 4-(5-mercapto'-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridinio cloruro (1.31 mmol, 0.30 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.30 g del compuesto del título como sólido amarillento con punto de fusión de 140-146ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO)\deltappm: 11.40 (s br., 1H), 8.95 (m, 2H), 8.10 (m 2H), 7.79-7.56 (m, 7H), 7.45 (d, 1H), 4.81-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.48-3.29 (m, 6H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.35 (quint, 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 7-(3-Fluorobenzoil)-2-{3-[(4-metil-5-pirazin-2-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-58 como hidrocloruro 11.1N-{2-[4-(3-fluorobenzoil)fenil]etil}acetamida
De manera análoga al procedimiento indicado para el paso 3.2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 3.1 (61.27 mmol, 10.00 g) con 3-fluorobenzoilcloruro (67.48 mmol, 10.70 g) 8.60 g de N-{2-[4-(3-fluorobenzoil)fenil]etil}acetamida como sólido de color beige con un punto de fusión de 78ºC.
11.2 (2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)(3-fluorofenil)metanona
De manera análoga al procedimiento indicado para el paso 3.3 se prepararon 2.60 g del compuesto del título a partir de N-{2-[4-(3-Fluorobenzoil)fenil]etil}acetamida (5.60 g, 19.63 mmol); sólido de color beige, punto de fusión 136-139ºC.
11.3 7-(3-Fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro)
De manera análoga al procedimiento indicado para el paso 3.3 se prepararon 2,20 g del compuesto del título a partir del compuesto obtenido en el paso 11.2 (8.74 mmol, 2.60 g); sólido color beige, punto de fusión 219-223ºC.
11.4 [2-(3-Cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidrolsoquinolin-7-il](3-fluorofenil)metanona
De manera análoga al procedimiento indicado para el paso 3.4 se prepararon 2.20 g del compuesto del titulo a partir del compuesto obtenido en el paso 11.3 (7.54 mmol, 2.20 g) 2.20 g del compuesto del título; aceite anaranjado.
11.5 7-(3-Fluorobenzoil)-2-{3-[(4-metil-5-pirazin-2-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoqui- nolinas (hidrocloruro)
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto de tetrahidroisoquinolina preparado en el paso 11.4 (1.27 mmol, 0.40 g) y (1.51 mmol, 0.50 g) y 4-Metil-5-pirazin-2-il-4H-1,2,4-triazole-3-tiol (1.55 mmol, 0.30 g) 0,20 g del compuesto del título como un sólido blanco que se recristalizó a partir de isopropanol - agua 98:2; EI-MS [M^{+}] = 488
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 7-(3-Fluorobenzoil)-2-{3-[(4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (Hidrocloruro) - Compuesto Ia'-63 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto obtenido en el paso 11.4 de tetrahidroisoquinolina (1.81 mmol, 0.60 g) y 3-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) piridinio cloruro (1.75 mmol, 0.40 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.45 g del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de fusión de 133ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO)\deltappm: 11.54 (s br., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.89 (m sym., 1H), 8.49 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67-7.39 (m, 7H), 4.66 (m br., 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.27 (m, 6H), 3.12 (d br., 1H), 2.28 (quint., 2H). 
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Ejemplo 13 7-Acetil-2-{3-[(4-metil-5-tien-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro)- Compuesto Ia'-13 como hidrocloruro 13.1 1-[2-(Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]etanona
2-(Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (140 mmol, 32.00 g) se puso en CS_{2} (190 ml). A esto se adicionó a temperatura ambiente en porciones tricloruro de aluminio (837 mmol, 111.60 g). A continuación se añadió a gotas cloruro de acetilo (419.12 mmol, 32.90 g) de tal manera que tuviera lugar un reflujo ligero y se calentó por otra hora a reflujo. La mezcla de reacción se vertió a agua con hielo y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó, se succionó y se concentró y después se revolvió con isopropanol. Se obtuvieron 22 g del compuesto del título con un punto de fusión de 80ºC.
13.2 7-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro)
De manera análoga al procedimiento indicado en el paso 1.3 se prepararon a partir del compuesto obtenido en el paso 13.1 (22.12 mmol, 6.00 g) 3.80 g del compuesto del título (sólido amarillo).
13.3 1-[2-(3-Cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]etanona
De manera análoga al procedimiento indicado en el paso 1.4 se prepararon a partir del compuesto obtenido en el paso 13.2 (17 mmol, 3.60 g) 3.00 g del compuesto del título (aceite amarillo).
13.4 7-Acetil-2-{3-[(4-metil-5-tien-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro)
De manera análoga al procedimiento indicado en el paso 1.6 se obtuvieron mediante reacción del compuesto obtenido en el paso 13.3 de tetrahidroisoquinolina (1.99 mmol, 0.50 g) con sodio 4-metil-5-tien-2-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato (2.28 mmol, 0.50 g; preparación análoga al paso 1.5) 0.20 g del compuesto del título; EI-MS [M^{+}] =
412.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 7-(3-Fluorobenzoil)-2-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - compuesto Ia'-39 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto obtenido en el paso 11.4 de tetrahidroisoquinolina (1.51 mmol, 0.50 g) con el compuesto de triazol del paso 1.5 (1.51 mmol, 0.35 g) 0.45 g del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de fusión de
147ºC;
EI-MS [M^{+}] = 486; ^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO) \deltappm: 7.80-7.43 (m, 12H), 4.77-4.58 (m br., 1H), 4.45-4.27 (m br., 1H), 3.64 (s, 1H), 3.46-3.22 (m, 6H), 3.15 (m br., 1H), 2.24 (quint., 2H). 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 7-(3-Fluorobenzoil)-2-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolina (hidrocloruro) compuesto Ia'-60 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto de tetrahidroisoquinolina preparado en el paso 11.4 (1.81 mmol, 0.60 g) con el compuesto de triazol del paso 2.4 (1.81 mmol, 0.35 g) 0.15 g del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de fusión de
139ºC;
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO)\deltappm: 11.78 (s br., 1H), 7.70-7.41 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 6.67 (s, 1 H), 6.23 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.30 (m, 6H), 3.19-3.06 (m br., 1H), 2.31 (quint., 2H). 
\newpage
Ejemplo 16 1-[2-(3-{[5-(1-Benzotien-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-il]propan-1-ona
(Compuesto Ia'-57)
16.1 5-(1-Benzotien-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
2-(1-Benzotien-2-ilcarbonil)-N-metilhidrazincarbotioamida (15.30 mmol, 4.06 g) y 50 ml 2N hidróxido de sodio se calentaron por 8 horas a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico al 2N y se extrajo con diclorometano. El producto crudo obtenido después de secar y concentrar la fase orgánica se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 6:4), obteniéndose 2.2 g del compuesto del título.
16.2 1-[2-(3-{[5-(1-Benzotien-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il] propan-1-ona
De manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto de triazol preparado en el paso 16.1 (2.02 mmol, 0.50 g) y del compuesto de isoquinolina del paso 1.4 (2.02 mmol, 0.54 g) 0.37 g del compuesto del título; EI-MS [M^{+}] = 476.
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Ejemplo 17 2-(3-{[5-(1,3-Benzotiazol-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-7-propionil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - compuesto Ia' - 70 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción de 5-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (4.87 mmol, 1.21 g; preparación análoga al paso 16.1) y del compuesto de isoquinolina del paso 1.4 (4.87 mmol, 1.30 g) 0.47 g del compuesto del título; EI-MS [M^{+}] = 477.
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Ejemplo 18 7-Acetil-2-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}-propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (hidrocloruro) - Compuesto Ia'-4 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 13.3 de tetrahidroisoquinolina (2.78 mmol, 0.70 g) con metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2.83 mmol, 0.55 g) 0.7 g del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de fusión de 152-158ºC;
^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO)\deltappm: 11.20 (s br., 1H), Z91-Z78 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.76-4.54 (m br., 1H), 4.45-4.23 (m br., 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.19 (m, 6H), 3.12 (m br., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (quint., 2H). 
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Ejemplo 19 7-Acetil-2-{3-[(4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (hidrocloruro) - compuesto Ia'-39 como hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 13.3 de tetrahidroisoquinolina (5.16 mmol, 1.30 g) con 4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiol hidrocloruro (5.47 mmol, 1.25 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.8 g del compuesto del título como un sólido claro; EI-MS [M^{+}] = 407.
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Ejemplo 20 1-{2-[3-(4-Metil-5-piridin-2-il-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-propan-1- ona (dihidrocloruro) - compuesto, Ia'-71 como dihidrocloruro 20.1 4-Metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
15 g de ácido piridin-2-carboxílico (121,8 mmol) se disolvieron en 150 ml de dimetilformamida. A temperatura ambiente se adicionaron lentamente 29,6 g (181,8 mmol) de carbonildiimidazol, y tuvo lugar el desarrollo de un gas. Se dejó reaccionar por 30 minutos a 100ºC y se adicionaron entonces 25,6 g (242,7 mmol) de 4-metil-3-tiosemicarbazid y se revolvió por otras 2 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se mezcló con 300 ml de agua. Después de enfriar en un baño de hielo se filtraron con succión los cristales precipitados y se lavó con un poco de agua. El producto cristalizado se llevó a 390 ml de una solución de 1M de hidrocarbonato de sodio y se calentó por 3 horas a reflujo. Después de enfriar se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, se filtraron los cristales blancos, se lavaron con un poco de agua y se secaron por una noche a 50ºC. Se obtuvieron 18,5 g del compuesto del
título.
20.2 1-{2-[3-(4-Metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}- propan-1-ona (dihidrocloruro)
1,08 g (5.44 mmol) de 4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol; 0,135 g (5.44 mmol) de hidróxido de litio y 0,422 g (2.82 mmol) de yoduro de sodio se pusieron en 14 ml de dimetilformamida y se calentó a 70ºC. A esto se adicionaron a gotas en el transcurso de 2 horas a una temperatura de 70ºC una solución de 1,5 g (5.44 mmol) 1-[2-(3-cloro-propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-propan-1-ona del paso 1.4 en 6 ml de dimetilformamida seca y se revolvió por 30 min. a 90ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite amarillo claro obtenido se vertió a 20 ml de solución saturada de cloruro de sodio y 20 ml de agua y se extrajo tres veces con 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo obtenido de esa manera (2,8 g) se por medio de y se concentró. El producto crudo obtenido de esta manera (2,8 g) se purificó mediante flash cromatografía. (Eluentes: 1. diclorometano; 2. diclormetano/metanol 98:2; 3. diclormetano/metanol 30:1). La base libre del compuesto del título (1,1 g) obtenida de esta manera se disolvió en 20 ml de éster etílico de ácido acético para la preparación de la sal de hidrocloruro y la solución se mezcló con cloruro de hidrógeno de 4 N en dioxano. El precipitado blanco que se separó se filtró con succión, se lavó con éter y se secó. Se obtuvo 1,0 g del compuesto del título como un sólido blanco; [M+H]+ = 424.
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Ejemplo 21 1-[2-(3-{[4-Metil-5-(1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento 1.5 se preparó de 4-metil-5-(1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazole-3-tiol (1.43 mmol, 0.26 g) y 1-[2-(3-cloropropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona (1.43 mmol, 0.36 g; preparación análoga a 1.4 de isoindolina según WO 0125200) el compuesto del título. Rendimiento: 0.11 g.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})\deltappm: 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28(m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.05 (quint., 2H), 1.20 (t, 3H). 
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Ejemplo 22 1-(2-{3-[(4-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)propan-1-ona hidrocloruro
De manera análoga al procedimiento 1.5 se preparó a partir de 4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazole-3-tiol (1.43 mmol, 0.33 g) y 1-[2-(3-cloropropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona (1.43 mmol, 0.36 g; preparación análoga a 1.4 de isoindolina según WO 0125200) el compuesto del título. Rendimiento: 0.24 g.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})\deltappm: 7.84-7.77 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.08 (quint., 2H), 1.20 (t, 3H). 
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Ejemplo 23 1-(2-{3-[(4-Metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)propan-1-ona
De manera análoga al procedimiento 1.5 se preparó a partir de 4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (1.43 mmol, 0.33 g) y 1-[2-(3-cloropropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona (1.43 mmol, 0.36 g; preparación análoga a 1.4 de isoindolina según WO 0125200) el compuesto del título. Rendimiento: 0.04 g.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) 6 ppm: 8.87 (s br., 1H), 8.70 (s br., 1H), 8.02 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.84 (m sym., 2H), 1.20
(t, 3H). 
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Ejemplos de formas de aplicación galénica A) Tabletas
En una prensa de tabletas se prensaron de la manera usual tabletas de la siguiente composición:
40 mg de sustancia del ejemplos 2
120 mg de almidón de maíz
13,5 mg de gelatina
45 mg de azúcar de leche
2,25 mg de Aerosil® (ácido silício químicamente puro en distribución fina submicroscópica)
6,75 mg de almidón de patata (como un engrudo al 6%)
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B) Grageas
20 mg de sustancia del ejemplo 2
60 mg de masa de núcleo
70 mg de masa de sacarificación
La masa de núcleo está compuesta de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de azúcar de leche y 1 parte de un producto polimérico mezclado de vinilpirrolidona-vinilacetato 60:40. La masa de sacarificación está compuesta de 5 partes de sacarosa, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las grageas preparadas de esta manera se proveen a continuación de un revestimiento resistente a los jugos gástricos. Estudios biológicos - estudios de enlace a receptor
La sustancia a ensayar se disolvió en metanol/ChremophorO (BASF-AG) o en dimetilsulfóxido y a continuación se diluyó con agua a la concentración deseada.
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Receptor D_{3} de dopamina
La mezcla (0,250 ml) se compone de membranas de <10^{6} células HEK-293 con receptores D3 de dopamina humana establemente expresadas, 0,1 nM [^{125}I]-yodosulprida y búfer de incubación (total enlace) o con adición de la sustancia de prueba (curva de inhibición) o 1 \muM de spiperon (enlace no específico). Se llevaron a cabo mezclas triplicadas.
El búfer de incubación contenía 50 mM de Tris, 120 mM de NaC1, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, 2 mM MgCl_{2} y 0,1% de albúmina de suero bovino, 10 \muM de quinolona, 0.1% de ácido ascórbico (preparado fresco diario). El búfer se ajustó a pH 7,4 con HCl.
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Receptor -D_{2}(L) de dopamina
La mezcla (1 ml) se compuso de membranas de <10^{8} células HEK-293 con receptores D_{2}(L) de dopamina humana establemente expresada (isoforma larga) así como 0,01 nM [^{125}I]-yodospiperon y regulador de incubación (enlace total) o adicionalmente sustancia de prueba (curva de inhibición) o 1 \muM de haloperidol (enlace no específico). Se llevaron a cabo mezclas triplicadas.
El regulador de incubación contenía 50 mM de Tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, 2 mM de MgCl_{2} y 0,1% albímina de suero de res. El regulador se ajustó a un pH de 7,4 con HCl.
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Medición y evaluación
Después de incubar por 60 minutos a 25ºC las mezclas se filtraron al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Wathman GF/B usando un aparato para cosechar células. Los filtros se transfirieron mediante un sistema de transferencia de filtros usando viales de destello. Después de adicionar 4 ml de Ultima Gold® (Packard) se agitaron las muestras por una hora y después de calculó la radioactividad en un contador beta (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores cp se convirtieron en dpm por medio de una serie estándar de enfriamiento con ayuda del programa propio del aparato.
La evaluación de las curvas de inhibición tuvo lugar por medio de análisis de regresión no lineal iterativo usando el sistema de análisis estadístico (SAS) similar al programa "LIGAND" de Munson y Rodbard.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran en estas pruebas muy buenas afinidades para el receptor D_{3} (< 100 nmolar especialmente < 50 nM) y se enlazan selectivamente al receptor D3. Los resultados de los ensayos de enlazamiento se indican en la tabla 2.
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TABLA 2
26 
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Investigación de la disponibilidad cerebral y la biodisponibilidad oral
Las sustancias de prueba se administraron a ratas machos Wistar en experimentos paralelos en cada caso de modo intravenoso (vena de la cola, 2 mg/kg de peso corporal) y oralmente (sonda de alimentación forzada, 10 mg/kg de peso corporal). Para la administración intravenosa se disolvió el compuesto de prueba en agua con hasta 4% en volumen de DMSO y/o etanol y para administración oral se suspendió en 4% en peso de solución acuosa de hidroxipropil celulosa. Después de varias intervalos de tiempo (intravenosa: 5 minutos, 15 minutos 30 minutos, 2 horas, 8 hora y 24 horas; oral: 15 minutos, 30 minutos, 2 horas, 8 horas y 24 horas) después de administrar, se tomaron muestras de sangre o tejido cerebral de dos ratas en cada caso. La concentración del compuesto de prueba en el plasma de la sangre y en el tejido del cerebro (plasma y cerebro) se determinó de una manera convencional mediante cromatografía líquida a coplada a espectroscopía de masas o mediante HPLC. El área bajo la curva concentración - tiempo para el cerebro (AUC_{brain}) o para plasma (AUC_{IV}, AUC_{oral}) se calculó por medio del método del trapezoide a partir de los resultados obtenidos [((t_{n}-t_{n-1})x(C_{n}+C_{n-1})/2), en la cual t_{n} es el tiempo de determinación y t_{n-1} es el tiempo de determinación precedente y C_{n} o C_{n-1} son las concentraciones respectivas en el tiempo t_{n} o t_{n-1}. La concentración máxima del compuesto activo en el tejido cerebral c_{max \ brain}, el valor de AUC_{brain} así como la proporción de AUC_{brain}/AUC_{plasma} es una medida de la disponibilidad cerebral de la sustancia activa. Además, la biodisponibilidad F del ingrediente activo se calculó de una manera conocida de por sí a partir de los datos (AUC_{oral}/AUC_{iV} en %). Los ingredientes activos ensayados y los datos farmacocinéticos se indican en la tabla 3. Los resultados de Ar y R en la fórmula indicada abajo son aquellos indicados en la tabla 3.
TABLA 3
28 
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280
Se ha mostrado que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una disponibilidad cerebral y biodisponibilidad claramente superior a la de los compuestos de comparación que no corresponden a la fórmula I.
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Documentos indicados en la descripción
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Documentos de patentes indicados en la descripción
\bullet DE 4425144 [0005]
\bullet WO 9725324 A [0005]
\bullet WO 9902503 A [0005] [0059]
\bullet WO 0042036 A [0006] [0007] [0051] [0056]
\bullet WO 0067847 A [0011] [0081]
\bullet WO 9220655 A [0051]
\bullet WO 0021905 A [0058]
\bullet WO 0125200 A [0134] [0136] [0138]
\bullet WO 0042306 A [0150] [0150]
Documentos no patentes indicados en la descripción
\bullet The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics.
\bullet J.C. SCHWARTZ et al. Novel Antipsychotic Drugs. Raven Press, 1992, 135-144 [0003]
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\bullet P. SOKOLOFF et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics. Nature, 1990, vol. 347, 146 [0004]
\bullet Fortschritte der Arzneicontelforschung. Birkhäuser Verlag, 1966, vol. 10, 224 ff [0015]
\bulletALBRIGHT. Tetrahedron, 1983, vol. 39, 3207 [0051]
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\bulletSYNTHESIS, 1979, vol. 19 [0051]
\bullet H. STETTER. Angew. Chem. Int. Ed., 1976, vol. 15, 639 [0051]
\bullet VAN NIEL et al. Tetrahedron, 1989, vol. 45, 7643 [0051]
\bulletMARTIN et al. Synthesis, 1979, 633 [0051]
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\bulletJ. Org. Chem., 1986, vol. 50, 1927 [0051]
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\bullet G.L. GRUNEWALD et al. J. Med. Chem., 1999, vol. 42, 118-134 [0054]
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\bullet S. KUBOTA et al. Chem. Pharm. Bull, 1975, vol. 23, 955 [0059]
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\bulletRAPPOPORT et al. J. Org. Chem., 1972, vol. 37, S. 3618 [0059]
\bullet Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie. FIEDLER, H.P. Kosmetik y angrenzende Gebiete. ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, vol. 4 [0087]
\bulletRAPPOPORT et al. J. Org. Chem, 1972, vol. 37, 3618 [0097]

Claims (17)

1. Compuestos de triazol de la fórmula general I,
30
en la cual
A representa alquileno de C_{4}-C_{10} o alquileno de C_{3}-C_{10}, que comprende por lo menos un grupo Z que se selecciona de entre O, S, NR^{5}, CONR^{5}, COO, CO, y el alquileno también puede tener un grupo cicloalquileno de C_{3}-C_{6} y/o un enlace doble o triple, y
B representa CH_{2} o CH_{2}-CH_{2};
R^{1} representa un residuo aromático que se selecciona de entre fenilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de entre O,
N y S, y el residuo aromático puede tener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C4, halógeno o fenilo, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10}, y fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos residuos que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, NR^{7}R^{8}, CN, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y el fenilo y el residuo heteroaromático también puede condensarse con un carbociclo de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático;
R^{2} es H, alquilo de C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, OH, alcoxi de C_{1}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OSO_{2}CF_{3}, SH, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, halógeno, CN o NO_{2};
R^{3} significa alquilo de C_{2}-C_{10}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{10} que está sustituido por alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de C_{1}-C_{4} o fenilo que puede tener a su vez uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10} y halógeno, es cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o es un residuo aromático que se selecciona de fenilo, naftilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, CN, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10}, CF_{9}, CHF_{2} o halógeno, y R^{3} también puede representar metilo cuando R^{1} representa un residuo heteroaromático opcionalmente sustituido;
R^{4} representa H, alquilo de C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que opcionalmente está sustituido por alquilo de C_{1}-C_{4}, o halógeno, o fenilo;
R^{5} representa H, alquilo de C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo o un grupo COR^{11};
R^{6} hasta R^{10} representan independientemente uno de otro H, alquilo de C_{1}-C_{6} que opcionalmente está sustituido por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo, haloalquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo, y R^{0} también puede significar un grupo COR^{11}, y R^{11} tiene uno de los significados indicados para R^{4};
R^{7} con R^{8} también pueden formar juntos un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado el cual puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, N y NR^{12} como miembro del anillo, y R^{12} representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
y las sales fisiológicamente compatibles de estos compuestos.
2. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, en la cual B representa CH_{2}CH_{2}.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 de la fórmula I, en la cual A representa alquileno de C_{4}-C_{10} o Z-C_{3}-C_{10}-alquileno, y el alquileno puede tener un enlace doble, Z está enlazado al anillo de triazol y se selecciona de O, S, COO, NR^{5} y CO.
4. Compuestos según la reivindicación 3 de la fórmula I, en la cual A representa un grupo S-(alquileno de C_{3}-C_{10}), en el cual el alquileno tiene un enlace doble.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, en la cual R^{2} representa H.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, en la cual R^{1} representa fenilo que está insustituido o tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C_{1}-C_{8}, OH, alcoxi de C_{1}-C_{6}, fenilo, CN y halógeno y/o que puede condensarse con un carbociclo aromático de 6 miembros.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 hasta 5 de la fórmula I, en la cual R^{1} representa un residuo heteroaromático que se selecciona de tienilo, furanilo, tetrazolilo, pirrolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilp o pirazinilo, y el residuo aromático puede estar sustituido de la manera indicada en la reivindicación 1 ó 6.
8. Compuestos según la reivindicación 7, en la cual R^{1} representa pirrolilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de C_{3}-C_{8}.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula I, en la cual R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, CN, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes de la fórmula Ia,
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31 
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en la cual A, R^{1} R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados previamente.
11. Compuestos según la reivindicación 10 de la fórmula Ia, en la cual
A representa alquileno de C_{4}-C_{10} o Z-C_{3}-C_{10}-alquileno, y el Z-C_{3}-C_{10}-alquileno puede tener un enlace doble, Z está enlazado al anillo de triazol y se selecciona de O, S, COO, CONR^{5}, NR^{6} y CO;
R^{1} representa un residuo aromático que se selecciona de fenilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, pirrolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo o pirazinilo, y el residuo aromático puede estar sustituido de la manera indicada en la reivindicación 1;
R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, CN, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}
o halógeno, y R^{3} también puede significar metilo, si R^{1} no representa un fenilo opcionalmente sustituido, y
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{6}.
12. Compuestos según la reivindicación 10 u 11, en la cual R^{1} representa pirrolilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de C_{3}-C_{6}.
13. Compuestos según una de las reivindicaciones 10 hasta 12 de la fórmula Ia, en la cual A representa un grupo S-(alquileno de C_{3}-C_{10}), donde el alquilen puede tener un enlace doble.
14. Compuestos según la reivindicación 11, en los cuales R^{2} representa metilo, A significa un grupo z'-(CH_{2})_{k}, en el cual Z' está enlazado al anillo de triazol y significa oxígeno, azufre o CH_{2}, k representa 3 ó 4, R^{1} es fenilo, 4-fluorfenilo, pirrol-2-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotien-2-ilo, 2-furilo, 3-furilo, benzotiazol-2-ilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo o 2-pirazinilo y
R^{3} representa alquilo de C_{2}-C_{4} o fenilo que puede estar sustituido una o dos veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, o si R^{1} es diferente de fenilo también puede significar metilo.
15. Producto farmacéutico que contiene al menos un compuesto de la fórmula según una de las reivindicaciones 1 hasta 14, opcionalmente junto con soportes y/o excipientes fisiológicamente aceptables.
16. Uso de al menos un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 hasta 14 para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de los receptores D_{3} de la dopamina.
17. Uso según la reivindicación 16 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
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