EA014718B1 - Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 - Google Patents

Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 Download PDF

Info

Publication number
EA014718B1
EA014718B1 EA200870462A EA200870462A EA014718B1 EA 014718 B1 EA014718 B1 EA 014718B1 EA 200870462 A EA200870462 A EA 200870462A EA 200870462 A EA200870462 A EA 200870462A EA 014718 B1 EA014718 B1 EA 014718B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
biphenyl
dichloro
ylmethyl
pyrrolidin
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200870462A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870462A1 (ru
Inventor
Томас Дэниел Айкер
Чжаогэнь Чэнь
Рональд Джей Хинклин
Гари Алан Хайт
Алексей Павлович Красутский
Жэньхуа Ли
Джефферсон Рэй Маккауан
Ашраф Саеед
Нэнси Джун Снайдер
Джеймс Ли Тот
Оуэн Брендан Уоллэйс
Леонард Ларри Виннероски Джуниор
Яньпин Сюй
Джереми Шуленбург Йорк
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200870462A1 publication Critical patent/EA200870462A1/ru
Publication of EA014718B1 publication Critical patent/EA014718B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)обладающим антагонистической активностью по отношению к 11-β-HSD 1 типа, а также способам получения таких соединений. В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), а также способам применения этих соединений и композиций для лечения диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, метаболического синдрома, нарушений познавательной способности и других состояний, связанных с активностью 11-β-HSD первого типа.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой ингибиторы 11-βгидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11-β-Η8Ώ1), к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений и композиций для лечения организма человека или животного, а также к новым промежуточным соединениям, которые можно применять для получения ингибиторов. Настоящие соединения демонстрируют эффективное и селективное ингибирование 11-βΗ8Ώ1, в этом качестве их можно применять при лечении чувствительных к модуляции 11-β-Η8Ώ1 нарушений, например диабета, метаболического синдрома, расстройства познавательной способности и т.п.
Глюкокортикоиды, функционирующие в печени, жировой ткани и в мышцах, являются важными регуляторами метаболизма глюкозы, липидов и белков. Хронический избыток глюкокортикоидов связан с резистентностью к инсулину, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также представляют собой классические признаки метаболического синдрома. 11-β-Η8Ώ1 катализирует преобразование неактивного кортизона в активный кортизол и, как полагают, вовлечен в развитие метаболического синдрома. Данные, полученные для грызунов и человека, свидетельствуют о связи 11-βΗ8Ώ1 с метаболическим синдромом. Данные позволяют предположить, что лекарственное средство, специфично ингибирующее 11-β-Η8Ώ1 у пациентов с диабетом 2 типа, снижает уровень глюкозы в крови, замедляя глюконеогенез в печени, снижает центральное ожирение, улучшает атерогенный липопротеиновый фенотип, уменьшает кровяное давление и снижает резистентность к инсулину. Действие инсулина в мышцах должно усиливаться, и секреция инсулина бета-клетками островков также может возрастать. Данные, полученные при исследовании животных и человека, также свидетельствуют о том, что избыток глюкокортикоидов нарушает познавательную функцию. Недавние результаты указывают на то, что инактивация 11-β-Η8Ώ1 усиливает функционирование памяти как у человека, так и у мышей. Было показано, что ингибитор 11-β-Η8Ώ карбеноксолон улучшает познавательную функцию у здоровых пожилых людей и у людей, страдающих диабетом 2 типа, а инактивация гена 11-β-Η8Ώ1 предотвращает обусловленные старением повреждения у мышей. Недавно было показано, что селективное ингибирование 11-β-Η8Ώ1 фармацевтическим агентом улучшает сохранение информации в памяти у мышей.
В последние годы появился ряд публикаций, сообщающих об агентах, ингибирующих 11-β-Η8Ώ1. См. международную публикацию заявки ШО 2004/056744, описывающую адамантилацетамиды в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ώ1, международную публикацию ШО 2005/108360, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ώ описаны производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, и международную публикацию ШО 2005/108361, в которой в качестве ингибиторов 11-β-Η8Ώ1 описаны производные адамантилпирролидин-2-она. Несмотря на существование ряда способов лечения заболеваний, в которые вовлечен 11-β-Η8Ώ1, современные способы лечения имеют ряд недостатков, в том числе низкую или недостаточную эффективность, неприемлемые побочные эффекты, противопоказания для некоторых групп пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в улучшении способов лечения с применением альтернативных или усовершенствованных фармацевтических агентов, которые ингибируют 11-β-Η8Ώ1 и, таким образом, могут оказаться полезными при лечении заболеваний, при которых ингибирование 11-βΗ8Ώ1 может оказывать благоприятный эффект. Настоящее изобретение обеспечивает такой вклад в данную область техники благодаря тому, что был обнаружен новый класс соединений, оказывающих сильное и селективное ингибирующее действие на 11-β-Η8Ώ1. Отличительной особенностью настоящего изобретения являются представленные конкретные структуры и их активность. Сохраняется потребность в новых способах лечения диабета, метаболического синдрома и расстройств познавательной способности, и задачей настоящего изобретения является удовлетворение данной и других потребностей.
Настоящее изобретение относится к соединению, структура которого представлена формулой (I)
О (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I);
К2 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или
- 1 014718
-О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К3 представляет собой -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
η имеет значения 0, 1 или 2 и если η равно 0, то (СН2)п представляет собой связь; т имеет значения 1 или 2;
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-нЕт1,
-СН2-НЕТ2, -(С1-С3)алкил-Ы(К20)(К20), -(С1-С3)алкил-Ы+(О’)(СН3)2, -(С1-С3)алкил-С(О)Ы(К41)(К41), -СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2Ы(К20)(К20)), -(С1-С3)алкил-С(О)О-К20,
А\ А+<-: А1-4' АА -СА0 АА
’ ’ ’ ’ . - ΝΗ2 или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6;
- 2 014718
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -(С1-С3)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1-С6)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов),
-С(О)О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -С(О)-Н(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -СН3 или -СН2-СН3;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К31 в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
при условии, что данное соединение не является {[3'-хлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбонил] амино} уксусной кислотой, 4-{[3'-хлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил] амино} масляной кислотой, пиперидин-4-иламидом 3'хлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислотой или 3-[3-хлор-4'(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-циклогексилпирролидин-2-оном.
Данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые пригодны для эффективного и селективного ингибирования 11-β-Η8Ό1. Кроме того, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ лечения метаболического синдрома и связанных с ним расстройств, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из примеров реализации данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, как это подробно описано выше. В то время как все соединения по данному изобретению являются полезными, некоторые из этих соединений представляют особый интерес, и они являются предпочтительными. Последующий перечень представляет некоторые группы предпочтительных соединений.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой
’ ’ или ' где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -галоген;
К3 представляет собой -галоген;
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
- 3 014718 или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(Сг Сз)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1,
-СН2-НЕТ2, -(С1-Сз)алкил-К(К20)(К20), -(С1-Сз)алкил-К+(О-)(СНз)2, -(С1-Сз)алкил-С(О)К(К41)(К41), -СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2К(К2О)(К20)), -(С1-Сз)алкил-С(О)О-К20, или
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6; НЕТ1 представляет собой
- 4 014718 где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -(С1-С3)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1-С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -С(О)О(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -С(О)-Ы(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -СН3 или -СН2-СН3;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К31 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов).
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -галоген;
К3 представляет собой -галоген;
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
или
- 5 014718 •ΎΊ /э.
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(Ср С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1,
-СН2-НЕТ2, -(С1-Сз)алкил-Ы(К20)(К20), -(С1-Сз)алкил-К+(О-)(СНз)2, -(С1-Сз)алкил-С(О)Ы(К41)(К41), -СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2К(К2О)(К20)), -(С1-Сз)алкил-С(О)О-К20,
Аз. йй- ·*0* хСХ
-О'
νη2 ' или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6;
Ν , где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой ,А - , - О24
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или -(С2-Сз)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов), -(С2-Сз)алкил-О-К20, -С(О)-(СрС4)алкил, -С(О)О-(СрС4)алкил или -С(О)-Ы(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или -О-СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -СНз или -СН2-СНз;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
Кз1 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СНз.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
- 6 014718
К1 представляет собой
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -галоген;
К3 представляет собой -галоген;
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1,
-СН2-НЕТ2, -(С1-С3)алкил-К(К20)(К20), -(С1-С3)алкил-К+(О-)(СН3)2, -(С1-С3)алкил-С(О)К(К41)(К41), -СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2К(К2О)(К20)), -(С1-С3)алкил-С(О)О-К20, или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6;
НЕТ1 представляет собой
- 7 014718 или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -(С2-Сз)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2-Сз)алкил-О-К20, -С(О)-(СгС4)алкил, -С(О)О-(СгС4)алкил или -С(О)-Н(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -СН3 или -СН2-СН3;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К31 в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(С1-С3)алкил и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СН3.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -галоген;
К3 представляет собой -галоген;
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
или
- 8 014718
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов), -(С1-Сз)алкил-О-К20, -(С1-Сз)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1, -СН2НЕТ2, -(С1-Сз)алкил-Ы(К20)(К20), -(С1-Сз)алкил-К+(О-)(СНз)2, -(С1-Сз)алкил-С(О)Ы(К41)(К41),
-СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2К(К20)(К20)), -(С1-Сз)алкил-С(О)О-К20, Ж ж·- Ж‘ XX ’ ’ ’ ’ ’ 2 или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6;
'Ν , где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой
к24
к24
/ Р24
ΊΠ
Ν^Ν ’ ’ или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или -(С2-Сз)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов), -(С2-Сз)алкил-О-К20, -С(О)-(СгС4)алкил, -С(О)О-(СгС4)алкил или -С(О)-Ы(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или
-О-СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К^ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
Кз1 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СНз.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого
- 9 014718 представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 представляет собой
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -галоген;
К3 представляет собой -галоген;
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
или
г где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1,
-СН2-НЕТ2, -(С1-С3)алкил^(К20)(К20), -(С,-С ;)алкмл-\(О-)(С11 А, -(СгС3)алкил-С(О)\(К41)(К41),
-СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2\(К20)(К20)), -(С1-С3)алкил-С(О)О-К20,
У -у»- Аз- АД °
’ ’ ’ ’ ’ ΝΗ2 или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6; НЕТ1 представляет собой
или
- 10 014718
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой ζ к24
Р24
.. 44' ту,
Ьк ЬГ ’ ’ ’ ’ или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -(С2-С3)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2-С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил, -С(О)О-(С1-С4)алкил или -С(О)-Н(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К31 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СН3.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -фтор, -хлор или -бром;
К3 представляет собой -фтор, -хлор или -бром;
К4 представляет собой -Н или -галоген;
К5 представляет собой
,. Γ3’ . О, 4' 4,.
или
- 11 014718
X где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1,
-СН2-НЕТ2, -(С1-С3)алкил-Ы(К20)(К20), -(С1-С3)алкил-Н+(О-)(СН3)2, -(С1-С3)алкил-С(О)Ы(К41)(К41), -СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2Н(К20)(К20)), -(С1-С3)алкил-С(О)О-К20,
А», Ά.·, ·Ά-. X. ’ ’ ’ ’ ' или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6;
НЕТ1 представляет собой
или
'Ν , где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1;
НЕТ2 представляет собой ζ К24
к24
к24
’ ’ ’ ’ ’ или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -(С2-С3)алкил-О-К20;
К8 представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2-Сз)алкил-О-К20, -С(О)-(СгС4)алкил, -С(О)О-(СгС4)алкил или -С(О)-Ы(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СН3;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н;
К31 в каждом случае независимо представляет собой -Н и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -фтор, -хлор или -бром;
К3 представляет собой -фтор, -хлор или -бром;
К4 представляет собой -Н;
К5 представляет собой
или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К8 представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2-Сэ)алкил-О-К20, -С(О)-(СгС4)алкил, -С(О)О-(СгС4)алкил или -С(О)-МК20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где
К1 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -фтор, -хлор или -бром;
К3 представляет собой -фтор, -хлор или -бром;
К4 представляет собой -Н;
К5 представляет собой
или
- 13 014718
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(Ср С3)алкил-О-К20, -(С1-Сз)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1, -СН2-НЕТ2, -(С1-Сз)алкил-К(К20)(К20), -(С1-Сз)алкил-К+(О-)(СНз)2, -(С1-Сз)алкил-С(О)К(К41)(К41),
-СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2К(К2О)(К20)), -(С1-Сз)алкил-С(О)О-К20,
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6;
НЕТ1 представляет собой или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ1; НЕТ2 представляет собой
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному НЕТ2;
К7 представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или -(С2-Сз)алкил-О-К20;
К11 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СНз;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-Сз)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
Кгз в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н;
Кз1 в каждом случае независимо представляет собой -Н и
К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н.
Обеспечены и другие примеры реализации данного изобретения, где каждый из описанных выше примеров реализации дополнительно ограничен, как это описано в последующих предпочтительных случаях. Конкретно, каждый из приведенных ниже предпочтительных случаев независимо объединен с каждым из вышеприведенных примеров реализации, и эта конкретная комбинация обеспечивает другой пример реализации, в котором переменные, указанные в предпочтительном случае, ограничены в соответствии с этим предпочтительным случаем.
Предпочтительные примеры реализации данного изобретения структурно представлены формулой
- 14 014718 где К1 представляет собой
Ох·
Предпочтительно К1 представляет собой или . Предпочтительно К1 представляет собой р1>0.
Предпочтительно К1 представляет собой
Предпочтительно К1 представляет собой Предпочтительно К1 представляет собой
а. -и
Предпочтительно К1 представляет собой ' ' '' ' или
Предпочтительно К2 представляет собой -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К2 представляет собой -галоген. Предпочтительно К2 представляет собой -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К2 представляет собой -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К2 представляет собой -хлор. Предпочтительно К3 представляет собой -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К3 представляет собой -галоген. Предпочтительно К3 представляет собой -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов).
Предпочтительно К3 представляет собой -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К3 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К3 представляет собой -хлор. Предпочтительно К3 представляет собой -фтор.
Предпочтительно К2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром, а К3 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно К2 и К3 представляют собой -хлор. Предпочтительно К4 представляет собой -Н. Предпочтительно К4 представляет собой -галоген. Предпочтительно К4 представляет собой -фтор или -хлор.
Предпочтительно К5 представляет собой ΖΟ. + 'р.
МГ0’
К20 , ---И20, р22 ,
Предпочтительно К5 представляет собой
V.
или
—Р20 или
Предпочтительно К5 представляет собой 'ю 5 · Предпочтительно К представляет собой
Предпочтительно К5 представляет собой
Предпочтительно К5 представляет со-
бой представляет собой
Предпочтительно К5 представляет собой к7 5 • Предпочтительно К представляет собой
Хг
к20 · Предпочтительно К5
Предпочтительно К5
- 15 014718 представляет собой представляет собой
μϋ°·
Предпочтительно К5 представляет собой К22 Предпочтительно К5
где К8 представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2-С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил, -С(О)О-(С1-С4)алкил или -С(О)-Ы(К20)(К20);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С3)алкил;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил.
Предпочтительно К5 представляет собой Х 00 Ци. к О 0=о где К8 представляет собой -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген.
•у0
Предпочтительно К5 представляет собой к ' где К8 представляет собой -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов).
5 -¾ 5
Предпочтительно К5 представляет собой р или р 3 · Предпочтительно К5 представляет собой . Предпочтительно К5 представляет собой
Предпочтительно К6 представляет собой -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1-С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2НЕТ1, -СН2-НЕТ2, -(С1-С3)алкил-Ы(К20)(К20), -(С1-С3)алкил-Ы+(О’)(СН3)2, -(С1-С3)алкил-С(О)Ы(К41)(К41), -СЩСООНХСШОК20), -СЩСООНХСШЖ20)^20)), -(С1-С3)алкил-С(О)О-К20, %ч,, -Ά·. Т
*-Ο'
ΝΗ2 ' или
Предпочтительно К6 представляет собой -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1-С3)алкил-О-К20, -(С1-С3)алкилпирролидинил, -(С1-С3)алкил-Ы(К20)(К20), -(С1-С3)алкилЫ+(О’)(СН3)2, -(С1-С3)алкил-С(О)Ы(К41)(К41), -С11(С'(О)ОН)(С'11;О[\·), -СЩСООНХСШЖ^ХК20)), -(С1-С3)алкил-С(О)О-К20
г-σ
ΝΗ, » ’ ’ ’ ’ или
Предпочтительно К7 представляет собой -Н. Предпочтительно К7 представляет собой -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К7 представляет собой -(С2С3)алкил-О-К20.
Предпочтительно К8 представляет собой -Н. Предпочтительно К8 представляет собой -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2-С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил, -С(О)О(С1-С4)алкил или -С(О)-Ы(К20)(К20). Предпочтительно К8 представляет собой -(С1-С4)алкил (необязатель- 16 014718 но замещенный 1-3 атомами галогенов). Предпочтительно К8 представляет собой -(С2-С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил, -С(О)О-(С1-С4)алкил или -С(О)-Ы(К20)(К20). Предпочтительно К8 представляет собой -(С2-С3)алкил-О-К20. Предпочтительно К8 представляет собой -С(О)-(С1-С4)алкил. Предпочтительно К8 представляет собой -С(О)О-(С1-С4)алкил. Предпочтительно К8 представляет собой -С(О)-Ы(К20)(К20).
Предпочтительно К9 представляет собой -Н. Предпочтительно К9 представляет собой -галоген. Предпочтительно К9 представляет собой -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов).
Предпочтительно К10 представляет собой -Н. Предпочтительно К10 представляет собой -галоген.
Предпочтительно К9 представляет собой -Н и К10 представляет собой -Н. Предпочтительно К9 представляет собой -галоген и К10 представляет собой -галоген.
Предпочтительно К11 представляет собой -Н. Предпочтительно К11 представляет собой -СН3 или -СН2-СН3. Предпочтительно К11 представляет собой -СН3. Предпочтительно К11 представляет собой -СН2-СН3.
В другом примере реализации данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 представляет собой
или где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К1 в формуле (I); К2 представляет собой -хлор;
К3 представляет собой -хлор;
К4 представляет собой -Н или -фтор;
К5 представляет собой или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению К5 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н, -СН3, -СН2-СН3, -СН2-СР3, -С(СН3)2, -СН2-СН2-ОН, -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2-пирролидинил, -СН2-СН2-Ы(СН3)2, -СН2-СН2-ад, -СН2-С(О)ОН,
или
где пунктирной линией обозначено место присоединения к положению, обозначенному К6; К7 представляет собой -Н, -СН3 или -СН2-СН2-О-СН3;
- 17 014718
К8 представляет собой -Н, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН2-О-Н, -СН2-СН3. -СН2-СН2Б, -СН2-СЕ3, -С(О)СН3, -С(О)Ы(СН3)2, -С(О)ИН2 или -С(О)О-СН3;
К9 представляет собой -Н, -фтор или -СБ3;
К10 представляет собой -Н или -фтор;
К11 представляет собой -Н или -СН3;
К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -СН3;
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -фтор;
К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -СН3 или -СБ3 и
К23 представляет собой -Н.
Примеры реализации данного изобретения включают все стереоизомерные формы и конформационные формы соединений формулы (I) и более ограниченные примеры реализации, описанные выше.
Предпочтительным вариантом реализации данного изобретения являются соединения, имеющие формулу 1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4илметил}пирролидин-2-он и (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он. Еще один пример реализации настоящего изобретения относится к описанным в настоящем изобретении новым промежуточным соединениям, которые пригодны для получения ингибиторов 11-(3-Н§01 формулы (I) и описанных вариантов их реализации.
Еще одним вариантом реализации данного изобретения являются описанные здесь новые промежуточные соединения, которые пригодны для получения 1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-она и (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-она или их фармацевтически приемлемой соли.
У пациентов с диабетом 2 типа часто развивается резистентность к инсулину, которая вызывает нарушение гомеостаза глюкозы и гипергликемию, что приводит к повышению процента смертности и преждевременным летальным исходам. Нарушение гомеостаза глюкозы связано с ожирением, гипертензией и с изменениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. У людей, страдающих диабетом 2 типа, имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, удара, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. Таким образом, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии важен для ухода и лечения при сахарном диабете. Многие пациенты, у которых имеется резистентность к инсулину, но у которых не развился диабет 2 типа, также имеют риск развития синдрома X или метаболического синдрома.
Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину, наряду с брюшным ожирением, гиперинсулинемией, повышенным кровяным давлением, низким уровнем альфа-липопротеинов высокой плотности (ЛВП), высоким содержанием липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. У таких пациентов имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, указанных выше, независимо от того, страдают ли они выраженным сахарным диабетом или нет.
Благодаря способности соединений согласно настоящему изобретению ингибировать 11-р-Н8Э1, они применимы для лечения широкого спектра патологических состояний и нарушений, при которых ингибирование 11-в-Н8Э1 оказывает благоприятное действие. Такие нарушения и состояния в данном изобретении обозначены как диабетические расстройства и нарушения, связанные с метаболическим синдромом. Специалист в данной области способен выявить диабетические расстройства и нарушения, связанные с метаболическим синдромом по вовлечению в патологический процесс активности 11βΉ8Ό1, либо в патофизиологию конкретного нарушения, либо в гомеостатический отклик на конкретное нарушение. Таким образом, соединения могут найти применение, например, для предотвращения, лечения или облегчения симптомов заболевания или патологического состояния или связанных с ним симптомов или осложнений диабетических расстройств и нарушений, связанных с метаболическим синдромом''.
Диабетические расстройства и нарушения, связанные с метаболическим синдромом включают, но не ограничены перечисленными, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперактивную инсулинемию, гамартию бета-клеток, усиление функции бета-клеток за счет возобновления первой фазы ответа, прандиальную гипергликемию, предотвращение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (НГН), метаболический синдром, гипогликемию, гипер/гипокалиемию, стабилизацию уровня глюкагона, увеличение соотношения ЛНП/ЛВП, уменьшение аппетита, расстройства пищевого поведения, потерю веса, синдром поликистозных яичников (СКПЯ), ожирение вследствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЬЛЭЛ, 1а(сп1 аШопптипс ШаЬс1ск ίη абий), удар, трансплантацию островков, диабет детского возраста, гестационный диабет, поздние осложнения диабета, микро/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, снижение перистальтики кишечника вследствие введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейное действие, усиление желудочной секреции, ослабление кровотока, эректильную дисфункцию, глаукому, постхирургический
- 18 014718 стресс, улучшение повреждений тканей органов, вызванных реперфузией кровотока после ишемической болезни, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, удар, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптотическое действие, заживляемость ран, нарушение толерантности к глюкозе, синдромы инсулиновой резистентности, метаболический синдром, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеролемию, артериосклероз, в том числе атеросклероз, глюкагоному, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, сердечную гипертрофию, желудочнокишечные заболевания, ожирение, диабет, обусловленный ожирением, диабетическую дислипидемию и т.п. Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения диабетических нарушений и нарушений, связанных с метаболическим синдромом, который при этом уменьшает и/или устраняет один или более из нежелательных побочных эффектов, ассоциированных с существующими в настоящее время способами лечения.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль, фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент: для применения для ингибирования активности 11-β-Η8Ό1; для применения для ингибирования обусловленных активностью 11-β-Η8Ό1 откликов клеток у млекопитающих; для применения для снижения уровня глюкозы у млекопитающего; для применения при лечении заболевания, вызванного избыточной активностью 11-βΗ8Ό1; для применения при лечении диабетических и других связанных с метаболическим синдромом нарушений у млекопитающих и для применения при лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и заживления ран. Таким образом, способы согласно настоящему изобретению охватывают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I).
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтической соли для производства лекарственного средства для ингибирования активности 11-βΗ8Ό1; для производства лекарственного средства для ингибирования связанного с активностью 11-βΗ8Ό1 откликов клеток у млекопитающих, для производства лекарственного средства для снижения уровня глюкозы у млекопитающих; для производства лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного избыточной активностью 11-β-Η8Ό1; для производства лекарственного средства для лечения диабетических расстройств и других нарушений, связанных с метаболическим синдромом у млекопитающих; и для производства лекарственного средства для предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и плохой заживляемости ран.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ лечения у млекопитающих патологических состояний, обусловленных избыточной активностью 11-β-Η8Ό1; способ ингибирования активности 11-β-Η8Ό1 у млекопитающих; способ ингибирования клеточных откликов, связанных с активностью 11β-Η8Ό 1 у млекопитающих; способ снижения уровня глюкозы у млекопитающих; способ лечения диабетических и других связанных с метаболическим синдромом нарушений у млекопитающих; способ предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и плохой заживляемости ран; при этом вышеуказанные способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, ингибирующего активность 11-β-Η8Ό1.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, предназначенную для применения для ингибирования активности 11-βΗ8Ό1; предназначенную для применения для ингибирования клеточных откликов, связанных с активностью 11-β-Η8Ό1; предназначенную для применения для снижения уровня глюкозы у млекопитающих; предназначенную для применения для лечения диабетических и других связанных с метаболическим синдромом нарушений у млекопитающих и предназначенную для применения для предотвращения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и плохой заживляемости ран.
В другом аспекте изобретения соединения по данному изобретению вводят в комбинации с одним или более дополнительным активным веществом в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные вещества могут быть выбраны, например, из антидиабетических средств, средств против ожирения, средств против повышенного давления, средств для лечения осложнений, вызванных диабетами или связанных с ними, и средств для лечения осложнений и нарушений, вызванных ожирением или связанных с ним. Ниже перечислены несколько групп комбинаций. Очевидно, что каждый из упомянутых агентов может быть объединен с другими упомянутыми агентами с получением дополнительных комбинаций.
- 19 014718
Таким образом, в дальнейших примерах реализации данного изобретения настоящие соединения можно вводить в комбинации с одним или более антидиабетических средств.
Подходящие антидиабетические средства включают инсулин, аналоги и производные инсулина, например, описанные в ЕР 792290 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например №В29-тетрадеканоил дес (В30) инсулин человека, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), например инсулин человека А§рВ28, И8 5504188 (Е11 ЬШу), например инсулин человека Ьу8В28 РгоВ29, ЕР 368187 (АтспЮ). например, Ьап1и8®, СЬР-1 и производные СЬР-1, например, описанные в XVО 98/08871 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), а также активные при пероральном введении соединения, понижающие уровень сахара в крови.
Активные при пероральном введении соединения, понижающие уровень сахара в крови, предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, усиливающее секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, воздействующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, например деблокаторы калиевого канала, например, описанные в АО 97/26265, АО 99/03861 и АО 00/37474 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8), или митиглинид, или такие блокаторы калиевого канала, как ВТ8-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, например, такие как описаны в АО 99/01423 и АО 00/39088 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8 и Λβοιποη Рйагтасеийсак, 1пс.), антагонисты СЬР-1, ингибиторы ΌΡΡIV (дипептидилпептидазы-ΐν), ингибиторы белковой тирозинфосфатазы, ингибиторы ферментов печени, вовлеченных в стимулирование глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы (ГК), например, описанные в АО 00/58293, XVО 01/44216, XVО 01/83465, АО 01/83478, АО 01/85706, АО 01/85707 и АО 02/08209 (11οί'ΙΊιι;ιιι-Ι .а ^сйе) или описанные АО 03/00262, АО 03/00267 и АО 03/15774 (А81га2епеса), ингибиторы С8К-3 (гликогенсинтазкиназы-3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, например противолипидемические агенты, такие как ингибиторы НМС СоА (статины), соединения, снижающие потребление пищи, лиганды РРАК (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом), включая подтипы альфа-РРАК, гамма-РРАК и дельта-РРАК, и агонисты КХК (ретиноидного рецептора X), такие как АЬКТ-268, ЬС-1268 или ЬС-1069.
В другом примере реализации соединения по данному изобретению вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, например №В29-тетрадеканоил дез (В30) инсулином челоВ28 В28 В29 века, инсулином человека Акр , инсулином человека Ьук Рго , Ьап1и8®, или смешанным препаратом, включающим одно или более из перечисленных средств.
В другом примере реализации данного изобретения соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например глибенкламидом, глипизидом, толбаутамидом, хлоропамидемом, толазамидом, глимепридом, гликазидом и глибуридом.
В другом примере реализации данного изобретения соединения вводят в комбинации с бигунидом, например метформином.
В еще одном примере реализации данного изобретения соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом.
В еще одном примере реализации данного изобретения соединения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, С8-011/С1-1037 или Т 174, или соединениями, описанными в АО 97/41097, АО 97/41119, АО 97/41120, АО 00/41121 и АО 98/45292 (Όγ. Кеббу'к Кекеагсй ΡοιιηώιΙίοη).
В еще одном примере реализации данного изобретения соединения можно вводить в комбинации с сенсибилизатором инсулина, таким как, например, С1 262570, ΥΜ-440, МСС-555, ТТТ-501, АК-Н039242, ККР-297, СА-409544, СКЕ-16336, АК-Н049020, ΌΥ510929, МВХ-102, СЬХ-0940, СА-501516, или с соединениями, описанными в АО 99/19313, АО 00/50414, АО 00/63191, АО 00/63192, АО 00/63193, например рагаглитазаром (ΝΝ 622 или (-)ΌΡΡ 2725) (Όγ. Кеббу'к Кекеагсй ΡοιιηώιΙίοη) и АО 00/23425, АО 00/23415, АО 00/23451, АО 00/23445, АО 00/23417, АО 00/23416, АО 00/63153, АО 00/63196, АО 00/63209, АО 00/63190 и АО 00/63189 (Νονο Νοτάί^ А/8).
В дополнительном примере реализации данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например воглибозом, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.
В другом примере реализации данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, ВТ8-67582 или репаглинидом.
В еще одном примере реализации данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с натеглинидом.
В еще одном примере реализации данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с противолипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, питавастатином, розувастином, пробуколом, декстротироксином, фенофибратом или аторвастином.
В еще одном примере реализации данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с соединениями, уменьшающими потребление пищи.
- 20 014718
В другом примере реализации данного изобретения данные соединения вводят в комбинации более чем с одним из вышеуказанных соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, например глибуридом; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.п.
Общие термины, используемые для описания соединений в данном патенте, имеют общепринятые значения.
При использовании в данном изобретении термины (С1-Сз)алкил, (Д-СДалкил или (С1Сб)алкил обозначают насыщенные алифатические группы с неразветвленной или разветвленной цепью, с указанным количеством атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Термин (С1-С6)алкокси обозначает группу С1-Сб-алкила, присоединенную через кислород, и включает такие группы, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин (С3-С8)циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, включающему от з до 8 атомов углерода, как правило, от 3 до 7 атомов углерода. Примеры (С3-С8)циклоалкилов включают, но не ограничены перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин необязательно замещенный или необязательные заместители при использовании в данном патенте означает, что описываемые группы либо не имеют заместителей, либо имеют один или более заместителей. Если описываемые группы имеют более чем один заместитель, заместители могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, при использовании терминов независимо, независимо представляют собой и независимо выбраны из подразумевается, что описываемые группы могут быть одинаковыми или различными. Некоторые из терминов, которым даны определения в данном изобретении, могут неоднократно встречаться в описании структурных формул и в таком случае каждый термин определяется независимо от другого.
Следует понимать, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, представляют собой примеры пациентов в пределах значения термина пациент. Предпочтительным пациентом является человек. Термин пациент включает домашний скот. К домашнему скоту относятся животные, выращиваемые для продовольственных целей. Примерами домашнего скота являются жвачные животные или жвачные, например коровы, быки, телки, волы, овцы, буйволы, бизоны, козлы и антилопы.
Другие примеры домашнего скота включают свиней и птиц (домашняя птица), таких как цыплята, утки, индейки и гуси. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека.
Термины лечение и лечить при использовании в данном изобретении включают их общепринятые значения, т. е. наблюдение и уход за пациентом с целью предотвращения, уменьшения риска появления или развития данного патологического состояния или заболевания, запрещения, сдерживания, облегчения, улучшения, замедления, остановки, задержки или уменьшения прогрессирования или тяжести заболевания и удерживания под контролем и/или лечения существующих признаков болезни, нарушения или патологического состояния, описанного в данном изобретении, включая ослабление или облегчение симптомов или осложнений или лечение или устранение заболевания, нарушения или патологического состояния. Настоящий способ включает как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение при необходимости.
При использовании в данном изобретении термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения по данному изобретению, которое способно облегчать симптомы описанных здесь различных патологических состояний. Конкретная доза вводимого соединения по данному изобретению, несомненно, определяется конкретными обстоятельствами, в том числе, например, вводимым соединением, способом введения, общим состоянием пациента и патологическим состоянием, подлежащим лечению.
Композиция обозначает фармацевтическую композицию и охватывает фармацевтический продукт, включающий активный компонент (компоненты), включающий соединение (соединения) формулы (I), и инертный компонент (компоненты), формирующий носитель. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Термин по существу чистый относится к чистой кристаллической форме соединения, включающей более чем примерно 90% желаемой кристаллической формы и предпочтительно более чем примерно 95% желаемой кристаллической формы.
Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю или смеси растворителей, инертных по отношению к протекающей реакции, который переводит в раствор активные вещества в достаточной степени для обеспечения среды, в которой осуществляется желаемая реакция.
Термин единичная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, применимые в виде единичных дозировок для человека и других животных, помимо человека, содержащие заданное
- 21 014718 количество активного вещества, рассчитанное так, что в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем оно вызывает желаемый терапевтический эффект.
Соединения по данному изобретению могут иметь один или более хиральный центр и могут существовать в различных стереоизомерных конфигурациях. Вследствие наличия хиральных центров соединение по данному изобретению может быть представлено в виде рацемической смеси, в виде энантиомеров или смеси энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смеси диастереомеров. Все рацемические смеси, энантиомеры, диастереомеры и смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения, находятся ли они в чистом виде, в существенной степени чистом или в виде неочищенной смеси. В примерах, представленных в данном изобретении, в случае если представлена молекула, содержащая хиральный центр или центры с известной конфигурацией, ее стереохимическая структура обозначена в названии и в структурном изображении молекулы. Если стереохимическая структура молекулы не известна или не определена в названии и в структурном обозначении молекулы, стереохимическую структуру не указывают. Примеры реализации данного изобретения включают примеры, представленные в данном изобретении, и хотя представленные в примерах соединения (или их соли) могут иметь одну хиральную или конформационную форму, дополнительные варианты реализации изобретения включают все другие стереоизомеры и конформационные формы описанных в примерах соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли. Такие примеры реализации включают любые изолированные энантиомеры, диастереомеры и/или конформационные варианты таких структур, а также любые смеси, содержащие более одной формы.
Кроме того, если в молекуле присутствует двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система, или присутствует более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением, могут образовываться диастереомеры. Предполагают, что любые диастереомеры, в виде выделенных, очищенных или частично очищенных диастереомеров, или их смеси включены в объем данного изобретения. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и предполагают, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать соединения по данному изобретению, включены в объем настоящего изобретения.
Термин энантиомерное обогащение при использовании в данном изобретении относится к увеличению количества одного энантиомера по сравнению с другим. Удобным методом выражения достигнутого энантиомерного обогащения является понятие энантиомерного избытка, или ее (епапЕошепе ехсезз), который определяют с использованием следующего уравнения:
ее = Е1-Е2 X 100
Е1 +Е2 где Е1 представляет собой количество первого энантиомера, а Е2 представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, как, например, в рацемической смеси, и получают энантиомерное обогащение, достаточное для получения конечного соотношения 70:30, то ее относительно первого энантиомера составляет 40%. При этом, если конечное соотношение составляет 90:10, ее в отношении первого энантиомера составляет 80%. Значение ее более 90% является предпочтительным, более предпочтительным является ее более 95% и особенно предпочтительным является ее более 99%. Энантиомерное обогащение может быть легко определено специалистом в данной области с использованием стандартных способов и процедур, например газовой хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии с хиральной колонкой. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для осуществления разделения энантиомерных пар, находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Кроме того, некоторые стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены специалистом в данной области с использованием хорошо известных методик и способов, например, таких как описаны в 1. 1асцие8, е! а1., ЕпапЕошегз, Каееша1ез, апй Кезо1иЕопз, ,1о11п \\Пеу апй 8опз, 1пс., 1981, и ЕА. Е11е1 апй 8.Н. \\11еп, 81егеосБет1з1гу о£ Огдашс Сошроипйз (\11еу-1п1егзс1епсе 1994), и европейской заявке на патент № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают методы перекристаллизации или хиральную хроматографию.
Соединения формулы (I) могут быть получены специалистом в данной области на основании ряда процедур, некоторые из которых проиллюстрированы в изложенных ниже способах и схемах. Конкретный порядок стадий, необходимых для получения соединения формулы (I), зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного вещества и относительной лабильности замещенных групп. Реагенты или исходные вещества доступны для специалиста в данной области, и в тех случаях, когда они не являются коммерчески доступными, они могут быть легко синтезированы специалистом в данной области на основании стандартных процедур, обычно применяемых в данной области, наряду с различными способами и схемами, изложенными ниже.
Следующие схемы, препараты, примеры и способы представлены для лучшего объяснения практической стороны данного изобретения, и они никоим образом не ограничивают объем изобретения. Как ясно специалисту в данной области, возможны различные модификации, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения. Все публикации, упомянутые в описании, свидетельствуют об уровне спе
- 22 014718 циалистов в области, к которой относится изобретение.
Оптимальное время проведения реакций, представленных в схемах, примерах, описаниях получения препаратов и способах, можно определить путем наблюдения за протеканием реакции с помощью стандартных хроматографических методов. Кроме того, предпочтительно проведение реакций по данному изобретению в инертной атмосфере, такой как, например, аргоновой, азотной. Выбор растворителя, как правило, не является критичным при условии, что используемый растворитель является инертным по отношению к протекающей реакции и в достаточной степени переводит реагенты в раствор, чтобы могла проходить желаемая реакции. Соединения предпочтительно выделяют и очищают перед их применением в последующих реакциях. Некоторые соединения могут быть выкристаллизованы из реакционного раствора и затем собраны путем фильтрации или реакционный растворитель может быть удален путем экстракции, выпаривания или декантацией. Промежуточные и конечные продукты формулы (I) могут быть дополнительно очищены, если необходимо, с применением стандартных способов, например перекристаллизации или хроматографии на твердых носителях, таких как силикагель или оксид алюминия.
Специалисту в данной области понятно, что не все заместители совместимы со всеми условиями реакции. Такие соединения могут быть защищены или модифицированы на подходящем этапе синтеза способами, хорошо известными в данной области.
Термины и сокращения, используемые в настоящих схемах, описаниях получения соединений, примерах и способах, имеют общепринятые значения, если это не определено иначе. Например, при использовании в данном изобретении следующие термины имеют указанное значение: экв. означает эквиваленты; фунтов/кв.дюйм (ρκΐ) означает фунты на квадратный дюйм; мин обозначает минуты; ч обозначает часы; ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию; ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; Кг относится к фактору удерживания; К1 относится к времени удерживания; δ относится к химическом сдвигу в миллионных долях (м.д.) по традиционной для ЯМР шкале относительно тетраметилсилана; МС обозначает масс-спектрометрию, наблюдаемую массу обозначают как [М+Н], если не указано иначе; Μδ (ЕЭ) относится к описанию области массспектрометрии; Μδ (РЗ) относится к масс-спектрометрии с ионным распылением; Масс-спектр (ионное распыление) относится к способу ионизации посредством ионного распыления; Μδ (МЛ) относится к масс-спектрометрическому анализу с введением потока; Μδ (ЕЛБ)относится к массспектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами; Μδ (ЕТ относится к масс-спектрометрии с электронным ударом; Μδ (Εδ) относится к масс-спектрометрии с распылением электронов; Μδ (ΕΣ+) относится к масс-спектрометрии с электронным ударом при ионизации электрораспылением; Μδ (Εδ+) относится к масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением; Μδ (АРС1) относится к массспектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении; УФ относится к ультрафиолетовой спектрометрии; ''1Н ЯМР относится к спектрометрии протонного ядерного магнитного резонанса; ЬС-Μδ относится к жидкостной хроматографии, завершающейся масс-спектрометрией; СС/Μδ относится к газовой хроматографии, завершающейся масс-спектрометрией; ИК относится к инфракрасной спектрометрии, для ИК-спектров приведены только максимумы поглощения, представляющие интерес, а не все наблюдаемые максимумы; КТ относится к комнатной температуре; ТГФ (ТНЕ) относится к тетрагидрофурану; ЛАГ (ЬАН) относится к алюмогидриду лития; ЛДА (ЬЭА) обозначает диизопропиламид лития; ДМСО (^ΜδО) обозначает диметилсульфоксид; ДМФ (ΌΜΕ) обозначает диметилформамид; ЕЮАс относится к этилацетату; Рй-С относится к палладию на углероде; ДХМ (ЭСМ) имеет отношение к дихлорметану; ДМАП (ΌΜΛΡ) относится к диметиламинопиридину; Ы-ГМДС (ΤίΗΜΟδ) относится к гексаметилдисилазану лития; ТФА (ТЕА) относится к трифторуксусной кислоте; ЭДАК (ЕЭАС) относится к №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлориду; ГОБТ (НОВТ) относится к 1-гидроксибензотриазолу; Βη-9-ББН (Βη-9-ΒΒΝ) относится к бензил-9борабицикло [3.3.1] нонану; Рй(дффф)С12 (Рй(йррГ)С12 обозначает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаладия(П); ЕЭСТ обозначает Ν-3τή.ι-Ν'-(3диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид; ΌΒυ обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7; ΤΒδΟ относится к трет-бутилдиметилсиланилоксиметилхлориду; ΝΒδ относится к Νбромсукцинимиду; ТЮН относится к п-толуолсульфокислоте; ЭСЕ относится к дихлорэтану; ЭАЗТ обозначает трифторид(диэтиламино)серы; ЕА/Н обозначает смесь этилацетата/гексана; Рй2(йЬа)3 обозначает бис-(дибензилиденацетон)палладий; ΒINΛР относится к 2,2'-бисдифенилфосфино-1,1'-бинафталену; НМП (NΜР) относится к Ν-метилпирролидину; ΤΜδСN обозначает триметилсилилцианид; ТБАФ (ТВАЕ) обозначает фторид тетрабутиламмония; ТГ2О обозначает трифторметансульфоновый ангидрид; ТВЗО обозначает трет-бутилдиметилсиланилокси; ОТГ относится к трифторметансульфонату; ΜеΤ^(О^-Р^)3 обозначает триизопропоксид метилтитана; ΒΒγ3 обозначает трибромид бора; 'ΈΒγ/ обозначает трибромид фосфора; Рй(РРй3)4 относится к тетракис(трифенилфосфин)палладию(0); ОАс относится к ацетату; ДМЭ (ΌΜΓ) относится к диметилэтану; ЕьО обозначает диэтиловый эфир; (Рй3Р)4Рй обозначает тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0); ДМФДМА (^ΜЕ^ΜА) обозначает Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь; Έΐ3Ν обозначает триэтиламин; Ши обозначает т-бутил; □(РЕА относится к диизопропилэтиламину; ЕЭС обозначает (3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид; НОАс относится к уксусной кислоте; Ьос
- 23 014718 обозначает т-бутоксикарбонил; в структурных формулах РЬ относится к фенилу; Ме относится к метилу; Е1 обозначает этил; Вп обозначает бензил; МеОН обозначает метанол; ОТГ относится к трифторметансульфонат; ТГР8О относится к триизопропилсиланилокси; ТВ8О обозначает третбутилдиметилсиланилокси.
Примеры, представленные в данном патенте, иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Названия промежуточных соединений и соединений из примеров получены с использованием программ Ли1о\от 2.2 в СЬетЭгам' И11га или Ли1о\от 2000 в МЭЬ 1818/Огате версии 2.5 8Р1 от МЭЬ [пГогтабоп 8ук1етк, 1пс. или получены с помощью СЬет1са1 ЛЬЧгасС 8егу1се8.
Для получения спектров 1Н ЯМР с использованием указанных растворителей применяли спектрометр Уапап 1\ОУА 400 МГц. Прибор Адйеп1 НР1100, оснащенный масс-спектрометром (А§11еп1 Μ8Ό 8Ь), применяли для ЬС-М8. Ша1егк Х(егга С18 (2,1x50 мм, 3,5 мкм) применяли в качестве стационарной фазы, стандартная методика включала использование элюента переменного состава 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 3,5 мин, затем - 100% В в течение 0,5 мин при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Другой стандартный метод включал использование элюента переменного состава 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 7,0 мин, затем - 100% В в течение 1,0 мин при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный анализ методом МС с помощью Адйеп1 Μ8Ό (замкнутая система) включал стандартный проточно-инжекционный анализ (ПИА) без применения колонки при скорости потока 0,5 мл/мин 80% МеОН с 6,5 мМ ацетатом аммония и времени пробега 30 с.
Схема А
В схеме А необязательно замещенный фенол 1 защищают (вводят защитную группу, например, с помощью ТВ8С1) с образованием соединения 2, затем соединение 2 преобразуют в альдегид 3. Соединение 3 реагирует с соединением, содержащим защитную группу (Рд) и уходящую группу (Ьд) с образова
- 24 014718 нием эфирного соединения 4. Рд может представлять собой -СНз или -СН2-фенил, а Ьд может представлять собой мезилат или галоген. Предпочтительно соединение Ьд-Рд представляет собой 1-СНз или ВгСН2-фенил. Альдегид восстанавливают с образованием спирта 5, а затем преобразуют в соединение 6, подходящая форма которого может быть использована для взаимодействия с соединением 7. Предпочтительно соединение 5 галогенируют с помощью РВгз с образованием 2-бром-метил-соединений. Проводят реакцию лактама 7 с основанием, например ЬЭА, п-ВиЬ-ί или трет-бутоксидом калия (предпочтительно ЬЭА), а затем его алкилируют в апротонном растворителе (предпочтительно ТНР) соединением 6 с получением соединения 8. С соединения 8 снимают защиту подходящим способом, например используя ВВгз или водород с катализатором, с образованием фенола 9. Соединение 9 превращают в 10 путем проведения реакции с трифторметансульфоновым ангидридом и основанием, например, пиридином. С участием 10 проводят реакцию соединения, используя в качестве реагента фенилбороновую кислоту и катализатор, например тетракис-трифенилфосфин палладия.
Фенилбороновая кислота может представлять собой п-карбоксифенилбороновую кислоту или пкарбоксиметилфенилбороновую кислоту. Если применяют п-карбоксифенилбороновую кислоту, получают соединение 12. Однако, если применяют п-карбоксиметилфенилбороновую кислоту, получают соединение 11. Таким образом, необходимо провести гидролиз метилового эфира с использованием соответствующего основания, например гидроксида калия. Амид 1а можно получить с использованием методики проведения реакции соединения, как это описано в методике проведения реакции соединения 1, 2, з или 4 в препаративных примерах и примерах.
Введение и удаление защитных групп из соединений с образованием соединения формулы 1а и других хорошо известны специалистам в данной области и описаны в литературе (например, см. Огеепе апб даи18, Рго1ес11уе Огоирз ίη Огдашс 8уп1Ьез1з, ТЫгд Εάίίίοπ, ,ΙοΙιη \УПеу апд 8опз 1пс., 1999).
Схема В
из
В схеме В амид 1Ь можно получить соединения 10 путем проведения реакции с необязательно замещенной 4-цианофенилбороновой кислотой с образованием соединения окисляют с получением амида 1Ь.
1з.
Соединение 1з затем
Схема С
ОТ!
+
Рс1(РРЬ3)4
амин растворитель основание
В(ОН)2 превратить в 1с в одну стадию с применением катализатора (например, палладия), п-хлоркарбонилфенилбороновой кислоты, основания и амина в подходящем раствоВ схеме С соединение можно рителе, например в диметоксиэтане.
Препаративный пример 1.
2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид.
Растворяют з,5-дихлорфенол (1 кг, 6,1з моль) в з л диметилформамида (ДМФ) и охлаждают до 0°С. Добавляют имидазол (918,74 г, 6,75 моль), а затем хлорид тетрабутилдиметилсилила (1017,1з г, 6,75 моль). Нагревают смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Выливают в воду (6 л) и экстрагируют эфиром (4 л). Дважды промывают органический слой водой, затем 10% водным раствором хлорида лития и солевым раствором перед сушкой над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением трет-бутил(з,5-дихлорфенокси)диметилсилана (1700 г) в виде масла.
Растворяют трет-бутил(з,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) в 4 л сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -68°С. Медленно добавляют 1,1 эквивалент втор-бутиллития (10з,1 г, 1,61 моль) при -68°С (~1,75 ч). После завершения добавления перемешивают реакционную смесь при-70°С в тече
- 25 014718 ние 30 мин. Добавляют диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и перемешивают реакционную смесь при 70°С в течение 1 ч. Добавляют 1 М соляную кислоту в воде (3,5 л) и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры.
Выливают реакционную смесь в эфир (5 л), промывают водой, затем солевым раствором. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом до оранжевого твердого вещества. Растирают в порошок с холодным дихлорметаном и фильтруют с получением 250 г (80%) бледно-желтого твердого вещества.
Препаративный пример 2.
2.6- Дихлор-4-метоксибензальдегид.
Соединяют 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,24 ммоль) и карбонат калия (173,65 г, 1256,5 ммоль) в 900 мл диметилформамида и обрабатывают (107 г, 753,9 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Отфильтровывают твердое вещество и выливают в 6 л воды. Фильтруют твердое вещество, промывают несколько раз водой, сушат на воздухе и растворяют в этилацетате. Промывают водой, а затем солевым раствором, после чего сушат над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом до объема ~100 мл; в этот момент твердое вещество начинает разламываться. Затем отфильтровывают концентрат от фильтрата с получением второй партии. Промывают гексаном, объединяют все твердое вещество и сушат под вакуумом с получением 112,3 г грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,41 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).
Препаративный пример 3.
2.6- Дихлор-4-бензилоксибензальдегид.
Обрабатывают смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида бромистым бензилом (268,64 г, 1,57 моль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровывают твердые вещества и выливают в 12 л воды. Отфильтровывают твердые вещества, промывают несколько раз водой, сушат на воздухе и растворяют в этилацетате. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом до ~1,5 л. Дают осадиться в течение ночи и затем фильтруют. Промывают твердое вещество минимальным количеством гексана и сушат под вакуумом. Концентрируют фильтрат под вакуумом и растирают в порошок с гексаном с получением второй партии продукта, который при объединении с первой партией составляет 245 г белых кристаллов. Повторяют эти операции для получения третьей партии в 80 г в виде светло-красно-коричневого порошка (общий выход 88).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26 (с, 1Н), 7,43 (м, 5Н), 7,28 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).
Препаративный пример 4. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол.
Суспендируют 2,6-дихлор-4-метоксибензальдегид (112 г, 546 ммоль) в 1500 мл этанола и охлаждают в ледяной бане до 7°С. Добавляют боргидрид натрия (20,67 г, 546 ммоль) порциями с получением раствора. Убирают ледяную баню и перемешивают в течение 2 ч. Осторожно добавляют реакционную смесь к насыщенному раствору хлорида аммония (~4 л) и перемешивают до полного прекращения реакции. Экстрагируют дихлорметаном (3x1 л) и сушат объединенные органические экстракты над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 113 г светло-красно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,86 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,07 (с, 1Н).
Препаративный пример 5. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол. Указанное соединение получают, по существу, так же, как получали препаративный пример 4. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,38 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н). Препаративный пример 6.
2-Бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол.
Растворяют (2,6-дихлор-4-метоксифенил)метанол (113 г, 545,76 ммоль) в 1200 мл сухого ТГФ и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют РВг3 (59,1 г, 218,3 ммоль) в атмосфере азота и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Выливают в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и экстрагируют ЕЮАс. Сушат и концентрируют под вакуумом с получением 129,4 г продукта в виде грязно-белого твердого вещества.
ЯМР (СЭС13) δ 6,88 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Препаративный пример 7.
2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол.
Указанное соединение получают, по существу, так же, как получали препаративный пример 6, с выходом 89%. Е8 М8 (т/ζ): 347 (М+1).
Препаративный пример 8.
1-Циклогексил-3 -(2,6-дихлор-4-метоксибензил)пирролидин-2-он.
Растворяют имеющийся в продаже 1-циклогексилпирролидин-2-он (88,2 г, 527,9 ммоль) в 2500 мл
- 26 014718 тетрагидрофурана и охлаждают до -78°С. Добавляют 176 мл 2 М БЭЛ и перемешивают в течение ~5 мин. Добавляют 2-бромметил-1,з-дихлор-5-метоксибензол (95 г, з51,9 ммоль) и позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Выливают смесь в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагируют дихлорметаном. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением красно-коричневого твердого вещества. Добавляют смесь гексанов и интенсивно перемешивают перед фильтрованием. Осадок на фильтре несколько раз промывают холодным гексаном с получением 86 г (69%) светло-красно-коричневого твердого вещества: М8 (т/ζ): з56 (М+).
Препаративный пример 9.
1-Циклогексил-з -(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-он.
Растворяют 1-циклогексил-з-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)пирролидин-2-он (86 г, 241,4 ммоль) в 1з00 мл дихлорметана, затем охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К перемешиваемому холодному раствору медленно добавляют ВВгз (120,9 г, 482,75 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже з,5°С. Перемешивают раствор в холодном состоянии в течение ~2 ч, затем выливают в 4 л насыщенного раствора бикарбоната натрия и интенсивно перемешивают в течение ~20 мин. Фильтруют и промывают твердое вещество водой, затем сушат на воздухе на воронке. Отделяют органическую часть фильтрата и промывают водой, а затем солевым раствором. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Суспендируют полученный красно-коричневый осадок в дихлорметане, фильтруют, промывают твердое вещество дихлорметаном и сушат с получением 10,5 г грязно-белого твердого вещества. Объединяют все осадки и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 45°С с получением 78,6 г (95%) светло-красно-коричневого твердого вещества: М8 (т/ζ) з42 (М+).
Препаративный пример 10.
з,5-Дихлор-4-( 1 -циклогексил-2-оксопирролидин-з -илметил)фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Суспендируют 1-циклогексил-з-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-он (7з,5 г,
214,75 ммоль) в 1200 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Добавляют пиридин (169,9 г, 2147,5 ммоль), а затем трифторметансульфоновый ангидрид (90,9 г, з22,12 ммоль).
Выливают смесь в 2 л воды и разделяют слои. Промывают насыщенным раствором Си8О4 с получением эмульсии. Добавляют твердый №1С1 с получением твердого синего осадка с эмульсией. Добавляют воду, чтобы сделать смесь жидкой, и отфильтровывают твердое вещество. Промывают твердое вещество водой, а затем дихлорметаном и отделяют синий водный слой от красного органического слоя. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением вязкого красного масла. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 2 кг силикагеля и 25% этилацетат/гексан с получением 78,4 г (77%) грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,8 (с, 2Н), з,7 (м, 1Н), з,з (м, 2Н), з,15 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,7 (м, зН), 1,58 (м, зН), 1,4-1,2 (м, 4Н), 1,15 (м, 1Н).
Препаративный пример 11.
Метиловый эфир з',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты.
Растворяют з,5-дихлор-4-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (5 г, 10,54 ммоль) в 50 мл толуола, добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия и откачивают/продувают азотом з раза. Добавляют п-карбоксиметилфенилбороновую кислоту (2,85 г, 15,81 ммоль), снова дегазируют, затем добавляют Рб(РРйз)4 (1,22 г, 1,05 ммоль). Еще раз дегазируют/продувают, а затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Разделяют слои, дважды промывают органический слой водой, а затем промывают солевым раствором. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением коричневой пены. Добавляют этилацетат с получением красно-коричневого твердого вещества и фильтруют его с получением з,8 г продукта.
Концентрируют фильтрат, чтобы извлечь еще 0,4 г продукта после очистки с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 25% этилацетата: М8 (т/ζ): 460 (М+).
Препаративный пример 12. з',5'-Дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Помещают метиловый эфир з',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)бифенил4-карбоновой кислоты (45 г, 97,74 ммоль) в 2 л этанола и добавляют КОН (27,42 г, 488,7 ммоль). Нагревают смесь до 50°С в течение ~4 ч. Фильтруют темную смесь через СеШе®, пока она еще горячая. Разбавляют ~з л воды и дают остыть до комнатной температуры. Подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой до рН 2 при интенсивном перемешивании. Фильтруют, промывают водой и сушат под вакуумом до получения 42 г (96%) светло-красно-коричневого твердого вещества: М8 (т/ζ): 446 (М+).
Препаративный пример 1з.
Синтез з',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)-з-фторбифенил-4карбонитрила.
Объединяют препаративный пример 10 (з,5-дихлор-4-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-зилметил) фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты) (1,85 г, з,90 ммоль), ТГФ (40 мл), 4
- 27 014718 циано-з-фторфенилбороновую кислоту (0,77 г, 4,68 ммоль), карбонат натрия (1,24 г, 11,70 ммоль) и воду (10 мл) в круглодонной колбе. Перемешивают смесь 60°С в течение 5 мин, а затем добавляют тетракистрифенилфосфин палладия (0,225 г, 0,20 ммоль). Нагревают смесь при 80°С и перемешивают в течение з ч. Охлаждают и распределяют между этилацетатом и водным раствором хлористо-водородной кислоты (1н.). Отделяют органическую фазу, промывают водой, а затем солевым раствором. Сушат жидкость над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают силикагелем (25% этилацетат/гексан) с получением 1,07 г (62%) продукта: М8 (т/ζ): 445,0 (М+).
В схеме Ό лактам 15 получается при реакции лактона с цис- или транс-4-аминоцикло гексанолом. Затем получают 4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир нитробензойной кислоты 16 при реакции 15 с 4-нитробензойной кислотой. В этой реакции, если 15 представляет собой цисгидроксисоединение, то 16 представляет собой 4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир транснитробензойной кислоты и 4-гидрокси в соединении И представляет собой транс-. Если 15 представляет собой транс-гидроксисоединение, то 16 представляет собой 4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-нитробензойной кислоты, и 4-гидрокси в соединении И представляет собой цис-. 4-Гидроксисоединение 17 соответствующим образом защищено (см. Сгееие), предпочтительно ТВ8С1, и защищенный лактам 18 алкилируют посредством 6 (см. схему А) с образованием соединения 19. С эфира 19 снимают защиту с образованием 20, и он реагирует с трифторметансульфоновым ангидридом с образованием 21. Карбоновую кислоту 22 получают за счет реакции соединения бороновой кислоты. Амид 2з получают, а затем снимают защиту с образованием соединения формулы 1с.
Препаративный пример 14.
1-(транс-4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
Добавляют транс-4-аминоциклогексанол (2з0 г, 2,0 моль) к γ-бутиролактону (140 мл, 1,82 моль) в 1 л круглодонной колбе, снабженной большой магнитной мешалкой, термометром и холодильником/барботером для продувки азота. Нагревают смесь при 190°С в течение 68 ч. Охлаждают до температуры окружающей среды и смешивают с водой (1 л). Экстрагируют дихлорметаном (10x1,5 л). Сушат экстракты над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до коричневого твердого вещества. Растирают в порошок с диэтиловым эфиром с получением 144,7 г (4з%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 184 (М+1).
Препаративный пример 15.
4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-4-нитробензойной кислоты.
Растворяют 1-(транс-4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (144 г, 0,79 моль) в сухом тетрагидрофуране (5 л) и охлаждают до -5°С в атмосфере азота. Добавляют трифенилфосфин (з10 г,
- 28 014718
1,185 моль) и 4-нитробензойную кислоту (198 г, 1,185 моль). По каплям добавляют диизопропил азодикарбоксилат (230 мл, 1,185 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 л) и экстрагируют дихлорметаном (2x2,5 л) в 20 л разделительной воронке. Сушат объединенные органические слои над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очищают над силикагелем (изогексан/этилацетат 50-100%, затем 10% метанол в этилацетате) с получением 163 г (62%) указанного соединения.
Препаративный пример 16.
цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
Растворяют 4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-4-нитробензойной кислоты (87,9 г, 264 ммоль) в метаноле (1,35 л) и воде (150 мл) и обрабатывают карбонатом калия (109,5 г, 800 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи с образованием белого осадка. Выпаривают до сухого состояния. Удаляют избыток воды путем смешивания с этанолом и концентрирования до сухого состояния под вакуумом. Повторяют эту процедуру. Перемешивают в тетрагидрофуране (1 л) в течение 1 ч и затем фильтруют. Выпаривают фильтрат до (состояния) масла и кристаллизуют из диэтилового эфира (100 мл) с получением 40 г (83%) указанного соединения.
Препаративный пример 17. цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-он.
Растворяют цис-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (40 г, 220 ммоль) в сухом дихлорметане (1 л). Добавляют имидазол (22,5 г, 330 ммоль), а затем трет-бутилдиметилсилил хлорид (50 г, 330 ммоль). Перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Промывают водой (250 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до состояния масла. Пропускают через слой силикагеля посредством изогексана/этилацетата (0-50%) с получением 51 г (79%) указанного соединения в виде прозрачного бледножелтого масла: М8 (т/ζ): 298 (М+1).
Препаративный пример 18.
3- (4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом для препаративного примера 8 (1циклогексил-3-(2,6-дихлор-4-метоксибензилпирролидин-2-она)) с выходом 53%, исходя из 2-бромметил1,3-дихлор-5 -бензилоксибензола и цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил] пирролидин-2она.
Препаративный пример 19. цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(2,6-дихлор-4гидроксибензил)пирролидин-2-он.
Добавляют раствор 3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-она (8,5 г, 15,1 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана к 0,5 г катализатора Реаг1тап и гидрогенизируют полученную смесь, используя газообразный водород из баллона, в течение 2 ч. Фильтруют через Се1Пе® и концентрируют до достижения твердого состояния. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексаны/этилацетат с получением 4,4 г (61%) продукта.
Препаративный пример 20.
4- {цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}-3,5дихлорфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Указанное соединение получают, по существу, способом для препаративного примера 10 с выходом 88%, исходя из цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-она.
Препаративный пример 21. 4'-{цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}-3',5'дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают, по существу, способом получения препаративного примера 11 с выходом 88%, исходя из 4-{цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин3-илметил}-3,5-дихлорфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 4-карбоксифенил бороновой кислоты.
- 29 014718
Препараты (промежуточные соединения), приведенные в табл. 1, можно получить, по существу, так, как это описано в примере 3, за исключением того, что амин заменен указанным амином.
Таблица 1
Препаративный пример Структура и название Амин Массспектр
22 0 А а νν ^Ν^Ο-Ο(ΟΗ3)3 чАуЛч о Трет-бутиловый эфир 4[3',5'-дихлор-4'- (1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты сн, нз<Арсн3 °У° ό Ν Η Μ5 (ш/ζ) 614 (М+)
23 О О Трет-бутиловый эфир 1[3',5'-дихлор-4'-(1 — циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты О^Х°-С(СН3)3 ΝΗ б н М3 (т/ζ) 628 (М+)
Препараты (промежуточные соединения), приведенные в табл. 2, можно получить, по существу, так, как это описано для препарата 8а, за исключением того, что амин заменен указанным амином.
Таблица 2
Препаративный пример Структура и название Амин Массспектр
24 о Ϊ ГА *ЯМР
Ο-όζΧΧρ. Ар X ниже
о
О 1-циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(1, 4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)бифенил-4-илметил]пирр олидин-2-он
* 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 7,8-7,75 (м, 4Н), 7,45 (д, 2Н), 3,85 (с, 4Н), 3,6-3,55 (м, 2Н), 3,4-3,2 (м, 5Н), 3,15 (кв, 1Н), 2,9-2,8 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,75-1,5 (м, 10Н), 1,45-1,15 (м, 4Н), 1,1-1,0 (м, 1Н).
Схема Е иллюстрирует стереоселективный синтез с образованием промежуточного соединения 26. Соединение 24 получают путем ацилирования имеющегося в продаже (К)-4-бензилоксазолидин-2-она 4пентеноил хлоридом. Затем его алкилируют необязательно замещенным соединением 6 (см. схему А) с получением соединения 25. Соединение 25 окисляют с образованием альдегидного промежуточного соединения 26 с использованием озона и трифенилфосфина или тетроксида осмия и окислителя, например метапериодата натрия.
- 30 014718
Схема Г
На схеме Г промежуточное соединение 27 превращают в соединение - лактам 28, которое имеет конфигурацию К. Спиртовая группа на циклогексиле защищена (см. Огеепе) подходящей защитной группой, например, путем реакции с ТБ8С1 или триизопропилсилилтрифторметан сульфонатом с образованием соединения 29. Снятие защиты производят с образованием соединения 30, которое затем обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом с образованием соединения 31. Получают соединение 32 - эфир карбоновой кислоты, которое переводят в кислоту 33 посредством гидролиза. Соединение 31 можно превратить в карбоновую кислоту 33 непосредственно с использованием 4карбоксифенилбороновой кислоты. Амид 34 получают при реакции кислоты с соответствующим аминосодержащим соединением, а затем проводят снятие защиты с получением соединения формулы И.
- 31 014718
На схеме О альдегид 27 превращают в лактам 35 со стереообозначением К. Бензил удаляют с получением 36, а затем 36 обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом с получением 37. Получают эфир 38 карбоновой кислоты, а затем - кислоту. Амид 1е получают посредством реакции соответствующего аминосодержащего соединения с кислотой 39.
Схема Н
На схеме Н лактам тетрагидропирана 40 получают посредством реакции альдегида 27 с 4аминотетрагидропираном. Эта реакция приводит к тому, что соединение 40 получается в стереоконфигурации ''К. Бензильную группу, присутствующую на 40, удаляют с образованием спирта 41. Соединение 41 обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом с получением 42, а затем получают эфир карбоновой кислоты 43 посредством реакции с 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислотой. Получают кислоту 44 и затем проводят реакцию соответствующего аминосодержащего соединения с кисло- 32 014718 той 44 с получением амида соединения Ιί.
На схеме I получают метоксисоединение 46 посредством реакции гидроксисоединения 45 с иодметаном. Затем с соединения 46 снимают защиту с образованием соединения 47, которое обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом с образованием соединения 48. Эфир карбоновой кислоты 49 получают посредством реакции с 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислотой. Получают кислоту 50, а затем проводят реакцию соответствующего аминосодержащего соединения с кислотой 50 с получением соединения1д.
Препаративный пример 25.
(К)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он.
Промывают азотом в течение 20 мин 12 л 3-горловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиков внутренней температуры на вводе Ν2 и 1 л воронкой для добавления реагентов и затем добавляют (К)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавляют тетрагидрофураном (ТГФ) (1,8 л) и охлаждают на бане сухой лед/ацетон до достижения температуры внутри колбы -74°С. Переносят 1,6 М раствор η-бутиллития в гексане (970 мл, 1,552 моль) в воронку для добавления реагентов с помощью катетера и добавляют его к раствору оксазолидинона с такой скоростью, чтобы температура внутри колбы не поднималась выше -65°С. После завершения добавления оставляют реакционную смесь перемешиваться на охлаждающей бане 30 мин. Помещают в воронку для добавления реагентов 4пентеноилхлорид (175 мл, 1,585 моль) и добавляют его по каплям к раствору аниона в продолжение 25 мин. Перемешивают реакционную смесь на охлаждающей бане в течение 45 мин. Удаляют охлаждающую баню и перемешивают реакционную смесь в течение 18 ч по мере того, как она медленно достигает комнатной температуры. Разбавляют смесь 1н. водным раствором хлористо-водородной кислоты (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1 л). Разделяют слои и промывают органическую фазу водой (2x1 л), а затем солевым раствором (1 л). Экстрагируют объединенные водные смывы эфиром (1 л). Сушат объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 390 г светло-красно-коричневого масла. Очищают этот материал с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат с получением 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла.
Препаративный пример 26. (К)-4-Бензил-3-[2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он.
Перемешивают смесь (К)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТГФ (1,8 л) в 12 л 3-горловой круглодонной колбе с датчиком внутренней температуры/входом азота и ворон
- 33 014718 кой для добавления реагентов в атмосфере азота и охлаждают до -75°С. Переносят 1 М Ы-ГМДС (1,6 л) в воронку для добавления реагентов и добавляют с такой скоростью, чтобы температура внутри колбы не поднималась выше -60°С. После завершения добавления оставляют реакционную смесь при перемешивании при -25°С в течение 30 мин, а затем охлаждают примерно до -60°С. В этот момент порциями в течение 5 мин добавляют твердый 2-бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол. После завершения добавления переносят реакционный сосуд в ацетоновую баню с температурой -10°С и поддерживают температуру внутри реакционной смеси ниже 10°С в течение 1 ч. Охлаждают смесь до 0°С, а затем останавливают реакцию 2 л водного раствора 1н. хлористо-водородной кислоты. Переносят смесь в 22 л делительную воронку и разбавляют 2,5 л воды и 2 л эфира. Разделяют слои и экстрагируют водный слой эфиром. Сушат объединенную органическую фазу над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 800 г вязкого масла. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат с получением 597 г (86%) бесцветного масла.
Препаративный пример 27.
4-(4-(К)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид.
Охлаждают смесь (К)-4-бензил-3-[2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2он (100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) до -74°С. Через реакционную смесь продувают озон, полученный с помощью генератора озона А-113, с концентрацией 75% в носителе-воздухе, со скоростью 0,142 м3/мин (5 куб.футов/мин) до тех пор, пока раствор не приобретет синий цвет (примерно 3 ч). Добавляют трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль) в виде раствора в 200 мл дихлорметана и оставляют реакционную смесь при перемешивании до достижения комнатной температуры, в течение ночи. Концентрируют раствор под вакуумом и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смесей переменного состава (20-50%) этилацетата в гексанах с получением 82,1 г (82%) продукта в виде белой пены: М8 (т/ζ): 526 (М+).
Другая методика получения 4-(4-(К)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида.
Обрабатывают смесь (К)-4-бензил-3-[2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-
2-она (0,96 г, 1,8 ммоль), ТГФ (21 мл) и воды (7 мл) 2,5% тетроксида осмия в трет-бутаноле (46 мг, 0,18 ммоль). Добавляют периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Останавливают реакцию водой и экстрагируют этилацетатом. Промывают органическую фазу водным 1н. раствором тиосульфата натрия, а затем солевым раствором. Сушат органический слой над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают сырой материал с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексанов:этилацетата для элюирования чистого продукта. Концентрируют фракции, содержащие продукт, под вакуумом с получением 0,46 г (48%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): 526 (М+).
Препаративный пример 28.
-(К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
Перемешивают смесь дихлорэтана (600 мл), сульфата магния (100 г), диизопропилэтиламина (20,26 г, 156,7 ммоль), цис-4-аминоциклогексанола (11 г, 95,5 ммоль) и 4-(4-(К)-бензил-2оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида (32 г, 62,69 ммоль) при комнатной температуре в продуваемой азотом колбе в течение 24 ч при барботаже азота. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (80 г) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 50 мл диизопропилэтиламина и 20 г триацетоксиборогидрида перед нагреванием смеси до 50°С на роторном испарителе при давлении окружающей среды. Через 1 ч нагревают смесь до температуры внутри реакционного сосуда 70°С. Охлаждают реакционную смесь до 35°С, добавляют воду и фильтруют. Разбавляют фильтрат эфиром и разделяют слои. Промывают органический слой смесью вода: солевой раствор 1:1, затем экстрагируют объединенные водные слои эфиром. Сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия и концентрируют до примерно 48 г масла. Очищают на колонне с силикагелем с использованием ступенчато изменяющейся по составу смеси этилацетат:метанол: 9:1, затем 9:5 с получением 22 г (78%) продукта в виде белой пены: М8 (т/ζ): 448 (М+).
Препаративный пример 29.
-(К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1 -(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом препаративного примера 28 с 54% выходом, исходя из транс-аминоциклогексанола и 4-(4-(К)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида: М8 (т/ζ): 448 (М+).
Препаративный пример 30.
3-(К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-цис-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-он.
Перемешивают смесь 3 -(К)-3 -(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она (20,3 г, 45,27 ммоль) и 30 мл дихлорметана на бане лед/ацетон. Добавляют пиридин (4,3 г, 54,33 ммоль), а затем триизопропилсилилтрифторметан сульфонат (15,3 г, 49,8 ммоль). Убирают холодную баню и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. Выливают в 500 мл воды, разделяют слои и экстрагируют водную фазу 50 мл дихлорметана. Сушат объединенную органическую фазу
- 34 014718 над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексаны:этилацетат от 9:1 до 7:3, с получением 24,3 г (88,8%) продукта в виде бледной пены цвета слоновой кости: М8 (т/ζ): 604 (М+).
Препаративный пример 31.
-(К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1 -(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом для препаративного примера 31 с 99% выходом, исходя из 3-(К.)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин2-она: М8 (т/ζ): 604 (М+).
Препаративный пример 32.
(К.)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-он.
Соединяют 10,8 г (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она, 5,4 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 2,7 г имидазола в 50 мл сухого диметилформамида и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Выливают в 300 мл солевого раствора и экстрагируют дважды 200 мл диэтилового эфира. Промывают объединенные экстракты солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до сухого состояния под вакуумом. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10-15% этилацетата в гексанах с получением 11,5 г продукта в виде масла.
Препаративный пример 33.
(К.)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-цис-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин2-он.
Добавляют раствор 3-(К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-1-цис-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-она (24,3 г, 40,18 ммоль) в 250 мл этилацетата к 5 г катализатора Реаг1тап и гидрогенизируют полученную смесь в течение 2 ч, используя газообразный водород из баллона. Фильтруют через Се1йе® и концентрируют до 20,7 г (100%) пены: М8 (т/ζ): 515 (М+1).
Препаративный пример 34. (К.)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 32, исходя из 3-(К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин2-она (препаративный пример 29) и трет-бутилдиметилсилил хлорида.
Препаративный пример 35.
(К.)-транс-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(2,6-дихлор-4гидроксибензил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 34, исходя из (К.)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-она.
Препаративный пример 36.
(К)-цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 34, исходя из (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-она.
Препаративный пример 37.
(К.)-транс-1-[4-(Триизопропилсиланилокси)циклогексил]-3 -(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 35 с выходом 91%, исходя из (К.)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-[4-(триизопропилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-она: М8 (т/ζ): 514 (М+).
Препаративный пример 38.
3,5-Дихлор-4-[(К)-2-оксо-цис-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Перемешивают раствор (К)-3 -(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-цис-1 -(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-она (20,7 г, 40,22 ммоль) в 150 мл пиридина на бане лед/вода в течение 10 мин, затем добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (12,48 г, 44,25 ммоль) в течение 5 мин посредством шприца. Удаляют охлаждающую баню и перемешивают реакционную смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С в бане лед/солевой раствор и медленно добавляют 500 мл воды так, чтобы внутренняя температура не превышала 5°С. Переносят в делительную воронку, разбавляют 300 мл эфира, разделяют слои и затем экстрагируют водный слой 150 мл эфира. Промывают объединенный органический слой водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 40-50% смесью этилаце
- 35 014718 тат:гексаны с получением 25 г (96%) продукта: М8 (т/ζ): 646 (М+).
Препаративный пример 39.
3,5-Дихлор-4-[(К)-2-оксо-транс-1 -(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 38, исходя из (К)-транс-1-[4-(триизопропилсиланилокси)циклогексил]-3-(2,6-дихлор-4гидроксибензил)пирролидин-2-она.
Препаративный пример 40.
4-{(К)-цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3 -илметил}-3,5дихлорфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 38, исходя из (К)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-(2,6-дихлор-4гидроксибензил)пирролидин-2-она.
Препаративный пример 41.
4-{(К)-транс-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}-
3,5-дихлорфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Перемешивают раствор (К)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-транс-1-(4-трет-бутилдиметилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-она (4,2 г, 8,9 ммоль) и Ν-фенил-бис-трифторметансульфонимида (3,2 г, 8,9 ммоль) в 50 мл дихлорметана. Добавляют триэтиламин (1,8 г, 17,8 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. Промывают смесь 5% раствором лимонной кислоты в воде, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан - 30% этилацетат с получением 4,3 г (79%) продукта.
Препаративный пример 42.
4'-{(К)-транс-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}3',5'-дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 44, исходя из 4-{(К)-танс-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3илметил}-3,5-дихлорфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 4карбоксифенилбороновой кислоты.
Препаративный пример 43.
Метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-цис-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.
Продувают азот через смесь 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-цис-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (12,2 г, 18,87 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (4,1 г, 22,64 ммоль), карбоната натрия (6 г, 56,6 ммоль), 50 мл воды и 150 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (1,7 г, 1,47 ммоль) путем отвешивания его в заполненном азотом сосуде и переноса материала в реакционную колбу в виде твердого вещества. Барботируют еще 5 мин, затем нагревают при 80°С 1 ч. Разбавляют водой и этилацетатом (по 50 мл каждый), разделяют слои и экстрагируют водный слой 25 мл этилацетата. После объединения органических слоев промывают 50 мл солевого раствора, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Очищают на оксиде кремния, элюируя 10-30% этилацетатом в гексанах, с получением 11,1 г (93%) продукта в виде пены цвета слоновой кости: М8 (т/ζ): 632 (М+).
Препаративный пример 44.
Метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 43 с выходом 80%, исходя из 3,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил] фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты: М8 (т/ζ): 632 (М+).
Препаративный пример 45.
3',5'-Дихлор-4'-[(К)-2-оксо-цис-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновая кислота.
Перемешивают смесь метилового эфира 3',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-цис-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (35,6 г, 56,26 ммоль), 150 мл ТГФ и 100 мл метанола в атмосфере азота в бане лед/вода.
Добавляют раствор гидроксида лития (4,04 г, 168,79 ммоль) в 100 мл воды. Перемешивают эту смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Охлаждают раствор примерно до 1°С на бане лед/ацетон, разбавляют 500 мл воды, затем доводят рН примерно до 2-3 0,5 М водной хлористоводородной кислотой. Экстрагируют этилацетатом (3x150 мл), промывают водой и солевым раствором (по 100 мл), затем сушат над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют до 34,6 г (99%) пены.
- 36 014718
Препаративный пример 46.
3',5'-Дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают, по существу, способом, приведенным для препаративного примера 42 с 74% выходом, исходя из метилового эфира 3',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты и гидроксида натрия: М8 (т/ζ): 617 (М-Н).
Препаративный пример 47.
4'-{(К)-цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}-3',5'дихлорбифенил-4-карбоновая кислота.
Обрабатывают раствор 4-{(К)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2оксопирролидин-3-илметил}-3,5-дихлорфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (3 г, 4,96 ммоль) в 90 мл диметоксиэтана трифенилфосфином (525 мг, 2 ммоль). Дегазируют, помещая под вакуум, и несколько раз замещая атмосферу азотом. Добавляют Рб(ОЛс)2 (150 мг, 0,67 ммоль), 4фенилбороновую кислоту (0,82 г, 4,96 ммоль), 15 мл метанола и затем 12 мл 2н. карбоната натрия. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют под вакуумом и разбавляют остаток 100 мл 5% водной лимонной кислоты и 100 мл этилацетата. Разделяют слои, сушат органический слой над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием 70% (гексаны: этилацетат 90:10) в хлороформе с получением 2,62 г твердого вещества.
Препаративный пример 48.
(К)-3-{3,5-Дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -карбонил]бифенил-4-илметил}-цис-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-он.
Обрабатывают смесь 3',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-цис-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (4 г, 5,46 ммоль), 1-(2-фторэтил)пиперазина (2,97 г, 12,12 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,13 г, 24,24 ммоль) в 125 мл дихлорметана 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом (3,1 г, 16,16 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяют слои. Промывают органический слой 150 мл воды, затем 100 мл солевого раствора. Экстрагируют объединенные водные слои 100 мл дихлорметана и объединяют с исходным органическим слоем. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на оксиде кремния с получением 4 г (67%) продукта в виде пены: М8 (т/ζ): 732 (М+).
Препаративный пример 49.
Рацемический-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он.
Указанное соединение можно получить, по существу, так, как это описано для препаративного примера 8а, за исключением использования 4'-{цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2оксопирролидин-3-илметил}-3',5'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты и тиоморфолина.
- 37 014718
Препараты (промежуточные соединения), приведенные в табл. 3, можно получить, по существу, так, как это описано для препарата 6а, за исключением использования 4'-{(К)-цис-1-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}-3',5'-дихлорбифенил-4карбоновой кислоты (препарат 44), и амин заменен амином, как это указано.
Таблица 3
Препарат Химическое название Амин
50 (К)-цис 1-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4’(морфолин-4-карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он нь/ \)
51 (К)-цис-1-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'-(4трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-пирролидин-2-он СР3 0 н
52 К)-цис-1-[4-(третбутилдиметил силанилокси) циклогексил]-3-[4'-(4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-3,5дихлорбифенил-4-илметил]пирролидин-2-он С(СН3)3 0 н
53 (К)-цис-1-[4-(трет- бутилдиметил силанилокси) циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'- ([1,4]оксазепан-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-пирролидин-2-он н
54 (К)-цис-1-[4-(третбутилдиметил силанилокси) циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-пирролидин-2-он н
55 (К)-цис-1-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(3,3дифторпирролидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-пирролидин-2-он ъ Ν—' Н
56 (К)-цис-1-[4-(трет- бутилдиметил силанилокси) циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4' - (4метоксипиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-пирролидин-2-он ОСН3 ό н
57 (К)-цис-1-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'((2В,63)-2,6-диметилморфолин-4карбонил)-бифенил-4-илметил]пирр олидин-2-он нзс^°^хСН3 Н
58 Трет-бутиловый эфир 4-(4'-{(К)-цис1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3илметил}-3', 5'-дихлорбифенил-4карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты ΟγΟ 0 Η
59 (В) -цис-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-{3,5-дихлор-4[4(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1карбонил]-бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он 0 Η Лит. ссылка для пиперазина ЭОС 31, 11 , 3867 (1966)
60 (В.) -цис-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'-((3) 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5карбонил)-бифенил-4-илметил]пирр олидин-2-он
- 38 014718
Препаративный пример 61.
цис-1- [4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3- [3,5-дихлор-4'-( 1,1 -диоксо-1-Х*6*тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он.
Смешивают рацемический цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он (320 мг, 0,5 ммоль) с 25 мл дихлорметана и обрабатывают метахлорпербензойной кислотой (2 эквивалента). Перемешивают смесь 3 ч, затем очищают с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8ЛХ и дихлорметана с получением 310 мг (92%) твердого вещества.
Приведенный в табл. 4 препарат (промежуточное соединение) можно получить, по существу, так, как это описано в примере 3, за исключением того, что используют 3',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты, и амин заменен указанным амином.
Таблица 4
Приведенные в табл. 5 препараты (промежуточные соединения) можно получить, по существу, так же, как это описано для препарата 8а, за исключением того, что используют 4'-{(К)-транс-1-[4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}-3',5'-дихлорбифенил-4карбоновую кислоту (препарат 39Ь), и амин заменен указанным амином.
Таблица 5
Препарат Химическое название В Комментарии
63 (В) -транс-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси) циклогексил]-3-{3,5-дихлор4'-[4- (2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он р-СЕ С) N Н Методика реакции сочетания 2
64 (В.) -транс-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси) циклогексил]-3-[3,5-дихлор4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он Н|/ \) Методика реакции сочетания 2
65 (К) -транс-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси) циклогексил]-3-[3,5-дихлор4'-(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он /—\ ΗΝ^__8 Методика реакции сочетания 2
66 (К) -транс-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси) циклогексил]-3-{3,5-дихлор4'-[4- (2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он Е 9 0 н Методика реакции сочетания 2
67 (В) -транс-1- [4- (третбутилдиметилсиланилокси) циклогексил]-3-[4’-(4-третбутил-пиперазин-1-карбонил)- 3,5-дихлорбифенил-4илметил]-пирролидин-2-он С(СН3)3 0 н Методика реакции сочетания 2
Препаративный пример 68.
4-{(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2оксопирролидин-1-ил} циклогексиловый эфир транс-метансульфоновой кислоты.
Растворяют (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (0,419 г, 0,70 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана при 0°С. Добавляют триэтиламин (0,18 мл, 1,41 ммоль), а затем метансульфоновый ангидрид (0,06 мл, 0,77 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Останавливают реакцию водным 1 н. раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт водным 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия,
- 39 014718 а затем солевым раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Фильтруют через короткую вставку из оксида кремния с получением 0,45 г (95%) указанного соадинения: М8 (т/ζ): 675 (М+).
Препаративный пример 69.
(К)-з-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(тетрагидропиран-4-илпирролидин)-2-он.
Обрабатывают раствор 4-(4-(К)-бензил-2-оксооксазолидин-з-ил)-з-(4-бензилокси-2,6дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида (препаративный пример 27) (10,4 г, 20 ммоль) и 4аминотетрагидропирана (2 г, 20 ммоль) в дихлорметане (100 мл) уксусной кислотой (1 мл, 20 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (12,6 г, 60 ммоль) и перемешивают еще 4 ч при комнатной температуре. Останавливают реакцию водой и отделяют органический слой. Промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель под вакуумом. Очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь гексаны: этилацетат, с получением 4,9з г (57%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): 4з4 (М+).
Препаративный пример 70. (К)-з-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он.
Гидрогенизируют раствор (К)-з-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-2-она (4,9 г, 11 ммоль) в этилацетате (50 мл) 20 мас.% гидроксида палладия на углероде (0,5 г) и 1 атм водорода. Фильтруют через Се1йе® для удаления катализатора и концентрируют под вакуумом с получением з,8 г (97%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): з44 (М+).
Препаративный пример 71.
з,5-Дихлор-4-[(К)-2-оксо-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-з-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Охлаждают раствор (К)-з-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2она (з,8 г, 11 ммоль) в пиридине (50 мл) до 0°С и обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом (2,8 мл, 16,6 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем останавливают реакцию 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Промывают органический слой солевым раствором, сушат над сульфатом магния и фильтруют.
Концентрируют под вакуумом с получением 4,58 г (87%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): 475 (М+). Препаративный пример 72.
Метиловый эфир з',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-з-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.
Обрабатывают раствор з ,5-дихлор-4-[(К)-2-оксо-1 -(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-з-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (з,0 г, 6,з ммоль), 4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2,з г, 1з ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(О) (0,7з г, 0,6з ммоль) в диметоксиэтане (40 мл) 2 М водным раствором карбоната калия (9,5 мл). Нагревают смесь до 80°С в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, останавливают реакцию 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Промывают органический слой солевым раствором, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Очищают сырой материал с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексаны:этилацетат с получением 2,56 г (88%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): 462 (М+).
Препаративный пример 7з. з',5'-Дихлор-4'-[(К)-2-оксо-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-з-илметил]бифенил-4-карбоновая кислота.
Обрабатывают раствор метилового эфира з',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-1-(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-з-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (2,56 г, 5,5 ммоль) в метаноле (25 мл) 5н. водным раствором гидроксида натрия (5,5 мл). Нагревают реакционную смесь до 60°С и перемешивают в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, останавливают реакцию 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют (водный раствор) этилацетатом. Промывают органический слой солевым раствором, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Удаляют растворитель под вакуумом с получением 2,48 г (100%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): 448 (М+).
Препаративный пример 74.
(К)-з-[з,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают с количественным выходом с помощью методики реакции соединения 1, исходя из з',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-з-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты и 4-дифторпиперидингидрохлорида.
Смешивают з',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-з-илметил]бифенил-4-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,24 ммоль), Ы-этил-М'-(здиметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (0,058 г, 0,з ммоль), Ν-метилморфолин (0,1 мл, 0,9 ммоль), гидроксибензотриазол (0,041 г, 0,з ммоль) и 4-дифторпиперидингидрохлорид (0,08 г, 0,49 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при комнатной темпера
- 40 014718 туре, затем останавливают реакцию 1н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 0,175 г (100%) указанного соединения.
Препаративный пример 75.
(К)-з-[з,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают с 51% выходом посредством методики реакции сочетания 1, исходя из з',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-зилметил]бифенил-4-карбоновой кислоты и 4-трифторметилпиперидингидрохлорида.
Смешивают з',5'-дихлор-4'-[(К)-2-оксо-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-з-илметил]бифенил-4-карбоновую кислоту (0,94 г, 1,52 ммоль), Ы-этил-М'-(здиметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (0,з58 г, 1,8з ммоль), Ν-метилморфолин (0,50 мл, 4,57 ммоль), гидроксибензотриазол (0,511 г, 1,52 ммоль) и 4-трифторметилпиперидингидрохлорид (0,466 г, з,05 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при комнатной температуре, затем останавливают реакцию 1н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и коцентрируют. Очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 0,586 г (51%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 75з (М+).
Препаративный пример 76.
Солянокислая соль з -[з -хлор-2'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1 циклогексилпирролидин-2-она.
Помещают в сосуд з'-хлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)бифенил-2-карбоновую кислоту (70 мг, 0,17 ммоль), ΕΌΟ (65 мг, 0,з4 ммоль) и НОВ! (2з мг, 0,17 ммоль). Растворяют в ДМФ (0,1 М) и добавляют триэтиламин (95 мкл, 0,68 ммоль) и Ν-метилпиперазин (з4 мг, 0,з4 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выливают в воду и экстрагируют эфиром. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают над силикагелем. Растворяют остаток в хлористом метилене и подкисляют 4н. НС1 в диоксане. Концентрируют под вакуумом с получением 57 мг (6з%) указанного соединения. Масс-спектр тУ=494,з (М+Н-НС1).
Препаративный пример 77.
4-Бром-2-трифторметоксибензальдегид.
Добавляют 4-бром-1-иод-2-(трифторметокси)бензол (22,04 г, 60 ммоль) в 1000 мл з-горловую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термопарой, воронкой для добавления реагентов и Ν2 и замещают атмосферу в колбе азотом. После добавления безводного ТГФ (з00 мл) охлаждают смесь до -74°С и обрабатывают по каплям раствором т-бутиллития (70 мл 1,7 М раствора, 120 ммоль). Перемешивают полученный раствор в течение 90 мин, а затем обрабатывают по каплям раствором Ν-формил морфолина (14,52 г, 126 ммоль) в ТГФ (15 мл). Перемешивают смесь еще 15 мин при -74 °С, а затем позволяют ей нагреться до 0°С в течение 1 ч. Останавливают реакцию путем добавления 0,25 М лимонной кислоты (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (1хз00 мл). Промывают органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через Се11!е® и концентрируют до масла. Очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 8,24 г (51%) продукта в виде белых кристаллов.
'Н ЯМР (з00 МГц, СЭС1з) δ 10,з2 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,з Гц, 1Н), 7,6з-7,5з (м, 2Н).
Препаративный пример 78. (4-Бром-2-трифторметоксифенил)метанол.
Указанное соединение получают, по существу, способом, описанным для препаративного примера 4 с выходом 98%, исходя из 4-бром-2-трифторметоксибензальдегида.
Ίί ЯМР (з00 МГц, СЭС1з) δ 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,4з-7,з9 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,79 (т, 1=6,1 Гц, 1Н).
Препаративный пример 79.
4-Бром-1-бромметил-2-трифторметоксибензол.
Добавляют (4-бром-2-(трифторметокси)фенил)метанол (9,757 г, з6 ммоль) и дихлорметан (180 мл) в 500 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой и входом для Ν2. Охлаждают раствор до 0°С, и затем обрабатывают его трифенилфосфином (11,зз г, 4з ммоль) и тетрабромидом углерода (14,26 г, 4з ммоль). Перемешивают реакционную смесь при 0°С в течение 45 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Промывают реакционную смесь водой (2x180 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x180 мл), затем сушат над безводным сульфатом магния. Фильтруют через Се11!е® и концентрируют под вакуумом до сухого состояния. Растворяют остаток в гексанах, фильтруют для удаления трифенилфосфиноксида и концентрируют до бесцветного масла. Очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 10,5 г (88%) продукта в виде бесцветного масла.
- 41 014718 1Н ЯМР (300 МГц, С1 >(. + ) δ 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 4,46 (с, 3Н).
Препаративный пример 80.
4-Бром-1 -дибромметил-2-трифторметилбензол.
Добавляют 4-метил-3-(трифторметил)бромбензол (5,0 г, 20,9 ммоль), Ν-бромсукцинимид (9,308 г, 52,3 ммоль), пероксид бензоила (200 мг, 0,84 ммоль) и четыреххлористый углерод (100 мл) в 500 мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и входом для Ν2. Кипятят реакционную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Концентрируют смесь под вакуумом до оранжевого остатка, и добавляют гексаны. Фильтруют через небольшой слой силикагеля и концентрируют фильтрат под вакуумом с получением 7,6 г (92%) продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ,) δ 8,08 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,80 (дд, 1Н, 1=1,8 Гц, 1=8,6 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,91 (с, 1Н).
Препаративный пример 81.
4-Бром-2-трифторметилбензальдегид.
Объединяют 4-бром-1-(дибромметил)-2-(трифторметил)бензол (6,66 г, 16,8 ммоль), нитрат серебра (14,8 г, 87,3 ммоль), ТГФ (250 мл) и воду (35 мл) в 500 мл колбе, снабженной магнитной мешалкой, обратным холодильником и вводом для Ν2. Кипятят смесь при перемешивании в течение 2,5 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Фильтруют реакционную смесь через СеШе®, добавляют этилацетат (250 мл) и промывают водой (2x200 мл), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x200 мл). Сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют до оранжевого масла и очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 3,46 г (81%) продукта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 10,35-10,33 (м, 1Н), 8,0 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,93 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 7,86 (дд, 1Н, 1=1,2 Гц, 1=8,3 Гц).
Препаративный пример 82.
4-Бром-1-бромметил-2-трифторметилбензол.
Обрабатывают смесь 4-бром-2-(трифторметил)бензальдегида (6,52 г, 25,8 ммоль) и метанола (250 мл) в 500 мл колбе боргидридом натрия (778 мг, 20,6 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляют этилацетатом (300 мл). Промывают водой (2x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл), затем сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации концентрируют раствор под вакуумом до сухого состояния. Добавляют к остатку диметилформамид (250 мл) и охлаждают в ледяной бане перед обработкой четырехбромистым углеродом (12,78 г, 38,5 ммоль) и трифенилфосфином (10,11 г, 38,5 ммоль) в течение 3 ч. Добавляют этилацетат (300 мл) и промывают водой (2x200 мл), а затем насыщенным раствором хлорида натрия (1x200 мл). Сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, с получением 6,02 г (74%) продукта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ,) δ 7,78 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,68 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 1=8,3 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,57 (с, 2Н).
Приведенные в табл. 6 препараты (промежуточные соединения) получают, по существу, способом для препарата 8, за исключением того, что 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол заменен реагентом, указанным в столбце 3.
Таблица 6
Препарат 83 Химическое название 3-(4-бром-2трифторметоксибензил)- 1- цикло ге ксилпирр олидин- 2-он Применяемый реагент Препаративный пример 7 9 Физические данные М3 (т/ζ): 421 (М+1)
84 3-(4-бром-2- трифторметилбензил)-1циклогексилпирролидин2-он Препаративный пример 8 2 М3 (т/ζ): 404 (М+1).
Препаративный пример 85.
Метиловый эфир 4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3'-трифторметоксибифенил-4карбоновой кислоты.
Объединяют 3-(4-бром-2-(трифторметокси)бензил)-1-циклогексилпирролидин-2-он (9,68 г, 23,0 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (8,29 г, 46,1 ммоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) (2,87 г, 3,9 ммоль), диоксан (400 мл) и ДМСО (8 мл) в 1 л колбе, снабженной магнитной мешалкой, обратным холодильником и вводом Ν2. Добавляют ацетат (9,04 г, 92,1 ммоль) и нагревают до 80°С при перемешивании в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через силикагель и промывают этилацетатом (400 мл). Промывают водой (2x400 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x400 мл), а затем сушат над безводным сульфатом магния и
- 42 014718 концентрируют до масла. Очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 10 до 20% смесями этилацетата в гексанах, с получением 9,86 г (90%) продукта в виде белого твердого вещества: М8 (т/ζ): 476 (М+1).
Препаративный пример 86.
Метиловый эфир 4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3'-трифторметилбифенил-4карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают, по существу, способом, описанным для препаративного примера 85, за исключением того, что используют 3-(4-бром-2-трифторметилбензил)-1-циклогексилпирролидин2-он (препаративный пример 84): М8 (т/ζ): 460 (М+1).
Препаративный пример 87.
4'-(1-Циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3'-трифторметоксибифенил-4-карбоновая кислота.
Объединяют метил 4'-((1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-ил)метил)-3'-(трифторметокси)бифенил-4-карбоксилат (9,15 г, 19,2 ммоль), ТГФ (175 мл) и воду (175 мл) в 500 мл колбе, снабженной магнитной мешалкой. При перемешивании на ледяной бане обрабатывают эту смесь моногидратом гидроксида лития (2,42 г, 57,7 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 16 ч. Разбавляют этилацетатом (250 мл) и промывают водой (250 мл). Добавляют к водному слою соляную кислоту (2н.) до тех пор, пока он не станет кислым, а затем экстрагируют этилацетатом (2x300 мл). Промывают экстракты водным насыщенным раствором хлорида натрия (1x250 мл), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением 6,98 г (79%) продукта в виде белого твердого вещества: М8 (т/ζ): 462 (М+1).
Препаративный пример 88.
4'-(1-Циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3'-трифторметилбифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное соединение получают, по существу, способом, описанным для препаративного примера 87, за исключением того, что используют метиловый эфир 4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)-3'-трифторметилбифенил-4-карбоновой кислоты: М8 (т/ζ): 446 (М+1).
Приведенные в табл. 7 препараты (промежуточные соединения) получают, по существу, способом, указанным для препарата 74, за исключением того, что 4-дифторпиперидингидрохлорид заменен реагентом, приведенным в столбце 3.
Таблица 7
Препарат Структура и химическое название Применяемый реагент Физические данные
89 Ме тилкарбамоилме тиламид Η2Ν^γΝχΟΗ3 М3 (т/ζ):
3' , 5'-Дихлор-4'-[(К)-2- 688 (М+)
оксо-транс-1-(4триизопропилсиланилоксициклоексил)-пирролидин-3илметил]-бифенил-4карбоновой кислоты О
90 (В.) -3- [3,5-Дихлор-4 ' - (4- н М3 (т/ζ):
метилпиперидин-1-карбонил) -бифенил-4-илметил]-транс1-(4-триизопропилсиланил- 699 (М+)
и
1 СН,
оксициклогексил)-пирролидин -2-он ЧУ1 13
91 Диметилкарбомоилметиламид СН3 М3 (т/ζ):
3',5'-Дихлор-4’ - [ (Н)-2оксо-транс-1-(4триизопропил-силанилоксициклогексил)- -пирролидин-3-илме тил] -бифенил-4-карбоновой Η2Ν^γ%Η3 о 702 (М+)
кислоты
92 Карбамоилметиламид н2«ДгМНг М3 (т/ζ):
3',5'-Дихлор-4'-[(К)-2- 674 (М+)
оксо-транс-1-(4триизопропил-силанилоксициклогексил)-пирролидин-3илметил] -бифенил-4-карбоновой о
кислоты
Препаративный пример 93.
(К)-цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он.
Указанное соединение получают способом, приведенным для препаративного примера 6а, с использованием 4'-{(К)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-илметил}3',5'-дихлорбифенил-4-карбоновой кислоты и 1-(2-фторэтил)пиперазина.
Препаративный пример 94. (К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-(4-метоксициклогексил)пирролидин-2-он. Суспендируют гидрид натрия (0,45 г, 11,15 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида при 0°С. По- 43 014718 сле перемешивания в течение 10 мин добавляют раствор (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она (2,50 г, 5,58 ммоль) в 5 мл сухого диметилформамида. Перемешивают полученную смесь в течение 15 мин при 0°С. Добавляют иодметан (1,40 мл, 22,32 ммоль) и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре еще в течение 12 ч, затем останавливают реакцию водой и отфильтровывают белый осадок. Сушат под вакуумом с получением 2,59 г указанного соединения: Μ8 (т/ζ): 462 (М+).
Препаративный пример 95.
(К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-транс-1-(4-метоксициклогексил)пирролидин-2-он.
Перемешивают (К) - 3 -(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1 -(4-метоксициклогексил)пирролидин-2-он (2,59 г, 5,61 ммоль) и гидроксид палладия (20% на углероде) (0,300 г, 10 мас.%) в 100 мл этилацетата. Пропускают через этот раствор газообразный водород, перемешивая при комнатной температуре в течение 5 мин. Перемешивают смесь в атмосфере водорода в течение 5 ч. Фильтруют через Се1йе® и концентрируют под вакуумом с получением 2,08 г указанного соединения (99%): Μ8 (т/ζ): 372 (М+).
Препаративный пример 96.
3,5-Дихлор-4-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Растворяют (К)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-транс-1 -(4-метоксициклогексил)пирролидин-2-он (2,08 г, 5,63 ммоль) в 15 мл сухого пиридина при 0°С. По каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (1,42 мл, 8,45 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Останавливают реакцию 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем солевым раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают с помощью хроматографии на колонне с отгонкой с получением 2,134 г (76%) указанного соединения: Μ8 (т/ζ): 504 (М+).
Препаративный пример 97.
Метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2-оксопирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.
Смешивают 3,5-дихлор-4-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2-оксопирролидин-3илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,134 г, 4,24 ммоль), (4-метоксикарбонилфенил)бороновую кислоту (0,926 г, 5,09 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,490 г, 0,42 ммоль) и 6,36 мл 2 М раствора К2СО3 в ДМЭ (10 мл). Перемешивают в течение 12 ч при 80°С. Останавливают реакцию водой и экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Очищают с помощью флэш-хроматографии с получением 1,68 г (81%) указанного соединения: Μ8 (т/ζ): 490 (М+).
Препаративный пример 98.
3',5'-Дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4карбоновая кислота.
Объединяют метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (1,60 г, 3,3 ммоль), МеОН (15 мл) и 1н. раствор №ОН (15 мл). Перемешивают в течение 3 ч при 70°С. Концентрируют под вакуумом и останавливают реакцию 1н. НС1. Отфильтровывают белый осадок и промывают твердое вещество водой. Сушат под вакуумом с получением 1,32 г (86%) указанного соединения: Μ8 (т/ζ): 476 (М+).
Пример 1.
Амид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты
К раствору препарата 13 (3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3фторбифенил-4-карбонитрил) (88 мг, 0,2 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляют карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль) и пероксид водорода (30% в воде, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Отделяют органический слой, промывают три раза водой (каждый раз по 15 мл), а затем солевым раствором (15 мл). После сушки органического слоя над сульфатом натрия его фильтруют и концентрируют под вакуумом.
Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле 1:1 смесью этилацетат/гексан с получением указанного соединения: Μ8 (т/ζ): 463 (М+).
- 44 014718
Пример 2.
Солянокислый 1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил4-илметил}пирролидин-2-он
Объединяют препаративный пример 10 (3,5-дихлор-4-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил) фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты) (250 мг, 0,53 ммоль), 4хлоркарбонилфенилбороновый ангидрид (263 мг, 0,53 ммоль) и Рб(РРй3)4 (61 мг, 0,053 ммоль) и продувают азотом. Добавляют 2-пиперазин-1-илэтанол (0,32 мл, 2,6 ммоль), а затем быстро добавляют диметоксиэтан (5 мл) и 2 М карбонат натрия (1 мл) и нагревают до 80°С в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1н. (раствор) гидроксида натрия. Экстрагируют этилацетатом и дважды промывают органический слой водой, а затем солевым раствором. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очищают на хроматографической колонне с силикагелем (вводят и промывают метанолом, элюируют 2 М раствором аммиака в метаноле). Растворяют полученное масло в хлористом метилене. Добавляют 2 М соляную кислоту в эфире (1 мл) и концентрируют под вакуумом. Снова растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и по каплям добавляют к интенсивно перемешиваемому эфиру. Отфильтровывают осадок и сушат в вакуумной печи с получением 231 мг (74%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 558 (М+).
Пример 3.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он
С1
Реакция сочетания 1.
Растворяют 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,200 г, 0,448 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и добавляют пиперидин (50 мг, 0,582 ммоль), а также диизопропилэтиламин (0,26 мл, 1,48 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане (0°С) и добавляют (К-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (0,112 г, 0,582 ммоль). В течение 2 ч дают температуре реакционной смеси подняться до комнатной температуры, разбавляют ее дихлорметаном (50 мл) и промывают 1н. раствором гидроксида натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Собирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очищают посредством хроматографии на силикагеле с получением 109 мг (47%) продукта в виде грязно-белого твердого вещества: М8 (т/ζ): 513 (М+).
Приведенные в табл. 8 соединения примеров можно получить, по существу, так, как это описано в методике для реакции сочетания 1 в примере 3, за исключением того, что амин заменен указанным амином.
Таблица 8
Пример Структура и название Амин Данные массспектрометрии
4 о С1 ахуо о 1-Циклогексил-З-[3,5дихлор-4'-(морфолин-4карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он Морфолин М3 (т/ζ) (М+) 515
5 + лСН3 о-сн3 /—' ΗΝ '“Л о-сн3 М3 (т/ζ) (М+) 561
О бис-(2-гидроксиэтил)-амид 3',5'-дихлор-4’-(1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
- 45 014718
Препаративный пример 6а.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2он
Реакция сочетания 2.
Растворяют 3',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновую кислоту (10 г, 22,40 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (3,81 г, 23,5 ммоль). Перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляют Ν-метилпиперазин (2,36 г, 23,5 ммоль). Перемешивают в течение 1 ч, разбавляют реакционную смесь водой, слои разделяют и затем последовательно промывают 1н. раствором гидроксида натрия, водой и солевым раствором. Собирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очищают посредством флэш-хроматографии с использованием 5% метанола в дихлорметане с получением 10,8 г (78%) продукта в виде белого твердого вещества: Μδ (т/ζ): 528 (М+).
Соединения примеров или препараты, приведенные в табл. 9, можно получить, по существу, таким же образом, как это описано в методике для реакции сочетания 2 в препаративном примере 6а, за исклю чением того что амин заменен указанным амином.
Таблица 9
- 46 014718
9 0 С1 Н3СХ хсн3 М3 (т/ ζ)
ο-όοόχ н N 516 (М+)
νη2
0 сн3
(2-диметиламиноэтил)-амид 3',5'-дихлор-4'-(1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
10 о α н,сх ,сн3 3 хк| ό М3 (т/ζ)
N у 530 (М+)
сн сн3 1
^снз М~СН, н 3
0 снз
(2-диметиламиноэтил)-метиламид 35'-дихлор-4'-(1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
Препа- 0 С1 НзС^ М3 (т/ζ)
рат 11а οόΆ Г'.Ц'сн, 542 (М+)
V
о н
1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'- (4-этилпиперазин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
12 О С1 СЕ3 1 0 М3 (т/ζ)
(ХнХу4! ί χ ό н 581 (М+)
ЦуХ 0
1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(4-трифторметилпиперидин1-карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
13 0 С1 он I М3 (т/ζ)
ε,ΛΛαϊσ0Η ό н 529 (М+)
о 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4(4-гидроксипиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
- 47 014718
14 О ? НО МЗ (т/ζ)
νν снз ? ΝΗ / Н3С 503 (М+)
о
(2-гидроксиэтил)метиламид 3', 5'-дихлор-4'-(1 — циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
Препарат о; МЗ 549 (т/ζ) (М+)
15а
о 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(4,4-дифторпиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
16 о α нг/ \ МЗ (т/ζ)
Ο-νΟΕΧ 531 (М+)
О 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирр олидин-2-он
17 о С1 Η,Ν-Χ МЗ (т/ζ)
2 СРз 527 (М+)
0
(2,2,2-трифторэтил)амид 3',5’-дихлор-4’-(1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
18 0 С1 р МЗ (т/ζ)
У 560 (М+)
1 „|\к
О ϋ
1-Циклогексил-З-{3,5-дихлор4'- [4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он н
- 48 014718
О
ЫН2СН3
М3 (т/ζ)
459 (М+)
Метиламид 3',5'-дихлор-4'(1-циклогексил-2оксопиролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
О
ΝΗ (СН3) 2
М3 (т/ζ)
475 (М+)
Диметиламид 35’-дихлор-4'(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
Изопропиламид 3',5’-дихлор4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
О
ИН2СН (СН3) 2
ЫН2СН2СН3
М3 (т/ζ)
487 (М+)
М3 (т/ζ)
473 (М+)
Этиламид 35’-дихлор-4'-(1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
М3 (т/ζ)
536 (М+) (Пиридин-4-илметил)-амид
3',5'-дихлор-4’ — (1 — циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
- 49 014718
М3 (т/ζ)
485 (М+)
Циклопропиламид 3 ' , 5 ’ дихлор-4’-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
Циклобутиламид 3',5'-дихлор4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
3-[4’-(Азетидин-1-карбонил)3,5-дихлорбифенил-4илметил]-1циклогексилпирролидин-2-он
О
М3 (т/ζ)
501 (М+)
М3 (т/ζ)
485 (М+)
М3 (т/ζ)
533 (М+) бис-(2-гидроксиэтил)амид
3',5’-дихлор-4’-(1циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
М3 (т/ζ)
527 (М+)
1-[3',5'-Дихлор-4'-(1 — циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперидин-4-он
- 50 014718
Препарат 29а О А ν_Λ н н 0 Ν-Ν (2Н-тетразол-5-ил)амид 3',5'-дихлор-4’ — (1 — циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты ν=ν η2ν-4ν^η М3 513 (т/ζ) (М+)
30 О С1 νη2 М3 (т/ζ)
ο-Άύι и ф 542 (М+)
° ^Х|ЧН2 νη2
(4-аминоциклогексил)амид 3',5'-дихлор-4’-(1— циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
31 о а СН, 1 3 М3 (т/ζ)
/ ХмХЧЧк А сн 1 ι ι СН3 °у%н3 о 585 (М+)
О Диметиламид 4 - [ 3 ’, 5 '-дихлор4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-кабонил]пиперазин-1-карбоновой н
кислоты
32 С1 о М3 (т/ζ)
° о у—N 554 (М+)
о н
\-> 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4’-(гексагидропирроло[1,2а] пиразин-2-карбонил)-бифенил4-илметил]-пирролидин-2-он
- 51 014718
33 С1 С1 / Ν-, м Ол νο 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4’-(гексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-8-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он О о Н МЗ (ш/ζ) 570 (М+)
34 С1 1 ν·Ν\/ С1 / Ν-—> О н 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(1,4,6,7-тетрагидроимидазо [4,5-с]пиридин-5карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он н МЗ (т/ζ) 551 (М+)
35 С1 ХХ'Хч С1 / Ν-. О О=о 'Ν Н 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(гексагидропирроло[1,2а]пиразин-2-карбонил)бифенил-4-илметил]пирр олидин-2-он МЗ (т/ζ) 528 (М+)
36 С1 □А, Н3С>1 НзС^СНз Трет-бутиловый эфир 5[3 ' ,5'-дихлор-4’-(1 — циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]-2,5диаза-бицикло[2.2.1]гептан- 2-карбоновой кислоты сн3 НзСх|_СН3 О МЗ (т/ζ) 626 (М+)
Препарат 37а о С1 С| Т1 н ОО Циклопентиламид 3',5 ' дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты η2ν-Ό МЗ (т/ζ) 513 (М+)
38 о С1 α^ιΡ) Л о 1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(пирролидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он ΗΝ0 МЗ (т/ζ) 499 (М+)
Альтернативная методика получения соединения примера 7 и его солянокислой соли: помещают 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновую кислоту (2,277 г, 5,1 ммоль) в сухой дихлорметан (50 мл), добавляют оксалилхлорид (647 мг, 5,1 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Концентрируют с получением хлорангидрида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты. Растворяют в ТГФ (20 мл), добавляют 1метилпиперазин (1,2 г, 12,4 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Добавляют дихлорметан и промывают 1 М ΝπΟΙ I и водой. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют НС1 в эфире (2 М, 1 мл) и концентрируют с получением 67 мг (36%) указанного соединения в виде красно-коричневого твердого вещества. Масс-спектр (арс1) т^=556,2 (М+Н).
- 52 014718
Пример з9.
{[з',5'-Дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)бифенил-4карбонил] амино } уксусная кислота
о
Реакция сочетания з.
Суспендируют з',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-з -илметил)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,25 г, 0,56 ммоль) и Ν-гидроксисукцинимид (0,078 г, 0,67 ммоль) в безводном диоксане (5 мл). Перемешивают при комнатной температуре и в течение 20 мин, по каплям добавляют Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (0,1з8 г, 0,67 ммоль), растворенный в безводном диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Отфильтровывают белый осадок (мочевину) и промывают холодным диоксаном (10 мл).
Добавляют к раствору (10 мл, 0,56 ммоль) глицин (0,057 г, 0,75 ммоль) и бикарбонат натрия (0,06з г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в закрытом сосуде при комнатной температуре. Концентрируют реакционную смесь на 2/з при пониженном давлении, подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой при 0°С и отбирают посредством фильтрования полученное белое твердое вещество. Очищают посредством флэш-хроматографии, элюируя при изменении концентрации от 5% изопропанола/9з% дихлорметана/2% уксусной кислоты до 20% изопропанола/78% дихлорметана/2% уксусной кислоты с получением 0,097 г (з5%) продукта в виде белого твердого вещества: М8 (т/ζ): 50з (М+).
Приведенные в табл. 10 соединения примеров можно получить, по существу, так, как это описано в методике проведения реакции сочетания з в примере з9, за исключением того, что амин заменен указанным амином.
Таблица 10
Пример Структура и название Амин Массспектр
40 ° X О-ЪхЪч \ц о ° ''он (5)-2-{[3',5'-Дихлор-4'-(1циклогексил-2-оксопирролидин3-илметил)-бифенил-4карбонил]амино}-3-гидроксипропионовая кислота А Чн М3 (т/ζ) 533 (М+)
41 о ? \—/ Ц ° АкАон ° ΌΗ (К)-2-{[3',5'-Дихлор-4'-(1циклогексил-2-оксопирролидин3-илметил1)-бифенил-4карбонил]-амино}-3гидроксипропионовая кислота %н М3 (т/ζ) 533 (М+)
42 о ? V/ н о 0 УСН3 сн3 2- {[3',5'-Дихлор-4(1циклогексил-2-оксопирролидин- 3- илметил)-бифенил-4карбонил]-амино}-3- диметиламинопропионовая кислота %-сн3 сн3 М3 (т/ζ) 560 (М+)
- 5з 014718
Пример 4з.
Метил-(1 Н-тетразол-5-ил)амид з', 5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-з илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
Реакция сочетания 4.
Обрабатывают раствор з',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты (0,50 г, 1,12 ммоль) в дихлорметане (15 мл) з каплями диметилформамида, а затем оксалилхлоридом (0,14 г, 1, 14 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют этот раствор по каплям к другому раствору метил-(1Н-тетразол-5-ил)амина [Ешпедап, Ш.С. е! а1., ЮС, 195з, 18, 770] (0,166 г, 1,67 ммоль), триэтиламина (0,з4 г, з,з6 ммоль) и ΌΜΆΡ (0,014 г, 0,114 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Нагревают эту реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч под током азота. Реакцию останавливают 1н. хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Сушат органический слой сульфатом натрия и очищают сырой продукт с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения с получением 188 мг (з2%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 527 (М+).
Приведенные в табл. 11 соединения примеров можно получить, по существу, так же, как это описано в методике проведения реакции сочетания 4 примера 4з, за исключением того, что амин заменен указанным амином.
Таблица 11
Пример Структура и название Амин Массспектр
44 С1 Чен, н3с сн3 3- [4'-(4-трет-Бутилпиперазин-1-карбонил)-3,5дихлорбифенил-4-илметил]-1циклогексилпирролидин-2-он СН, НзС^-СН3 ό N Н М3 (т/ζ) 570 (М+)
45 С1 ο-ί/ιΕοι. Г ж О Н М3 (т/ζ) 620 (М+)
1-Циклогексил-З-[3,5-дихлор4'-(З-трифторметил-5,6дигидро-8Н- [1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он
Пример 46.
1-Циклогексил-з-[з,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2он гидрохлорид
Растворяют 10,6 г (20,07 ммоль) рацемический 1-циклогексил-з-[з,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он в дихлорметане (~20 мл) и при интенсивном перемешивании медленно добавляют 21 мл 1н. хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире. Интенсивно перемешивают в течение ~15 мин, фильтруют и промывают твердое вещество диэтиловым эфиром. Сушат под вакуумом с получением 11,2 г (100%) белого твердого вещества: М8 (т/ζ): 528.
Альтернативная методика получения соединения примера 46.
Используя методику синтеза препарата 76 и реагенты: з',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-з-илметил)бифенил-4-карбоновую кислоту (з50 мг, 0,78 ммоль) и Ν-метилпиперазин (157 мг, 1,6 ммоль), получают 10з мг (2з%) указанного соединения. Масс-спектр: (арс1) т^=528,2 (М+ННС1).
- 54 014718
Пример 47.
Азетидин-3-иламид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты
Растворяют рацемическую 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновую кислоту (0,200 г, 0,448 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,110 г, 0,670 ммоль). Перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре и отслеживают ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Добавляют трет-бутиловый эфир 3-аминоазетидин-1-карбоновой кислоты (0,093 г, 0,538 ммоль) и продолжают перемешивать, отслеживая ход реакции с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Как только исходный материал полностью израсходован, разбавляют реакционную смесь дихлорметаном (50 мл) и промывают 1,0н. раствором гидроксида натрия (30 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Отбирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Растворяют осадок в диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивают 0,5 ч с получением в реакционном сосуде маслообразного остатка. Концентрируют, а затем разбавляют дихлорметаном (100 мл). Реакцию останавливают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат органическую фазу сульфатом магния и концентрируют до пены. Очищают посредством флэш-хроматографии, элюируя растворами переменного состава от 100% дихлорметана до 10% аммиака в метаноле/90% дихлорметана с получением 0,014 г (7,6%) белой пены: М8 (т/ζ): 500 (М+).
Пример 48.
(3-Аминоциклогексил)амид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил4-карбоновой кислоты
С1
о
Растворяют рацемическую 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновую кислоту (1,00 экв.) в дихлорметане (5-10 мл) и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (1,50 экв.). Перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре и отслеживают ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Добавляют трет-бутиловый эфир (3-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (1,05-2,0 экв.) и продолжают перемешивать, отслеживая ход реакции с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Когда исходный материал полностью израсходован, разбавляют реакционную смесь дихлорметаном (50 мл) и промывают 1н. раствором гидроксида натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Отбирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очищают посредством флэшхроматографии, элюируя растворами переменного состава от 100% дихлорметана до 10% аммиака в метаноле/90% дихлорметана, с получением трет-бутилового эфира {1-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперидин-3-ил}карбаминовой кислоты. Растворяют трет-бутиловый эфир {1-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбонил]пиперидин-3-ил}карбаминовой кислоты (0,40 г, 0,65 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивают 30 мин. Концентрируют под вакуумом, разбавляют в дихлорметане (100 мл) и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Сушат органическую фазу сульфатом магния и концентрируют до пены: М8 (т/ζ): 528 (М+).
Пример 49.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он
Растворяют рацемическую смесь трет-бутилового эфира 4-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,843 г, 1,37 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и охлаждают на ледяной бане до 0°С, перемешивая в инертной атмосфере. К смеси добавляют триэтилсилан (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (5,0 мл) и позволяют температуре повыситься до комнатной. Отслеживают реакцию с помощью тонкослойной хроматографии. Когда исходный материал израсходован, разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и останавливают реакцию насыщенным раствором бикарбоната натрия. Отбирают органическую фазу и экстрагируют водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Объединяют органические фазы и сушат над сульфатом магния. Экстрагиру- 55 014718 ют желаемый материал связанной на смоле кислой средой (8СХ) с получением 0,656 г (93%) белого твердого вещества: Μ8 (т/ζ): 514,0 (Μ+1).
Пример 50.
(4-Аминоциклогексил)амид 3',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил4-карбоновой кислоты
Растворяют рацемическую трет-бутилового эфира 1-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперидин-4-ил}карбаминовую кислоту (1,21 г, 1,92 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и охлаждают в ледяной бане (0°С), перемешивая в инертной атмосфере. Добавляют к смеси триэтилсилан (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (5,0 мл) и позволяют температуре повыситься до комнатной. Когда исходный материал израсходован, разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и останавливают реакцию насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Разделяют слои и экстрагируют водную фазу дихлорметаном (2x50 мл). Объединяют органические фазы и сушат над сульфатом магния. Экстрагируют желаемый материал связанной на смоле кислой средой (8СХ) с получением 0,945 г (93%) пены (93%): Μ8 (т/ζ): 528 (М+).
Пример 51.
(2-Диметиламиноэтил)амид Ν-оксид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
Растворяют рацемический (2-диметиламиноэтил)метиламид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (0,097 г, 0,183 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (0,045 г, 0,200 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя растворами переменного состава от 100% дихлорметана до 25% метанола/75% дихлорметана с получением 0,086 г (87%) белого твердого вещества: Μ8 (т/ζ): 546 (М+).
Пример 52.
(1-Оксипиридин-4-илметил)амид илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты
3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-
Растворяют рацемический (пиридин-4-илметил)амид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,186 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,055 г, 0,233 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрируют при пониженном давлении. Очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя растворами переменного состава от 100% дихлорметана до 25% метанола/дихлорметана с получением 0,089 г (86%) продукта в виде белого твердого вещества: Μ8 (т/ζ): 552 (М+).
Пример 53.
3-[4'-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)-3,5-дихлорбифенил-4-илметил]- 1-циклогексилпирролидин2-он
Растворяют рацемический 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он (0,082 г, 0,158 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 1н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и ацетилхлорид (0,020 мл, 0,281 ммоль). Перемешивают смесь в закрытом сосуде в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном (20 мл) и промывают 1н. раствором гидроксида натрия (10 мл), затем солевым раствором (5 мл). Отбирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.
- 56 014718
Очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя растворами переменного состава от 100% дихлорметана до 5% аммиака в метаноле/95% дихлорметана, с получением 0,065 г (74%) продукта в виде белой пены: М8 (т/ζ): 556 (М+).
Пример 54.
Амид 4-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбонил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты
о
Растворяют рацемический трет-бутиловый эфир 4-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,40 г, 0,65 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивают 30 мин с получением оранжевого осадка в реакционном сосуде. Концентрируют под вакуумом, разбавляют осадок водой (10 мл) и добавляют цианат калия (0,55 г, 0,68 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре с получением белого осадка. Отфильтровывают твердое вещество и промывают водой. Растворяют твердое вещество в дихлорметане и концентрируют под вакуумом с получением светлой пены. Для удаления оставшегося исходного материала используют кислую среду, связанную на твердой фазе смолы (8СХ), и получают 0,168 г (46%) продукта в виде белого твердого вещества: М8 (т/ζ): 557 (М+).
Пример 55.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он
Растворяют рацемический 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4илметил] пирролидин-2-он (0,185 г, 0,349 ммоль) в ТГФ (10 мл) и добавляют мета-хлор-пербензойную кислоту (0,135 г, 0,785 ммоль). Добавляют дополнительное количество мета-хлор-пербензойной кислоты, сколько требуется для того, чтобы сместить реакцию к завершению. Разбавляют реакционную смесь этилацетатом, промывают дважды 1 н. раствором гидроксида натрия, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением белой пены. Очищают сырой материал с помощью флэш-хроматографии, элюируя растворами переменного состава от 100% дихлорметана до 10% изопропанола/дихлорметана, с получением 0,21 г (94%) продукта в виде белой пены: М8 (т/ζ): 563 (М+).
Пример 56.
(2-Аминоэтил)амид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты
С1
Растворяют рацемическую 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновую кислоту (0,200 г, 0,448 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,125 г, 0,760 ммоль). Перемешивают смесь в атмосфере аргона при комнатной температуре и проверяют степень протекания реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Добавляют трет-бутил Ν-(2аминоэтил)карбамат (0,140 мл, 0,896 ммоль) и продолжают перемешивать, проверяя степень протекания реакции с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Когда исходный материал полностью израсходован, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают 1н. раствором гидроксида натрия (30 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Отбирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя растворами переменного состава от дихлорметана до 10% раствора аммиака в метаноле/90% дихлорметана. Растворяют выделенный материал (0,40 г, 0,65 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивают 30 мин с получением в реакционном сосуде маслообразного остатка. Концентрируют смесь под вакуумом, затем разбавляют дихлорметаном (100 мл). Останавливают реакцию насыщенным водным раствором
- 57 014718 бикарбоната натрия (50 мл), разделяют слои, сушат органическую фазу сульфатом магния и концентрируют до получения 0,155 г (71%) продукта в виде белой пены: М8 (т/ζ): 490 (М+2).
Пример 57.
Пиперидин-4-иламид 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты
С1
Растворяют рацемическую 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновую кислоту (0,200 г, 0,448 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,125 г, 0,760 ммоль). Перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре и проверяют степень протекания реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Добавляют трет-бутиловый эфир 4аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,180 г, 0,90 ммоль) и продолжают перемешивать до тех пор, пока исходный материал не будет полностью израсходован.
Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном (50 мл) и промывают 1н. раствором гидроксида натрия (30 мл), а затем солевым раствором (30 мл). Отбирают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очищают с помощью флэшхроматографии, элюируя переменным составом от (0-100%) дихлорметана до 15% аммиака в метаноле/85% дихлорметана. После концентрирования растворяют трет-бутиловый эфир 4-{[3',5'-дихлор-4'-(1циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил] амино }пиперидин-1-карбоновой кислоты в диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивают 0,5 ч с получением в реакционном сосуде маслянистого остатка. Концентрируют смесь под вакуумом, а затем разбавляют в дихлорметане (100 мл). Останавливают реакцию насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют с получением 0,195 г (82%) желтой пены: М8 (т/ζ): 530 (М+2).
Пример 58. 4-[3',5'-Дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]-1метилпиперазин-2-он
о
Обрабатывают раствор рацемического 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(гексагидропирроло[1,2а]пиразин-2-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она (0,245 г, 0,46 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) 60% раствором гидрида натрия (0,037 г, 0,93 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Охлаждают реакционную смесь до 0°С, обрабатывают иодметаном (0,25 г, 1,76 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакцию останавливают 1н. хлористо-водородной кислотой, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Сушат органический слой сульфатом натрия и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя растворы переменного состава от 0 до 10% метанола в дихлорметане, чтобы получить продукт. Перекристаллизовывают из смеси ацетон/диэтиловый эфир с получением 81 мг (32%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 542 (М+).
Препаративный пример 59а.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он
С1
Η N Н
Растворяют хиральный трет-бутиловый эфир 5-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (0,119 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (3 мл), обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаляют растворитель под вакуумом, растворяют осадок в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Сушат органический слой сульфатом натрия, концентрируют под вакуумом и очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, используя растворы переменного состава от 0 до 10% метанола в дихлорметане, с получением 100 мг (100%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 526 (М+).
- 58 014718
Пример 60.
1-Циклогексил-3 -[3,5-дихлор-4'-(( 18,48)-5-изопропил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гептан-2карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он
Обрабатывают раствор хирального 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она (0,096 г, 0,18 ммоль) в метаноле (3 мл) и ацетоне (0,055 г, 0,88 ммоль) цианоборгидридом натрия (0,055 г, 0,88 ммоль), а затем уксусной кислотой (0,057 г, 0,94 ммоль). Перемешивают эту смесь в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Сушат органический слой сульфатом натрия и очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, используя растворы переменного состава от 0 до 10% метанола в дихлорметане, с получением 71 мг (68%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 568 (М+).
Препаративный пример 61 а и пример 62. 1-Циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4илметил}пирролидин-2-он
Обрабатывают раствор 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она (0,67 г, 1,30 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) 1-бром-2-фторэтаном (0,99 г, 7,80 ммоль) и нагревают до 55°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Охлаждают реакционную смесь, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Сушат органический слой сульфатом натрия, и очищают сырой продукт с помощью хроматографии на силикагеле, используя растворы переменного состава от 0 до 10% метанола в дихлорметане с получением 0,47 г (64%) указанного соединения в его рацемической форме. Разделяют на энантиомеры с помощью хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак АО 8x33 см, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол:ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 400 мл/мин, УФ 300 нм) с получением 286 мг изомера 1 (>99% ее) и 283 мг изомера 2 (98,9% ее): М8 (т/ζ): 560. Проверяют чистоту каждого изомера, используя хиральную жидкостную хроматографию высокого разрешения (колонна СЫга1рак АБ-Н 4,6x150 мм, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол: ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 0,6 мл/мин, 270 нм).
Препаративный пример 61а: изомер 1 элюируют на 8,2 минуте.
Пример 62: изомер 2 элюируют на 12,6 минуте.
Примеры 63 и 64.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он
о
Разделяют 1,2 г рацемического указанного в заголовке соединения (пример 4) на его энантиомеры с помощью хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак АО 8x33 см, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол: ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 400 мл/мин, УФ 300 нм) с получением 528 мг энантиомера 1 (98,8% ее) и 560 мг энантиомера 2 (98,7% ее): М8 (т/ζ): 515 (М+). Проверяют чистоту каждого изомера с помощью хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак АБ-Н 4,6x150 мм, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол:ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 0,6 мл/мин, 270 нм).
Пример 63: изомер 1 элюируют на 8,5 минуте.
Пример 64: изомер 2 элюируют на 11,7 минуте.
- 59 014718
Примеры 65 и 66.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2он гидрохлорид
о
Разделяют 5,5 г рацемической солянокислой соли соединения (пример 46) на энантиомеры с помощью хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак ЛБ 8x33 см, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол: ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 400 мл/мин, УФ 300 нм) с получением 2,57 г энантиомера 1 (>99% ее) и 2,85 г энантиомера 2 (99% ее): М8 (т/ζ): 528 (М+). Проверяют чистоту с использованием хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак ЛБ-И 4,6x150 мм, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол: ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 0,6 мл/мин, 270 нм).
Пример 65: изомер 1 элюируют на 8,8 минуте.
Пример 66: изомер 2 элюируют на 13,5 минуте.
Примеры 67 и 68.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он гидрохлорид
о
Разделяют 8,06 г рацемической солянокислой соли соединения на его энантиомеры с помощью хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак ЛБ-Η 4,6x150 мм, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол: ацетонит с 0,2% диметилэтиламина, 0,6 мл/мин, УФ 270 нм) с получением 2,56 г энантиомера 1 (>94% ее) и 3,6 г энантиомера 2 (99% ее): М8 (т/ζ): 556 (М+). Проверяют чистоту с использованием хиральной жидкостной хроматографии высокого разрешения (колонна СЫга1рак ЛБ-Η 4,6x150 мм, постоянный состав элюента 90:10 3А этанол: ацетонитрил с 0,2% диметилэтиламина, 0,6 мл/мин, 270 нм). Изомер 1 элюируют на 6,6 минуте. Изомер 2 элюируют на 8,9 минуте. Каждый изомер превращают в его солянокислую соль путем растворения в ИОН, обработки одним эквивалентом ацетилхлорида и концентрирования до сухого состояния под вакуумом.
Пример 67 представляет собой ЫС1 соль изомера 1.
Пример 68 представляет собой ЫС1 соль изомера 2.
Пример 69. 1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метил-4-оксипиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он
о
Указанное соединение получают, по существу, по методике примера 51 с выходом 56%, исходя из рацемического 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она: М8 (т/ζ): 544 (М+).
Пример 70. 1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метил-4-оксипиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он
О
Указанное соединение получают, по существу, способом примера 51 с 95% выходом, исходя из 1циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она (изомер 2, пример 66): М8 (т/ζ): 544 (М+).
- 60 014718
Пример 71.
1-Циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропил-4-оксипиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он
Указанное соединение получают, по существу, способом примера 51, исходя из рацемического 1циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она (пример 7): М8 (т/ζ): 572 (М+).
Пример 72. 1-Циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4илметил} пирролидин-2-он
о
Раствор 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2она (0,182 г, 0,35 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,32 г, 2,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывают 2,2,2-трифторэтиловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (0,41 г, 1,77 ммоль) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляют еще Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,13 г, 1,03 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,24 г, 1,03 ммоль) и продолжают нагревать при кипячении с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Сушат органический слой сульфатом натрия и очищают сырой продукт с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой с получением 91 мг (43%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 596 (М+).
Пример 73.
3-{3,5-Дихлор-4'- [4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил] бифенил-4-илметил }-цис-1 -(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он, солянокислая соль
о
Методика снятия защиты 1.
Смесь 3 - {3,5 -дихлор-4'- [4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил] бифенил-4-илметил }-цис-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-он (26,2 г, 35,75 ммоль), 100 мл тетрагидрофурана и 71,5 мл 1 М фторида тетрабутиламмония перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют под вакуумом и разбавляют 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 500 мл воды, 250 мл гексана и 250 мл этилацетата. После разделения слоев промывают органический слой 300 мл смеси 1:1 насыщенный раствор бикарбоната: вода, 250 мл воды, а затем 100 мл солевого раствора. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 20,5 г пены. Растворяют в смеси 3:1 этанол: этилацетат (100 мл) и обрабатывают 45 мл 1н. хлористо-водородной кислоты в эфире. Концентрируют под вакуумом и разбавляют 150 мл этилацетата. Фильтруют твердое вещество и сушат под вакуумом 1 ч. Смешивают со 150 мл этилацетата, промывают и фильтруют с получением белого твердого вещества. Сушат в течение 72 ч при 35-37°С под вакуумом с получением 19,2 г (87%) продукта: М8 (т/ζ): 576 (М+).
Методика снятия защиты 2.
Согласно альтернативному способу смешивают 250 мг цис-1-[4-третбутилдиметилсиланилоксициклогексил]-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропил-пиперазин-1-карбонил)бифенил-
4-илметил]пирролидин-2-он с 5 мл метанола и 0,8 мл 1н. хлористо-водородной кислоты. Затем нагревают до 40°С 4 ч. Концентрируют до сухого состояния под вакуумом и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10% метанола в хлороформе с получением 105 мг твердого вещества. Необязательно, чтобы получить солянокислую соль, растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1 эквивалент 1н. хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире. Концентрируют до сухого состояния под вакуумом: М8 (т/ζ): 576 (М+).
- 61 014718
Соединения примеров, приведенных в табл. 12, можно получить, по существу, так, как это описано в примере 73 (методика снятия защиты 2), за исключением того, что препарат, с которого снимают защиту, указан в столбце 3.
Таблица 12
Пример Химическое название Препарат, с которого снимают защиту Данные массспектрометрии
74 О С1 61 М3 (ш/ζ) 579 (М+)
о 3-[3,5-Дихлор-4' — (1,1 — диоксо-1-лямбда*6*~ тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
75 гл КС НО—< У-N 7 ]| ] 50 М3 (ш/ζ) 531 (М+)
о (В)-3-[3,5-Дихлор-4'(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
76 № 48 М3 (т/ζ) 576 (М+)
О (К)—3—{3,5-Дихлор-4'-[4-(2фторэтил)-пиперазин-1карбонил]-бифенил-4илметил}-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-онгидрохлорид
- 62 014718
77 „оО~К'>А аАДс^аср’ 51 М3 (т/ζ) 597 (М+)
о (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4трифторметилпиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
78 о С1 Н°~^—/СгХчх-Чх -с<снз)з 52 М3 (т/ζ) 586 (М+)
о (В.) -3- [4' - (4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-3, 5дихлорбифенил-4-илметил]цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-онгидрохлорид
79 О С1 но—/ У-ν^Ύ' у 53 М3 (т/ζ) 545 (М+)
(К)-3-[3,5-дихлор-4'- ([1,4]оксазепан-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
80 о С1 ηο-ΛΛ-ν ['Ύη р 54 М3 (т/ζ) 565 (М+)
0 (В.)-3-[3,5-Дихлор-4'- (4,4дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
81 0 С1 н0О0''ХХ^. α Ονό 55 М3 (т/ζ) 551 (М+)
о (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(3,3дифторпирролидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
- 63 014718
о (К) -3- [3,5-Дихлор-4'' - (4ме т оксипиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
М3 (т/ζ)
559 (М+)
о (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(2,6цис-диметилморфолин-4карбонил)-бифенил-4илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
М3 (т/ζ)
559 (М+)
о (В) -3- [3,5-Дихлор-4 1 (пиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-онгидрохлорид
М3 (т/ζ)
530 (М+)
о (К)-3-{3,5-Дихлор-4’-[4(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
М3 (т/ζ)
612 (М+)
(В)-3-[3,5-Дихлор-4’-(2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5карбонил)-бифенил-4илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
М3 (т/ζ)
543 (М+)
Примеры 76, 78 и 84 представляют собой соли ΗΟ.
Пример 87.
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1 -(4гидроксициклогексилпирролидин-2-он
О
Указанное соединение получают путем использования методики снятия защиты 1, как это описано в примере 73, и используя для снятия защиты препаративный пример 62: М8 (т/ζ): 596 (М+).
Обрабатывают раствор 3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-она (0,548 г, 0,78 ммоль) в 15 мл сухого тетрагидрофурана 1 М тетрагидрофурановым раствором фторида тетрабутиламмония (1,55 мл, 1,55 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до сухого состояния под вакуумом. Очищают осадок с помощью хроматографии на силикагеле с по
- 64 014718 лучением 0,448 г (97%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 596 (М+).
Приведенные в табл. 13 соединения примеров можно получить, по существу, так, как это описано в примере 73 (методика снятия защиты 2), за исключением того, что препарат, с которого снимают защиту, указан в столбце 3.
Таблица 13
Пример
Химическое название
Препарат
Физические с которого данные снимают защиту
(К)—3—{3,5-Дихлор-41 (2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-транс1-(4-гидроксициклогексил) пирр олидин-2-он
(К)-3-[3,5-Дихлор-4' (морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс1-(4-гидроксициклогексил) пирр олидин-2-он
(К)-3-{3,5-Дихлор-4' -[4(2-фторэти карбонил]илметил}-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-онгидрохлорид
(К)-3-[4 -(4-трет-Бутилпиперазин-1-карбонил)-3, дихлорбифенил-4-илметил]транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-онгидрохлорид
Примеры 90 и 91 представляют собой соли НС1.
Пример 92.
(К)-1 -Циклогекс-3-енил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-он
Растворяют тригидрат фторида тетрабутиламмония (0,436 г, 1,36 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Добавляют воду (0,05 мл, 2,72 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 4-{(К)-3-[3,5-дихлор4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1ил}циклогексиловый эфир транс-метансульфоновой кислоты (0,458 г, 0,68 ммоль). Перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Промывают экстракт солевым раствором. Сушат органический слой над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле дает 0,036 г (9%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 579 (М+).
- 65 014718
Пример 93.
(К)-3-{3,5-Дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)-4-оксипиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
о
Добавляют (К)-цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он (препарат 93) (0,193 г,
0,28 ммоль) к 10 мл сухого дихлорметана, охлаждают в ледяной бане и обрабатывают мхлорпероксибензойной кислотой (0,075 г 77% коммерческой чистоты, 0,335 ммоль). Перемешивают в течение 30 мин и концентрируют реакционную смесь до сухого состояния. Очищают на оксиде кремния 10% метанолом в хлороформе с получением 0,171 г (К)-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)-4-оксипиперазин-1-карбонил]бифенил-4илметил}пирролидин-2-она: М8 (т/е): 707 (М+1).
Растворяют (К)-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2фторэтил)-4-оксипиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он в 15 мл этанола и обрабатывают водным 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. Нагревают реакционную смесь в течение ночи при 40°С, а затем концентрируют под вакуумом с получением количественного выхода указанного соединения: М8 (т/ζ): 592 (М+).
Пример 94.
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
о
Растворяют (К)-транс-1 -[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-3-[3,5 -дихлор-4'(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-он (препарат 65) (0,366 г, 0,55 ммоль) в 25 мл метанола и охлаждают на ледяной бане. Обрабатывают этот раствор пероксимоносульфатом калия (0,694 г, 1,13 ммоль), растворенным в 5 мл воды. Перемешивают реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем нагревают до 45°С в течение 2 ч. Удаляют растворитель под вакуумом, разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Промывают органические слои солевым раствором, объединяют и сушат над сульфатом магния. Концентрируют под вакуумом с получением количественного выхода продукта: М8 (т/ζ): 579 (М+).
Пример 95.
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он
О
Обрабатывают раствор 3 ',5 '-дихлор-4'- [(К)-2-оксо-1 -(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,56 ммоль), 4-(трифторметил)пиперидингидрохлорида (0,13 г, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,23 г, 0,67 ммоль) и 4-метилморфолина (0,18 мл, 1,67 ммоль) в дихлорметане (10 мл) Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы-этилкарбодиимидгидрохлоридом (0,13 г, 0,67 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливают 1 н. хлористо-водородной кислотой и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Промывают органический слой солевым раствором, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Очищают сырой материал с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием смеси гексаны: этилацетат с получением 0,23 г (72%) желаемого продукта: М8 (т/ζ): 583 (М+).
- 66 014718
Соединения примеров, приведенных в табл. 14, можно получить, по существу, так же, как это описано в примере 95, за исключением того, что амин заменен амином, как указано.
Таблица 14
Пример Химическое название Амин Физические данные
96 0 X 9нз М3 (т/ζ) 530
°Χ)-νΤ’ ,снз 1 0 (М+)
О н
(К)-3-[3,5-Дихлор-4' - (4метилпиперазин-1карбонил)-бифенил-4илметил]— 1 — (тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он
97 о ? нхх.сн, М3 (т/ζ) 558
•О-Ь'Д. гу._ 3 3 ό N (М+)
о (К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4изопропилпиперазин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-1- (тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он Н
98 0 Ϊ М3 (т/ζ) 517
Го и н (М+)
(В.) -3- [3, 5-Дихлор-4 ' (морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1- (тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он
99 0 X X М3 (т/ζ) 565
(М+)
и
о н
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'- (1,1-диоксо-Ибтиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он
- 67 014718
100 о 1' / •ο-ΧΑγ с о (К)-3-{3,5-Дихлор-4'-[4(2-фторэтил)-пиперазин1-карбонил]-бифенил-4илметил]— 1 — (тетрагидропиран-4-ил)пирр олидин-2-он Е г 0 н М3 (т/ζ) (М+) 562
101 о 91 ^СЕ3 М3 (т/ζ) 598
θ7 У-νΪ II 1 δ 3 (М+)
Ύ η Г | 0
о (К)-3-{3,5-Дихлор-4'-[4(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он Н
102 о ν (ΓΛ М3 (т/ζ) 650
О V о (М+)
(К)-3-[4'-(4-Адамантан2-ил-пиперазин-1карбонил)-3,5дихлорбифенил-4илметил]— 1 — (тетрагидропиран-4-ил)пирр олидин-2-он н
103 о 9* % л М3 (т/ζ) 551
0 н (М+)
О (К)-3-[3,5-Дихлор-(4,4дифторпиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]— 1 — (тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он
Пример 104.
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он
о
Указанное соединение получают посредством методики снятия защиты 1, исходя из (К)-3-[3,5дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4-триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-она, с 97% выходом.
Раствор (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4триизопропилсиланилоксициклогексил)пирролидин-2-она (0,175 г, 0,24 ммоль) в 15 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают 1 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,7 мл, 0,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до сухого состояния под вакуумом. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 0,097 г (71%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 565 (М+).
- 68 014718
Соединения примеров, приведенных в табл. 15, можно получить, по существу, так же, как это описано в примере 3, за исключением применения 4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3'трифторметоксибифенил-4-карбоновой кислоты (препарат 87) и замены амина амином, указанным в таб лице.
Таблица 15
- 69 014718
108
о
М3 (т/ζ): 597 (М+1)
109
110
111
112
113
114
1-Циклогексил-З-[3трифторметокси-4'-(4трифторметилпиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
О
1-Циклогексил-З-[4'-(1,1диоксо-116-тиоморфолин-4карбонил)—3 — трифторметоксибифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
о
3- [ 4’-(4-трет-Бутилпиперазин-1-карбонил)-3трифторметоксибифенил-4илметил]-1-циклогексилпирролидин-2-он
1-Циклогексил-З-[4’- (4,4дифторпиперидин-1карбонил)— 3 — трифторметоксибифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
1-Циклогексил-З-{4'- [4(2-фторэтил)-пиперазин-1карбонил]— 3 — трифторметоксибифенил-4илметил}-пирролидин-2-он
о
1-Циклогексил-3-{4'-[4(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]-3триф т орме т о ксибиф е нил- 4 илметил}-пирролидин-2-он
3-[4’-(4-Адамантан-2-илпиперазин-1-карбонил)-3трифторметоксибифенил-4илметил]— 1циклогексилпирролидин-2он
М3 (т/ζ): 579 (М+1)
М3 (т/ζ): 586 (М+1)
М3 (т/ζ): 565 (М+1)
М3 (т/ζ): 576 (М+1)
М3 (т/ζ): 612 (М+1)
М3 (т/ζ): 664 (М+1)
- 70 014718
Соединения примеров из табл. 16 можно получить, по существу, так же, как это описано в примере 3, за исключением применения 4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3'-трифторметилбифенил-4-карбоновой кислоты (препарат 88), и замены амина указанным в таблице амином.
Таблица 16
Структура и химическое
Пример
1-Циклогексил-3-Г 4 1-Циклогексил-З-[4'-(4трифторметилбифенил-4илметил-1карбонил)-3трифторметилбифенил-4илметил]-пирролидин-2-он трифторуксусная кислота
1-Циклогексил-З-[4'-(1,1диоксо-1-лямбда*6*~ тиоморфолин-4-карбонил)3-трифторме тилбифенил-4илметил]-пирролидин-2-он трифторметилбифенил1-4илметил]-пирролидин-2-он трифторуксусная кислота трифторметил трифторметилпиперидин-1карбонил)-бифенил-4илметил]-пирролидин-2-он
1-Циклогексил-З-{4’ — Г 4 — (2-фторэтил)-пиперазин-1карбонил]— 3 — трифторметилбифенил-4илметил}-пирролидин-2-он трифторуксусная кислота
Примеры 116-120 представляют собой соли трифторуксусной кислоты, поскольку трифторуксусную кислоту используют при очистке с помощью жидкофазной хроматографии высокого разрешения с обращенной фазой.
- 71 014718
Соединения примеров из табл. 17 можно получить, по существу, так же, как это описано в примере з, за исключением использования 4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-з-илметил)-з'-трифторметилбифенил-4-карбоновой кислоты (препарат 88) и замены амина указанным в таблице амином.
Таблица 17
Пример
Структура и химическое название
Физические
121
данные
М3 (т/ζ) :
533 (М+1)
122 ', 5 ' -Дихлор-4 ' - [ (В.) -транс-1(4-гидроксициклогексил)-2оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты
М3 (т/ζ):
545 (М+1) (К)-3-[3,5-Дихлор-4' - (4метилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)123
М3 (т/ζ):
548 (М+1)
124
3',5'-Дихлор-4'-[(К)-транс-1(4-гидроксициклогексил1)-2оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты
(4-гидроксициклогексил)-2оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты карбамоилметиламид
М3 (т/ζ): 520 (М+1)
- 72 014718
Пример 125.
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1 -(4метоксициклогексил)пирролидин-2-он
Смешивают 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2-оксопирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновую кислоту (0,350 г, 0,74 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (0,216 г, 1,11 ммоль), \-метилморфолин (0,33 мл, 2,95 ммоль), гидроксибензотриазол (0,247 г, 0,74 ммоль) и 4-трифторметилпиперидингидрохлорид (0,226 г, 1,47 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят 1н. НС1 и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с получением 0,350 г (78%) указанного соединения: М8 (т/ζ): 611 (М+).
Пример 126.
(К)-3-[3,5-Дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4метоксициклогексил)пирролидин-2-он
Указанное соединение получают, по существу, так же, как это описано для препарата 48, исходя из 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-метоксициклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4карбоновой кислоты и 4,4-дифторпиперазина: М8 (т/ζ): 580 (М+).
В следующем разделе описаны способы анализа активности фермента и функционального анализа, применимые для оценки соединений по данному изобретению.
Исследование ферментативной активности 11-3-Н8Э 1 типа.
Активность 11-3-Н8Э человека 1 типа измеряют, оценивая продукцию \АЭРН путем флуоресцентного анализа. Твердые соединения растворяют в ЭМ8О до концентрации 10 мМ. 20 мкл каждого раствора затем переносят на колонку 96-луночного полипропиленового планшета \ипс, где растворы затем разбавляют в 50 раз с последующим 2-кратным титрованием, десять раз вдоль планшета с добавлением ЭМ8О, с использованием автоматизированной системы Тесап Оепе818 200. Затем планшеты переносят на систему Тесап Егеейот 200, оборудованную 96-луночным контролирующим блоком Тесап Тето и считывающим устройством Ш1га 384. Реагенты поставляют в 96-луночных полипропиленовых планшетах \ипс и распределяют индивидуально в черные 96-луночные планшеты для высокоэффективного анализа Мо1еси1аг ЭеуДез (вместимость 40 мкл/лунка) следующим способом: 9 мкл/лунка субстрата (2,22 мМ НАДФ, 55,5 мкМ кортизол, 10 мМ Трис, 0,25% Рпопех, 0,1% Тгйоп х100), 3 мкл/лунка воды в лунки с соединением или 3 мкл в лунку с контрольной пробой и стандартом, 6 мкл/лунка рекомбинантного фермента человека 11-3-Н8Э 1 типа, 2 мкл/лунка разведенного раствора соединения. Для окончательного вычисления процента ингибирования к настоящему анализу добавляют серию лунок, соответствующих минимуму и максимуму: один ряд лунок, содержащих субстрат с 667 мкМ карбеноксолона (фон), и другой ряд лунок, содержащих субстрат и фермент без соединения (максимальный сигнал). Конечная концентрация ЭМ8О составляет 0,5% для всех соединений, контрольных опытов и стандартов. Планшеты затем помещают на шейкер с помощью манипулятора Тесап на 15 с, после чего накрывают и складывают в стопку на период инкубации (3 ч при комнатной температуре). После окончания инкубации манипулятор Тесап вынимает каждый планшет индивидуально из камеры и размещает планшеты в положение для добавления 5 мкл/лунка 250 мкМ раствора карбеноксолона для остановки ферментативной реакции. Затем планшеты еще раз встряхивают в течение 15 с, после чего помещают в считывающее устройство Щйа 384 (355ЕХ/460ЕМ) для определения флуоресценции НАДФ-Н.
- 73 014718
Данные, полученные для приведенных в примерах соединений в анализе 11-β-Η8Ώ1, приведены ниже.
Пример Структура 1С5о 11-βΗ3ϋ1 человека (нм)
62 о °\ =^АА/ А о 115
92 С1 \_У Р о 633
Анализ клеток гладкой мускулатуры аорты человека.
Первичные клетки гладкой мускулатуры аорты человека (Ло8МС) культивировали в питательной среде, содержащей 5% ЕВ8 (эмбриональная сыворотка телят) при количестве пассажей, равном 6, а затем гранулировали путем центрифугирования и суспендировали при плотности 9х104 клеток/мл в среде для количественного определения, содержащей 0,5% ЕВ8 и 12 нг/мл ΕΤΝΕα (Нитап (итог песго818 £ас!ог α человеческий фактор некроза опухоли) для стимулирования экспрессии 11-β-Η8Ώ1. Клетки высевали на 96-луночные аналитические планшеты для выращивания культуры ткани с концентрацией 100 мкл/лунку (9х103 клеток/лунку) и инкубировали в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2. После индуцирования клетки инкубировали в течение 4 ч при 37°С, 5% СО2 в среде для анализа, содержащей тестируемые соединения, затем добавляли 10 мкМ кортизона, растворенного в среде для анализа, при концентрации 10 мкл/лунку, и инкубировали в течение 16 ч при 37°С, 5% СО2. Среду из каждой лунки переносили на планшет для последующей оценки кортизола с использованием конкурентного иммуноанализа с помощью резонансной флуоресценции с разрешением по времени. В растворе конъюгат аллофикоцианина и (АРС)кортизола и свободный кортизол конкурируют за связывание комплекса мышиное антитело к кортизолу/европий (Еи)-антимышиный 1§О. Более высокие уровни свободного кортизола приводят к снижению переноса энергии от европня-1§О к комплексу АРС-кортизол, что снижает флуоресценцию АРС. Интенсивности флуоресценции европия и АРС измеряют, используя Ε.ΙΕ Лпа1у81 ЛИ. Возбуждение европия и АРС измеряют, используя возбуждение при 360 нм и эмиссионные фильтры на 615 и 650 нм соответственно. Параметры временного разрешения для европия составляли: время интегрирования - 1000 мкс, задержка - 200 мкс. Параметры АРС составляли: время интегрирования - 150 мкс, задержка - 50 мкс. Интенсивности флуоресценции, измеренные для АРС, модифицировали делением на значение флуоресценции Ей (АРС/Еи). Это отношение затем использовали для определения неизвестной концентрации кортизола, которое осуществляли путем интерполяции с использованием стандартной кривой для кортизола, приведенной в соответствии с 4-параметрическим логистическим уравнением. Указанные концентрации затем использовали для определения активности соединений путем построения зависимости концентрации от % ингибирования, приведенной в соответствии с 4-параметрической кривой и показывающей 1С50.
Все соединения из примеров, описанных в данном патенте, демонстрируют активность в системе анализа с использованием клеток гладкой мускулатуры аорты человека, причем во всех случаях 1С50 составлял менее 300 нМ. Данные для соединений из примеров, полученные в системе анализа с использованием клеток гладкой мускулатуры аорты человека, представлены ниже. _________
Пример Структура 1С50 (нМ)
4 о С1 '~''ίι °Чгу,О О 4,3
5 „ С| 1 /к А ,СН3 οΥΟΧ. γ О 6,4
- 74 014718
49 С1 11,4
74 о С1 ’Ό-’όχΙ.,. О 6,0
92 о С1 У)-## >1% <-/ сР'·' Ι,/γ-Ν Υ р о 36,8
99 ° Л О 72,8
Анализ конверсии кортизона ίη νίνο.
В общем случае соединения вводили мышам перорально и, спустя определенное время после введения соединения, мышам делали подкожную инъекцию кортизона, спустя еще некоторое время у мышей брали кровь на анализ. Отделяли сыворотку крови и анализировали методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии, устанавливая уровень кортизона и кортизола, а затем устанавливали среднее содержание кортизола и процентное замедление в каждой группе испытуемых мышей. В частности, Наг1ап Зргадие Бам1еу были поставлены самцы мышей С57ВЬ/6, средняя масса тела которых составляла 25 г. Точные массы определяли сразу после получения мышей и затем мышей делили на группы на основании близких масс. Различные дозы соединений готовили в смесях 1 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), 0,25 мас.% полисорбата 80, 0,05 мас.% противовспенивателя Бом Согшпд #1510-И8 на основании средней массы, которую принимали равной 25 г. Соединения вводили перорально, по 200 мкл каждому животному, а затем одному животному вводили подкожно 200 мкл кортизона в отношении 30 мг/кг спустя от 1 до 24 ч после введения соединения. Спустя 10 мин после стимулирования кортизоном, каждое животное убивали путем помещения на 1 мин в камеру, заполненную СО2, затем отбирали кровь путем пункции сердца в пробирки для отделения сыворотки. После полного сворачивания крови в пробирках их центрифугировали при 2500x2, 4°С в течение 15 мин, сыворотку переносили в лунки 96-луночных планшетов (блок пробирок Согшпд 1пс, Соз1аг #4410, 1,2 мл, полипропилен), и замораживали планшеты при -20°С до начала анализа методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии. Для анализа образцы сыворотки размораживали и осаждали белок добавлением ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт Т4-кортизола. Образцы перемешивали вихревым образом (на вортексе) и центрифугировали. Жидкость над осадком удаляли и сушили в токе теплого азота. Экстракты вновь растворяли в смеси метанол/вода (1:1) и вводили в систему для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии. Уровни кортизона и кортизола оценивали в режиме селективного мониторинга реакции с последующей АСР1 ионизацией на тройном квадрупольном масс-спектрофотометре.
Данные для соединений из примеров, полученные при анализе конверсии кортизона ίη νίνο, пред ставлены ниже.
Фармацевтически приемлемые соли и общие способы их получения хорошо известны в данной области. См., например, Р. 81аЫ, е! а1., НАЫБВООК ОТ РНАКМАСЕИТ1САТ 8АЬТ8: РКОРЕКТ1Е8, 8ЕЬЕСТЮЫ АЫБ И8Е (Справочник по фармацевтическим солям: свойства, выбор и применение), (УСНАЖПеу-УСН, 2002); 8.М. Вегде, е! а1., Рйагтасеийса1 8аЙз, 1оигпа1 оГ Рйагтасеийса1 8с1епсез, Уо1. 66, № 1, 1апиагу 1977. Соединения настоящего изобретения предпочтительно представлены в составе фармацевтических композиций, вводимых различными способами. Наиболее предпочтительны компози
- 75 014718 ции для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области. См., например, ШЛПХСГОХ: ТНЕ 8С1ЕКСЕ ΆΝΟ РКАСТ1СЕ ОЕ РНАКМАСУ (А. Оеппаго, е! а1., ебз., 1911' еб., Маск РиЬНзЫпд Со., 1995).
Конкретная дозировка соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимая для получения эффективного количества согласно настоящему изобретению, зависит от конкретных патологических состояний, подлежащих лечению. Такие параметры, как дозировка, способ введения и частота дозирования, определяются лечащим врачом. Как правило, допустимая и эффективная доза для перорального или парентерального введения колеблется от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/день, что соответствует примерно от 6 до 600 мг, а более типично - от з0 до 200 мг для человека. Такие дозировки вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от одного до трех раз в день с частотой, необходимой для эффективного лечения заболевания, выбранного из числа заболеваний, описанных в данном патенте.
Специалист в области составления рецептур может легко выбрать соответствующую форму и режим введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, заболевания или патологического состояния, подлежащего лечению, и других важных параметров. (Кеттд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1епсе8, 18111 Ебйюп, Маск РиЬйзЫпд Со. (1990)). Заявленные соединения настоящего изобретения можно вводить различными способами. Для эффективного лечения пациента, страдающего заболеванием или имеющего риск развития заболевания, описанного в данном изобретении, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в любой форме или любым способом, при которых соединение является биодоступным при эффективном количестве, включая пероральный и парентеральный способы введения.
Например, активные соединения можно вводить ректально, перорально, посредством ингаляции или подкожным, внутримышечным, внутривенным, трансдермальным, интраназальным, ректальным, глазным, локальным, подъязычным, трансбуккальным или другим способом. Пероральное введение может быть предпочтительным для лечения заболеваний, описанных в данном изобретении. В тех случаях когда пероральное введение невозможно или не является предпочтительным, композицию можно изготовить в форме, подходящей для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, структура которого представлена формулой где К1 представляет собой или где пунктирной линией обозначено место присоединения в положение К1;
    К2 представляет собой -Н, -галоген, -СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или -О-СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
    Кз представляет собой -галоген, -СНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов) или -ОСНз (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов);
    К4 представляет собой -Н или -галоген;
    К5 представляет собой
    - 76 014718 где пунктирной линией обозначено место присоединения в положение К5;
    п имеет значения 0, 1 или 2 и если п равно 0, то (СН2)п представляет собой связь;
    т имеет значения 1 или 2;
    К6 представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-з атомами галогенов), -(С1Сз)алкил-О-К20, -(С1-Сз)алкилпирролидинил, фенил, -НЕТ1, -НЕТ2, -СН2-фенил, -СН2-НЕТ1,
    -СН2-НЕТ2, -(С1-Сз)алкил-МК20)(К20), -(СгСз)алкил-А(О-)(СНз)2, -(СгСз)алкил-С(О)МК41)(К41), -СН(С(О)ОН)(СН2ОК20), -СН(С(О)ОН)(СН2МК20)(К20)), -(С1-Сз)алкил-С(О)О-К20, или где пунктирной линией обозначено место присоединения в положение, обозначенное К6; НЕТ1 представляет собой
    - 77 014718 или где пунктирной линией обозначено место присоединения в положение, обозначенное НЕТ1; НЕТ2 представляет собой или где пунктирной линией обозначено место присоединения в положение, обозначенное НЕТ2;
    К7 представляет собой -Н, -(С1-Сз)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -(С1-Сэ)алкил-О-К20;
    К8 представляет собой -Н, -ОН, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С1-С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -С(О)О(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -С(О)-№(К20)(К20);
    К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
    К11 в каждом случае независимо представляет -Н, -СН3 или -СН2-СН3;
    К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -галоген или -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил или-С(О)О-(С1-С4)алкил;
    К24 в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К31 в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
    К41 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    при условии, что данное соединение не является {[3'-хлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбонил]амино (уксусной кислотой, 4-{[3'-хлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]амино (масляной кислотой, 3'-хлор-4'-(1-циклогексил-2оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты пиперидин-4-иламидом или 3-[3-хлор-4'-(4метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил-1-циклогексилпирролидин-2-оном;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой или или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К2 и К3 представляют собой хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К4 представляет собой водород, приемлемая соль.
    или его фармацевтически
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой приемлемая соль.
    или его фармацевтически
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой приемлемая соль.
    или его фармацевтически
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому ил пп.1-7, где К5 представляет собой
    - 78 014718
    К8 представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), -(С2С3)алкил-О-К20, -С(О)-(С1-С4)алкил, -С(О)О-(С1-С4)алкил или -С(О)-СК20)(К20);
    К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) или -О-СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген;
    К20 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, галоген или -(С1-С3)алкил;
    К22 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и
    К23 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С3)алкил или -С(О)О-(С1-С4)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К5 представляет собой та та
    К /5=0 о
    г
    К8 представляет собой -(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов);
    К9 представляет собой -Н, -галоген, -СН3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов) и К10 в каждом случае независимо представляет собой -Н или -галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, хх.
    где К5 представляет собой р ·
    К8 представляет собой -(С1-С3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогенов), или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где К5 представляет собой фармацевтически приемлемая соль.
    или
    Д или его та
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9, где К5 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
    5 Мг°
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-9, где К5 представляет собой о > или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение, которое представляет собой 1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}пирролидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение, которое представляет собой (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4- 79 014718 илметил}пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она; 1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она; бис-(2-гидроксиэтил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    (2-диметиламиноэтил)амида 3 ',5'-дихлор-4'-( 1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 -илметил)бифенил4-карбоновой кислоты;
    (2-диметиламиноэтил)метиламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил] пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    (2-гидроксиэтил)метиламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил4-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она;
    (2,2,2-трифторэтил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонилбифенил-4илметил}пирролидин-2-она;
    метиламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    диэтиламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    изопропиламида 3 ',5'-дихлор-4'-( 1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 -илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    этиламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    (пиридин-4-илметил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    циклопропиламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    циклобутиламида 3 ',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 -илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    3-[4'-(азетидин-1-карбонил)-3,5-дихлорбифенил-4-илметил]-1 -циклогексилпирролидин-2-она;
    бис-(2-гидроксиэтил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    1-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]пиперидин-4она;
    (4-аминоциклогексил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил4-карбоновой кислоты;
    диметиламида 4-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)бифенил-4илметил] пирролидин-2-она;
    трет-бутилового эфира 5-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пирролидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она; {[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбонил]амино}уксусной кислоты;
    (8)-2-{[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]амино}-3гидроксипропионовой кислоты;
    (К)-2-{[3',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4-карбонил]амино }-3гидроксипропионовой кислоты;
    - 80 014718
    2- {[3',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 -илметил)бифенил-4-карбонил]амино }-3диметиламинопропионовой кислоты;
    метил-(1Н-тетразол-5 -ил)амида 3', 5 '-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    3- [4'-(4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-3,5-дихлорбифенил-4-илметил]-1циклогексилпирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(3-трифторметил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2она;
    азетидин-3-иламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    (3-аминоциклогексил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-
    4-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она;
    (4-аминоциклогексил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил4-карбоновой кислоты;
    (2-диметиламиноэтил)амид Ν-оксида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    (1 -оксипиридин-4-илметил)амида 3 ',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
    3- [4'-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)-3,5-дихлорбифенил-4-илметил]- 1-циклогексилпирролидин-2она;
    амида 4-[3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4илметил] пирролидин-2-она;
    (2-аминоэтил)амида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    пиперидин-4-иламида 3',5'-дихлор-4'-(1-циклогексил-2-оксопирролидин-3-илметил)бифенил-4карбоновой кислоты;
    4- [3',5'-дихлор-4'-(1 -циклогексил-2-оксопирролидин-3 -илметил)бифенил-4-карбонил]-1метилпиперазин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-((18,48)-5-изопропил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4илметил}пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]пирролидин-2она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил] пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метил-4-оксипиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метил-4-оксипиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3,5-дихлор-4'-(4-изопропил-4-оксипиперазин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4илметил}пирролидин-2-она;
    3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-цис-1 -(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    3-[3,5-дихлор-4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -карбонил] бифенил-4-илметил}-цис-1 -(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-3-[4'-(4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-3,5-дихлорбифенил-4-илметил]-цис-1-(4
    - 81 014718 гидроксициклогексил)пирролидин-2-она; (К)-з-[з,5-дихлор-4'-([1,4]оксазепан-4-карбонил)бифенил-4-илметил]цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-он;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(з,з-дифторпирролидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(2,6-цис-диметилморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-{з,5-дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)бифенил-4-илметил]-цис-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1 -(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-{з,5-дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-{з,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[4'-(4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-з,5-дихлорбифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-1-циклогекс-з -енил-з-[з,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    (К)-з-{з,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)-4-оксипиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-цис-1 -(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(тетрагидропиран4-ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)бифенил-4-илметил]-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-{з,5-дихлор-4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -карбонил]бифенил-4-илметил}-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-{з,5-дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[4'-(4-адамантан-2-илпиперазин-1-карбонил)-з,5-дихлорбифенил-4-илметил]-1(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-(тетрагидропиран-4ил)пирролидин-2-она;
    (К)-з-[з,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-з-[4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-з-трифторметоксибифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-з-[4'-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)-з-трифторметоксибифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-з-[4'-(морфолин-4-карбонил)-з-трифторметоксибифенил-4-илметил]пирролидин-2она;
    1-циклогексил-з-[з-трифторметокси-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    - 82 014718
    1-циклогексил-3-[4'-(1,1-диоксо-1-Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)-3-трифторметоксибифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    3-[4'-(4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-3-трифторметоксибифенил-4-илметил]-1циклогексилпирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-3-трифторметоксибифенил-4илметил] пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-{4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -карбонил]-3 -трифторметоксибифенил-4илметил}пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-{4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]-3-трифторметоксибифенил-4илметил}пирролидин-2-она;
    3-[4'-(4-адамантан-2-илпиперазин-1 -карбонил)-3-трифторметоксибифенил-4-илметил]-1 циклогексилпирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[4'-(1,1 -диоксо-1 -Х*6*-тиоморфолин-4-карбонил)-3-трифторметилбифенил-4илметил] пирролидин-2-она;
    3-[4'-(4-трет-бутилпиперазин-1-карбонил)-3-трифторметилбифенил-4-илметил]-1циклогексилпирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[4'-(пиперазин-1-карбонил)-3 -трифторметилбифенил-4-илметил]пирролидин-2она;
    1-циклогексил-3-{4'-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1 -карбонил]-3 -трифторметилбифенил-4илметил}пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[3-трифторметил-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    1-циклогексил-3-[4'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-3 -трифторметилбифенил-4илметил]пирролидин-2-она;
    метилкарбамоилметиламида 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)-2оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты;
    (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-метилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4гидроксициклогексил)пирролидин-2-она;
    диметилкарбамоилметиламида 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)-2оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты;
    карбамоилметиламида 3',5'-дихлор-4'-[(К)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)-2-оксопирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты;
    (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 -карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1 -(4метоксициклогексил)пирролидин-2-она и (К)-3-[3,5-дихлор-4'-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-транс-1-(4метоксициклогексил)пирролидин-2-она, или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства.
EA200870462A 2006-04-21 2007-04-19 Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 EA014718B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74531106P 2006-04-21 2006-04-21
PCT/US2007/066921 WO2007124337A1 (en) 2006-04-21 2007-04-19 Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870462A1 EA200870462A1 (ru) 2009-04-28
EA014718B1 true EA014718B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=40374886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870462A EA014718B1 (ru) 2006-04-21 2007-04-19 Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8088776B2 (ru)
EP (1) EP2016047B1 (ru)
JP (1) JP5265521B2 (ru)
CN (1) CN101541747B (ru)
AU (1) AU2007240458B2 (ru)
BR (1) BRPI0710246A2 (ru)
CA (1) CA2649741C (ru)
EA (1) EA014718B1 (ru)
ES (1) ES2435115T3 (ru)
MX (1) MX2008013485A (ru)
WO (1) WO2007124337A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY148128A (en) 2006-04-21 2013-02-28 Lilly Co Eli Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2007124329A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
SI2049475T1 (sl) 2006-04-24 2012-04-30 Lilly Co Eli Pirolidinoni substituirani s cikloheksilom kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
WO2007127688A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2649650C (en) 2006-04-24 2014-01-14 Eli Lilly And Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2016071B1 (en) * 2006-04-25 2013-07-24 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN101454310B (zh) 2006-04-25 2013-07-17 伊莱利利公司 11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂
BRPI0710231A2 (pt) 2006-04-25 2011-08-02 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto
PL2049513T3 (pl) 2006-04-28 2012-06-29 Lilly Co Eli Pirolidynony podstawione przez piperydynyl jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu 1
NZ572585A (en) 2006-05-30 2011-02-25 Astrazeneca Ab 1,3,4-Oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
JP5486928B2 (ja) 2007-02-26 2014-05-07 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックウレアおよびカルバメートインヒビター
ATE554078T1 (de) 2007-07-26 2012-05-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009063061A2 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2535083T3 (es) 2007-12-20 2015-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
NZ588954A (en) 2008-05-01 2012-08-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8765780B2 (en) 2008-05-13 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2010010150A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
PL2324018T3 (pl) 2008-07-25 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Cykliczne inhibitory dehydrogenazy 11 beta-hydroksysteroidowej typu 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5679997B2 (ja) * 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2440537A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
UY32716A (es) 2009-06-19 2011-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos de pirazina carboxamida útiles para el tratamiento de diabetes y obesidad
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2496589B1 (en) 2009-11-05 2014-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel chiral phosphorus ligands
UY33001A (es) 2009-11-06 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN103179960A (zh) 2010-11-02 2013-06-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗代谢疾病的药物组合
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013025664A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN110498774A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种艾沙康唑中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108361A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006049952A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
NZ551077A (en) 2004-05-07 2009-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2008515956A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
GEP20125565B (en) 2004-11-10 2012-07-10 Incyte Corp Lactam compounds and their pharmaceutical use
ATE399546T1 (de) 2004-12-20 2008-07-15 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
DE602005008282D1 (de) 2004-12-21 2008-08-28 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
MY148128A (en) 2006-04-21 2013-02-28 Lilly Co Eli Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2007124329A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
SI2049475T1 (sl) 2006-04-24 2012-04-30 Lilly Co Eli Pirolidinoni substituirani s cikloheksilom kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
WO2007127688A2 (en) 2006-04-24 2007-11-08 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2649650C (en) 2006-04-24 2014-01-14 Eli Lilly And Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN101454310B (zh) 2006-04-25 2013-07-17 伊莱利利公司 11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂
EP2016071B1 (en) 2006-04-25 2013-07-24 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
BRPI0710231A2 (pt) 2006-04-25 2011-08-02 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto
PL2049513T3 (pl) 2006-04-28 2012-06-29 Lilly Co Eli Pirolidynony podstawione przez piperydynyl jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108361A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006049952A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; "Preparation of 3-benzylpyrrolidin-2-one and N-benzylimidazolidin-2-one derivaties as prophylactic/therapeutic agents for diabetes", XP002449024, abstract; compounds RN 911722-70-8 and RN911724-34-0, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101541747B (zh) 2012-11-14
AU2007240458A1 (en) 2007-11-01
US8088776B2 (en) 2012-01-03
WO2007124337A1 (en) 2007-11-01
JP2009534414A (ja) 2009-09-24
MX2008013485A (es) 2008-10-30
CA2649741A1 (en) 2007-11-01
AU2007240458B2 (en) 2012-03-15
EP2016047B1 (en) 2013-08-28
EA200870462A1 (ru) 2009-04-28
CN101541747A (zh) 2009-09-23
CA2649741C (en) 2013-08-27
EP2016047A1 (en) 2009-01-21
US20090156571A1 (en) 2009-06-18
WO2007124337A8 (en) 2009-06-18
ES2435115T3 (es) 2013-12-18
JP5265521B2 (ja) 2013-08-14
BRPI0710246A2 (pt) 2011-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014718B1 (ru) Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
JP5236628B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
JP5189078B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5269765B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5101602B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
EA016415B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
JP5225980B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのピエリジニル置換ピロリジノン
EA015516B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
JP5324427B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
CN108516958B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
WO2014198195A1 (zh) 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
AU2004277981A1 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
CN114258390A (zh) 用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂
US20190169175A1 (en) Novel pyridinium compounds
JP2002510623A (ja) 抗糖尿病薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU