CN101166529B - 作为大麻素受体拮抗剂的苯并三唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一组作为有效的大麻素-CB1调节剂(亦称拮抗剂或逆激动剂)的苯并三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐和立体异构体，用于治疗肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病(Current Opinion in Drug Discovery&Development20047(4)：498-506)，式(I)中，R1为氢、卤素、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或C1-4烷氧基羰基；R2为氢、苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；R3为氢、羟基或C1-6烷基；Ar1为苯基或被最多3个卤素取代基取代的苯基；Het表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、
二唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基、2H-吡喃基或4H-吡喃基，其中所述杂环任选被C1-6烷基取代。
Description
发明背景
本发明涉及一组苯并三唑衍生物，还涉及制备这些化合物的方法以及含有一种或多种所述化合物作为活性成分的药物组合物。
EP 293 978；Venet M.等，Actualités de chimie thérapeutique(1997)第23卷，第239-246页和Lidstr
m P.等，Nuclear Medicine&Biology(1998)第25卷，第497-501页中记载了(1H-吡咯-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物，作为芳化酶抑制剂用于治疗雌激素依赖性疾病。近期还介绍了稠合三环和稠合四环吡唑衍生物作为潜在CB1拮抗剂(Current Opinion in Drug Discovery&Development 2004 7(4)：498-506)。
预料不到地发现，已知的和新的式(I)苯并三唑衍生物及其药学上可接受的加成盐和立体异构体，是有效的大麻素CB1受体调节剂(亦称拮抗剂或逆激动剂)，因此用于治疗肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病(Current Opinion in DrugDiscovery&Development 2004 7(4)：498-506)。
发明详述
本发明涉及下式的苯并三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐和立体异构体：
其中
R1为氢、卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基；
R2为氢；任选被Ar1、C3-7环烷基、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-10烷基；Ar1；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；二环[2.2.1]庚-2-基；2，3-二氢-1H-茚基；1，2，3，4-四氢萘基；羟基；任选被Ar2取代的C2-6烯氧基；C2-6炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar2)甲氧基；(1-C1-4烷基-4-哌啶基)氧基；或者R2为任选被卤素取代的C1-10烷氧基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；单-和二(C1-6烷基)氨基；三氟甲基；羧基；C1-6烷氧基羰基；Ar1；Ar2-O-；Ar2-S-；C3-7环烷基；2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基；1H-苯并咪唑基；C1-4烷基取代的1H-苯并咪唑基；(1，1’-联苯)-4-基或者2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基；
R3为氢、羟基或C1-6烷基；
Ar1为苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-6烷基呋喃基、卤代呋喃基、噻唑基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、硝基或单-和二-(C1-6烷基)氨基；
Ar2为苯基、吡啶基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基，C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基；
Het表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、
二唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基、2H-吡喃基或4H-吡喃基，其中所述杂环任选被最多3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基；在一个具体的实施方案中，所述Het任选被C1-6烷基取代。
具体地讲，本发明涉及式(I)化合物作为CB1受体调节剂用于在制备治疗以下疾病的药物中的用途：肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病。CB1受体拮抗剂在治疗例如神经炎性疾病、认知和记忆障碍、肥胖症、精神病、胃肠道疾病和瘾癖(addiction)(例如有助于戒烟)等多种疾病中具有潜力。在发现豚鼠肺中突触前CB1受体介导的去甲肾上腺素释放抑制作用后，曾有人提出CB1受体拮抗剂可用于治疗哮喘。该化合物可能具有治疗潜力的另一种疾病为肝硬化。这是根据在患CCl4-诱发肝硬化的大鼠中，观察到低血压逆转，并伴有肠系膜血流量和门静脉压力降低而得出的。因此，本发明的目的是提供式(I)化合物作为CB1受体调节剂在用于制备治疗以下疾病的药物中的用途：肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病，具体地讲，是治疗神经炎性疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、多发性硬化、HIV-1型痴呆、额颞叶痴呆和各种朊病毒疾病；认知和记忆障碍例如痴呆和精神分裂症；肥胖症；精神病；瘾癖例如有助于戒烟；胃肠道疾病例如恶心和呕吐、胃溃疡、过敏性肠综合征、Chron氏病、分泌性腹泻、麻痹性肠梗阻和胃食管反流。
用于前述定义中的术语卤素一般指氟、氯、溴和碘；术语“C1-4烷基”是指包括具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基等；“C1-6烷基”是指包括如上文定义的C1-4烷基及其具有5-6个碳原子的高级同系物例如2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等；“C1-10烷基”是指包括如上文定义的C1-6烷基及其具有7-10个碳原子的高级同系物；术语“C3-7环烷基”一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；“C2-6烯基”定义为含有一个双键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；“C2-6炔基”定义为含有一个三键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等；如果C2-6烯基或C2-6炔基被杂原子取代，则与所述杂原子连接的所述C2-6烯基或所述C2-6炔基的碳原子优选为饱和的。
上述定义和下文中提及的杂环是指包括其所有可能的异构体，例如三唑基还包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；
二唑基包括1，2，3-
二唑基、1，2，4-
二唑基、1，2，5-二唑基和1，3，4-
二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基。
此外，上述定义和下文中提及的杂环可以通过任何适当的环碳原子或环杂原子连接到式(I)分子的其余部分。因此，例如，当杂环为咪唑基时，它可以为1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当杂环为噻唑基时，它可以为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基。
本发明有价值的化合物为以下定义的化合物：其中1-Het-1-基甲基部分在苯并三唑杂环的5位或6位是取代的，且其中Het为5元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、
二唑基、三唑基或噻二唑基。
本发明更有价值的化合物为有价值的式(I)化合物，其中Het为咪唑基或1，2，4-三唑基；R1为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基。
同样有价值的为以下定义的化合物，其中R2为氢；C1-6烷基(任选被苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、C1-4烷基呋喃基、C3-7环烷基、羟基或C1-4烷氧基取代)；苯基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；二环[2.2.1]庚-2-基；2，3-二氢-1H-茚基；1，2，3，4-四氢萘基；羟基；C2-6烯氧基(任选被苯基取代)；C2-6炔氧基；嘧啶基氧基；二(苯基)甲氧基；(1-C1-4烷基-4-哌啶基)氧基；或C1-6烷氧基，任选被以下基团取代：卤素、羟基、氨基、单-和二(C1-4烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯氧基、苯硫基、C3-7环烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1H-苯并咪唑基、C1-4烷基取代的1H-苯并咪唑基、(1，1-联苯)-4-基或者2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基。
一组具体的化合物为式(I)化合物，其中适用于以下一个或多个限制条件：
- R1为氢、卤素、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基-；具体地讲，R1为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
- R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；具体地讲，R2为苯基、环己基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；
- Ar1为苯基或被最多3个卤素取代基取代的苯基；更具体地讲，Ar1为苯基或氯-苯基，其中相对于苯环连接到分子的其余部分，氯取代基位于对位；
- Het表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自噻唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基或吡啶基，其中所述杂环任选被C1-4烷基取代；在一个具体的实施方案中，Het表示5元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，选自噻唑基、咪唑基或三唑基；在一个更具体的实施方案中，Het表示咪唑基或1，2，4-三唑基。
此外，另一组式(I)化合物(下文亦称式(Ia)化合物)不同于EP 293978和Lidstr
m P.等(出处同上)所公开的化合物，两者的区别在于Het’不表示咪唑基、1，2，4-三唑基或1，3，4-三唑基。Venet M.等(出处同上)公开了两种化合物，即6-[(4-氯-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑和6-[(4-氯-苯基)-嘧啶-5-基-甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑，其中Het’分别表示吡啶基和嘧啶基，但是上述文章完全没有记载这些化合物作为CB-1拮抗剂的潜在用途。
因此，本发明的一个目的是提供下式的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和立体异构体：
其中
R1为氢、卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基；
R2为氢；任选被Ar1、C3-7环烷基、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-10烷基；Ar1；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；二环[2.2.1]庚-2-基；2，3-二氢-1H-茚基；1，2，3，4-四氢萘基；羟基；任选被Ar2取代的C2-6烯氧基；C2-6炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar2)甲氧基；(1-C1-4烷基-4-哌啶基)氧基；或者R2为任选被卤素取代的C1-10烷氧基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；单-和二(C1-6烷基)氨基；三氟甲基；羧基；C1-6烷氧基羰基；Ar1；Ar2-O-；Ar2-S-；C3-7环烷基；2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基；1H-苯并咪唑基；C1-4烷基取代的1H-苯并咪唑基；(1，1’-联苯)-4-基或者2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基；
R3为氢、羟基或C1-6烷基；
Ar1为苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-6烷基呋喃基、卤代呋喃基、噻唑基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、硝基或单-和二-(C1-6烷基)氨基；
Ar2为苯基、吡啶基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基；
Het’表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基、噻唑基、吡唑基、异
唑基、异噻唑基、
二唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基、2H-吡喃基或4H-吡喃基，其中所述杂环任选被最多3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-，C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基；在一个具体的实施方案中，所述Het’任选被C1-6烷基取代；
前提条件是所述式(Ia)化合物不表示
6-[(4-氯-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑或
6-[(4-氯-苯基)-嘧啶-5-基-甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
一组具体的化合物为式(Ia)化合物，其中适用于以下一个或多个限制条件：
- R1为氢、卤素、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基-；具体地讲，R1为卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
- R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；具体地讲，R2为苯基、环己基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；
- Ar1为苯基或被最多3个卤素取代基取代的苯基；更具体地讲，Ar1为苯基或氯-苯基，其中相对于苯环连接到分子的其余部分，氯取代基位于对位；
- Het’表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中所述杂环任选被C1-4烷基取代；在一个具体的实施方案中，Het’表示噻唑基；
因此，本发明涉及用作药物的式(Ia)化合物，具体地讲，本发明涉及式(Ia)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病。具体地讲，治疗神经炎性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、HIV-1型痴呆、额颞叶痴呆和各种朊病毒疾病；认知和记忆障碍例如痴呆和精神分裂症；肥胖症；精神病；瘾癖例如有助于戒烟；胃肠道疾病例如恶心和呕吐、胃溃疡、过敏性肠综合征、Chron氏病，分泌性腹泻、麻痹性肠梗阻和胃食管反流。
其中Het表示5或6元部分饱和的含N单环杂环或含N单环芳族杂环的式(I)化合物，一般可以按照EP 293 978所述方法制备，即用所述式(II)的苯并三唑使所述式(III)杂环或其碱金属盐N-烷基化。
用于(II)与(III)反应的W为合适的离去基团例如卤素(例如氯)、磺酰氧基(例如4-甲基苯磺酰氧基)。
上述N-烷基化便于在以下合适的有机溶剂存在下，通过搅拌反应物进行：例如芳族烃(例如甲苯)；酮(例如4-甲基-2-戊酮)；醚(例如四氢呋喃)；极性非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)及这些溶剂的混合物。稍稍加热可以适当地提高反应速度。
可以采用加入合适的碱，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氨基化物或氢化物(例如氢氧化钠、氢化钠)或者有机碱(例如吡啶或N，N-二乙基乙胺)。
或者，式(I)化合物，其中Het表示5或6元部分饱和的含N单环杂环或含N单环芳族杂环，可以通过以下方法制备：
i)用下式(IV)芳基胺使所述式(III)的杂环或其碱金属盐N-烷基化；
ii)用下式(V)化合物使式(VI)的仲胺N-烷基化，得到下式(VII)的硝基芳基胺；
iii)之后通过还原和N-亚硝化，得到式(I)化合物。
W在上述步骤i)和步骤ii)中的用途是指合适的离去基团例如卤素(例如氯)、磺酰氧基(例如4-甲基苯磺酰氧基)。上述步骤i)和ii)中N-烷基化便于按上文所述方法进行。
芳族硝基化合物(VII)的还原便于用本领域已知的还原剂进行，例如参见Advanced Organic Chemistry-Jerry March-第三版，第9-48节。许多还原剂一直用来还原芳族硝基化合物，其中有Zn、Sn或Fe和酸；催化氢化例如5％Pt/C；AlH3-AlCl3；肼和催化剂；十二羰基三铁[Fe3(CO)12]-甲醇；TiCl3；热的液体石蜡；甲酸和Pd/C；硫化物例如NaHS、(NH4)2S或聚硫化物。如下文实施例所述，优选的还原反应为使用5％Pt/C的催化氢化。
N-亚硝化反应用本领域已知方法进行，例如参见AdvancedOrganic Chemistry-Jerry March-第三版，第2-50节。反应通常在盐酸水溶液或乙酸中用由亚硝酸钠原位所产生的亚硝酸进行。
式(I)化合物，其中5或6元部分饱和的含N单环杂环或含N单环芳族杂环(Het)不是通过N-原子连接到其余部分，下文亦称式(Ib)化合物，一般可以在低温下，用所述式(III)的杂环作为有机金属试剂使下式(VIII)苯并三唑烷基化来制备：
上述烷基化便于在以下条件下进行：低温(通常为-70℃)下，在合适的有机溶剂例如醚(例如四氢呋喃)存在下，通过在第一步向杂环中加入丁基锂，使杂环转化成芳基锂试剂。在随后的步骤中，由此所得到的有机金属试剂在低温(通常为-70℃)下，在同一合适的有机溶剂中，与式(VIII)苯并三唑一起搅拌1-6小时，通常为2小时。
由此得到的triarylcarbonol可以容易地用氢化试剂还原，例如LiAlH4-AlCl3；NaBH4/F3CCOOH；二碘甲基硅烷(Me2SiI2)；Fe(CO)5；P2I4或者锡和盐酸。如下文实施例中所述，triarylcarbonol通常用SnCl2和HCl(12N)还原。
EP 293 978还提供式(Ic)化合物的芳化酶抑制剂的制备、剂型和药学性质，用于治疗雌激素依赖性疾病。式(Ic)化合物及其药学上可接受的酸加成盐或立体化学异构体的结构表示为：
其中A1＝A2-A3＝A4为具有下式的二价基团：
-CH＝N-CH＝CH-(a-1)，
-CH＝N-CH＝N-(a2)，或
-CH＝N-N＝CH-(a3)；
R为氢或C1-6烷基；
R1为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、Ar1、Ar2-C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R2为氢；任选被Ar1、C3-7环烷基、羟基或C1-6烷氧基取代的C1-10烷基；Ar1；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；二环[2.2.1]庚-2-基；2，3-二氢-1H-茚基；1，2，3，4-四氢萘基；羟基；任选被Ar2取代的C2-6烯氧基；C2-6炔氧基；嘧啶基氧基；二(Ar2)甲氧基；(1-C1-4烷基-4-哌啶基)氧基；或者R2为任选被卤素取代的C1-10烷氧基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；单-和二(C1-6烷基)氨基；三氟甲基；羧基；C1-6烷氧基羰基；Ar1；Ar2-O-；Ar2-S-；C3-7环烷基；2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基；1H-苯并咪唑基；C1-4烷基取代的1H-苯并咪唑基；(1，1-联苯)-4-基或者2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基；
R3为氢、硝基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
Ar1为苯基、取代苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-6烷基呋喃基、卤代呋喃基或噻唑基；
Ar2为苯基、吡啶基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、硝基或单-和二-(C1-6烷基)氨基。
预料不到的是，我们已发现如上鉴定的芳化酶抑制剂，下文亦称本发明(的)化合物，是有效的大麻素-CB1调节剂(亦称拮抗剂或逆激动剂)，用于治疗肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病。具体地讲，用于治疗神经炎性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、HIV-1型痴呆、额颞叶痴呆及各种朊病毒疾病；认知和记忆障碍例如痴呆和精神分裂症；肥胖症；精神病；瘾癖例如有助于戒烟；胃肠道疾病例如恶心和呕吐、胃溃疡、过敏性肠综合征、Chron氏病、分泌性腹泻、麻痹性肠梗阻和胃食管反流。
至于EP 293 978公开的一种化合物，即外消旋体6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑，我们预料不到地发现，仅有一种对映体，即(-)-6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑有CB1调节剂活性。因此，本发明的一个目的是提供式(Ic)化合物，其中所述化合物由对映体(-)-6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑组成；具体地讲，所述化合物用作药物，更具体地讲，所述化合物用于制备治疗肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病的药物。因此，本发明涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)化合物在制备用于治疗如前所述的肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病的药物中的用途。
本发明还包括通过给予治疗有效量的本发明化合物，治疗包括人在内的哺乳动物的肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病的方法。
本发明还包括通过给予治疗有效量的本发明化合物，预防包括人在内的哺乳动物的肥胖症、精神障碍和神经疾病以及其它大麻素-CB1神经传递相关疾病的方法。
具体地讲，本发明涉及芳化酶抑制剂在制备用于治疗炎性肠病的药物组合物中的用途，其中所述芳化酶抑制剂为式(I)的(1H-吡咯-1-基甲基)取代的苯并三唑衍生物。
本发明的式(I)化合物和某些中间体在其结构中可能具有不对称碳原子。该手性中心可以R-构型和S-构型存在。
本发明化合物纯的立体化学异构体可以通过应用本领域已知方法获得。非对映立体异构体可以通过物理分离方法例如选择性结晶法和色谱技术(例如反流分配法)予以分离，对映体可以用旋光活性酸通过其非对映异构盐的选择性结晶法彼此分离开来。它们也可以得自合适原料相应的纯立体化学异构体，前提条件是立体有择地进行反应。
式(I)化合物、其药学上可接受的酸加成盐和可能的立体化学异构体具备有价值的药理学性质。它们调节大麻素-CB1受体的作用。
大麻素受体属于G蛋白偶联受体类，CB1的功能性刺激(通过激活Gi/0蛋白)引发了通常与这些G蛋白偶联受体(GPCR)的胞内信号转导的活化，也就是：
(i)抑制刺激诱导的腺苷酸环化酶，进而削弱cAMP/蛋白激酶A介导的短期作用和长期作用；
(ii)刺激促分裂原活化蛋白激酶信号转导；
(iii)抑制电压门控的P、Q和N型Ca2+通道，刺激内向整流的G-蛋白偶联K+通道，和
(iv)刺激磷脂酰肌醇3-激酶和细胞内Ca2+活动化，可能是通过Gi/o蛋白βγ亚基，激活PLC-γ。
可根据这些胞内信号转导作用，体外评价CB1-受体的调节，例如通过测定表达CB1-受体的细胞内cAMP的产生，例如采用时间分辨荧光试验，其中样品中所含游离cAMP与抗cAMP穴状化合物/cAMP-XL665缀合物系统竞争。或者，例如如下文实施例中所述，可用受体结合试验在膜制备物或在实验室动物原位脑切片上鉴定出可能的CB1-受体调节剂。例如，CB1-受体调节剂的体内效应，可以通过测量雄性Sprague Dawley大鼠中化合物对食物摄取的急性剂量反应得以证实。体外cAMP试验和CB1结合试验和下文实施例中所述的体内摄食实验，说明式(I)化合物调节CB1-受体活性的效力。
从有益的药理学性质来看，题述化合物可以制备成不同的用于给药目的药物形式。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物，以酸加成盐的形式作为活性成分与药学上可接受的载体混合成为均匀混合物，该载体可呈各种各样的形式，这取决于所需给药的制剂形式。这些药物组合物按需要以单一剂量形式，优选适于口服、直肠、经皮给予，或者经胃肠外注射。例如，制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂)的情况下，可以使用任何常用药物介质例如水、乙二醇、油类、醇类等，在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂便于给药，因此它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然采用的是固体药物载体。至于胃肠外组合物，载体通常包含至少大部分的无菌水，虽然也包括其它成分，例如有助于溶解性的成分。例如，可以制备注射用溶液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备注射用混悬剂，在这种情况下，可采用合适的液体载体、悬浮剂等。
以下实施例用于说明，但并不限制本发明的范围。除非另有说明，所有成分都以重量计。
实验部分
下文术语“MP”是指溶点，“THF”是指四氢呋喃，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“DIPE”是指二异丙醚，“MgSO4”是指硫酸镁，“CH2Cl2”是指二氯甲烷，“DMA”是指二甲基乙酰胺，“DMSO”是指二甲亚砜，“NaBH4”是指硼氢化钠(-1)。
A.中间体的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
将5-氯-N-环己基-2-硝基苯胺(0.244mol)在THF(400ml)中搅拌。然后，加入4-氯苯乙腈(0.244mol)、10N氢氧化钠溶液(78.8ml)和氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(6.4g)。将反应混合物于50℃搅拌48小时。将反应混合物倒入水中，然后用CH2Cl2萃取。分离的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并使溶剂蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2)。收集所需流分，使溶剂蒸发，得到45g(49.9％)中间体1。
b)中间体2的制备
将中间体1(0.07mol)在DMA(250ml)中搅拌。加入氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(1.3g)，随后加入碳酸钾(13g)。48小时内于室温下，通入压缩空气。将反应混合物倒入水中。滤出所得胶状物，用水洗涤，然后用甲醇再结晶。滤出沉淀并干燥，得到20.5g(81.3％)中间体2。
c)中间体3的制备
室温下，用阮内镍(Raney Nickel)(25g)作为催化剂使中间体2(0.07mol)的甲醇(250ml)混合物氢化。吸入H2(3当量，压力：3巴)后，经硅藻土滤出催化剂，使滤液蒸发，得到23g中间体3。
d)中间体4的制备
将中间体3(0.07mol)在6N HCl溶液(250ml)中搅拌，冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(0.104mol)的水(20ml)溶液(0℃下)，将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时。混合物用浓氨水碱化，然后用CH2Cl2萃取。分离的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并使溶剂蒸发，得到20g(84％，油状物)中间体4。
e)中间体5的制备
将中间体4(0.059mol)的甲醇(200ml)溶液在0℃下搅拌。加入NaBH4(0.06mol)的水(20ml)溶液，将所得反应混合物在10℃下搅拌1小时。将混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥，过滤并使溶剂蒸发。残余物(13g油状物)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/甲醇98/2)。收集产物流分，使溶剂蒸发，得到8g(40％)中间体5。
f)中间体6的制备
将亚硫酰氯(8ml)加入到0℃下搅拌的中间体5(0.023mol)的CH2CH2(100ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌12小时。使溶剂蒸发，得到8.5g中间体6。
g)中间体7的制备
将中间体6(0.023mol)、1H-1，2，4-三唑(0.117mol)、碳酸钾(0.117mol)和乙腈(200ml)的混合物搅拌，并回流12小时。使溶剂蒸发至干。将残余物溶解于水中，然后用CH2Cl2萃取。分离的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并使溶剂蒸发。残余物(10g，油状物)用硅胶进行高效液相色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/甲醇98/2)。收集数个产物流分，使溶剂蒸发。一个流分得到2.4g，用乙醚再结晶，滤出并干燥，得到1.8g(20％；MP：154℃)中间体7。
实施例A2
a)中间体8的制备
将氢氧化钾(300g)在甲醇(1500ml)中搅拌(放热温度升至70℃)。使混合物冷却至55℃。加入4-氯苯乙腈(1.38mol)，将混合物搅拌15分钟。加入1-氯-2-硝基苯(1.25mol)的甲醇(250ml)溶液(放热温度升至50℃)。加入水(2000ml)，将混合物搅拌直到变成均质悬浮液。将悬液倒入冰(1250g)和冰醋酸(545ml)的混合物中。将混合物搅拌过夜。滤出所得沉淀，用2-丙醇结晶。滤出沉淀，然后在DIPE中搅拌，滤出并干燥，得到80.5g(22.0％，MP：181.6℃；(E+Z))中间体8。
b)中间体9的制备
将中间体8(0.172mol)、氢氧化钾(120g)、甲醇(400ml)与水(1200ml)的混合物搅拌直到形成均质的红色悬浮液。加入30％过氧化氢(240g)溶液，将反应混合物于30-35℃搅拌4小时。滤出黄色沉淀，用水洗涤，然后用乙醇结晶。滤出沉淀并干燥，得到22g(43.2％；MP：120℃)中间体9。
c)中间体10的制备
将中间体9(0.1mol)的甲醇(250ml)混合物在10℃下搅拌。分批加入NaBH4(0.05mol)。将混合物在10℃下搅拌1小时，使之回升至室温，滴加乙酸(3ml)的水(20ml)溶液。使混合物蒸发，加入水(50ml)，产物用DIPE萃取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到27g(90％)中间体10。
d)中间体11的制备
将48％HBr水溶液(250ml)搅拌，分批加入中间体10(0.1mol)。使混合物回流2小时后冷却。产物用甲苯萃取，用水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到24g(70％)中间体11。
e)中间体12的制备
将中间体11(0.0735mol)、1H-咪唑(0.397mol)和乙腈(250ml)的混合物搅拌并回流8小时。使混合物蒸发，加入水(200ml)，用CH2Cl2萃取。有机层用1N HCl萃取两次。边冷却边用氢氧化铵使水层碱化。产物用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发。将游离碱残余物转移到乙二酸盐(1∶1)的2-丙酮溶液中。滤出沉淀并干燥，得到15g(58％；C2H2O4(1∶1))中间体12。
f)中间体13的制备
将中间体12的游离碱(0.047mol)、环己胺(0.25mol)和DMSO(62.5ml)的混合物于80℃搅拌24小时。加入水，用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发。残余物(28.8g)用玻璃滤器经硅胶并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：甲醇/三氯甲烷2/98)。收集纯的流分并蒸发。残余物用甲苯再次蒸发。使所得残余物(2.0g)转移到乙二酸盐(1∶1)的2-丙醇中。产物用DIPE沉淀，轻轻倒出。残余物用2-丙酮结晶。滤出沉淀，用2-丙酮洗涤，50℃下真空干燥，得到0.2g(MP：114.4℃；C2H2O4(1∶1))中间体13。
g)中间体14的制备
室温下，用Pt/C(5％)(2g)作为催化剂，使中间体13的游离碱(0.026mol)的4％噻吩溶液(2ml)混合物与甲醇(250ml)氢化。吸入H2(3当量)后，滤出催化剂，使滤液蒸发。残余物用甲苯再次蒸发，得到7.9g(77％)中间体14。
实施例A3
a)中间体15的制备
将中间体12的游离碱(0.047mol)、3-甲基-1-丁胺(0.24mol)和DMSO(62.5ml)的混合物于80℃搅拌24小时。加入水，用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发。残余物(25.5g)用玻璃滤器经硅胶纯化(洗脱液：三氯甲烷)。收集纯的流分并蒸发。残余物(15.9g)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：甲醇/三氯甲烷2/98)。收集纯的流分并蒸发。将所得残余物(2.8g)转移到硝酸盐(1∶1)的EtOAc溶液(10ml)中。产物用DIPE沉淀，轻轻倒出。残余物用EtOAc(15ml)结晶。滤出沉淀，用EtOAc、DIPE洗涤，于60℃真空干燥，得到2.1g(69％；MP：150.5℃；HNO3(1∶1))中间体15。
b)中间体16的制备
室温下，用Pt/C(5％)(1g)作为催化剂，使中间体15游离碱(0.015mol)的4％噻吩溶液(1ml)、甲醇(200ml)和NH3/甲醇(50ml)的混合物氢化。吸入H2(3当量)后，滤出催化剂，使滤液蒸发。残余物用甲苯再次蒸发，得到9.6g(100％)中间体16。
实施例A4
a)中间体17的制备
将中间体12的游离碱(0.047mol)、4-氯苯甲胺(0.21mol)和DMSO(62.5ml)的混合物于80℃搅拌24小时。加入水，用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用玻璃滤器经硅胶纯化(洗脱液1：三氯甲烷)(洗脱液2：(甲醇/NH3)/三氯甲烷2.5/97.5)。收集纯的流分并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：(甲醇/NH3)/三氯甲烷1/99)。收集纯的流分并蒸发，得到16.5g(78％)中间体17。
b)中间体18的制备
室温下，将连二亚硫酸钠(0.18mol)水溶液(250ml)加入搅拌的中间体17(0.036mol)的乙醇(600ml)混合物中。将混合物搅拌2小时并蒸发。残余物用水搅拌，用碳酸钠碱化。产物用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发，得到7.8g(50％)中间体18。
实施例A5
a)中间体19的制备
将4-氯苯乙腈(0.562mol)加入到5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺(0.536mol)的THF(620ml)溶液中。加入氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(14g)。加入10N氢氧化钠(173.2ml)，所得反应混合物于50℃搅拌48小时。将混合物倒入水中，用浓盐酸酸化，然后用EtOAc萃取。分离的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并使溶剂蒸发。残余物在DIPE中搅拌，滤出，用DIPE洗涤，然后干燥，得到108g(66.8％)中间体19。
b)中间体20的制备
将中间体19(0.358mol)在DMA(800ml)中搅拌。加入碳酸钾(54g)和氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(5.4g)。室温下，使压缩空气(O2)通入混合物中48小时。将混合物倒入水中。全部过滤出，过滤残余物用水洗涤，然后溶解于DIPE中(3次)，滤出并干燥，得到100g(97％)中间体20。
c)中间体21的制备
用阮内镍(50g)作为催化剂，使中间体20(0.206mol)的甲醇(500ml)混合物氢化2小时。吸入H2(3当量)后，滤出催化剂并使滤液蒸发，得到38g(70.6％)中间体21。
d)中间体22的制备
将中间体21(0.146mol)在6N HCl(400ml)中搅拌，并冷却至5℃。加入亚硝酸钠(0.218mol)的水(适量)溶液，同时使温度保持在5℃。然后，将反应混合物于室温搅拌6小时。滤出沉淀并干燥，得到32g(80.8％；MP：169.9℃)中间体22。
e)中间体23的制备
-70℃、N2气氛下，将正丁基锂(29.3ml)滴加到噻唑(0.0375mol)的THF溶液中，混合物于-70℃搅拌1小时。滴加中间体22(0.0312mol)的THF溶液，将混合物于-70℃搅拌2小时。混合物用水猝灭，用乙醚萃取。有机层经干燥(MgSO4)，滤出并蒸发。残余物(11.3g)用CH2Cl2结晶，得到10.88g(98％；MP：162.1℃)中间体23。
B.化合物的制备
实施例B1
化合物1和化合物2的制备
化合物1 化合物2
中间体7(0.350g，0.00089mol)通过手性柱色谱法经ChiralPak AD分离和纯化(500g，洗脱液：100％乙醇；流速：110ml/分钟)。收集两个产物流分，蒸发其溶剂，得到0.120g(
(c：1mg/ml，甲醇))化合物1和0.120g(
(c：1mg/ml，甲醇))化合物2。
据此制备下列化合物：
实施例B2
化合物3的制备
将中间体14(0.021mol)的5N HCl(100ml)溶液在0-5℃下搅拌。滴加亚硝酸钠(0.105mol)的水(20ml)溶液，混合物于室温搅拌3小时。将混合物倒入冰中，用碳酸钠碱化。产物用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发。残余物(8.9g)用玻璃滤器经硅胶纯化两次(洗脱液1：甲醇/三氯甲烷2/98)(洗脱液2：(甲醇-NH3)/三氯甲烷1/99)。收集纯的流分并蒸发。残余物(7.2g)用EtOAc(40ml)结晶。滤出沉淀，用EtOAc、DIPE洗涤，50℃下真空干燥，得到4.8g(59％；MP：162.0℃)化合物3。
据此制备下列化合物：
实施例B3
化合物4的制备
0-5℃下搅拌中间体16(0.026mol)的5N HCl(100ml)溶液。滴加亚硝酸钠(0.13mol)的水(20ml)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰中，并用碳酸钠碱化。产物用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发。残余物(8.4g)用玻璃滤器经硅胶纯化(洗脱液：甲醇/三氯甲烷2/98)。收集纯的流分并蒸发。将残余物(7.4g)转移到盐酸盐(1∶1)的EtOAc(20ml)溶液中。产物用DIPE沉淀，轻轻倒出。残余物用2-丙酮(15ml)结晶。滤出沉淀，用2-丙酮、DIPE洗涤，50℃下真空干燥，得到4.5g(41.5％；MP：163.8℃；.HCl(1∶1))化合物4。
实施例B4
化合物5的制备
0-5℃下搅拌中间体18(0.0185mol)的5N HCl(100ml)溶液和乙酸(35ml)。滴加亚硝酸钠(0.0204mol)的水(20ml)溶液，将混合物于室温下搅拌2小时。将混合物倒入冰中，并用碳酸钠碱化。产物用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(MgSO4)并蒸发。残余物(7.2g)用硅胶柱色谱法纯化两次(洗脱液1：甲醇/CH2Cl2 5/95)(洗脱液2：(甲醇/NH3)/EtOAc2.5/97.5)。收集纯的流分并蒸发。残余物(4.5g)用玻璃滤器经硅胶纯化(洗脱液：(甲醇/NH3)/EtOAc 2.5/97.5)。收集纯的流分并蒸发。将残余物(4g)转移到硝酸盐(1∶1)的EtOAc溶液(20ml)中。产物用DIPE沉淀，轻轻倒出。残余物用2-丙酮(25ml)结晶。滤出沉淀，用DIPE洗涤，60℃下真空干燥，得到3.5g(38％；MP：185.9℃；.HNO3(1∶1))化合物5。
实施例B5
化合物6的制备
将中间体23(0.0248mol)、氯化锡(28.25g)和乙酸(40ml)的混合物与12N HCl(40ml)搅拌，并回流过夜。使混合物冷却，倒入冰水中，用氢氧化铵碱化。混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2萃取。有机层用10％碳酸钾溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发。残余物(6.45g)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/氢氧化铵99.25/0.75/0.1)(15-40μm)。收集纯的流分并蒸发。将残余物(4.21g)转移到硝酸盐(1∶1)中，用甲醇/乙醚再结晶，得到2.54g(50％；MP：113.3℃；.HNO3(1∶1))化合物6。
C.药理学实施例
可以用下列试验方法证实本发明化合物调节CB1-受体活性的效力。
试剂
CP-55，940[侧链2，3，4(N)-3H]-(168Ci/mmol)和[3H]-microscales分别购自PerkinElmer Life Sciences，Inc.(Boston，MA，USA)和AmershamBiosciences Europe GmbH(Benelux，Roosendaal，Nederland)。
CP55，940、JWH133、花生四烯酸乙醇酰胺购自Tocris Cookson(Bristol，UK)。
Sanofi利莫那班和JNJ化合物得自“内部”中心药房。所有其它试剂皆为高纯度，得自Merck(Darmstadt，Germany)或Sigma-AldrichNV/SA(Bornem，Belgium)。
细胞
人Cb-1转染的CHO-K1细胞(Euroscreen；Cat#ES-110-C；hCB1-D1；保藏号Swissprot X54937)按前述方法维持(Felder等，1995 &1998)。对于膜的制备，在5％CO2、37℃下，用滚瓶培养细胞，滚瓶装有含10％(体积/体积)热灭活FCS、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素、100μg/ml丙酮酸和292μg/ml L-谷氨酰胺的DMEM/Ham F12培养基，培养基每周更换3次。当90％汇合时，通过胰蛋白酶消化收集细胞，按1∶10或1∶20稀释后重新接种在干净的新滚瓶中。对于cAMP形成的测定，将细胞在Falcon T175培养瓶中培养至90％汇合。膜的制备
膜制备之前，汇合细胞用5mM丁酸处理24小时。吸出培养基，用50ml匀浆缓冲液从瓶内刮出细胞，匀浆缓冲液由含有2mMMgCl2、0.3mM EDTA和1mM EGTA的15mM Tris-HCl(pH7.4)组成。然后，将细胞离心10分钟(1700×g，4℃)，细胞在20ml同一缓冲液中用Ultra Turrax匀浆。分别通过20,000×g 10分钟和25,000×g 20分钟两个连续离心步骤，收集粗提膜沉淀，通过10ml匀浆缓冲液洗涤/匀浆步骤进行分离。将最终的细胞沉淀重悬于体积为6ml/滚瓶的贮存缓冲液中，贮存缓冲液由含有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mMEGTA和250mM蔗糖的7.5mM Tris-HCl(pH7.4)组成。用BioRad法(Bradford，1976)测定蛋白质含量。
动物
雄性Sprague Dawley大鼠(实验时重250-300g)得自Charles River(Sulzfeld，Kisslegg，Germany)。雄性C57B1/6J Rj小鼠(实验时重25-30g)得自Janvier(Le Genest-St-Isle，France)。所有动物自由饮水，并在12小时光照：黑暗循环(22:00时打开光源)，温度19-22℃，湿度35-40％下，单独关养在适于安装外部食物储料器的Techniplast IVC笼内。大鼠和小鼠用含有10％kcal脂肪(Dyets，Inc.Bethlehem，USA；或者Research diets，New Brunswick，NJ，USA)的标准纯化食物喂食。所有实验都按照欧共体委员会指南(European Communities CouncilDirectives(86/609/EEC))进行，并得到地方伦理委员会批准。
实施例C1：细胞膜Cb-1的竞争性受体结合
在试验化合物存在或不存在时，用终体积为0.5ml含有孵育缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，含有2.5mM EDTA和0.5％(重量/体积)BSA)、50μl3H-CP55，940(最终为0.5nM)、0.4ml转染CHO-K1膜蛋白(60μg/ml)的样品，一式三份进行竞争性结合试验。用1μM CP55，940测定非特异性结合。将样品在25℃下孵育1小时，使用Unifilter-96Harvester(PerkinElmer N.V./S.A.Belgium)，通过用0.1％聚乙烯亚胺预浸过的GF/C滤板快速过滤终止孵育。滤板用冷的洗涤缓冲液(含有0.1％BSA的50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤6次，各板风干过夜，然后用TopCount NXT微量培养板闪烁计数器(Packard BioScience/PerkinElmer N.V./S.A.Belgium)，通过液体闪烁计数，测定结合的[3H]CP55，940。用单一位点结合公式(single-site binding equation)(GraphPad Prism，San Diego，CA，U.S.A.)求出IC50值。
实施例C2：环AMP累积
用市售的动态均相时间分辨荧光cAMP试验(dynamichomogenous time-resolved fluorescence cAMP assay)，在稳定表达Cb-1受体的CHO-K1细胞中进行cAMP测定。用3ml EDTA(0.04％(重量/体积)PBS溶液)使细胞从培养瓶上脱落，并重悬于PBS(无Ca2+和Mg2+)中，以500×g离心5分钟。将细胞沉淀重悬于刺激缓冲液(含有1mM IBMX、5mM Hepes、10mM MgCl2和0.1％(重量/体积)BSA的HBSS培养基)中，并按20000细胞/孔的细胞密度分布到黑色96孔板上。25℃30分钟后，将等体积含有弗司扣林和CP55940(激动剂)和/或Cb-1拮抗剂的刺激缓冲液加入细胞中。25℃孵育30分钟后，加入等体积的cAMP-XL665和抗cAMP-穴状化合物缀合物，进行cAMP检测。将板于25℃再孵育60分钟，然后用Discovery(PerkinElmer N.V./S.A.Belgium)测定。
实施例C3：摄食实验
对各化合物进行急性剂量-反应分析。所有大鼠和小鼠都是随机安排的，并口服给予溶媒(含有0.9％(重量/体积)盐水的10％环糊精)或含有单一浓度化合物(0.16mg/kg、0.63mg/kg、2.50mg/kg、10.0mg/kg、40.0mg/kg，按10ml/kg)的溶媒，使得每组6只动物从给药和关闭照明起的平均潜伏期为45分钟。测定关闭照明后1小时、2小时、4小时、6小时和24小时的食物摄取。
实施例C4：受体占据实验
补充实验中，为测定在不同脑区不同化合物对Cb-1受体的占据，在前述同一条件下，用范围为0.6-40mg/kg的5个剂量处理大鼠和小鼠。关闭照明后1或2小时，将动物断头处死。快速取出脑，并用干冰上冷却的2-甲基丁烷冷冻(-30℃和-40℃之间)。用Reichert Jung2800R恒冷箱切片机(Cambridge Instruments，Cambridge，UK)切成冠状切片(厚10μm)，解剖时参考立体定位图(Paxinos & Watson，1998)，在纹状体/伏隔核(nucleus accumbens)、下丘脑前部(anterior hypothalamus)和下丘脑中部(mid-hypothalamus)(分别为脑缘至前囱0.70mm、-1.80mm、3.30mm)的水平上切片，解冻后封固在多聚赖氨酸包被的显微镜载玻片(StarFrost，Knittel Gl
ser，Germany)上。将切片贮藏于-80℃备用。
体外受体结合
该方法早已有记载(Glass等，1997；Adams等，1998；Harrold等，2002)。首先进行饱和与缔合实验(Saturation and associationexperiment)以确定[3H]CP55，940的Kd。用未处理动物含有伏隔核和尾状壳核(距前囱0.70mm)的冠状切片进行Scatchard分析。简单来说，使载玻片升至室温，在无CP55，940(总结合)或10μM CP55，940(非特异性结合)的情况下，载玻片用200μl含有数个浓度的[3H]CP55，940(0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、100nM)的结合缓冲液(含有50μM PMSF的50mM Tris-HCl，5％(重量/体积)BSA，pH7.4)在室温下孵育120分钟。孵育后，用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，1％(重量/体积)BSA，pH7.4)于4℃漂洗两次，每次洗涤10分钟，以去除未结合配体，随后快速浸泡在冷的(4℃)去离子水中以去除盐。然后，或者用WhatmanGF/C滤板从载玻片上刮下切片，将其放入装有3ml闪烁液(UltraGold，PerkinElmer N.V./S.A.Belgium)的闪烁小瓶中，经液体闪烁计数(Tri-Carb 1900CA液体闪烁分析仪，Packard/PerkinElmer N.V./S.A.Belgium)。或者，切片用于[3H]CP55，940放射自显影(见下文)处理。通过单一位点结合公式(GraphPad Prism，San Diego，CA，U.S.A.)得出转化数据和Kd计算值。
实施例C5：脑切片的Cb-1竞争受体结合
对于竞争结合实验，反应缓冲液以及孵育和洗涤次数/温度同前述原位结合试验。使用未处理动物含有伏隔核和尾状壳核(距前囱0.70mm)的冠状切片。对范围为10pM-10μM的数个浓度的各化合物进行测试，用10μM CP55，940确定非特异性结合，用10nM[3H]CP55，940确定总结合。每个实验重复3次。IC50值用GrapgPad Prism软件确定(San Diego，CA，U.S.A.)。
脑切片的离体受体结合
通过3个不同的平面(0.70mm、-1.80mm、3.30mm脑缘至前囱)，每个载玻片采集同一处理动物的三片相邻的脑切片(参见摄食实验及受体占据实验)。反应缓冲液和洗涤温度/次数同前述原位结合试验。将孵育限制在室温下20分钟，以使受体上的药物解离最小。离体受体标记用受体标记与盐水处理动物相应脑区的百分比表示。因为仅未占据的受体才可利用放射性配体，离体受体标记与通过体内给予的药物对受体的占据成反比。给予动物的药物对受体的占据百分比相当于100％减去处理动物受体标记的百分比。用受体占据百分比对剂量作图，应用GraphPad Prism软件(San Diego，CA，U.S.A.)，并运用非线性回归分析，计算S型对数剂量-效应最佳拟合曲线。
[3H]CP55，940放射自显影
切片洗涤后，使之在热空气流下快速干燥，之后置于X射线盒中，X射线盒内有设置氚微量标准(tritium micro-scale standard)的载玻片(RPA 501和RPA 505；Amersham)，使切片对氚-超精细胶片(tritium-Hyperfilm)(RPN 535B)曝光10周。然后在室温下，让胶片在Kodak D19中显影3分钟，洗片并定影。所有放射自显影图都用计算机光密度测定法(AIS系统，Imaging Research Inc.，Brock University，St.Catherines，Ontario，Canada)进行分析。将目标解剖区的光密度换算成3H-microscales所产生的结合放射性水平(fmol/mg组织当量)。
上述CB1竞争性受体结合实验和cAMP试验的pIC50见表I。表I中的结果不是用于限制本发明的目的，而仅仅是例举式(I)范围内所有化合物有用的药理学性质。
表I
| 实施例C1 | 实施例C2 | 实施例C3 | |
| 化合物 | 结合pIC50 | cAMP(拮抗作用)pIC50 | 1小时食物摄取ED50(mg/kg) |
| 237中间体781059411131261 | 6.856.86.696.546.456.286.086.056.035.675.615.535.275.05 | 6.756.97.446.626.386.025.796.47 | 2.693.28＞100 |
Claims (14)
1.下式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗与大麻素-CB1受体相关的肥胖症、与大麻素-CB1受体相关的精神障碍和神经疾病以及其它与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病的药物中的用途：
其中
R1为氢或卤素；
R2为氢；任选被Ar1取代的C1-10烷基；Ar1；或C3-7环烷基；
R3为氢；
Ar1为苯基、萘基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
Het表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自噻唑基、咪唑基或三唑基，其中所述杂环任选被最多3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、羟基、羟基甲基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基-、羧基、甲酰基、(羟基亚氨基)甲基、氰基、氨基、单-和二-(C1-6烷基)氨基或硝基。
2.权利要求1的用途，其中对于式(I)化合物：
R1为氢或卤素；
R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；
Ar1为苯基或被最多3个卤素取代基取代的苯基；
Het表示5或6元部分饱和的单环杂环或单环芳族杂环，该杂环选自噻唑基、咪唑基或三唑基，其中所述杂环任选被C1-4烷基取代。
3.权利要求1或2的用途，其中对于式(I)化合物
Het为咪唑基或1，2，4-三唑基；
R1为卤素；
R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基。
4.权利要求1的用途，其中所述化合物选自下列化合物：
(1)(-)-6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑；
(2)6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑；
(3)6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并三唑；
(4)6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑；
(5)1-丁基-6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1H-苯并三唑；
(6)6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-苯基-1H-苯并三唑；
(7)6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-((4-氯苯基)甲基)-1H-苯并三唑；
(8)6-[苯基-1H-咪唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑；
(9)6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并三唑；
(10)6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-(苯基乙基)-1H-苯并三唑；
(11)6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-(苯基甲基)-1H-苯并三唑；
(12)6-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并三唑；和
(13)6-[(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
5.权利要求1-4中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病。
6.权利要求1-4中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防哺乳动物的与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病。
7.一种下式(Ia)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐：
其中
R1为氢或卤素；
R2为氢；任选被Ar1取代的C1-10烷基；Ar1；或C3-7环烷基；
R3为氢；
Ar1为苯基、萘基或被最多3个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；
Het’表示噻唑基，其中所述噻唑基任选被最多3个C1-4烷基取代。
8.权利要求7的化合物，其中：
R1为氢或卤素；
R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基；
Ar1为苯基或被最多3个卤素取代基取代的苯基。
9.权利要求7或8的化合物，其中：
Het为噻唑基；
R1为卤素；
R2为苯基、C3-7环烷基或任选被Ar1取代的C1-6烷基。
10.权利要求7-9中任一项的化合物在制备用于治疗与大麻素-CB1受体相关的肥胖症、与大麻素-CB1受体相关的精神障碍和神经疾病以及其它与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病的药物中的用途。
11.权利要求7-9中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病。
12.权利要求7-9中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防哺乳动物的与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病。
13.下式(Ic)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗与大麻素-CB1受体相关的肥胖症、与大麻素-CB1受体相关的精神障碍和神经疾病以及其它与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病的药物中的用途：
其中A1＝A2-A3＝A4为具有下式的二价基团：
-CH＝N-CH＝CH-(a-1)，
-CH＝N-CH＝N-(a2)，或
-CH＝N-N＝CH-(a3)；
R为氢；
R1为Ar1；
R2为氢；任选被Ar1取代的C1-10烷基；Ar1；或C3-7环烷基；
R3为氢；
Ar1为苯基或取代苯基，其中所述取代苯基为被最多3个独立选自卤素的取代基取代的苯基。
14.(-)-6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-环己基-1H-苯并三唑在制备用于治疗与大麻素-CB1受体相关的肥胖症、与大麻素-CB1受体相关的精神障碍和神经疾病以及其它与大麻素-CB1受体相关的大麻素-CB1神经传递相关疾病的药物中的用途。
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