ES2311012T3 - Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion. - Google Patents
Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion. Download PDFInfo
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Abstract
Empleo de los compuestos, que se eligen entre el 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol, la 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, el 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol, la 5-(6-{4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, el dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio, la 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina, el 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]sulfanil)-4-pirimidinol, el 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol, la 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil)-2-butenil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina, la 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina, el 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo, la 5-[(3-(4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, la 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3- amina, la 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina, el dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin- 4-io y la 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, o de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la adicción.
Description
Ligandos del receptor D_{3} de la dopamina
para el tratamiento de la adicción.
La presente invención se refiere al empleo de
determinados ligandos del receptor D_{3} de la dopamina para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, ante todo
para el tratamiento de las perturbaciones psíquicos, que están
inducidas por medio de las substancias psicotrópicas.
Las neuronas reciben sus informaciones, entre
otras vías, a través de los receptores acoplados con la proteína G.
Existe un gran número de substancias, que ejercen su acción a través
de estos receptores. Uno de estos es la dopamina.
Existen conocimientos seguros sobre la presencia
de dopamina y de su función psicológica como neurotransmisor. Las
perturbaciones en el sistema transmisor dopaminérgico dan como
resultado enfermedades, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia,
la depresión y la enfermedad de Parkinson. El tratamiento de estas y
de otras enfermedades se lleva a cabo con medicamentos, que entran
en interacción con los receptores de la dopamina.
Hasta 1990 se habían definido claramente, desde
el punto de vista farmacológico, dos subtipos de receptores de la
dopamina, en concreto los receptores D_{1} y D_{2}.
Recientemente se ha encontrado un tercer
subtipo, concretamente el receptor D_{3}, que parece que induce
algunos efectos de los antipsicóticos y de los agentes
anti-Parkinson (J.C. Schwartz et al., The
Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics -El receptor D3
de la dopamina como diana para los antipsicóticos-, en Novel
Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992,
páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and
Aging 1998, 12, 495-514).
Entretanto, se subdividen los receptores de la
dopamina en dos familias. Por un lado el grupo D_{2} que está
constituido por los receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}, por otro
lado el grupo D_{1} que está constituido por los receptores
D_{1} y D_{5}. Mientras que los receptores D_{1} y D_{2}
están ampliamente extendidos, parece ser que los receptores
D_{3}, por el contrario, son expresados de manera regioselectiva.
De este modo se encuentran estos receptores, de manera preferente,
en el sistema límbico, que corresponde a las regiones de proyección
del sistema mesolímbico de la dopamina, ante todo en el Nucleus
accumbens, así como también en otras regiones, tal como en las
amígdalas. Como consecuencia de esta expresión comparativamente
regioselectiva, los receptores D_{3} son considerados como dianas
pobres en efectos secundarios y se supone que un ligando selectivo
D_{3} debería tener las propiedades de los antipsicóticos
conocidos, pero no sus efectos secundarios neurológicos inducidos
por el receptor D_{2} de la dopamina (P. Sokoloff et al.,
Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor -Localización
y función del receptor D3 de la dopamina-, Arzneim. Forsch./Drug
Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular
Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a
Target for Neuroleptics -Clonación y caracterización molecular de un
nuevo receptor (D3) de la dopamina como diana para los
neurolépticos-, Nature, 347, 146 (1990)).
Los ligandos selectivos del receptor D_{3} de
la dopamina son conocidos. De manera ejemplificativa se cita en la
publicación de Dubuffet et al. (1999) Bioorg. Med. Chem.
Lett. 9, 2059-2064, una substancia de la fórmula
o en la publicación EP 779 284 así
como en la publicación Pilla et al. (1999) Nature 400,
371-375 se ha citado una substancia de la
fórmula
Se han descrito otras arilpiperazinas con
afinidad selectiva para los receptores D_{3} de la dopamina por
los autores P.J. Murray et al. en Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, 219-222
(1995).
Se conocen otros compuestos para el tratamiento
de las enfermedades, que responden a los ligandos D_{3} de la
dopamina en las publicaciones WO 96/02519; WO 96/02520; WO 96/02249;
WO 96/02246; WO 97/25324; WO 99/02503 y WO 98/05178. Como se sabe,
estos compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de la
esquizofrenia, de las depresiones, de las neurosis y de las
psicosis.
Todavía existe una considerable necesidad de
posibilidades de tratamiento efectivas de diversas enfermedades del
sistema nervioso central. De manera ejemplificativa, únicamente
pueden combatirse hasta ahora en muchos casos de manera
insuficiente los fenómenos de adicción y, por lo tanto, las
perturbaciones de la psique, relacionadas con los mismos así como
el comportamiento de los individuos drogodependientes y dependientes
de los medicamentos. Mientras que la dependencia a la heroína puede
ser tratada perfectamente con agonistas de los opiáceos, por
ejemplo la metadona, actualmente no existe todavía ninguna
farmacoterapia contra el abuso de la cocaína.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora,
que determinados compuestos presentan un perfil de actividad
farmacológicamente adecuado, de tal manera que pueden ser empleados
para el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso
central.
El objeto de la presente invención está
constituido, por lo tanto, por el empleo de, al menos, un compuesto
de la fórmula general I
(I)L - D - B -
G
en la
que
- L
- significa un heteromonociclo L1 aromático, con 5 o con 6 miembros, con 1, con 2 o con 3 heteroátomos elegidos, de manera independiente entre sí, entre O, N y S
- \quad
- o significa un resto aromático o heteroaromático, elegido entre el grupo L2
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde L presenta, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que se eligen, de manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, por O-alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por fenilo o por halógeno; significa OR^{1}, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 8 átomos de carbono, halógeno, CN, CONR^{1}R^{2}, COOR^{1}, NO_{2}, NR^{1}R^{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, OSO_{2}R^{1}, Ax1 o fenoxi, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por O-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono o por halógeno; significa alcanoilo con 1 hasta 6 átomos de carbono o benzoilo;
- \quad
- donde
- Ax1
- significa fenilo, naftilo o un anillo aromático, heterocíclico, con 5 o con 6 miembros, con 1, con 2, con 3 o con 4 heteroátomos,
- \quad
- presentando Ax1, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que se eligen, de manera independiente entre sí, entre alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, por O-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por halógeno o por fenilo; significa alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, halógeno, CN, COR^{1}, COOR^{1}, NR^{1}R^{2}, NO_{2}, SR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, o fenilo, que está substituido, en caso dado, por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por O-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, por NR^{1}R^{2}, por CN, por CF_{3}, por CHF_{2}, o por halógeno; y pudiendo estar condensado el citado anillo aromático heterocíclico, en caso dado, por un anillo de fenilo;
- R^{1}
- significa H, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, fenilo o alquilo con 1 hasta 9 átomos de carbono, que está substituido, en caso dado, por OH, por O-alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por halógeno o por fenilo;
- R^{2}
- çtiene los significados, que han sido indicados para R^{1} o significa COR^{1} o CO_{2}R^{1};
- D
- significa un grupo alquileno con 1 hasta 18 átomos de carbono o un grupo alquileno con 1 hasta 18 átomos de carbono, que abarque, al menos, un grupo Z, que se elige entre O, S, NR^{2}, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, CO, CONR^{2}, CH_{2}, un enlace doble o un enlace triple, estando definido R^{2} como se ha indicado precedentemente;
- B
- significa un anillo saturado con 6, con 7 o con 8 miembros, con uno o con dos heteroátomos de nitrógeno, encontrándose los heteroátomos de nitrógeno en la posición 1,4 o en la posición 1,5 y estando enlazado el anillo, en la posición 1, con el resto D y en la posición 4 o en la posición 5 con el resto G y pudiendo presentar el anillo, además, un doble enlace en la posición 3 o en la posición 4;
- G
- significa fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, pudiendo presentar G, en caso dado, 1, 2, 3 o 4 substituyentes, que se eligen, de manera independiente entre sí, entre OR^{1}, alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, alquinilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, halógeno-alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, halógeno-alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CO_{2}R^{1}, NO_{2}, SO_{2}R^{1}, SO_{3}R^{1}, NR^{1}R^{2}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, SR^{1}, un anillo aromático o no aromático, carbocíclico, con 5 o con 6 miembros, y un anillo aromático o no aromático, heterocíclico, con 5 o con 6 miembros, con 1 o con 2 heteroátomos elegidos, de manera independiente entre sí, entre O, S y N, estando substituido el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico, en caso dado, por alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por fenilo, por fenoxi, por halógeno, por O-alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, por OH, por NO_{2}, o por CF_{3},
- \quad
- pudiendo estar condensado G, en caso dado, con un anillo carbocíclico o heterocíclico del tipo definido precedentemente;
- \quad
- que se eligen entre
- el 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol,
- la 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- la 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- el 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol,
- la 5-(6-{4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- el dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio,
- la 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- el 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]sulfanil)-4-pirimidinol,
- el 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol,
- la 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- la 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil)-2-butenil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- la 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- la 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- la 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- el 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo,
- la 5-[(3-(4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- la 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- la 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- el dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin-4-io y
- la 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
así como de sus sales con ácidos
fisiológicamente
compatibles,
para la obtención de un medicamento
para el tratamiento de la
adicción.
El concepto "adicción" significa, de
conformidad con la invención, la dependencia de un individuo con
respecto a las estimulaciones exógenas y/o endógenas y/o el hábito
a las estimulaciones exógenas y/o endógenas.
La dependencia puede ser de naturaleza física
y/o de naturaleza psíquica.
Una dependencia física puede manifestarse, de
manera especial, en un síndrome de abstinencia. Un síndrome de
abstinencia es una modificación psicológica no deseada, que se
produce, por ejemplo, cuando se reduce la intensidad de una
estimulación promovida por la adicción, o bien se actúa contra la
estimulación y, de manera especial, se interrumpe la
estimulación.
Una dependencia psíquica puede ir acompañada por
una sensación de alivio y por el deseo de repetir la
estimulación.
El hábito como rasgo caracterizando de la
adicción abarca la particularidad de tener que aumentar
progresivamente la intensidad de una estimulación para poder
conseguir un determinado efecto.
De conformidad con otro aspecto de la presente
invención, el concepto de "adicción" significa perturbaciones
de la psique y del comportamiento de un individuo que están
relacionados con las estimulaciones que inducen la adicción. A este
respecto pertenece, ante todo, un comportamiento típico de adicción,
especialmente un comportamiento obsesivo o bien un deseo insaciable
(craving) y/la orientación preponderante de las actividades
individuales que conduzcan a la estimulación a ser aportada,
inductora de la adicción.
De conformidad con la invención se distingue
entre la adicción, que es provocada por factores exógenos, y la
adicción como consecuencia de factores endógenos.
Los factores exógenos pertenecen, ante todo, las
substancias psicotrópicas. Una substancia psicotrópica en el
sentido de conformidad con la invención puede caracterizarse porque
provoca en un organismo hábito, dependencia física y/o dependencia
psíquica. La dependencia, en relación con el empleo de substancias
psicotrópicas, puede caracterizarse también con el concepto de
drogodependencia.
A las substancias, que provocan dependencia,
pertenecen, de manera especial, aquellas que actúan sobre el
sistema nervioso central. Los efectos en este sentido son, ante
todo, una disminución del medio y una adaptación, modificaciones
del estado de ánimo, que son percibidos por el afectado como
placenteros, por ejemplo humor elevado o euforia, la sensación de
un rendimiento mental y/o físico acrecentado, una apreciación
sensorial modificada y/o modificaciones en el comportamiento.
Un grupo especial de enfermedades de adicción a
ser tratadas, de conformidad con la invención, está caracterizado
por un cuadro formado por el hábito y por la dependencia psíquica y,
en casos especiales, también por una dependencia física.
A los factores endógenos pertenecen, de manera
especial, las perturbaciones del sistema transmisor, ante todo el
sistema dopaminérgico. De este modo puede ser tratado, por ejemplo,
de conformidad con la invención, la ludopatía.
Las substancias psicotrópicas se han denominado,
en otros contextos, como venenos, especialmente como droga social,
como medicamento, como droga o como disolvente. A estas substancias
pertenecen, por ejemplo, los estimulantes, tales como los opiáceos,
por ejemplo la morfina, la heroína y la codeína; las substancias de
tipo anfetamina, por ejemplo la anfetamina, el fenidato de metilo y
la cocaína; la nicotina; el alcohol; las substancias que
interaccionan con el complejo del canal de cloruro GABA; los
sedantes; los ansiolíticos; los hipnóticos o los tranquilizantes,
por ejemplo la benzodiazepinas y los barbituratos; los alucinógenos,
por ejemplo el LSD; los canabinoides, por ejemplo la marihuana; los
estimulantes psicomotores, tal como la
3,4-metilen-dioxi-N-metilanfetamina
(éxtasis); la fenciclidina; u otros estimulantes, con inclusión de
la cofeína. En el ámbito del tratamiento de conformidad con la
invención deben tenerse en consideración, ante todo, las
perturbaciones que son promovidas por los opiáceos, especialmente
la codeína, por las substancias de tipo anfetamina, especialmente la
cocaína o la anfetamina, la nicotina y el alcohol.
Una forma de realización de la presente
invención, que está especialmente dirigida al tratamiento de la
adicción, se refiere, ante todo, al tratamiento de los síntomas de
la adicción tales como cuadros de abstinencia, comportamientos
obsesivos y deseos insaciables (craving) en lo que se refiere a la o
a las substancias generadoras de adicción. El objetivo del
tratamiento, de conformidad con la invención, consiste, de manera
especial, en reducir la manifestación y la intensidad de los
síntomas de la adicción, apreciados por el individuo afectado, y, de
manera preferente, en reprimirlos de tal manera que se facilite, de
conformidad con un aspecto especial de la presente invención, el
deshabituamiento de la adicción o bien se reduzca la posibilidad de
recaída en la adicción tras la abstinencia. De este modo, la
presente invención se refiere, de manera especial, a un tratamiento
especialmente dirigido a la toma y, bajo ciertas circunstancias, al
abuso de substancias psicotrópicas, reduciéndose, ante todo, la
motivación de la adicción.
De conformidad con otro aspecto de la presente
invención, el tratamiento está dirigido a las perturbaciones, cuyos
orígenes se deben, al menos en parte, a una actividad anormal de los
receptores D_{3} de la dopamina.
De conformidad con otro aspecto de la presente
invención, el tratamiento está dirigido, ante todo, a aquellas
perturbaciones que puedan ser influenciadas por medio de un enlace
de componentes de enlace (ligandos) preferentemente aportados de
manera exógena sobre los receptores D_{3} de la dopamina en el
sentido de un tratamiento medicinal específico. De conformidad con
una forma especial de realización se tratan aquellas perturbaciones
que puedan ser influenciadas por medio de una activación, al menos
parcial, sobre los receptores D_{3} de la dopamina. A éstos
pertenecen un agonismo parcial e incluso un agonismo completo sobre
los receptores D_{3} de la dopamina.
Las enfermedades que deben ser tratadas de
conformidad con la invención se caracterizan, frecuentemente, por
un desarrollo progresivo, es decir que los estados precedentemente
descritos se modifican en el transcurso del tiempo, por regla
general aumenta el grado de gravedad y, en caso dado, pueden
transformarse unos estados en otros o pueden presentarse otros
estados además de los estados ya existentes.
Mediante el tratamiento de las perturbaciones
del sistema nervioso central, de conformidad con la invención,
puede tratarse una pluralidad de indicios, de síntomas y/o de
malfunciones, que se encuentran en conexión con las perturbaciones
y, de manera especial, con los estados que han sido citados
precedentemente. A éstos pertenecen, por ejemplo, una relación
perturbada del realidad, una carencia de entendimiento y la
capacidad de cumplir normas sociales o bien con las exigencias
usuales de la vida, las modificaciones de la entidad, las
modificaciones de los impulsos individuales, tales como el hambre,
el sueño, la sed, etc., y el estado de ánimo, las perturbaciones de
la capacidad de retención y de combinación, las modificaciones de la
personalidad, especialmente la afectabilidad, las alucinaciones,
las perturbaciones de la personalidad, el aturdimiento, la
ambivalencia, el autismo, la despersonalización, etc., las
alucinaciones, las manías, el lenguaje entrecortado, la ausencia de
movimiento asociado, la marcha a pasos cortos, la posición inclinada
del tronco y de las extremidades, el temblor, la deficiencia de
mímica, el lenguaje monótono, las depresiones, la apatía, la
espontaneidad y la fuerza de decisión dificultosas, la capacidad
deficiente de asociación, el miedo, la inquietud nerviosa, el
balbuceo, la fobia social, las perturbaciones de pánico, los
síndromes de abstinencia en los casos de dependencia, los síndromes
maniformes, los estados de excitación y de confusión, las disforias,
los síndromes discinéticos y las perturbaciones de tic, por ejemplo
la Chorea-Huntington, el síndrome de
Gilles-de-la-Tourette,
los síndromes de vértigo, por ejemplo el vértigo de posición, de
rotación y de oscilación, la melancolía, la histeria, la hipocondría
y similares.
Un tratamiento en el sentido de la presente
invención abarca no solamente el tratamiento de indicios, de
síntomas y/o de malfunciones agudas o crónicas, sino también un
tratamiento profiláctico (profilaxis), de manera especial como
profilaxis contra las recidivas o contra las fases. El tratamiento
puede estar dirigido de manera sintomática, por ejemplo para la
supresión de los síntomas. Éste puede llevarse a cabo durante un
corto espacio de tiempo, puede estar orientado durante un período
de tiempo medio o puede tratarse también de un tratamiento alargo
plazo, por ejemplo en el ámbito de una terapia de mantenimiento.
De conformidad con la invención, para el
tratamiento de las indicaciones, que han sido citadas
precedentemente, se emplea, al menos, un compuesto de la fórmula
general I con los significados indicados al principio. En tanto en
cuanto los compuestos de la fórmula I presenten uno o varios centros
de asimetría, podrán emplearse también las mezclas de los
enantiómeros, especialmente los racematos, las mezclas de los
diastereómeros, las mezclas de los tautómeros, de manera preferente
sin embargo los enantiómeros, los diastereómeros y los tautómeros
correspondientes, esencialmente puros.
De igual modo pueden ser empleadas las sales
fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I,
ante todo, las sales de adición con ácidos, con ácidos
fisiológicamente compatibles. Como ácidos orgánicos e inorgánicos
fisiológicamente compatibles entran en consideración, por ejemplo,
el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el
ácido sulfúrico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido
fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido adípico o
el ácido benzoico. Otros ácidos, que pueden ser empleados, han sido
descritos en la publicación Fortschritte der Arzneimittelforschung
-Avances de la investigación de los medicamentos-, tomo 10, página
224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966.
Los conceptos tales como alquilo, alcoxi, etc.
abarcan grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena
ramificada, tales como CH_{3}, C_{2}H_{5},
n-propilo, CH(CH_{3})_{2},
n-butilo, CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
2-metilpropilo, C(CH_{3})_{3},
n-pentilo o n-hexilo, especialmente
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH(CH_{3})_{2} o
C(CH_{3})_{3}, de manera preferente con - en tanto
en cuanto no se indique otra cosa - 1 hasta 8, de manera especial
con 1 hasta 6 y, de forma especialmente preferente, con 1 hasta 4
átomos de carbono.
A "alquilo, alcoxi, etc." substituido
pertenecen, por ejemplo:
Halógenoalquilo, es decir alquilo, que está
substituido parcial o completamente, de manera especial 1, 2, 3 o 4
veces por átomos de halógeno iguales o diferentes, de manera
preferente en la posición \alpha o en la posición \omega, es
decir, por ejemplo, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl,
CF_{2}Cl, 2-flúoretilo,
2-cloroetilo o 2,2,2-triflúoretilo,
siendo especialmente preferentes CF_{3}, CHF_{2}, CF_{3}Cl y
CH_{2}F;
Halógenoalcoxi, es decir alcoxi, que está
substituido parcial o completamente, de manera especial 1, 2, 3 o 4
veces por átomos de halógeno, iguales o diferentes, de manera
preferente en la posición \alpha o en la posición \omega, es
decir, por ejemplo, los restos de halógenoalcoxi que corresponden a
los restos de halógenoalquilo, que han sido enumerados
precedentemente;
Alcoxialquilo, es decir alquilo substituido por
alcoxi, es decir, por ejemplo, CH_{2}OCH_{3} o
2-metoxietilo;
Hidroxialquilo, es decir alquilo que está
substituido, de manera preferente una vez, por hidroxi, por ejemplo
hidroximetilo o 2-hidroxietilo;
Fenilalquilo, es decir alquilo que está
substituido, de manera preferente una vez, por fenilo, por ejemplo
bencilo o feniletilo.
El concepto de "cicloalquilo" abarca grupos
hidrocarbonados saturados, monocíclicos o bicíclicos, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., de
manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa
- 3 hasta 9, de manera especial con 3 hasta 6 y, de forma
especialmente preferente, con 5 o con 6 átomos de carbono.
El concepto de "alquenilo" abarca grupos
hidrocarbonados no saturados, de cadena lineal o de cadena
ramificada, que presentan, de manera preferente, un enlace doble,
tales como etenilo,
prop-2-en-1-ilo,
etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique
otra cosa - 2 hasta 8, de manera especial con 2 hasta 6 y, de forma
especialmente preferente, con 2 hasta 4 átomos de carbono.
El concepto de "alquinilo" abarca grupos
alquilo no saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, que
presentan, de manera preferente, un enlace triple, tales como
etinilo,
prop-2-in-1-ilo,
etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique
otra cosa - 2 hasta 8, de manera especial con 2 hasta 6 y, de forma
especialmente preferente, con 2 hasta 4 átomos de carbono.
Alcanoilo significa CO-alquilo,
por ejemplo significa acetilo.
El concepto de "alquileno" abarca restos de
cadena lineal o de cadena ramificada, tales como metileno,
et-1,1-ileno,
et-1,2-ileno,
prop-1,1-ileno,
prop-1,2-ileno,
prop-1,3-ileno,
prop-2,2-ileno,
but-1,1-ileno,
but-1,2-ileno,
but-1,3-ileno,
but-1,4-ileno,
but-2,2-ileno,
2-metil-prop-1,3-ileno,
pent-1,1-ileno,
pent-1,2-ileno,
pent-1,3-ileno,
pent-1,4-ileno,
pent-1,5-ileno,
pent-2,2-ileno,
pent-2,3-ileno,
pent-2,4-ileno,
pent-3,3-ileno,
1-metilbut-1,4-ileno,
2-metil-but-1,4-ileno,
etc., de manera preferente con - en tanto en cuanto no se indique
otra cosa - 1 hasta 18, de manera especial con 3 hasta 10 y, de
forma especialmente preferente, con 3 hasta 8 átomos de carbono. En
relación con el grupo D, estos restos pueden abarcar uno o varios
restos Z, de tal manera, que pueden producirse restos alquileno,
cuya cadena carbonada esté interrumpida por uno o por varios restos
Z o en los cuales estén reemplazados enlaces saturados por enlaces
insaturados (alquenileno; alquinileno). De este modo pueden
producirse restos insaturados de cadena lineal o de cadena
ramificada, cuyo número y disposición de los átomos de carbono
corresponderá a los de los restos alquileno, que han sido citados
precedentemente, estando reemplazados, sin embargo, uno o varios
enlaces sencillos por los correspondientes enlaces doblemente
insaturados o bien triplemente insaturados.
El concepto de "halógeno" abarca un átomo
de flúor, de cloro, de bromo o de yodo y, de manera especial, un
átomo de flúor o de cloro.
El concepto de "resto heterocíclico"
abarca, de manera especial, anillos heterocíclicos con 5 y con 6
miembros, que pueden ser aromáticos o no aromáticos, monocíclicos o
bicíclicos, y/o que pueden estar benzocondensados, de manera
preferente con - en tanto en cuanto no se indique otra cosa - 1, 2,
3 o 4 heteroátomos iguales o diferentes, elegidos entre O, S y N. A
éstos pertenecen, ante todo, el piridinilo, el pirimidinilo, el
pirazinilo, el imidazolilo, el indolilo, el benzofuranilo, el
benzotienilo, el pirrolilo, el furanilo, el pirazolilo, el tienilo,
el oxazolilo, el tiazolilo, el isoxazolilo, el tetrazolilo, el
triazinilo, el tiadiazolilo y el triazolilo.
Los compuestos que se han descrito
precedentemente de la fórmula general I pueden obtenerse, si
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (II)
(II)L - D -
Y^{1}
- \quad
- en la que Y^{1} significa un grupo disociable usual, tal como, por ejemplo, halógeno, alcanosulfoniloxi, arilsulfoniloxi, etc., y Z presenta los significados precedentemente citados,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula general (III)
(III)H - B -
G
- \quad
- o
- b)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV)
(IV)L - D1 -
Z^{1}H
- \quad
- en la que Z^{1} significa O, NR^{1} o S y D1 significa alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o significa un enlace,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula general (V)
(V)Y^{1}- D2 -
B -
G
- \quad
- en la que Y^{1} presenta el significado precedentemente indicado y D2 significa alquileno con 2 hasta 10 átomos de carbono, presentando D1 y D2, en conjunto, desde 1 hasta 18 átomos de carbono;
- \quad
- o
- c)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI)
(VI)L -
Y^{1}
- \quad
- en la que Y^{1} presenta el significado precedentemente indicado,
- \quad
- con un compuesto de la fórmula general (VII)
(VII)H -
Z^{1}- D - B -
G
- \quad
- en la que Z^{1} presenta los significados precedentemente indicados;
- \quad
- o
- d)
- se transforma un compuesto de la fórmula (VIII)
(VIII)NC - D
-B -
G
- \quad
- en un compuesto del tipo (IX)
- \quad
- y éste se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo, de manera conocida; o
- e)
- se efectúa una transpolarización de un compuesto de la fórmula general (X)
- \quad
- con reactivos conocidos por la literatura, tales como, por ejemplo, el 1,3-propanoditiol, la mezcla de KCN/agua, el TMSCN (cianuro de trimetilsililo) o la mezcla de KCN/morfolina, tal como se ha descrito, por ejemplo, en la publicación
- de Albright, en Tetrahedron, 1983, 39, 3207 o de D. Seebach, en Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o
- de H. Stetter, en Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 o
- de van Niel et al., en Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et al., Synthesis 1979, 633,
- \quad
- para dar los productos (Xa) (por ejemplo con el 1,3-propanoditiol)
- \quad
- y se efectúa, a continuación, una prolongación de la cadena con compuestos de la fórmula general (XI)
(XI)Y^{1}- D3
- B -
G
- \quad
- en la que Y^{1} tiene el significado precedentemente indicado y D3 significa alquileno con 3 hasta 9 átomos de carbono, que puede contener un grupo Z, obteniéndose, tras la desprotección o tras la reducción, los compuestos de la fórmula (Ia)
(Ia)T - Z^{3}-
D2 - B -
G
- \quad
- en la que Z^{3} significa CO o un grupo metileno y Z^{3} y D2 presentan, en conjunto, desde 4 hasta 10 átomos de carbono;
- \quad
- o
- g)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula general (XII)
(XII)Y^{3}- D
- B -
G
- \quad
- en la que Y^{3} significa un fosforano o un éster del ácido fosfónico, de manera análoga a la de los métodos usuales, como se ha descrito, por ejemplo, en la publicación Houben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie" 4^{a} edición, Thieme Verlag Stuttgart, tomo V/1b página 383 y siguientes o tomo V/1c página 575 y siguientes.
Un procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula I, que abarca el grupo COO o un grupo
CONR^{7}, puede consistir en que se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula general (XIII)
en la que Y^{2} significa OH,
O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, Cl o,
junto con CO, significa un grupo éster activado y D4 significa
alquileno con 0 hasta 9 átomos de carbono, que puede contener un
grupo Z, con un compuesto de la fórmula
(XIV)
(XIV)Z^{2} - D
- B -
G
en la que Z^{2} significa OH o
NR^{7}, presentando L, D, B y G los significados precedentemente
indicados.
Los compuestos de la fórmula (III) son
compuestos de partida para la obtención de los compuestos de las
fórmulas (V), (VII), (VIII).
Los compuestos de la fórmula (III) se preparan
según los métodos estándar, como los que han sido descritos, por
ejemplo, en la publicación de J.A. Kiristy et al., J. Med.
Chem. 1978, 21, 1303 o en la publicación de C.B. Pollard, J. Am.
Chem. Soc. 1934, 56, 2199,
o si
- a)
- se hace reaccionar, de manera conocida, un compuesto de la fórmula (XV)
(XV)HB3
- \quad
- en la que B3 significa
- \quad
- o
- \quad
- y Q significa H o un grupo protector de amino usual, por ejemplo butiloxicarbonilo, bencilo, o significa metilo, con un compuesto de la fórmula general (XVI)
(XVI)Y^{4} -
Gx
- \quad
- en la que Y^{4} significa B(OH)_{2}, -SnBu_{3}, triflúormetanosulfoniloxi o tiene los significados que han sido indicados para Y^{1}; o
- b)
- se hace reaccionar, según los procedimientos conocidos, un compuesto de la fórmula general (XVII)
(XVII)Q -
B4
- \quad
- en la que B4 significa
- \quad
- e Y^{4} y Q tienen el significado precedentemente indicado, con un compuesto de la fórmula general (XVIII)
(XVIII)Y^{5} -
G
- \quad
- en la que Y^{5} significa derivados del boro, tal como por ejemplo B(OH)_{2} o un grupo disociable que contenga metal, por ejemplo SnR^{3} (R = butilo o fenilo) o un halogenuro de cinc, cuando Y^{4} signifique halógeno o triflúormetilsulfoniloxi; o Y^{5} significa halógeno o triflúormetilsulfoniloxi, cuando Y^{4} signifique derivados del boro, tal como por ejemplo B(OH)_{2} o un grupo disociable que contenga metal, por ejemplo SnR^{3} (R = butilo o fenilo) o un halogenuro de cinc, tal como se ha descrito en las publicaciones
- de S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o
- de J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 o bien
- de J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504 o
- de Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis -El estaño en las síntesis orgánicas-", Butterworth 1987; o
- c)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIX)
- \quad
- o
- \quad
- con un compuesto M - G,
- \quad
- significando M un metal tal como por ejemplo Li, MgY^{6} e Y^{6} significa bromo, cloro o yodo.
El compuesto M-G puede obtenerse
según los métodos conocidos en la literatura.
Los compuestos del tipo B o bien son conocidos o
bien pueden prepararse de manera análoga a la de los procedimientos
conocidos, tales como, por ejemplo
los 1,4-diazacicloalcanos y los
1,5-diazacicloalcanos:
L. Börjeson et al. Acta Chem.
Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al
Acta Pol. Pharm. 1975, 32, 145
el
1,4-diazaciclooct-6-eno:
W. Schroth et al. Z. Chem.
1969, 9, 143
la 1-azaciclooctanona:
N.J. Leonard et al. J. Org.
Chem. 1964, 34, 1066
la 1-azacicloheptanona:
A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc.
Jpn. 1956, 29, 631.
Los compuestos del tipo L, así como los
compuestos del tipo G, o bien son conocidos, o bien pueden
prepararse según procedimientos conocidos tales como, por ejemplo,
los que han sido descritos en las publicaciones de A.R. Katritzky,
C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry -Química
comprensiva de los heterociclos-", Pergamon Press, o "The
Chemistry of Heterocyclic Compounds -La química de los compuestos
heterocíclicos-", J. Wiley & Sons Inc. NY y en la literatura
allí citada o en la literatura de patentes que ha sido citada
precedentemente.
Los compuestos del tipo de la fórmula (IV) o
bien son conocidos o bien pueden ser preparados según procedimientos
conocidos, tales como, por ejemplo, los que han sido descritos en
la publicación de A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive
Heterocyclic Chemistry -Química comprensiva de los heterociclos
-", Pergamon Press, o en la publicación "The Chemistry of
Heterocyclic Compounds -La química de los compuestos
heterocíclicos-" J. Wiley & Sons Inc. NY y en la literatura
allí citada o en la publicación S. Kubota et al. Chem. Pharm.
Bull. 1975, 23, 955 o en la publicación Vosilevskii et al.
Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.
Otras posibilidades de síntesis se presentan al
técnico en la materia a partir de los procedimientos descritos en
las publicaciones WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO
96/02246, WO 97/25324, WO 99/02503 y WO 98/05178 y, de manera
particular, a partir de los ejemplos de obtención dados en las
mismas a título explicativo.
De conformidad con la invención, entre los
compuestos que han sido citados precedentemente son ventajosos, de
manera especial, aquellos que tengan una elevada afinidad para los
receptores D_{3} de la dopamina. En este sentido son
especialmente preferentes los compuestos que tengan in vitro
valores K_{i} situados por debajo de 1 \muM y, ante todo,
situados por debajo de 200 nM. Los procedimientos de ensayo
adecuados para la elección de estos compuestos son conocidos por el
técnico en la materia. A título de ejemplo pueden determinarse las
afinidades de enlace para los receptores D_{3} en estudios de
enlace del receptor mediante el desplazamiento de
[^{125}I]-yodosulpirida.
Son especialmente ventajosos aquellos
compuestos, entre los que han sido citados precedentemente, que se
enlacen de manera selectiva sobre los receptores D_{3} de la
dopamina. En este contexto son significativos, ante todo, las
selectividades frente a los receptores D_{1}, a los receptores
D_{4}, a los receptores adrenérgicos \alpha1 y/o \alpha2,
frente a los receptores serotinérgicos, ante todo, el 5HT1A y el
5HT7, a los receptores muscarinérgicos, frente a los receptores
histamínicos, frente a los receptores de los opiáceos y, de manera
especial, frente a los receptores D_{2} de la dopamina.
Así mismo, el técnico en la materia conoce
procedimientos de ensayo pertinentes para estos receptores,
destinados a la determinación de las afinidades de enlace. Los
estudios de enlace de los receptores sobre los receptores D_{1},
D_{2} y D_{4} pueden llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el
desplazamiento de [^{3}H]SCH23390, de
[^{125}I]-yodosulpirida o bien de
[^{3}H]espiperona.
De conformidad con la invención tiene un
significado particular la selectividad
K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}), que, de manera
preferente, debe tomar un valor de 10 como mínimo, mejor todavía
debe tomar un valor de 50 como mínimo y, de manera especialmente
ventajosa, debe tomar un valor de 100 como mínimo.
En lo que se refiere a la función efectora se
emplean, de conformidad con una forma preferente de realización de
la presente invención, aquellos compuestos, entre los que han sido
citados precedentemente, que representen agonistas parciales del
receptor D_{3} de la dopamina.
Así mismo, para la determinación de funciones
efectoras, el técnico en la materia tiene a su disposición
procedimientos de ensayo conocidos desde hace mucho tiempo. A
título de ejemplo los agonistas del receptor D_{3} en las células
que expresan D_{3} conducen a una disminución del nivel
intracelular en AMPc, que pueden ser determinados directamente por
medio de la determinación, en sí conocida, del AMPc o,
indirectamente, por ejemplo, a través del receptor dependiente del
AMPc. Otro ejemplo consiste en el aumento de la afinidad de la
subunidad \alpha de la proteína G para GTP, que puede ser medida
mediante la estimulación del enlace del ^{35}S-GTP
sobre la proteína G. La estimulación de la incorporación de la
^{3}H-timidina en las células neuroblastómicas,
que expresan el receptor D_{3}, por medio de los agonistas del
receptor D_{3} y la modificación del valor del pH intracelular
mediante la modificación de la excreción de ácidos constituyen otras
posibilidades para evaluar las funciones efectoras de los
compuestos que deben ser empleados de conformidad con la
invención.
Los modelos adecuados en el sector de las
enfermedades de adicción están basados en el comportamiento típico
a la adicción animales, a los que se administran substancias
psicotrópicas. A título de ejemplo los animales son entrenados para
oprimir una tecla cuando se lleva a cabo el tratamiento con el
producto activo y para oprimir otra tecla cuando se lleva a cabo el
tratamiento con placebo. La substancia de ensayo se investiga en
cuanto a su capacidad para inducir un comportamiento de este tipo,
para suprimir la respuesta inducida por otra substancia
psicotrópica o para reemplazar otra substancia psicotrópica. De
manera similar, los animales pueden ser condicionados de tal
manera, que den preferencia a un lugar determinado. Otro ejemplo
está basado en la capacidad que tiene un producto activo para hacer
que un animal se administre por sí mismo este producto activo, de
manera usual mediante la activación de una bomba, que está conectada
con un catéter. Así mismo, la capacidad que tiene un producto
activo, después de una administración crónica, para provocar
síntomas físicos cuando se produce la abstinencia, representa una
posibilidad para evaluar el potencial psicotrópico o bien la
capacidad para contrarrestar el efecto psicotrópico de un producto
activo determinado.
Son muy especialmente ventajosos aquellos
compuestos, que presenten tanto las propiedades de enlace
ventajosas, que han sido descritas precedentemente, sobre los
receptores D_{3} de la dopamina así como, también, que ejerzan
una o varias funciones efectoras que han sido descritas de manera
ejemplificativa. De manera preferente, tales compuestos no
conducen, en las células que expresan D_{2}, a los efectos que han
sido descritos precedentemente o únicamente lo hacen con una
concentración sensiblemente más elevada.
Son ventajosos aquellos compuestos, que no
poseen en sí mismos un efecto psicotrópico. Esto puede observarse
también en el ensayo con ratas a las que se retira la
autoadministración de substancias psicotrópicas, por ejemplo la
cocaína, tras la administración de los compuestos, que pueden ser
empleados de conformidad con la invención.
Los sistemas de ensayo adecuados, que han sido
descritos precedentemente, y otros similares, pueden constituir el
fundamento para procedimientos de cribado in vitro, de manera
preferente para el cribado primario, con los cuales puedan
seleccionarse, entre los compuestos que han sido descritos, aquellos
que ofrezcan ventajas especiales desde el punto de vista de la
aplicación de conformidad con la invención. Esto puede llevarse a
cabo de manera automática. Los dispositivos robotizados para el
cribado sirven para la evaluación eficiente de los ensayos
individuales dispuestos, de manera preferente, sobre placas de
microtitulación.
Una tecnología, que es especialmente efectiva,
para la realización de tales procedimientos consiste en el ensayo
de escintilación por proximidad (Scintillation Proximity Assay),
abreviadamente SPA, que se conoce en el sector del cribado de
productos activos. Los estuches y los componentes para la
realización de este ensayo pueden ser adquiridos en el comercio,
por ejemplo en la firma Amersham Pharmacia Biotech.
Otra tecnología, que es especialmente efectiva,
para la realización de tales procedimientos consiste en la conocida
tecnología FlashPlate en el sector del cribado de productos activos.
Los estuches y los componentes para la realización de estos ensayos
pueden ser adquiridos en el comercio, por ejemplo en la firma NEN
Life Science Products. Este principio está basado, así mismo, en
placas de microtitulación (de 96 o de 384), que están recubiertas
con substancias de escintilación.
Otros procedimientos de ensayo adecuados, ante
todo para el cribado secundario, están basados en modelos in
vitro y en modelos in vivo para las indicaciones que
deben ser tratadas de conformidad con la invención.
El empleo, de conformidad con la invención, de
los compuestos que han sido descritos, abarca un procedimiento en
el ámbito del tratamiento. En este caso se administra al individuo,
que debe ser tratado, preferentemente un mamífero, especialmente un
ser humano, un animal útil o un animal doméstico, una cantidad
activa de uno o de varios compuestos, por regla general formulado
de manera correspondiente a la práctica farmacéutica y a la
práctica veterinaria. La idoneidad de un tratamiento de este tipo y
la forma en que debe producirse, depende del caso particular y está
sometido a una evaluación medicinal (diagnosis), a los indicios, a
los síntomas y/o a las malfunciones circunstanciales, de los
riesgos para desarrollar determinados indicios, síntomas y/o
malfunciones, y teniéndose en consideración otros factores.
El tratamiento se lleva a cabo, por regla
general, mediante una administración única o múltiple a lo largo
del día, en caso dado junto con o alternativamente con otros
productos activos o con otros preparados que contengan productos
activos de tal manera, que un individuo, que debe ser tratado,
reciba una dosis diaria comprendida de manera preferente entre
aproximadamente 1 y 1.000 mg/kg de peso corporal, en el caso de una
administración oral o bien comprendida entre aproximadamente 0,1 y
100 mg/kg de peso corporal en el caso de una administración
parenteral.
La invención se refiere, así mismo, a la
obtención de agentes farmacéuticos para el tratamiento de un
individuo, preferentemente de un mamífero, especialmente de un ser
humano, de un animal útil o de un animal doméstico. De este modo,
se administran los ligandos, de manera usual, en forma de
preparaciones farmacéuticas, que comprenden un excipiente
farmacéuticamente compatible con, al menos, un ligando de
conformidad con la invención y, en caso dado, otros productos
activos. Estas composiciones pueden ser administradas, por ejemplo,
por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular o intranasal.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
adecuadas son las recetas sólidas tales como los polvos, los polvos
finos, los granulados, las tabletas, de manera especial las tabletas
peliculadas, las pastillas, las bolsitas, los sellos, las grageas,
las cápsulas tales como las cápsulas de gelatina blanda y las
cápsulas de gelatina dura, los supositorios o las recetas
vaginales, las recetas semisólidas, tales como los ungüentos, las
cremas, los hidrogeles, las pastas o los emplastes, así como las
recetas líquidas tales como las soluciones, las emulsiones,
especialmente las emulsiones de
aceite-en-agua, las suspensiones,
por ejemplo las lociones, las preparaciones inyectables y para
infusión, las gotas para los ojos y para los oídos. De igual manera
pueden emplearse dispositivos de administración implantados para la
administración de los inhibidores, de conformidad con la invención.
Por otra parte pueden ser empleados, también, los liposomas o las
microesferas.
Para la obtención de las composiciones se
mezclan o se diluyen los inhibidores, de conformidad con la
invención, de manera usual con excipientes. Los excipientes pueden
ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que sirvan como
vehículos, como soportes o como medio para el producto activo.
Los excipientes adecuados están enumerados en
las monografías de medicamentos correspondientes al ramo. Por otra
parte las formulaciones pueden comprender excipientes o productos
auxiliares usuales, farmacéuticamente aceptables, tales como los
agentes lubrificantes; los agentes humectantes; los agentes
emulsionantes y de suspensión; los agentes para la conservación;
los antioxidantes; los productos antiirritantes; los formadores de
quelatos; los agentes auxiliares para el grajeado; los
estabilizantes de las emulsiones; los formadores de película; los
formadores de gel; los agentes para enmascarar el olor; los agentes
para corregir el sabor; las resinas; los hidrocoloides; los
disolventes; los solubilizantes; los agentes de neutralización; los
aceleradores de la permeación; los pigmentos; los compuestos de
amonio cuaternario; los agentes reengrasantes y sobreengrasantes;
los materiales de base para ungüentos, para cremas o para aceites;
los derivados de silicona; los agentes auxiliares de la
desintegración; los estabilizantes; los esterilizantes; las bases
para supositorios; los productos auxiliares para tabletas, tales
como los agentes aglutinantes, los materiales de carga, los agentes
lubrificantes, los agentes para la desintegración o los
recubrimientos; los agentes propulsores; los agentes desecantes;
los agentes para proporcionar turbidez; los agentes espesantes; las
ceras; los plastificantes; los aceites blancos. Una configuración
correspondiente está basada en los conocimientos del técnico en la
materia, como los que han sido descritos, por ejemplo, en la
publicación de Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete -Léxico de los productos
auxiliares para farmacia, cosméticas y sectores afines-, 4ª
edición, Aulendorf:
ECV-Editio-Kantor-Verlag,
1996.
La presente invención se explica con mayor
detalle por medio de los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-(6-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
El dicloruro de
1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio;
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]-sulfanil)-4-pirimidinol;
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil}-2-butenil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
El
2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol,
de manera especial su sal con el ácido fumárico;
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-
amina;
amina;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-
4H-1,2,4-triazol-3-amina;
4H-1,2,4-triazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
El dicloruro de
1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin-4-io;
\vskip1.000000\baselineskip
La
5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}-sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
Los compuestos, que han sido indicados en los
ejemplos 1 a 20 son ligandos D_{3} selectivos de la dopamina,
cuya afinidad con respecto a los receptores D_{2} o bien con
respecto a los receptores D_{3} ha sido determinada de
conformidad con los métodos, que han sido indicados en los ejemplos
de referencia, en una relación
K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}) con un valor mayor
que 10.
Para los estudios de enlace se emplearon
fibroblastos de ratón CCL 1,3, que expresan el receptor D_{3}
humano clonado, que pueden ser adquiridos en la firma Res.
Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA
01760-2418 USA.
Las células, que expresan el D_{3}, se
multiplicaron en RPMI-1640 con un 10% de suero de
ternera fetal (GIBCO Nr. 041-32400 N); 100 E/ml de
penicilina y 0,2% de estreptomicina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD,
USA). Al cabo de 48 horas se lavaron las células con PBS y se
incubaron con un 0,05% de PBS que contiene tripsina, durante 5
minutos. A continuación, se neutralizó el medio y se recogieron las
células mediante centrifugación a 300 g. El pellet se lavó
brevemente con el tampón de lisis (tris-HCl 5 mM, pH
7,4 con un 10% de glicerina) para la lisis de las células y, a
continuación, se incubó a una concentración de 10^{7} células/ml
de tampón de lisis durante 30 minutos, a 4ºC. Las células se
centrifugaron durante 10 minutos a 200 g y el pellet se almacenó en
nitrógeno líquido.
Para el ensayo de enlace del receptor D_{3} se
suspendieron las membranas en tampón de incubación
(tris-HCl 50 mM, pH 7,4 con NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 2 mM, quinolinol 10 \muM, 0,1% de
ácido ascórbico y 0,1% de BSA) en una concentración de
aproximadamente 10^{6} células/250 \mul de carga de ensayo y se
incubaron a 30ºC con [^{125}I]-yodosulpirida 0,1
nM en presencia y en ausencia de la substancia de ensayo. El enlace
no específico se determinó con espiperona 10^{-6} M.
Al cabo de 60 minutos se separó el radioligando
libre y el radioligando enlazado mediante filtración a través de
filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) sobre un
colector de células Skatron (Skatron, Lier, Noruega) y los filtros
se lavaron con tampón tris-HCl refrigerado con
hielo, pH 7,4. La radioactividad, medida sobre los filtros, se
cuantificó con un dispositivo contador de las escintilaciones para
líquidos Packard 2200 CA.
La determinación de los valores Ki se llevó a
cabo mediante análisis por regresión no lineal con el programa
LIGAND.
Se cultivaron células HEK-293
con receptores D2A de la dopamina humanos expresados de manera
estable en RPMI 1640 con Glutamax I^{TM} y con
HE-PES 25 mM con un 10% de albúmina de suero de
ternera fetal. Todos los medios contenían 10 unidades por ml de
penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina. Las células se
mantuvieron en atmósfera húmeda con un 5% de CO_{2} a 37ºC.
La preparación celular para los estudios de
enlace se llevó a cabo mediante tratamiento con tripsina (0,05% de
solución de tripsina) durante 3-5 minutos a
temperatura ambiente. A continuación, se centrifugaron las células
durante 10 minutos a 250 g y se trataron durante 30 minutos a 4ºC
con tampón de lisis (tris-HCl 5 mM, 10% de
glicerol, pH 7,4). Tras la centrifugación durante 10 minutos a 250 g
se conservó el residuo a -20ºC hasta su utilización.
Receptor D_{2} para la dopamina "low
affinity state" con [^{125}I]-espiperona (81
TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich).
Las cargas (1 ml) están constituidas por 1 x
10^{5} células en tampón de incubación (tris 50 mM, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM y CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4 con HCl) y
^{125}I-espiperona 0,1 nM (enlace total) o,
adicionalmente, haloperidol 1 \muM (enlace no específico) o
substancia de ensayo.
Una vez llevada a cabo la incubación a 25ºC
durante 60 minutos se filtraron las cargas a través de filtros de
fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) sobre un colector de
células Skatron (firma Zinsser, Frankfurt) y los filtros se lavaron
con tampón tris-HCl 50 mM refrigerado con hielo, pH
7,4. La radioactividad, medida sobre los filtros, se cuantificó con
un dispositivo contador de la escintilación para líquidos Packard
2200 CA.
La evaluación se llevó a cabo como se ha
indicado en a).
La determinación de los valores K_{i} se llevó
a cabo por medio de análisis de regresión no lineal con el programa
LIGAND o mediante conversión de los valores IC_{50} con ayuda de
la fórmula de Cheng y de Prusoff.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
presentan en estos ensayos afinidades muy buenas sobre el receptor
D_{3} (< 1 \mumolar, especialmente < 100 nmolar) y
elevadas selectividades frente al receptor D_{2}.
Claims (4)
1. Empleo de los compuestos, que se eligen
entre
- \quad
- el 2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-4-pirimidinol,
- \quad
- la 5-({3-[4-(3,5-diclorofenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- la 5-[(2-metil-3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- el 2-[{3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol,
- \quad
- la 5-(6-{4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)hexil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- el dicloruro de 1-{(2E)-4-[(4-hidroxi-2-pirimidinil)sulfanil]-2-butenil}-4-[3-(triflúormetil)fenil]piperazindiio,
- \quad
- la 4-metil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- \quad
- el 2-([3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil)propil]sulfanil)-4-pirimidinol,
- \quad
- el 2-({3-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-pirimidinol,
- \quad
- la 5-[(3-{4-[6-(triflúormetil)-2-piridinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- la 5-[((2E)-4-(4-[6-(triflúormetil)2-piridinil]-1-piperazinil)-2-butenil)sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- la 5-({3-[4-(3,5-diterc.-butilfenil)1-piperazinil]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- \quad
- la 5-({7-[4-(3-isopropilfenil)-1-piperazinil]heptil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- la 4-etil-5-[(3-(4-[3-(triflúormetil)fenil]-1-piperazinil)propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- \quad
- el 3-(4-{8-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]octil)-1-piperazinil)-benzonitrilo,
- \quad
- la 5-[(3-(4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)-sulfanil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
- \quad
- la 4-metil-5-[(3-{4-[6-metil-2-(1H-pirrol-1-il)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}-propil)sulfanil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- \quad
- la 5-[{(2E)-4-(4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil)-2-metil-2-butenil}sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina,
- \quad
- el dicloruro de 1-[3-(diflúormetil)fenil)-4-(3-([4-metil-5-(metilamonio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)piperazin-4-io y
- \quad
- la 5-({3-[4-(2,6-diterc.-butil-4-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}sulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
o de sus sales con ácidos
fisiológicamente
compatibles,
para la obtención de un medicamento
para el tratamiento de la
adicción.
2. Empleo según la reivindicación 1 para el
tratamiento de perturbaciones, que están inducidas por medio de las
substancias psicotrópicas, de manera especial por los opiáceos o por
la cocaína.
3. Empleo según una de las reivindicaciones 1 o
2, del
2-[(3-{4-[2-terc.-butil-6-(triflúormetil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil}propil)sulfanil]-4-pirimidinol
o de sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles.
4. Empleo según la reivindicación 3, estando
constituidas las sales con ácidos fisiológicamente compatibles por
la sal del ácido fumárico.
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