JP2009534414A - 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としてのビフェニルアミドラクタム誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2006年4月21日に出願の米国仮特許出願第60/745311号の優先権を主張する。
本発明は、11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1(11−β−HSD1)の阻害剤としての化合物、それを含有する医薬組成物、ヒト若しくは動物の治療へのこれらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は11−β−HSD1に対する有効かつ選択的な阻害効果を示し、それにより、11−β−HSD1の変調に応答する障害(例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認識障害など)の治療に有効である。
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
R1は
R2は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3はハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20)), −(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20,
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素、−CH3 または−CH2−CH3であり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C4)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキル基であり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R41は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であるが、
ただし、前記化合物は{[3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−アミノ}−酢酸、4−{[3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸、3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミド、または3−[3−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オンではない。
R1は
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20),−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素、−CH3または−CH2−CH3であり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に、水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R41は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)である。
R1は
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C2−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素、−CH3または−CH2−CH3であり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である。
R1は
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C2−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素、−CH3 または−CH2−CH3であり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である。
R1は
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C2−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R41は各々独立に水素、又は−CH3である。
R1は
R2はハロゲンであり、
R3はハロゲンであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−(C2−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R41は各々独立に水素又は−CH3である。
R1は
R2はフッ素、塩素又は臭素であり、
R3はフッ素、塩素又は臭素であり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C2−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン又は−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素、または−CH3であり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素であり、
R31は各々独立に水素であり、
R41は各々独立に水素である。
R1は
R2はフッ素、塩素又は臭素であり、
R3はフッ素、塩素又は臭素であり、
R4は水素であり、
R5は
R8は水素、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素であり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルである。
R1は
R2はフッ素、塩素又は臭素であり、
R3はフッ素、塩素又は臭素であり、
R4は水素であり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C2−C3)アルキル−O−R20であり、
R11は各々独立に水素、または−CH3であり、
R20は各々独立に、水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキルであり、
R24は各々独立に水素であり、
R31は各々独立に水素であり、
R41は各々独立に水素である。
R1は
R2は塩素であり、R3は塩素であり、R4は水素またはフッ素であり、
R5は
R6は水素、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CF3、−C(CH3)2、−CH2−CH2−OH、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−ピロリジニル、−CH2−CH2−N(CH3)2、−CH2−CH2−NH2、−CH2−C(O)OH、であり、
R7は水素、−CH3、または−CH2−CH2−O−CH3であり、
R8は水素、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH2−O−H、−CH2−CH3、−CH2−CH2F、−CH2−CF3、−C(O)CH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH2、または−C(O)O−CH3であり、
R9は水素、フッ素、又は−CF3であり、R10は水素、又はフッ素であり、R11は水素、又は−CH3であり、
R20は各々独立に水素、又は−CH3であり、
R21は各々独立に水素、又はフッ素であり、
R22は各々独立に水素、−CH3又は−CF3であり、
R23は水素である。
式中、E1は第1の鏡像異性体の量であり、E2は第2の鏡像異性体の量である。すなわち、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物のように50:50であり、かつ、70:30の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化がなされた場合、第1の鏡像異性体に関する上記ee(鏡像異性体過剰率)は40%である。しかしながら、最終比が90:10である場合、第1の鏡像異性体に関する上記ee(鏡像異性体過剰率)は80%である。90%を超えるeeが好ましく、95%を超えるeeが最も好ましく、99%を超えるeeが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高速液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は当業者にとって公知である。更に、式Iの化合物の個別の立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、J.Jacquesら、「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons、1981、及びE.L.ElielとS.H.Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley−Interscience 1994)、並びに1998年4月29日発行の欧州特許出願公開第838448号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
3Lのジメチルホルムアミド(DMF)中に、3,5ジクロロフェノール(1kg、6.13mol)を溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール(918.74g、6.75mol)、次いでtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1017.13g、6.75mol)を添加した。室温に混合物を加温し、15分間撹拌した。水(6L)中に注ぎ、エーテル(4L)で抽出した。水で2回、10%の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてtert−ブチル−(3,5−ジクロロフェノキシ)−ジメチル−シラン(1700g)を得た。
2,6−ジクロロ−4メトキシベンズアルデヒド
900mLのジメチルホルムアミド中で2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(120g、628.24mmol)及び炭酸カリウム(173.65g、1256.5mmol)を混合し、ヨウ化メチル(107g、753.9mmol)で処理した。室温で3時間反応液を撹拌した。固体を濾過し、6Lの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、約100mLの容積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾液を濃縮し、第2の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、すべての固体を混合し、真空乾燥させ、112.3gのオフホワイトの物質(固体)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.41(s、1H)6.90(s、2H)3.87(s、3H)。
2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
2Lのジメチルホルムアミド中の、2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250g、1.3mol)及び炭酸カリウム(361.8g、2.62mol)の混合物を、臭化ベンジル(268.64g、1.57mol)で処理した。室温で1時間、反応液を撹拌した。固体を濾過し、12Lの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、約1.5Lとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第2の生成物を得、それを第1の生成物と混合し、245gの白色の結晶を得た。操作を繰り返して第3の生成物を得、淡い褐色の粉末(88%の全収率)として80gを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.26(s、1H)7.43(m、5H)7.28(s、2H)5.25(s、2H)。
(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−メタノール
1500mLのエタノール中に2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(112g、546mmol)を懸濁し、氷浴中で7℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(20.67、546mmol)を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、2時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液(約4L)に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン(3×1L)で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し113gの淡褐色固体を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.86(s、2H)4.86(s、2H)3.78(s、3H)2.07(s、1H)。
(2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノール
基本的に調製例4の方法に従い、標記の化合物を調製した。NMR(DMSO−d6)δ7.38(m、4H)7.33(m、1H)7.12(s、2H)5.14(s、2H)5.05(t、1H)4.59(d、2H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−メトキシベンゼン
1200mLの無水THF中に(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール(113g、545.76mmol)を溶解させ、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。窒素雰囲気下でPBr3(59.1g、218.3mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として129.4gの生成物を得た。NMR(CDCl3)δ6.88(s、2H)4.73(s、2H)3.79(s、3H)。
2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製例6の方法に従い、89%の収量で標記化合物を調製した。ES MS(m/z):347(M+1)。
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン
市販の1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン(88.2g、527.9mmol)を2500mLのテトラヒドロフラン中に溶解させ、−78℃に冷却した。176mLの2M LDAを添加し、約5分間撹拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−メトキシ−ベンゼン(95g、351.9mmol)を添加し、反応液を室温まで加温した。この混合物を飽和塩化アンモニウムの中へ注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し褐色の固体を得た。ヘキサンを添加し、素早く撹拌したのち濾過した。濾過ケーキを数回冷ヘキサンで洗浄し、86g(69%)の淡褐色の固体を得た。MS(m/z):356(M+)。
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン(86g、241.4mmol)を1300mLのジクロロメタン中に溶解させ、窒素下で0℃に冷却した。内部温度を3.5℃より低く維持した撹拌した冷溶液にBBr3(120.9g、482.75mmol)をゆっくり添加した。この溶液を冷たいまま約2時間撹拌し、次いで4Lの飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、素早く約20分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、ロート上で風乾した。濾液の有機部分を分離させ、水、さらにブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた褐色固体をジクロロメタン中に懸濁させ、濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、乾燥して10.5gのオフホワイトの固体を得た。すべての固体を合わせ、真空オーブン中、45℃で一晩乾燥し、78.6g(95%)の淡褐色の固体を得た。MS:(m/z)342(M+)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−フェニルエステル
1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン(73.5g、214.75mmol)を1200mLのジクロロメタン中に懸濁させ、0oCに冷却した。ピリジン(169.9g、2147.5mmol)、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(90.9g、322.12mmol)を添加した。
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−フェニルエステル(5g、10.54mmol)を50mLのトルエンに溶解させ、2M炭酸ナトリウム水溶液を添加し、窒素で3回排気/パージした。pカルボキシメチルフェニルボロン酸(2.85g、15.81mmol)を添加し、再度脱気し、Pd(PPh3)4(1.22g、1.05mmol)を添加した。もう1回脱気/パージし、一晩還流させた。層分離させ、有機層を水で2回洗浄し、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し褐色のフォーム状物を得た。酢酸エチルを添加して褐色固体を得、濾過して3.8gの生成物を得た。濾液を濃縮し、25%酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製後、さらに0.4gの生成物を回収した。MS(m/z):460(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル(45g、97.74mmol)を2Lのエタノール中に入れ、KOH(27.42g、488.7mmol)を添加した。この混合物を50℃に約4時間加熱した。黒色の混合物を熱いままセライト(登録商標)を通して濾過した。約3Lの水で希釈し、室温まで放冷した。素早く撹拌しながら1N塩酸を用いてpH2まで酸性にした。濾過し、水でリンスし、真空乾燥させて42g(96%)の淡褐色の固体を得た。MS(m/z):446(M+)。3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニトリルの合成。
調製例10(トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−フェニルエステル)(1.85g、3.90mmol)、THF(40mL)、4−シアノ−3−フルオロフェニルボロン酸(0.77g、4.68mmol)、炭酸ナトリウム(1.24g、11.70mmol)および水(10mL)を丸底フラスコ中で混合した。この混合物を60℃で5分間撹拌し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.225g、0.20mmol)を添加した。混合物を80℃に加温し、3時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルと塩酸(1N)との間で分配させた。有機相を分離し、水さらにブラインで洗浄した。この液体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル(25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1.07g(62%)の生成物を得た。MS(m/z):445.0(M+)。
1−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
強力マグネチックスターラー、温度計および冷却器/窒素バブラを備えた1Lの丸底フラスコ中のγ−ブチロラクトン(140mL、1.82mol)にtrans−4−アミノシクロヘキサノール(230g、2.0mol)を添加した。この混合物を190℃で68時間加熱した。周囲温度まで冷却し、水(1L)と混合した。ジクロロメタン(10×1.5L)中に抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、エバポレーションして褐色の固体を得た。ジエチルエーテルで粉状にし144.7g(43%)の標記の化合物を得た。MS(m/z):184(M+1)。
cis−4−ニトロ−安息香酸 4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシルエステル
1−(trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(144g、0.79mol)を無水テトラヒドロフラン(5L)中に溶解させ、窒素下で−5℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(310g、1.185mol)および4−ニトロ安息香酸(198g、1.185mol)を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(230mL、1.185mol)を滴加し、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1L)を添加し、20Lの分液ロート中でジクロロメタン(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル(イソヘキサン/酢酸エチル50−100%、次いで10%メタノールを含む酢酸エチル)上で精製し、163g(62%)の標記の化合物を得た。
cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
cis−4−ニトロ−安息香酸 4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−シクロヘキシルエステル(87.9g、264mmol)をメタノール(1.35L)および水(150mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(109.5g、800mmol)で処理した。室温で一晩撹拌し、白色沈殿を得た。乾固するまでエバポレーションした。エタノールと混合し真空下で乾固するまで濃縮することにより過剰の水を除去した。この手順を繰り返した。テトラヒドロフラン(1L)中で1時間撹拌し、濾過した。濾液をエバポレーションして油状物を得て、これをジエチルエーテル(100mL)から結晶化させて40g(83%)の標記の化合物を得た。
cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン
cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(40g、220mmol)を無水ジクロロメタン(1L)中に溶解させた。イミダゾール(22.5g、330mmol)、さらにtert−ブチルジメチルシリルクロリド(50g、330mmol)を添加した。窒素下で、室温で一晩撹拌した。水(250mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物にまでエバポレーションした。イソヘキサン/酢酸エチル(0〜50%)を用いてシリカゲルパッドを通し、51g(79%)の標記の化合物を透明な淡黄色の油状物として得た。MS(m/z):298(M+1)。
3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例8(1−シクロヘキシル−3−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン)の方法に従い、2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼンおよびcis−1[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オンから出発して53%の収率で標記化合物を調製した。
cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン
25mLのテトラヒドロフラン中の3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン(8.5g15.1mmol)の溶液を0.5gのPearlman触媒に添加し、水素ガスのバルーンの下で2時間、得られた混合物を水素化した。セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮し固体を得た。ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し4.4g(61%)の生成物を回収した。
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3,5−ジクロロ−フェニルエステル
基本的に調製例10の方法に従い、cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オンから出発して88%の収率で標記化合物を調製した。
4’−{cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸
基本的に調製例11の方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸 4−{cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3,5−ジクロロ−フェニルエステルおよび4−カルボキシフェニルボロン酸から出発して88%の収率で標記化合物を調製した。
(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリジン−2−オン
撹拌装置、内部温度プローブ/N2導入口及び1Lの滴下漏斗を備えた12Lの3口丸底フラスコに、20分間窒素フラッシュし、(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(250g、1.41mol)を添加した。テトラヒドロフラン(THF)(1.8L)で希釈し、ドライアイス/アセトン浴中で内部温度が−74℃となるまで冷却した。カニューレを介してn−ブチルリチウムの1.6Mのヘキサン溶液(970mL、1.552mol)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−65℃を超えない速度でオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を30分間、冷却浴中で撹拌した。4−ペンテノイルクロリド(175mL、1.585mol)を滴下漏斗へ移し、滴下しながら25分間にわたりアニオン溶液に添加した。冷却浴中で45分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、18時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、1N塩酸水溶液(1.5L)及びジエチルエーテル(1L)で希釈した。層分離させ、水(2×1L)、ブライン(1L)で有機相を洗浄した。合わせた洗浄水をエーテル(1L)で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物390gとなるまで濃縮した。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この物質を精製し、澄んだ黄色の油状物345g(94.5%)を得た。
(R)−4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
内部温度プローブ/窒素導入口及び滴下漏斗を備える12Lの3口丸底フラスコ中で(R)−4−ベンジル−3−ペント−4−エノイル−オキサゾリン−2−オン(345g、1.33mol)及びTHF(1.8L)の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−75℃に冷却した。1M LiHMDS(1.6L)を滴下漏斗へ移し、内部温度が−60℃を超えない速度で添加した。添加終了後、−25℃で30分間反応液を撹拌し、約−60℃に冷却した。この時点で、5分間にわたり固体状の2−ブロモメチル−1,3−ジクロロ−5−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−10℃アセトン浴槽に移し、10℃を超えない内部反応温度で1時間維持した。0℃に混合物を冷却し、2Lの1N塩酸水溶液でクエンチした。混合物を22Lの分液漏斗へ移し、2.5Lの水及び2Lのエーテルで希釈した。層を分離させ、エーテルで水層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、高粘度の油状物800gを得た。ヘキサン:酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物597g(86%)を得た。
4−(4−(R)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド
(R)−4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−ペント−4−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(100g、190.68mmol)およびジクロロメタン(800mL)の混合物を−74℃に冷却した。オゾン(75%の速度でA−113オゾン発生器から発生)を、5CFMの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで(約3時間)反応させた。トリフェニルホスフィン(60g、228.8mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、20−50%の酢酸エチル勾配(ヘキサン中)を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白いフォーム状物として生成物82.1g(82%)を得た:MS(m/z):526(M+)。
3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
ジクロロエタン(600mL)、硫酸マグネシウム(100g)、ジイソプロピルエチルアミン(20.26g、156.7mmol)、cis−4−アミノ−シクロヘキサノール(11g、95.5mmol)、および4−(4−(R)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(32g、62.69mmol)の混合物を窒素パージしたフラスコ中で室温で24時間、窒素バブラのもとで撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(80g)を添加し、1時間撹拌した。50mLのジイソプロピルエチルアミンおよび20gの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加し、その後、回転式エバポレータ(rotavap)上で周囲圧力で回転させながら混合物を50℃に加熱した。1時間加熱した後、混合物を内部温度70℃まで加熱した。反応液を35℃に冷却し、水を添加し、濾過した。濾液をエーテルで希釈し、層分離させた。有機層を1:1の水:ブラインで洗浄し、合わせた水層をエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し約48gの油状物を得た。9:1、次いで9:5の酢酸エチル:メタノールによる段階的勾配を用いて、シリカカラムによって精製し、22g(78%)の生成物を白色フォーム状物として得た。MS(m/z):448(M+)。
3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例28の方法に従い、trans−アミノシクロヘキサノールおよび4−(4−(R)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒドから出発して、54%収率で標記の化合物を調製した。MS(m/z):448(M+)。
3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−cis−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(20.3g、45.27mmol)および30mLのジクロロメタンの混合物を氷/アセトン槽中で撹拌した。ピリジン(4.3g、54.33mmol)、さらにトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(15.3、49.8mmol)を添加した。冷却浴を除去し、反応液を30分間撹拌した。500mLの水に注ぎ、層分離させ、水相を50mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。9:1〜7:3のヘキサン:酢酸エチルで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製し、24.3g(88.8%)の生成物を淡象牙色のフォーム状物として得た。MS(m/z):604(M+)。
3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロベンジル)−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例31の方法に従い、3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オンから出発して99%の収率で標記の化合物を調製した。MS(m/z):604(M+)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン
50mLの無水ジメチルホルムアミド中で10.8gの(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン、5.4gのtertブチル−ジメチルシリルクロリド、および2.7gのイミダゾールを混合し、周囲温度で一晩撹拌した。300mLのブラインに注ぎ、200mLのジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾固するまで真空下で濃縮した。10−15%酢酸エチルを含むヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、11.5gの生成物を油状物として回収した。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
250mLの酢酸エチル中の3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−1−cis−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(24.3g、40.18mmol)の溶液を5gのPearlman触媒に添加し、得られた混合物を水素ガスのバルーンの下で2時間水素化した。セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して20.7g(100%)のフォーム状物を得た。MS(m/z):515(M+1)。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例32の方法に従い、3−(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(調製例29)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリドから出発して標記の化合物を調製した。
(R)−trans−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例34の方法に従い、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オンから出発して標記の化合物を調製した。
(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例34の方法に従い、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オンから出発して標記の化合物を調製した。
(R)−trans−1−[4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オン
基本的に調製例35の方法に従い、(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−[4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−オンから出発して91%収率で標記の化合物を調製した。MS(m/z):514(M+)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
150mLのピリジン中の(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(20.7g、40.22mmol)の溶液を氷/水浴中で10分間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.48g、44.25mmol)を5分間かけてシリンジを介して添加した。冷却浴を除去し、反応液を室温で18時間撹拌した。氷/ブライン浴中で0℃に冷却し、500mLの水を内部温度が5℃を超えないようにゆっくりと添加した。分液ロートに移し、300mLのエーテルで希釈し、層分離させ、水層を150mLのエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。40〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、25g(96%)の生成物を回収した。MS(m/z):646(M+)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
基本的に調製例38の方法に従い、(R)−trans−1−[4−(トリイソプロピル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オンから出発して標記の化合物を調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3,5−ジクロロ−フェニルエステル
基本的に調製例38の方法に従い、(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピロリジン−2−オンから出発して標記の化合物を調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{(R)−trans−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3,5−ジクロロ−フェニルエステル
50mLのジクロロメタン中の(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−trans−1−(4−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(4.2g、8.9mmol)およびN−フェニル−ビス−トリフルオロメタンスルホンイミド(3.2g、8.9mmol)の溶液を撹拌した。トリエチルアミン(1.8g、17.8mmol)を添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。混合物を5%クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン−30%酢酸エチルで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィにより精製し4.3g(79%)の生成物を回収した。
4’−{(R)−trans−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸
基本的に調製例44の方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸 4−{(R)−trans−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3,5−ジクロロ−フェニルエステルおよび4−カルボキシフェニルボロン酸から出発して標記の化合物を調製した。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(12.2g、18.87mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(4.1g、22.64mmol)、炭酸ナトリウム(6g、56.6mmol)、50mLの水、および150mLのテトラヒドロフランの混合物に室温で30分間窒素をバブリングした。窒素充填したバイアルへテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.7g、1.47mmol)を量り取り、この物質を乾燥固体として反応フラスコに添加した。さらに5分間散布し、80℃で1時間加熱した。各々50mLの水および酢酸エチルで希釈し、層分離させ、水層を25mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせたのち、50mLのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。10−30%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出させることによりシリカ上で精製し、11.1g(93%)の生成物を象牙色のフォーム状物として得た。MS(m/z):632(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
基本的に調製例43の方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステルから出発して80%収率で標記の化合物を調製した。MS(m/z):632(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシシクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル(35.6g、56.26mmol)、150mLのTHFおよび100mLのメタノールの混合物を氷/水浴中、窒素下で撹拌した。100mLの水中の水酸化リチウム(4.04g、168.79mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。溶液を氷/アセトン浴中で約1℃に冷却し、500mLの水で希釈し、0.5M塩酸水溶液でpHを約2〜3に調整した。酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、各々100mLの水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮して34.6g(99%)のフォーム状物を得た。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシシクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
基本的に調製例42の方法に従い、3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステルおよび水酸化ナトリウムから出発して74%収率で標記の化合物を調製した。MS(m/z):617(M−H)。
4’−{(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸
90mLのジメトキシエタン中のトリフルオロメタンスルホン酸 4−{(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3,5−ジクロロ−フェニルエステル(3g、4.96mmol)の溶液をトリフェニルホスフィン(525mg、2mmol)で処理した。真空下に置き、さらに雰囲気を窒素で数回置き換えることにより脱気した。Pd(OAc)2(150mg、0.67mmol)、4−フェニルボロン酸(0.82g、4.96mmol)、15mLのメタノール、さらに12mLの2N炭酸ナトリウムを添加した。2時間還流させた。真空下で濃縮し、残渣を100mLの5%クエン酸水溶液および100mLの酢酸エチルで希釈した。層分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。70%の(ヘキサン/酢酸エチル 90/10)を含むクロロホルムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、2.62gの固体を回収した。
(R)−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
125mLのジクロロメタン中の3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(4g、5.46mmol)、1−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン(2.97g、12.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.13g、24.24mmol)の混合物を1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.1g、16.16mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。150mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、層分離させた。有機層を150mLの水、さらに100mLのブラインで洗浄した。合わせた水層を100mLのジクロロメタンで抽出し、もとの有機層と合わせた。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィによって精製し4g(67%)の生成物をフォーム状物として得た。MS(m/z):732(M+)。
(ラセミ体)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)シクロヘキシル]−3−[3,5−ジクロロ−4’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
4’−{cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸およびチオモルホリンを用いた以外は基本的に調製例8aにて説明したようにして、標記の化合物を調製した。
cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−[3,5−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1Λ*6*−チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
ラセミ体のcis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−[3,5−ジクロロ−4’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン(320mg、0.5mmol)を25mLのジクロロメタンと混合し、メタ−クロロ過安息香酸(2当量)で処理した。この混合物を3時間撹拌し、SAXカートリッジおよびジクロロメタンを用いるイオン交換クロマトグラフィによって精製し310mg(92%)の固体を回収した。
trans−メタンスルホン酸 4−{(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−シクロヘキシルエステル
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(0.419g、0.70mmol)を0℃で10mlの無水ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(0.18ml、1.41mmol)、さらにメタンスルホン酸無水物(0.06ml、0.77mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した。1N塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。短いシリカ栓を通して濾過し、0.45g(95%)の標記の化合物を回収した。MS(m/z):675(M+)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−2−オン
4−(4−(R)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−ブチルアルデヒド(調製例27)(10.4g、20mmol)および4−アミノテトラヒドロピラン(2g、20mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を酢酸(1mL、20mmol)で処理した。反応液を室温で1時間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(12.6g、60mmol)を添加し、室温でさらに4時間撹拌した。水でクエンチし、有機層を分離した。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、4.93g(57%)の所望の生成物を得た。MS(m/z):434(M+)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−2−オン
酢酸エチル(50mL)中の(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−2−オン(4.9g、11mmol)の溶液を20重量%炭素担持水酸化パラジウム(0.5g)および1気圧の水素を用いて水素化した。セライト(登録商標)を通して濾過して触媒を除去し、真空下で濃縮して3.8g(97%)の所望の生成物を得た。MS(m/z):344(M+)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
ピリジン(50mL)中の(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−2−オン(3.8g、11mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.8mL、16.6mmol)で処理した。反応液を室温で2時間撹拌し、1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で濃縮し4.58g(87%)の所望の生成物を得た。MS(m/z):475(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
ジメトキシエタン(40mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(3.0g、6.3mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2.3g、13mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.73g、0.63mmol)の溶液を2M炭酸カリウム水溶液(9.5mL)で処理した。この混合物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。ヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、2.56g(88%)の所望の生成物を得た。MS(m/z):462(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
メタノール(25mL)中の3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル(2.56g、5.5mmol)の溶液を5N水酸化ナトリウム水溶液(5.5mL)で処理した。反応液を60℃に加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却し、1N塩酸でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、2.48g(100%)の所望の生成物を得た。MS(m/z):448(M+)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸および4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発してカップリング手順1によって定量的収率で標記の化合物を調製した。3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(0.15g、0.24mmol)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.058g、0.3mmol)、N−メチルモルホリン(0.1mL、0.9mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.041g、0.3mmol)および4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.08g、0.49mmol)をCH2Cl2(15mL)中で混合した。反応液を室温で12時間撹拌し、1N塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.175g(100%)の標記の化合物を回収した。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸および4−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩から出発してカップリング手順1によって51%収率で標記の化合物を調製した。3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−2−オキソ−trans−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸(0.94g、1.52mmol)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.358g、1.83mmol)、N−メチルモルホリン(0.50mL、4.57mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.511g、1.52mmol)および4−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩(0.466g、3.05mmol)をCH2Cl2(15mL)中で混合した。反応液を室温で12時間撹拌し、1N塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって精製し0.586g(51%)の標記の化合物を回収した。MS(m/z):753(M+)。
3−[3−クロロ−2’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン塩酸塩
バイアルに3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−2−カルボン酸(70mg、0.17mmol)、EDCI(65mg、0.34mmol)およびHOBt(23mg、0.17mmol)を入れた。DMF(0.1M)に溶解させ、トリエチルアミン(95μL、0.68mmol)およびN−メチルピペラジン(34mg、0.34mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した。水に注ぎ、エーテルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通して精製した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジオキサン中の4N HClで酸性にした。真空中で濃縮し、57mg(63%)の標記の化合物を得た。質量スペクトルm/z=494.3(M+H−HCl)。
4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
4−ブロモ−1−ヨード−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(22.04g、60mmol)を磁気撹拌子、熱電対、滴下ロート、およびN2導入口を備えた1000mLの3つ口フラスコに添加し、フラスコ中の雰囲気を窒素で置き換えた。無水THF(300mL)を添加した後、混合物を−74℃に冷却し、t−ブチルリチウムの溶液(1.7M溶液を70mL、120mmol)を滴加して処理した。得られた溶液を90分間撹拌し、THF(15mL)中のN−ホルミルモルホリン(14.52g、126mmol)の溶液を滴加して処理した。混合物を−74℃でさらに15分間撹拌し、1時間かけて0℃に加温した。0.25M クエン酸(200mL)を添加することにより反応液をクエンチし、酢酸エチル(1×300mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(登録商標)を通して濾過し、油状物にまで濃縮した。ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、8.24g(51%)の生成物を白色結晶として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.32(s,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.637.53(m,2H)。
(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノール
基本的に調製例4の方法に従い、4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから出発して98%収率で標記の化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50−7.44(m,2H),7.437.39(m,1H),7.74(d,J=5.8Hz,2H),1.79(t,J=6.1Hz,1H)。
4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(9.757g、36mmol)およびジクロロメタン(180mL)を磁気撹拌子およびN2導入口を備えた500mLフラスコに添加した。溶液を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(11.33g、43mmol)および四臭化炭素(14.26g、43mmol)で処理した。反応液を0℃で45分間撹拌し、室温まで加温しさらに1時間撹拌した。反応液を水(2×180mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×180mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。セライト(登録商標)を通して濾過し、真空下で乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン中に溶解し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、無色の油状物まで濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、10.5g(88%)の生成物を無色の油状物として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.46−7.40(m,2H),7.38−7.33(m,1H),4.46(s,3H)。
4−ブロモ−1−ジブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン
4−メチル−3(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(5.0g、20.9mmol)、N−ブロモスクシンイミド(9.308g、52.3mmol)、過酸化ベンゾイル(200mg、0.84mmol)、および四塩化炭素(100mL)を磁気撹拌子、還流冷却器、およびN2導入口を備えた500mLフラスコに添加した。撹拌しながら16時間反応液を還流させ、それから室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮して橙色残渣を得、これにヘキサンを添加した。シリカゲルの小栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し7.6g(92%)の生成物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.08(d,1H,J=8.3Hz),7.80(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.6Hz),7.70(d,1H,J=1.9Hz),7.91(s,1H)。
4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
磁気撹拌子、還流冷却器、およびN2導入口を備えた500mLフラスコ中で4−ブロモ−1−(ジブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.66g、16.8mmol)、硝酸銀(14.8g、87.3mmol)、THF(250mL)、および水(35mL)を混合した。撹拌しながら2.5時間混合物を還流し、それから室温まで冷却した。セライト(登録商標)を通して反応液を濾過し、酢酸エチル(250mL)を添加し、水(2×200mL)、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(1×200mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、橙色油状物にまで濃縮し、粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、3.46g(81%)の生成物を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.3510.33(m,1H),8.0(d,1H,J=8.3Hz),7.93(d,1H,J=1.4Hz),7.86(dd,1H,J=1.2Hz,J=8.3Hz)。
4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン
500mLフラスコ中の4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(6.52g、25.8mmol)およびメタノール(250mL)の混合物を水素化ホウ素ナトリウム(778mg、20.6mmol)で処理した。反応液を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(300mL)で希釈した。水(2×200mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空下で乾固するまで濃縮した。ジメチルホルムアミド(250mL)を残渣に添加し、氷浴中で冷却し、その後四臭化炭素(12.78g、38.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.11g、38.5mmol)で3時間処理した。酢酸エチル(300mL)を添加し、水(2×200mL)さらに飽和塩化ナトリウム溶液(1×200mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、6.02g(74%)の生成物を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=1.9Hz),7.68(dd,1H,J=1.9Hz,J=8.3Hz),7.47(d,1H,J=8.3Hz),4.57(s,2H)。
4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
磁気撹拌子、還流冷却器、およびN2導入口を備えた1Lのフラスコ中で3−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1−シクロヘキシルピロリジン−2−オン(9.68g、23.0mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(8.29g、46.1mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(2.87g、3.9mmol)、ジオキサン(400mL)およびDMSO(8mL)を混合した。酢酸カリウム(9.04g、92.1mmol)を添加し、撹拌しながら2時間80℃に加熱した。室温まで冷却し、シリカゲルを通して濾過し、酢酸エチル(400mL)でリンスした。水(2×400mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物まで濃縮した。粗生成物を10%〜20%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し9.86g(90%)の生成物を白色固体として得た。MS(m/z):476(M+1)。
4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
3−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン(調製例84)を使用した以外は基本的に調製例85の方法に従い、標記の化合物を調製した。MS(m/z):460(M+1)。
4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸
磁気撹拌子を備えた500mLのフラスコ中でメチル 4’−((1−シクロヘキシル−2−オキソピロリジン−3−イル)メチル)−3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−カルボキシレート(9.15g、19.2mmol)、THF(175mL)および水(175mL)を混合した。氷浴中で撹拌しながら混合物を水酸化リチウム一水和物(2.42g、57.7mmol)で処理した。反応液を30分間撹拌し、室温まで加温し、さらに16時間撹拌した。酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄した。水層が酸性になるまで水層に塩酸(2N)を添加し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×250mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、6.98g(79%)の生成物を白色固体として得た。MS(m/z):462(M+1)。
4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸
4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステルを使用した以外は基本的に調製例87の方法に従い、標記の化合物を調製した。MS(m/z):446(M+1)。
(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−ピロリジン−2−オン
4’−{(R)−cis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル}−3’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボン酸および1−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジンを使用して、調製例6aの手順に従い標記の化合物を調製した。
(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
0℃で水素化ナトリウム(0.45g、11.15mmol)を10mlの無水ジメチルホルムアミドに懸濁した。10分間撹拌後、5mlの無水ジメチルホルムアミド中の(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(2.50g、5.58mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.40ml、22.32mmol)を添加し、混合物を室温まで加温した。反応液を室温でさらに12時間撹拌し、水でクエンチし、白色沈殿を濾過した。真空下で乾燥し、2.59gの標記の化合物を回収した。MS(m/z):462(M+)。
(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
100mlの酢酸エチル中で(R)−3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジクロロ−ベンジル)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(2.59g、5.61mmol)および水酸化パラジウム(20%炭素担持)(0.300g、10重量%)を撹拌した。室温で5分間撹拌しながら、溶液を水素ガスでバブリングした。水素ガス雰囲気下で5時間、混合物を撹拌した。セライト(登録商標)を通して濾過し、真空下で濃縮し2.08gの標記の化合物(99%)を回収した。MS(m/z):372(M+)。
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル
15mlの無水ピリジン中に(R)−3−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(2.08g、5.63mmol)を0℃で溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.42ml、8.45mmol)を滴加した。室温で2時間撹拌した。1N塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、2.134g(76%)の標記の化合物を回収した。MS(m/z):504(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 3,5−ジクロロ−4−[(R)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−フェニルエステル(2.134g、4.24mmol)、(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.926g、5.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.490g、0.42mmol)および6.36mlの2M K2CO3のDME(10mL)溶液を混合した。80℃で12時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィによって精製し、1.68g(81%)の標記の化合物を回収した。MS(m/z):490(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸
3’,5’−ジクロロ−4’−[(R)−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル]−ビフェニル−4−カルボン酸 メチルエステル(1.60 g、3.3mmol)、MeOH(15 mL)および1N NaOH溶液(15mL)を混合した。70℃で 3 時間撹拌した。真空下で濃縮し、1N HClでクエンチした。白色沈殿を濾過し、その固体を水でリンスした。真空下で乾燥し、1.32g(86%)の標記の化合物を回収した。MS(m/z):476(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−3−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸アミド
1−シクロヘキシル−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−ピロリジン−2−オン塩酸塩
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸(0.200g、0.448mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、不活性雰囲気下でピペリジン(50mg、0.582mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.48mmol)を添加した。反応液を氷浴上(0℃)で冷却し、(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.112g、0.582mmol)を添加した。反応液を2時間かけて室温まで上昇させ、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、1.0N水酸化ナトリウム(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、109mg(47%)の生成物をオフホワイトの固体として得た。MS(m/z):513(M+)。
ジクロロメタン(100mL)中に3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸(10g、22.40mmol)を溶解させ、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(3.81g、23.5mmol)を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌し、N−メチルピペラジン(2.36g、23.5mmol)を添加した。1時間撹拌し、反応液を水で希釈し、層分離させ、1.0N水酸化ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。5%メタノールを含むジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、10.8g(78%)の生成物を白色固体として回収した。MS(m/z):528(M+)。
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸(0.25g、.56mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.078g、.67mmol)を無水ジオキサン(5mL)に懸濁させた。室温で撹拌し、無水ジオキサン(5mL)中に溶解したN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.138g、.67mmol)を20分かけて滴加した。反応液を一晩撹拌した。オフホワイトの沈殿剤(尿素)を濾過し、冷ジオキサン(10mL)で洗浄した。
ジクロロメタン(15mL)中の3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸(0.50g、1.12mmol)の溶液を3滴のジメチルホルムアミド、さらに塩化オキサリル(0.14g、1.14mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。この溶液をメチル−(1H−テトラゾール−5−イル)−アミン[Finnegan,W.G.ら、JOC,1953,18,770](0.166g、1.67mmol)、トリエチルアミン(0.34g、3.36mmol)およびDMAP(0.014g、0.114mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃で滴加した。反応液を室温まで加温し、N2下で16時間撹拌した。反応液を1N塩酸でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物をHPLCで精製し、188mg(32%)の標記の化合物を得た。MS(m/z):527(M+)。
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン塩酸塩
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 アゼチジン−3−イルアミド
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 (3−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 (4−アミノ−シクロヘキシル)−アミド
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド N−オキシド
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 (1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド
3−[4’−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−3,5−ジクロロ−ビフェニル−4−イルメチル]−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オン
4−[3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1Λ*6*−チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 (2−アミノ−エチル)−アミド
3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミド
4−[3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−1−メチル−ピペラジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
キラルな5−[3’,5’−ジクロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.119g、0.19mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、室温1時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、0〜10%メタノールを含むジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、100mg(100%)の標記の化合物を得た。MS(m/z):526(M+)。
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−((1S,4S)−5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−ピロリジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
実施例63 異性体1は8.5分に溶出する。
実施例64 異性体2は11.7分に溶出する。
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン塩酸塩
実施例65 異性体1は8.8分に溶出する。
実施例66 異性体2は13.5分に溶出する。
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン塩酸塩
実施例67は異性体1のHCl塩である。
実施例68は異性体2のHCl塩である。
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−イソプロピル−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
1−シクロヘキシル−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−ピロリジン−2−オン
3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン塩酸塩
3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−cis−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン(26.2g、35.75mmol)、100mLテトラヒドロフランおよび71.5mLの1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮し、500mLの飽和重炭酸ナトリウム、500mLの水、250mLのヘキサンおよび250mLの酢酸エチルで希釈した。層分離させた後、有機層を300mLの1:1飽和炭酸水素塩:水、250mLの水、さらに100mLのブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し20.5gのフォーム状物を得た。100mLの3:1エタノール:酢酸エチルの混合物中に溶解させ、エーテル中の1N塩酸45mLで処理した。真空下で濃縮し、150mLの酢酸エチルで希釈した。固体を濾過し、真空下で1時間乾燥させた。150mLの酢酸エチルと混合し、洗浄し、濾過して白色固体を得た。35−37℃で72時間、真空下で乾燥し19.2g(87%)の生成物を回収した。MS(m/z):576(M+)。
あるいは、250mgのcis−1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オンを15mLのメタノールおよび0.8mLの1N塩酸と混合した。次いで40℃で4時間加温した。乾固するまで真空下で濃縮し、10%メタノールを含むクロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、105mgの固体を回収した。任意に、HCl塩を生成させるため、20mLのジクロロメタンに溶解させ、1当量のジエチルエーテル中の1N塩酸を添加した。乾固するまで真空下で濃縮した。MS(m/z):576(M+)。
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−1−シクロヘキサ−3−エニル−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−ピロリジン−2−オン
(R)−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロ−エチル)−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−cis−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(1,1−ジオキソ−1−Λ*6*−チオモルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
(R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−trans−1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピロリジン−2−オン
ヒトの11β−HSD 1型の活性は蛍光試験法を用い、NADPH生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は10mMの濃度となるようにDMSOに溶解させた。各々の20μLを96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に50倍に希釈し、その後二段階滴定し、Tecan Genesis 200自動化システムを使用して更にDMSOを添加しながら、プレート全体にわたり、10回行った。プレートを更に、Tecan Temo 96穴ヘッド及びUltra 384プレートリーダーを装備したTecan Freedom 200システムへ取付けた。96穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い96穴Molecular Devices High Efficiencyアッセイプレート(40μL/ウェル)に個々に添加した:基質(2.22mMのNADP、55.5μM コルチゾル、10mMのトリス、0.25%のPrionex、0.1%のトリトンX−100):9μL/ウェル、水:3μL/ウェル(化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル)、組換えヒト11β−HSD 1型酵素:6μL/ウェル、希釈した化合物:2μL/ウェル。最終的な阻害%の算出は最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェル(667μMカルベノキソロンと共に基質を含有する1セット(バックグラウンド)、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット(最大シグナル))のデータを加算して行った。最終的なDMSO濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、0.5%であった。次にプレートを15秒間Tecanのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で3時間インキュベートした。インキュベート終了後、Tecanロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、250μMカルベノキソロン溶液を5μL/ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に15秒間振とうし、次にUltra 384マイクロプレートリーダー(355EX/460EM)でNADPHの蛍光を検出した。
ヒトの大動脈平滑筋細胞(AoSMC)の初代細胞を、継代数6となるまで5%ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、11β−HSD1の発現を誘導するために、12ng/mLのhTNFαを含有する0.5%ウシ胎児血清入りの試験培地中に9×104細胞/mLの密度で再懸濁した。細胞を、100μL/ウェル(9×103細胞/ウェル)で96穴組織培養アッセイプレートに播種し、37℃(5%のCO2)で48時間インキュベートした。誘導後に、細胞を、試験化合物を含有する分析用培地中で、37℃(5%のCO2)で4時間インキュベートし、更に分析培地中に溶解させた10μL/ウェルの10μMコルチゾン溶液で処理し、37℃(5%のCO2)で16時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中ではアロフィコシアニン(APC)−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体/ユーロピウム(Eu)−抗マウスIgG複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−IgGからAPC−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりAPC蛍光が減弱する。ユーロピウム及びAPCの蛍光輝度を、LJL Analyst ADを使用して測定した。ユーロピウム及びAPCの励起は360nmの励起により行い、各々615nm及び650nmの発光フィルターを使用して発光を測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは200μsの遅延を伴う、1000μsインテグレーション時間とした。APCパラメータは50μsの遅延を伴う150μsインテグレーション時間とした。APCにおいて、測定する蛍光輝度はEu蛍光輝度で除算(APC/Eu)することにより修正した。更にこの比率を用い、4−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して内挿することにより、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害%をプロットし、4−パラメータ曲線にフィットさせ、IC50をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をLC−MS/MSを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害%の算出を行った。具体的にはオスのC57BL/6マウス(25gの平均体重)を、Harlan Sprague Dawleyから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は25gの推定平均重量で、様々な投与量となるように1%(w−w)HEC、0.25%(w−w)ポリソルベート80、0.05%(w−w)ダウコーニング消泡剤#1510−US混合液中で調製した。化合物を経口投与(動物につき200μl)し、更に化合物投与後、1〜24時間において、30mg/kgのコルチゾンを、動物あたり200μlで皮下投与した。コルチゾン投与の10分後、各動物をCO2室で1分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを2500×gで4℃で15分間遠心分離し、96穴プレート(Corning社、Costar #4410、クラスターチューブ、1.2ml、ポリプロピレン製)のウェルへ単離した血清を添加し、LC−MS/MS解析を行うまで、プレートを−20℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するd4−コルチゾル内部標準を添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスにかけて混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール/水(1:1)中で再調製し、LC−MS/MSシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、3連の四重極子質量分光光度計上で陽ACPIイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
Claims (20)
- 以下の構造式で表される化合物
R1は
R2は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R3はハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R5は
R6は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−(C1−C3)アルキル−ピロリジニル、フェニル、−HET1、−HET2、−CH2−フェニル、−CH2−HET1、−CH2−HET2、−(C1−C3)アルキル−N(R20)(R20)、−(C1−C3)アルキル−N+(O−)(CH3)2、−(C1−C3)アルキル−C(O)N(R41)(R41)、−CH(C(O)OH)(CH2OR20)、−CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−R20、
HET1は
HET2は
R7は水素、−(C1−C3)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−(C1−C3)アルキル−O−R20であり、
R8は水素、−OH、−(C1−C6)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C1−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−C(O)O−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、または−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9は水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10は各々独立に水素又はハロゲンであり、
R11は各々独立に水素、−CH3または−CH2−CH3であり、
R20は各々独立に水素又は−(C1−C4)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C4)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R22は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23は各々独立に水素、−(C1−C4)アルキル又は−C(O)O−(C1−C4)アルキル基であり、
R24は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R31は各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R41は各々独立に水素又は−(C1−C6)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であるが、
ただし、前記化合物は{[3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−アミノ}−酢酸、4−{[3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボニル]−アミノ}−酪酸、3’−クロロ−4’−(1−シクロヘキシル−2−オキソ−ピロリジン−3−イルメチル)−ビフェニル−4−カルボン酸 ピペリジン−4−イルアミド、または3−[3−クロロ−4’−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−シクロヘキシル−ピロリジン−2−オンではない)
又はその薬理学的に許容できる塩。 - R2及びR3が塩素である、請求項1又は請求項2記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- R4が水素である、請求項1から請求項3のいずれか1項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- R5が
R8が水素、−(C1−C4)アルキル(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、−(C2−C3)アルキル−O−R20、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)O−(C1−C4)アルキル又は−C(O)−N(R20)(R20)であり、
R9が水素、ハロゲン、−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)、又は−O−CH3(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R10が各々独立に水素又はハロゲンであり、
R20が各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R21が各々独立に水素、ハロゲン又は−(C1−C3)アルキル基であり、
R22が各々独立に水素又は−(C1−C3)アルキル基(任意に1〜3個のハロゲンで置換されてもよい)であり、
R23が各々独立に水素、−(C1−C3)アルキル、または−C(O)O−(C1−C4)アルキル基である、請求項1から請求項7のいずれか1項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。 - 1−シクロヘキシル−3−{3,5−ジクロロ−4’−[4−(2−フルオロエチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ビフェニル−4−イルメチル}−ピロリジン−2−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- (R)−3−[3,5−ジクロロ−4’−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−4−イルメチル]−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピロリジン−2−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- 請求項1から請求項15のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
- 薬剤の調製用の、請求項1から請求項15のいずれか1項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
- 患者のメタボリックシンドロームの治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項1から請求項15のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
- 患者の2型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項1から請求項15のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
- 患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項1から請求項15のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
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