JP5490020B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願第61/062,147号(2008年1月24日出願)の利益を請求し、その教示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)のインヒビター、その医薬組成物及びその使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調整し、炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝に役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドは、発育、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラムされた細胞死に生理学的な効果を有することも知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、インビボでコルチゾール機能を仲介することが示されているグルココルチコイドレセプター(GR)及びミネラルコルチコイドレセプター(MR)の両方に結合する。これらのレセプターは、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性ドメインを介して転写を直接調節する。
現在、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが11β−HSD1の有効なインヒビターであることが見出されている。式(I)及びその構成メンバーは、本明細書において、以下:
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
A2は、(a)結合、O、S若しくはNR4;又は(b)(C1−C3)アルキレン若しくは(C1−C2)アルキレンオキシであり、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
Cy2は、(a)水素又は(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
tは、1、2又は3であり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合又は(b)(C1−C3)アルキレン若しくは(C1−C2)アルキレニルオキシであり、ここで、OはR2に結合しており、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立して選択される4つまでの基で場合により置換されており;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4、ヘテロシクリル(アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで場合により置換されていてもよい)から独立して選択される4つまでの基で場合により置換されており;
Qは、O又はNR5であり;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである]のように定義されるか、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
別の実施態様は、式(I)又は式(Ia〜i)のいずれか1つで示される化合物[式中:
Cy1は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフタレン、2−若しくは3−チエニル、2−若しくは3−フラニル、2−若しくは3−ピロリル、2−,3−若しくは4−ピリジル、2−ピラジニル、2−、4−若しくは5−ピリミジニル、3−若しくは4−ピリダジニル、1H−インドール−6−イル、1H−インドール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−6−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−、4−、5−、6−、7−若しくは8−キナゾリニル、2−、3−、5−、6−、7−若しくは8−キノキサリニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−若しくは8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−若しくは8−イソキノリニル、2−、4−若しくは5−チアゾリル、2−、3−、4−若しくは5−ピラゾリル、2−、3−、4−(全て場合により置換されていてもよい)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピロリジン、ピロリジン−2−オン、1−メチルピロリジン−2−オン、ピペリジン、ピペリジン−2−オン、2−ピリドン、4−ピリドン、ピペラジン、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン、ピペラジン−2−オン、5,6−ジヒドロピリミジン−4−オン、ピリミジン−4−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、1,3−ジチアン、1,4−ジチアン、オキサゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2,4−ジオン、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、モルホリン、N−メチルモルホリン、モルホリン−3−オン、1,3−オキサジナン−2−オン、チオモルホリン、チオモルホリン1,1−ジオキシド、テトラヒドロ−1,2,5−チアオキサゾール1,1−ジオキシド、テトラヒドロ−2H−1,2−チアジン1,1−ジオキシド、ヘキサヒドロ−1,2,6−チアジアジン1,1−ジオキシド、テトラヒドロ−1,2,5−チアジアゾール1,1−ジオキシド又はイソチアゾリジン1,1−ジオキシドであり、ここで、それぞれフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルアカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
Eは、結合又はメチル、エチル、トリフルオロメチル若しくはオキソから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されている(C1−C3)アルキレンであり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、ここで、それぞれフッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4、ヘテロシクリル(アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリール(アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド又はオキソで置換されていてもよい)から独立して選択される4つまでの基で場合により置換されており;そして
残りの変数は、式(I)について上記に記載されたとおりであるか又は式(Ia)〜(Ii)のいずれか1つについて下記に記載されているとおりである]、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
R1は、(式(I)、(Ia〜d)及び(Ig)において)水素、メチル又はエチルであり;
Cy1は、(式(I)、(Ia〜d)及び(Ig)において)フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニルであり、それぞれ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、t−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
A2は、(式(I)、(Ia〜d)及び(Ie〜g)において)結合、O、OCH2CO又はC=Oであり;
Cy2は、(式(I)、(Ia〜d)及び(Ie〜g)において)(a)水素又は(b)フェニル、チエニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、S,S−ジオキソチアジニル若しくは2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジルであり、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、(2−メトキシエチル)アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−1−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、2−ヒドロキシエチル及び1−アミノエチルから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
nは、(式(I)及び(Ia〜d)において)0であり;
tは、(式(I)及び(Ie〜i)において)1、2又は3であり;
Eは、(式(I)、(Ia〜d)、(Ie〜f)及び(Ih〜i)において)結合又はCH2であり;
R2は、(式(I)、(Ia〜d)、(Ie〜f)及び(Ih〜i)において)イソプロピル、チエニル、フェニル又はピリジルであり、それぞれハロ、メチル、メチルチオ又は(4−モルホリノ)メチルで場合により置換されており;
R3は、(式(I)、(Ia〜d)及び(Ie〜i)において)水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチルであり、それぞれHO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、Me−、MeS−、MeSO2−、MeSO2N(Me)−、MeS(=O)2NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、H2NCONH−、H2NCO2−、HOCH2CH2O−、MeNH−、Me2N−及びMeCONMeから独立して選択される2つまでの基で場合により置換されており;
Qは、(式(I)及び(Ie〜i)において)O又はNR5であり;
R5は、(式(I)及び(Ie〜i)において)水素又はメチルである]或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されている。別の代替案において、Cy1は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである。別の代替案において、Cy1は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジルである。別の代替案において、Cy1は、場合により置換されているフェニルである。なお別の特定の実施態様において、Cy1は、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ又はメチルで置換されている。なお別の特定の実施態様において、Cy1は、フッ素又は臭素で置換されている。なお別の代替案において、Cy1は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、t−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されている、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニルである。
用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが含まれる。
式(I)の化合物は、幾つかの方法により調製することができる。下記の考察において、A2、Cy1、Cy2、E、Q、R1、R2、R3、R5、Y、n及びtは、特に示されない限り、上記に示された意味を有する。下記に記載される式(I)の合成中間体及び最終生成物が、所望の反応に干渉しうる潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利でありうる。保護基の選択、導入及び後の除去の方法は、当業者には良く知られている。(T.W. Greene and P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。そのような保護基の操作は、下記の考察において想定されているが、特に明確に記載されてはいない。一般に、反応スキームにおける試薬は、等モル量で使用されるが、特定の場合には、反応を完了させるために1つの試薬の過剰量を使用することが望ましい場合がある。このことは、過剰量の試薬が蒸発又は抽出によって容易に除去されうる場合には、特に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために用いられる塩基は、一般に、実質的にやや過剰量(1.05〜5当量)で使用される。
(1)Cy1が臭素又はヨウ素で置換されており、A2が結合であり、そしてCy2が水素である式(I)の化合物を、パラジウム触媒の存在下、場合により置換されているアリール若しくはヘテロアリールホウ酸又はエステルと反応させて、A2が結合であり、そしてCy2が場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである式(I)の化合物を得ることができる。
(2)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式Iの化合物を、ジョーンズ試薬を使用して酸化して、R1又はR3がω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物にすることができる。
(3)R1又はR3がω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、EDCのような標準的なペプチドカップリング剤を使用してアンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングさせて、R1又はR3がω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(4)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、そのメタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートに変換し、アジ化ナトリウムで処理し、還元して、R1又はR3がω−アミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(5)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、R1又はR3が{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(6)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させて、R1又はR3が{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(7)R1又はR3が(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物をヒドロホウ素化して、R1又はR3がヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式(I)の化合物を得る。アルケンが(C2−C6)アルケニル基の末端にある場合、主生成物は一般に第一級ω−ヒドロキシ(C2−C6)アルケニルiであり副生成物は第二級アルコールiiである。
(9)R3が(C2−C6)アルケニルである式(I)の化合物を、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させて、R3が隣接ジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである式(I)の隣接ジオール化合物を得ることができる。
(10)R1がH2C=CH(C0−C4)アルキル−である式(I)の化合物を、オゾンと、続いてNaBH4と反応させて、R1がω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(11)R3がH2C=CH(C0−C4)アルキル−である式(I)の化合物を、オゾンと、続いてNaBH4と反応させて、R3がω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(12)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を(C1−C6)アルキルイソシアナートと反応させて、R1又はR3が(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(13)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を(C1−C6)アルキルクロロホルマートと反応させて、R1又はR3が(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(14)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、クロロスルホニルイソシアナート又はスルファミドと反応させて、R1又はR3がアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(15)R1又はR3がアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を(C1−C6)アルキルスルファモイルクロリドと反応させて、R1又はR3が(C1−C6)アルキルアミノスルファモイルアミノ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(16)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、クロロスルホニルイソシアナートと反応させて、R1又はR3がアミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(17)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、p−ニトロフェニルクロロホルメート、ペンタフルオロフェニルクロロホルメート又はカルボニルジイミダゾールと、続いてアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させて、R1又はR3がアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(18)R1又はR3がヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、POCl3と反応させて、R1又はR3が(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(19)Cy1が臭素又はヨウ素で置換されており、A2が結合であり、そしてCy2が水素である式(I)の化合物を、パラジウム触媒の存在下、環状アミンと反応させて、A2が結合であり、そしてCy2が、窒素原子を介して結合している環状アミン部分である式(I)の化合物を得ることができる。
(20)QがNR5であり、そしてR5がHである式(I)の化合物を、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、(C1−C6)アルキルハライドと反応させて、QがNR5であり、そしてR5が(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(21)R1又はR3がω−H2NCO(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を、ピリジンの存在下でTFAAと反応させて、R1又はR3がω−シアノ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(22)R1又はR3がω−MeO2C(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を、少なくとも2当量のMeMgBrと反応させて、R1又はR3がHOC(Me)2(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(23)R1又はR3がω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を、そのメタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートに変換し、モルホリンと反応させて、R1又はR3がω−(4−モルホリノ)(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(24)R1が水素である式(I)の化合物を、DMF又はTHFのような溶媒中のNaH及びMeIで処理して、R1がメチルである式(I)の化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC)により精製することができる。特に指定のない限り、分取HPLCは、Gilson 215系で稼働する0.01%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶離するC−18カラムの分取逆相HPLCを意味する。
方法1〔LC−MS(3min)〕
カラム:Chromolith SpeedRod, RP-18e、50×4.6mm;移動相:A:0.01%TFA/水、B:0.01%TFA/CH3CN;流速:1mL/min;勾配:
6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−(メチル(フェニル)アミノ)−1,3−オキサジナン−2−オン
250mLのフラスコに、無水CeCl3(5.58g、22.6mmol)及びTHF(40mL)を投入した。混合物を室温で3.5h激しく撹拌した。次に懸濁液を−78℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミドの溶液(THF中1.0M、21mL、21.0mmol)を加えた。−78℃で2h撹拌した後、THF(30mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(2.522g、13.5mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩(18h)撹拌しながら、ゆっくりと8℃に温めた。次に反応を飽和NaHCO3水溶液で停止させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(3.0049g、97%)を油状物として得た。
1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(20mg、0.088mmol)及び1−メチル−1−フェニルヒドラジン(640mg、5.26mmol)を合わせ、マイクロ波により120℃で10min、140℃で20min加熱した。粗混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、続いて分取HPLCにより精製して、3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メチル−2−フェニルヒドラジニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(2mg)を得た。LC−MS方法1 m/z=315(M+1)。
3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メチル−2−フェニルヒドラジニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(14mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(3滴)をトルエン(1mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、ホスゲン(3滴、20%トルエン溶液)を加えた。1h後、更なるホスゲン(3滴、20%トルエン溶液)を加え、反応を一晩かけて室温に温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解した。DBU(5滴)を加え、溶液を4h加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製して、6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−(メチル(フェニル)アミノ)−1,3−オキサジナン−2−オン(8.8mg)を得た。
(1)1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(50mg、0.22mmol)及び1−メチル−1−フェニルヒドラジン(60mg、0.49mmol)を合わせ、マイクロ波により140℃で20min加熱した。出発物質はLC−MSにより依然として明かであり、追加の1−メチル−1−フェニルヒドラジン(640mg、5.26mmol)を加えた。混合物をマイクロ波により140℃で20min更に加熱した。粗混合物を、EtOAc/ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、更に分取HPLCにより精製して、3−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メチル−2−フェニルヒドラジニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(6mg)を得た。LC−MS方法1 m/z=315(M+1)。
6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(メチル(フェニル)アミノ)−1,3−オキサジナン−2−オン
11β−HSD1のミクロソーム調製の、本発明の化合物による阻害は、実質的に、以前に記載されたように測定した(K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応は、96ウェル透明軟質PET Microbetaプレート(PerkinElmer)により室温で実施した。アッセイは、49μlの基質溶液(50mMのHEPES、pH7.4、100mMのKCl、5mMのNaCl、2mMのMgCl2、2mMのNADPH及び160nMの〔3H〕コルチゾン(1Ci/mmol))を分配し、0.1mMから出発する半対数増加率で予め希釈したDMSO中の試験化合物1μL(8ポイント)と混合することにより開始する。10分間のプレインキュベーションの後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離されたミクロソーム(総タンパク質の10〜20μg/ml)を含有する50μLの酵素溶液を加え、プレートを室温で90分間インキュベートした。反応は、Superblock緩衝液(Bio-Rad)中に10μMの18β−グリチルレチン酸、5mg/mlのタンパク質A被覆YSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologies)を含有する50μlのSPAビーズ懸濁液を添加することによって停止させた。プレートを室温で120分間振とうし、〔3H〕コルチゾールに対応するSPAシグナルをMicrobetaプレート読み取り機により測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害を、全細胞において以下のように測定した。アッセイの細胞は、2つの供給源:Zen-Bio, Inc.の完全分化ヒト大網脂肪細胞及びLonza Group Ltd.のヒト大網脂肪前駆細胞から得た。Zen-Bio, Inc.の前分化大網脂肪細胞は、96ウェルプレートの中に入れて購入し、前駆体である脂肪前駆細胞が分化した後少なくとも2週間でアッセイに使用した。Zen-Bioは、培地に脂肪生成及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−ガンマアゴニスト)を補充することにより、脂肪前駆細胞の分化を誘導した。細胞を完全脂肪細胞培地(DMEM/Ham's F-12(1:1、v/v)、HEPES pH7.4、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンフォテリシンB、Zen-Bio, Inc.から供給)に37℃、5%CO2で維持した。
Claims (12)
- 式(I):
[R1は、水素、メチル、又はエチルであり;
Cy1は、フェニルであり、ここで、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、メチル、トリフルオロメチル、又はジフルオロメトキシから独立して選択される1〜4つの基で場合により置換されており;
A2は、結合であり;
Cy2は、水素であり;
tは、1、2又は3であり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0であり;
Eは、結合であり;
R2は、イソプロピル、チエニル、フェニル、又はピリジルであり、ここで、それぞれハロ、メチル、メチルチオ、又は(4−モルホリノ)メチルで場合により置換されており;
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、又はエトキシエチルから選択され、ここで、それぞれHO−、MeO−、H 2 N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O) 2 NH−、H 2 NC(=O)−、MeNHC(=O)−、HO 2 C−、(HO) 2 P(=O)O−、H 2 NS(=O) 2 O−、H 2 NS(=O) 2 NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O−、オキソ、シアノ、HO 2 C−、HOCH 2 CH 2 NH−、4−モルホリノ、HOCH 2 C(=O)NH−、H 2 NCH 2 C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH−、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、Me−、MeS−、MeSO 2 −、MeSO 2 N(Me)−、MeS(=O) 2 NHC(=O)−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、H 2 NCONH−、H 2 NCO 2 −、HOCH 2 CH 2 O−、MeNH−、Me 2 N−,及びMeCONMeから独立して選択される2つまでの基で場合により置換されており;
Qは、O又はNR5であり;
R 5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである]で示される化合物、或いは
その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。 - R2がフルオロフェニルである、請求項1〜5記載の化合物。
- 6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−(メチル(フェニル)アミノ)−1,3−オキサジナン−2−オン又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
- 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- 11β−HSD1の活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と、ii)請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物とを含む医薬組成物。
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