BRPI0710246A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica. - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica. Download PDF

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Zhaogen Chen
Ronald Jay Hinklin
Gary Alan Hite
Alexei Pavlovych
Renhua Li
Jefferson Ray Mccowan
Ashraf Saeed
Nancy June Snyder
James Lee Toth
Owen Brendan Wallace
Leonard Larry Winneroski
Yanping Xu
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Abstract

<B>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA<D> A presente invenção diz respeito a compostos inéditos de fórmula 1: que possuem atividade antagonista de 11 <225>-HSD tipo 1, bem como métodos para preparar tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmula 1 bem como métodos de usar os compostos e composições para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, distúrbio cognitivo e outras condições associadas a atividade de 11 <225>-HSD tipo 1.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
Este pedido de patente reivindica o benefício de pedido depatente provisório No. 60/745.311 depositado em 21 de abril de 2006.
Esta invenção diz respeito a compostos que são inibidoresde ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ("ΙΙ-β-HSD 1") e acomposições farmacêuticas destes, e aos usos destes compostos ecomposições no tratamento do corpo humano ou animal, e aintermediários inéditos usados na preparação dos inibidores. Os presentescompostos mostram inibição potente e seletiva de ΙΙ-β-HSD 1 e, comotal, são usados no tratamento de distúrbios responsivos à modulação deΙΙ-β-HSD 1, tais como diabetes, síndrome metabólica, distúrbioscognitivos, e similares.
Glicocorticóides que agem no fígado, tecido adiposo emúsculo são importantes reguladores de metabolismo de glicose, lipídeo,e proteína. Excesso de glicocorticóide crônico é associado a resistência àinsulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, que tambémrepresentam a marca clássica de síndrome metabólica. ΙΙ-β-HSD 1catalisa a conversão de cortisona inativa a cortisol ativo, e foi envolvidono desenvolvimento de síndrome metabólica. Evidências em roedores ehumanos ligam ΙΙ-β-HSDl a síndrome metabólica. Evidência sugere queum medicamento que especificamente inibe ΙΙ-β-HSDl em pacientesdiabéticos tipo 2 irá reduz a glicose sangüínea reduzindo a gliconeogênesehepática, diminuir a obesidade central, melhorar fenótipos de lipoproteínaaterogênica, diminuir a pressão sangüínea, e diminuir a resistência àinsulina. Os efeitos da insulina no músculo serão melhores e a secreção deinsulina das células beta da ilhota também podem ser maior. Evidênciasde estudos animal e humano também indicam que um excesso deglicocorticóides piora a função cognitiva. Estudos recentes indicam que ainativação de ΙΙ-β-HSDl melhora a função da memória tanto em homensquanto em camundongos. A carbenoxolona inibidora de ΙΙ-β-HSDmostrou melhorar a função cognitiva na saúde de homens mais velhos ediabéticos tipo 2 e a inativação do gene ΙΙ-β-HSDl preveniu a piorainduzida pelo envelhecimento em camundongos. A inibição seletiva deΙΙ-β-HSDl com um agente farmacêutico recentemente mostrou melhorara retenção da memória em camundongos.
Inúmeras publicações apareceram recentemente reportandoagentes que inibem ΙΙ-β-HSD 1. Ver pedido de patente internacionalW02004/056744 que descreve adamantil acetamidas como inibidores deΙΙ-β-HSD, Pedido de patente internacional W02005/108360 que descrevederivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD, e pedido de patente internacional W02005/108361 que descrevederivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. Adespeito de inúmeros tratamentos de doenças que envolvem ΙΙ-β-HSD 1,as terapias atuais sofrem de uma ou mais impropriedades, incluindo fracaou incompleta eficácia, efeitos colaterais inaceitáveis e contra indicaçõespara certas populações de pacientes. Assim, permanece uma necessidadede um melhor tratamento usando agentes farmacêuticos melhores oualternativos que inibem ΙΙ-β-HSD 1 e tratam as doenças que podem sebeneficiar da inibição de ΙΙ-β-HSD 1. A presente invenção fornece umacontribuição como esta para a tecnologia com base no preceito de queuma classe inédita de compostos tem uma atividade inibitória potente eseletiva de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção é distinta nas estruturasparticulares e suas atividades. Existe uma necessidade contínua demétodos inéditos de tratar diabetes, síndrome metabólica, e distúrbioscognitivos, e é um objetivo desta invenção atingir estas e outrasnecessidades.
A presente invenção fornece um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
R1 é
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I:
R2 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -OCH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R3 é
- halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R4 é -H ou -halogênio;
R5 é
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
OU
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação àposição R5 na fórmula I;
em que η é 0, 1 ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2)n" éuma ligação;
em que m é 1 ou 2
R6 é
-H,-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
-alquil(C1-C3)-O-R20,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila,-HET1,-HET25-CH2^enila5-CH2-HET15-CH2-HET2,-alquil(C1-C3)-N(R20)(R20)-alquil(C1-C3)-N+(O-)(CH3)2,-alquil(C1-C3)-C(O)n(R41)(R41)-CH(C(O)OH)(CH2OR20),-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))5 ^quil(C1-C3)-C(O)O-R20,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porR6;
HET1 é<formula>formula see original document page 6</formula>
OU
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET1:
HET2 é
<formula>formula see original document page 6</formula>
OU
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET2;
R7 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
alquil(C1-C3)-O-R20;
R8 é
-H,-OH, alquila (C1-C6)-(opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C1-C3)-O-R20,-C(O)alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios),-C(O)Oalquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-C(O)-N(R20)(R20);
R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R10 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -halogênio;
R11 é independentemente em cada ocorrência-H,-CH3 ou -CH2-CH3;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H, ou alquila(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, oualquila (C1-C4)-(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C4), ou -C(0)0-alquila (C1-C4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C6)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R31 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C6)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e
R41 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C6)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
desde que o composto não seja ácido {[3'-Cloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, ácido 4-[3'-Cloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico,piperidin-4-ilamida do ácido 3,-cloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico ou 3-[3-Cloro-4'-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -ciclo-hexilpirrolidin-2-ona.
A presente invenção fornece compostos de fórmula I que sãousados como inibição potente e seletiva de 11-β-HSD 1. A presente invençãoadicionalmente fornece uma composição farmacêutica que compreende umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eum carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Além domais, a presente invenção fornece um método para o tratamento de síndromemetabólica, e distúrbios relacionados, que compreendem administrar a umpaciente em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um compostode fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosde fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da formadescrita em detalhe anteriormente. Embora todos os compostos da presenteinvenção sejam usados, certos dos compostos são particularmente de interessee são preferidos. As seguintes listagens começam com vários grupos decompostos preferidos.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que R1 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é -halogênio;
R3 é -halogênio;
R4 é -H ou -halogênio;
R5 é<formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(CrC3)-O-R205 alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila,-HET1,
-HET25-CH2fenila5-CH2-HET15-CH2-HET25
- alquil(C1-C3)-N(R20)(R20)-alquil(C1-C3)-N+(O-)(CH3)2,
- alquil(C1-C3)-C(O)n(R41)(R41)-CH(C(O)OH)(CH2OR20),
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))5-alquil(C1-C3)-C(O)O-R20,
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porR6;
HET1 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
OU
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET1;
HET2 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
OU
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada por
HET2;
R7 é
-H,-alquila (C1-3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
alquil(C1-C3)-O-R20;R8 é-H,-OH,-alquila (C1-C6)(opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-alquil(C1-C3)-O-R20,-C(O)alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios),-C(O)O alquila (C1-C4) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou
-C(O)-N(R20)(R2q);
R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;
R11 é independentemente em cada ocorrência-H,-CH3, ou -CH2-CH3;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, oualquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1C4), ou -C(0)0-alquila (C1-C4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R31 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e
R41 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que R1 é<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é -halogênio;
R3 é -halogênio;
R4 é -H ou -halogênio;
R5 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C1-C3)-O-R20,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila,-HET1,-HET2,-CHrfenila,-CH2-HET1,-CH2-HET2,-alquil(C1-C3)-N(R20) (R20)-alquil(C1-C3)-N+(O-) (CH3)2,
-alquil(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41)-CH(C(O)OH) (CH 20R20),
-CH(C(O)OH) (CH2N(R2g) (R20)Valquil(C1-C3)-C(O)O-R20,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição indicadapor R6;
HET1 é
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET1;
HET2 é
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET2:
R7 é
- H,-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
- alquil(C2-C3)-0-R20;
R8 é
- H5-OH, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
- alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (CrC4),-C(O)Oalquila(C1-C4), ou
-C(O)-N(R2g) (R20);
R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
- O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;
R11 é independentemente em cada ocorrência-H,-CH3, ou -
R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (CrC3);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(0)0-alquila (CrC4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R31 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3); e
R41 é independentemente em cada ocorrência-H ou -CH3.Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é -halogênio;
R3 é -halogênio;
R4 é -H ou -halogênio;
R5 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C1-C3)-0-R 20,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila,-HET1,
-HET2,-CH2-fenila,-CH2-HET1,-CH2-HET2,
-alquil(C1-C3)-NCR20) (R20)-alquil(C1-C3)-N+(O") (CH3)2,
-alquil(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41)-CH(C(O)OH) (CH2OR20),
-CH(C(O)OH) (CH2N(R2g) (R20)Valquil(C1-C3)-C(O)O-R20,
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posiçãoindicada por R6;
HET1 é
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição indicadapor HET1;HET2 é
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET2;
R7 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-alquil(C2-C3)-0-R20;R8 é
-H,-OH, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
- alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4)5-C(O)O-alquila(C1-C4), ou
-C(O)-N(R2g) (R20);R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;R11 é independentemente em cada ocorrência-H,-CH3, ou -CH2-CH3;
R é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R31 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (CrC3); e
R41 é independentemente em cada ocorrência-H ou -CH3.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
R1 é
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é-halogênio;
R3 é -halogênio;
R4 é -H ou -halogênio;
R5 é<formula>formula see original document page 19</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
HET1,
- alquil(C1-C3)-O-R20,-alquil(CrC3)-pinOlidinila, fenila,-
-HET2,-CH^fenila5-CH2-HET1,-CH2-HET2,
-alquil(C1-C3)-N(R20) (R20)-alquil(C1-C3)-N+(0·) (CH3)2,
-alquil(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41) -CH(C(O)OH)(CH2OR2o)9
-CH(C(O)OH) (CH2N(R2q) (R20)Valquil(C1-C3)-C(O)O-R20,
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porR6;
HET1 é<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET1;
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada por HET2;
R7 é
-H,-alquila (CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou
-alquil(C2-C3)-0-R20;
R8 é
-H,-OH, alquila (CrC4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios),
(C1-C4), ou
-alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4),-C(O)Oalquila
-C(O)-N(R2G) (R20);
R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R31 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3); e
R41 é independentemente em cada ocorrência-H ou -CH3.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
R1 é
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é -halogênio;
R3 é -halogênio;
R4 é -H ou -halogênio;
R5 é<formula>formula see original document page 22</formula>
ou
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C1-C3)-O-R20,-alquil(C1-C3)-PirrOlidinila, fenila,-HET1,-HET2,-CH2-fenila,-CH2-HET1,-CH2-HET2, alquil(C1-C3)-N(R20) (R2Vlquil(C1-C3)-N+(CT) (CH3)2,
-alquil(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41) -CH(C(O)OH)(CH2OR2q),-CH(C(O)OH) (CH2N(R20) (R20)),-alquil(C1-C3)-C(O)O-R20,
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porR6;
HET1 é
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada por HET1;
HET2;
ou
em que a linha tracejada indica o ponto de anexacao a posicao indicada por HET2;
R7 é
-H,-alquila (C1C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-alquil(C2-C3)-0-R20;
R8 é
-H,-OH, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-Elquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-Elquila (C1-C4),-C(0)0-alquila(C1-C4), ou
-C(O)-N(R2g) (R20);R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 ε 3hElogênios), ou
-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 ε 3 halogênios);
R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3);
R22 é independentemente em CEdE ocorrênciE-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 hElogênios);
R23 é independentemente em CEda ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(0)0-alquila (C1-C4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 ε 3 hElogênios);
R31 é independentemente em CEdE ocorrêncÍE-H,-hElogênio, ou-Elquik (CrC3); e
R41 é independentemente em CEdE ocorrênciE-H ou -CH3.Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representEdo pelE fórmulE I, ou um seI fErmEceuticEmenteEceitável do mesmo, em que
R1 é
em que ε linhE tracejada representE o ponto de EnexEção à posição R1 nEfórmula I;R2 é -flúor, cloro ou bromoR3 é -flúor, cloro ou bromoR4 é -H ou -halogênioR5 é
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C1-C3)-O-R20 ,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila,-HET1,
-HET2,-CH2-fenila,-CH2-HET1,-CH2-HET2,-alquil(C1-C3)-N(R20) (R2cValquil(C1-C3)-N+(Cr) (CH3)2,-alquil(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41) -CH(C(O)OH)(CH2OR20),-CH(C(O)OH) (CH2N(R2g) (R20)),-alquil(C1-C3)-C(O)O-R20,<formula>formula see original document page 26</formula>
OU
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada por R6;
HET1 é
<formula>formula see original document page 26</formula>
OU
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET 1;
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET2;
R7 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou-Elquil(C2-C3)-O-R20;R8 é
-H, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4)5-C(O)O-alquila(C1-C4), ou
-C(O)-N(R20) (R20);R9 é
-H halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou
-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;R11 é independentemente em cada ocorrência-H ou -CH3;R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)O-alquila (C1-C4);
R24 é independentemente em cada ocorrência-H;R31 é independentemente em cada ocorrência-H; eR41 é independentemente em cada ocorrência-H.Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em queR1 é<formula>formula see original document page 28</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é -flúor, cloro ou bromo;
R3 é -flúor, cloro ou bromo;
R4 é -H;
R5 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R8 é
-H, alquila (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios)
(C1-C4), ou
alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4), -C(O)Oalquila-C(O)-N(R2G) (R20);
R9 é
-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente su0 stituído com 1 a 3halogênios), ou
- O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;
R11 é independentemente em cada ocorrência-H;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(CrC3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4).
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em queR1 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que a linha tracejada representa anexação na posição R1 na fórmula I;R2 é -flúor, cloro ou bromo;R é -flúor, cloro ou bromo;R4 é -H;R5 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;R6 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil(C 1 -C3)-O-R20,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila,-HET1,-CH2-fenila,-CH2-HET1,-CH2-HET2,
-alquil(C1-C3)-N(R20) (R20)-alquil(C1-C3)-N+(O-) (CH3)2,
-alquila (C1-C3)-C(0)n(R41) (R41)-CH(C(O)OH) (CH2OR20)5-CH(C(O)OH) (CH2N(R2g) (R20)), alquil(C1-C3)-C(0)0-R20,
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porR6;
HET1 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET1;
HET2 é<formula>formula see original document page 31</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET2;
R7 é
-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -alquil(C2-C3)-O-R20 ;
R11 é independentemente em cada ocorrência-H ou -CH3;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C3);
R22 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);
R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)Oalquila (C1-C4)-;
R24 é independentemente em cada ocorrência-H;
R31 é independentemente em cada ocorrência-H; e
R41 é independentemente em cada ocorrência-H.
Outras modalidades da invenção são fornecidas em que cadauma das modalidades aqui descritas anteriormente é adicionalmente limitadada forma descrita nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma daspreferências a seguir é independentemente combinada com cada uma dasmodalidades anteriores, e a combinação particular fornece uma outramodalidade em que a variável indicada na preferência é limitada de acordocom a preferência.
Preferivelmente modalidades da invenção são estruturalmenterepresentadas pela fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R1 é
Preferivelmente R1 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preferivelmente R1 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preferivelmente R1 é
<formula>formula see original document page 32</formula>
Preferivelmente R1 é
Preferivelmente R1 é , , ou '
Preferivelmente R é -halogênio,-CH3 (opcionalmente
substituído com 1 a 3 halogênios), ou -O-C H3 (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R2 é -halogênio. Preferivelmente R2 é-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R é-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). PreferivelmenteR2 é -cloro, flúor ou bromo. Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente R é-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -halogênio. Preferivelmente R é -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios). Preferivelmente R é -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -cloro, flúor ou bromo. PreferivelmenteR é -cloro. Preferivelmente R é -flúor. Preferivelmente R é -cloro, flúor oubromo, e R3 é -cloro, flúor ou bromo. Preferivelmente R2 e R3 são cloro.
Preferivelmente R4 é -H. Preferivelmente R4 é -halogênio.Preferivelmente R4 é -flúor ou -cloro. Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
OU
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R5 é <formula>formula see original document page 33</formula> Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R5 é <formula>formula see original document page 33</formula> Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
é <formula>formula see original document page 33</formula> Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R é
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R
<formula>formula see original document page 33</formula>
Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R8 é -H, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4),-C(0)0-alquila (C1-C4), ou -C(O)-N(R2g) (R20); R9 é -H halogênio,-CH3 (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios); R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio; R20 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila (C1C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); R21 éindependentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou -alquila (C1-C3); R22é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e R é independentementeem cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)O alquila (C1-C4)-.
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que
R8 é alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios); R9 é -H halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios; e R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio.
Preferivelmente R5
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R8 é (opcionalmente substituído com1 a 3 halogênios). Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 34</formula>.
Preferivelmente R5 é
<formula>formula see original document page 34</formula>
Preferivelmente R6 é -alquila (C1-C3) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios),-alquil(C1-C3)-0-R ,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila, fenila, HET1,-HET2,-CH2-fenila,-CH2-HET1,- CH2-HET2,-alquil(CrC3)-N(R20) (R20)-alquil(CrC3)-N+(O-) (CH3)2, -Elqml(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41)-CH(C(O)OH) (CH2OR20),- CH(C(O)OH) (CH2N(R20)(R20)Valquil(Ci-C3)-C(O)O-R20,
<formula>formula see original document page 35</formula>
Preferivelmente R6 é -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-alquil(C1-C3)-O-R20,-alquil(C1-C3)-pirrolidinila,-(C1-C 3)alquil-N(R20) (R2Valquil(C1-C3)-N+(O) (CH3)2,-alquil(C1-C3)-C(O)n(R41) (R41)-CH(C(O)OH) (CH2OR20)5-CH(C(O)OH) (CH2N(R2c) (R20)),
<formula>formula see original document page 35</formula>
Preferivelmente R é -H. Preferivelmente R é -alquila (C1-C3)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R7 é -alquil(C2-C3)-O-R20.
Preferivelmente R8 é -H. Preferivelmente R8 é alquila (C1-C4)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios),-alquil(C2-C3)-0-R ,-C(0)-alquila (C1-C4)5-C(O)O-quila (C1-C4), ou -C(O)-N(R2g) (R20).Preferivelmente R é alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios). Preferivelmente R8 é -alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4),-C(O)O-alquila (C1-C4), ou -C(O)-N(R2q) (R20). Preferivelmente R8 é -alquil(C2-C3)-0-R20. 10 Preferivelmente R8 é -C(0)alquila (C1-C4)-.Preferivelmente R8 é -C(O)Oalquila (C1-C4)-. Preferivelmente R8 é -C(O)-N(R20) (R20).
Preferivelmente R9 é -H. Preferivelmente R9 é -halogênio.
Preferivelmente R9 é -CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios),ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R10 é -H. Preferivelmente R10 é -halogênio. PreferivelmenteR9 é -H e R10 é -H. Preferivelmente R9 é -halogênio e R10 é -halogênio.
Preferivelmente R11 é -H. Preferivelmente R11 é -CH3 ou -CH2-CH3. Preferivelmente R11 é -CH3. Preferivelmente R11 é -CH2-CH3.
Em uma outra modalidade a invenção fornece um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 36</formula>
R1 é
em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1 nafórmula I;
R2 é -cloro; R3 é -cloro; R4 é -H ou -flúor;
R e<formula>formula see original document page 36</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5 nafórmula I;
R6 é
-H,-CH3,-CH2-CH3,-CH2-CF3,-C(CH3)2,-CH2-CH2-OH5-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-Pirrolidinila,-CH2-CH2-N(CH3)2,-CH2-CH2-NH2,-CH2-C(O)OH,
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada por R6;
R7 é -H5-CH3, ou -CH2-CH2-O-CH3;
R8 é -H,-CH3,-CH(CH3)2,-CH2-CH2-O-H,-CH2-CH35-CH2-CH2F,-CH2-CF3,-C(0)CH3j-C(0)„(CH3)2,-C(O)nH2, ou -C(O)O-CH3;
R9 é -H5-flúor, ou -CF3; R10 é -H ou -flúor; R11 é -H ou -CH3;
R20 é independentemente em cada ocorrência-H ou -CH3;
R21 é independentemente em cada ocorrência-H ou -flúor;
R22 é independentemente em cada ocorrência-H,-CH3, ou -CF3;e R23 é -H.
Modalidades da invenção incluem todas as formasestereoisoméricas e formas conformacionais de compostos de fórmula I e asmodalidades limitadas descritas anteriormente.
Uma modalidade preferida da invenção são compostos dafórmula l-ciclo-hexil-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-l-carbonil] -bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona e (R)-3 - [3,5 -dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-ona. Uma modalidade adicional da invenção são as preparaçõesintermediárias inéditas descritas nela que são usadas para preparar osinibidores de ΙΙ-β-HSDl de acordo coma a fórmula I e as modalidades aquidescritas. Uma modalidade adicional da invenção são as preparaçõesintermediárias inéditas descritas nela que são usadas para preparar 1-ciclo-hexil-3 -{3,5 -dicloro-4'- [4-(2-flúor-etil)-piperazina-1 -carbonil] -bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona e (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-ona ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Pacientes com diabetes tipo 2 freqüentemente desenvolvem"resistência à insulina" que resulta em homeostase e hiperglicemia de glicoseanormal levando a maior morbidade e mortalidade prematura. Homeostaseanormal da glicose é associada à obesidade, hipertensão, e alterações nometabolismo de lipídeo, lipoproteína e apolipopritína. Diabéticos tipo 2 têmrisco de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo,aterosclerose, doença do coração coronário, acidente vascular, doençavascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Destaforma, o controle terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo dolipídeo, obesidade, e hipertensão são importantes no gerenciamento etratamento de diabetes mellitus. Muitos pacientes que têm resistência àinsulina, mas não desenvolveram diabetes tipo 2 também têm risco dedesenvolver "Síndrome X" ou "Síndrome metabólica". Síndrome metabólicaé caracterizada pela resistência à insulina junto com obesidade abdominal,hiperinsulinemia, alta pressão sangüínea, baixo HDL, alto VLDL,hipertensão, aterosclerose, doença do coração coronário, e falha renal crônica.Estes pacientes têm risco de desenvolver as complicações cardiovasculareslistadas anteriormente quer elas desenvolvam ou não diabetes melittuspremeditada.Em virtude de sua inibição de ΙΙ-β-HSD 1, os presentescompostos são usados no tratamento de uma ampla faixa de condições edistúrbios em que inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estes distúrbios econdições são aqui definidas como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios desíndrome metabólica". Um versado na tecnologia é capaz de identificar"distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica" peloenvolvimento de atividade ΙΙ-β-HSDl tanto na patofisiologia do distúrbio,quanto na resposta homeostática para o distúrbio. Assim, os compostospodem encontrar uso, por exemplo, para prevenir, tratar ou aliviar doenças oucondições ou sintomas ou aquelas associados, de "distúrbios diabéticos" e"distúrbios de síndrome metabólica".
"Distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica"incluem, mas sem limitações, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2,hiperglicemia, hiperinsulinemia, inatividade da célula beta, melhor função dacélula beta restaurando a primeira fase da resposta, hiperglicemia prandial,prevenção da apoptose, melhor glicose de jejum (IFG), síndrome metabólica,hipoglicemia, hiper-/hipocalemia, níveis de glucagon de normalização,melhor razão LDL/HDL, redução de refeições leves, distúrbios alimentares,perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS), obesidade como umaconseqüência de diabetes, diabetes auto-imune latente do adulto (LADA),insulite, transplante de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro-/macroalbuminuria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras nos pés diabéticos, menor motilidade intestinalem virtude da administração de glucagon, síndrome do intestino curto,antidiarréico, secreção gástrica crescente, menor fluxo sangüíneo, disfunçãoerétil, glaucoma, estresse pós cirúrgico, alívio da lesão do tecido do órgãocausada por reperfusão do fluxo sangüíneo depois de isquemia, dano cardíacoisquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, acidentevascular, infarto do miocárdio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose,cicatrização de ferida, pior tolerância à glicose (IGT), síndromes deresistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia,dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrintestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência de obesidade,dislipidemia diabética, etc. Assim, a presente invenção também fornece ummétodo de tratamento de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndromemetabólica", reduzindo e ou eliminando ao mesmo tempo um ou mais dosefeitos colaterais indesejados associados aos tratamentos atuais.
Além do mais, a presente invenção fornece um composto defórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável: para uso na inibição de atividade 11-β-HSDl; para uso na inibição de uma resposta celular mediada pela atividade11-β-HSDl em um mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em ummamífero; para uso no tratamento de uma doença que surge de excessivaatividade 11-β-HSDl; para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outrassíndromes metabólicas em um mamífero; e para uso no tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose,doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cicatrização daferida. Assim, os métodos desta invenção englobam uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto de fórmula I.
A presente invenção adicionalmente fornece o uso de umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopara a fabricação de um medicamento para inibir atividade 11-β-HSDl; para afabricação de um medicamento para inibir resposta celular mediada pelaatividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; para a fabricação de ummedicamento para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para afabricação de um medicamento para tratar uma doença que surge de excessivaatividade ΙΙ-β-HSDl; para a fabricação de um medicamento para tratardistúrbios diabéticos e outras síndromes metabólicas em um mamífero; e paraa fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar diabetes, síndromemetabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coraçãoisquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cicatrização da ferida inadequada.
A presente invenção adicionalmente fornece um método detratar condições resultantes da excessiva atividade ΙΙ-β-HSDl em ummamífero; um método de inibir atividade ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; ummétodo de inibir uma resposta celular mediada pela atividade 11-β-HSDl emum mamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em um mamífero; ummétodo de tratar distúrbios diabéticos e outras síndromes metabólicas em ummamífero; um método de prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica,obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico,acidente vascular, neuropatia, e cicatrização da ferida inadequada; os ditosmétodos compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de taltratamento uma quantidade que inibe a atividade de ΙΙ-β-HSDl de umcomposto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ouuma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.
Além do mais, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável: adaptado para uso na inibição deatividade ΙΙ-β-HSDl; adaptado para uso na inibição de resposta celularmediada pela atividade ΙΙ-β-HSDls; adaptado para uso na redução do nívelglicêmico em um mamífero; adaptado para uso no tratamento de distúrbiosdiabéticos e outras síndromes metabólicas em um mamífero; e adaptado parauso na prevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular,neuropatia, e cicatrização da ferida.
Em um aspecto da invenção os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais substâncias adicionalmenteativas em quaisquer razões adequadas. Tais substâncias adicionalmente ativaspodem, por exemplo, ser selecionadas de antidiabéticos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento decomplicações resultantes ou associadas a diabetes e agentes para o tratamentode complicações e distúrbios resultantes ou associadas a obesidade. Aseguinte listagem apresenta vários grupos de combinações. Deve-se entenderque cada um os agentes citados pode ser combinado com outros agentescitados para criar combinações adicionais.
Assim, em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um ou maisantidiabéticos.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogosde insulina e derivados, tais como os descritos em EP 792 290 (Novo NordiskA/S), por exemplo, insulina humana NeB29-tetradecanoil des (B30), EP 214826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana Asp828,US 5,504,188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana Lys828 ProB29, EP 368187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-I e derivados de GLP-1, taiscomo os descritos em WO 98/0887 1 (Novo Nordisk A/S), bem como agenteshipoglicêmicos ativos oralmente.
Os agentes hipoglicêmicos ativos oralmente preferivelmentecompreendem imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinedionas, tiazolidinodionas, sintetizadores de insulina,secretagogos de insulina, tais como glimepirida, inibidores de a-glucosidase,agentes que agem no canal de potássio dependente de ATP das células β, porexemplo, abridores de canal de potássio, tais como os descritos em WO97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), oumitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tais como BTS-67582,nateglinida, antagonistas do glucagon, tais como os descritos em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.),antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV),inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimashepáticas envolvidas no estímulo da gliconeogênese e/ou glicogenólise,moduladores da absorção de glicose, ativadores da glicoquinase (GK), taiscomo os descritos em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffman-LaRoche) ou os descritos em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774(AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogênio sintase quinase-3),compostos que modificam o metabolismo do lipídeo, tais como os agentesantilipidêmicos, tais como inibidores de HMG CoA (statins), compostos quediminuem a ingestão de alimentos, ligantes de PPAR (receptor ativado porproliferador Peroxisoma) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama ePPAR-delta, e agonistas do RXR (receptor X retinóide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em uma outra modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou um análogo ou derivado dainsulina, tais como insulina humana N£B29.etradecanoil des (B30), insulinahumana Asp8285 insulina humana Lys828 Pro029, Lantus®, ou uma mistura depreparação compreendendo um ou mais destes.
Em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, taiscomo glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidam, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metformina.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizante deinsulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Ol 1/CI-103 7 ou T174 ou os compostos descritos em WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizantede insulina, por exemplo, tais como GI 262570, YM-440, MCC-555, ITT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020,LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritosem WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO00/63193, tais como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy'sResearch Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
Em uma modalidade adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com um agente que age no canal depotássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida,glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou agente antiiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Ainda em uma outra modalidade da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com compostos que diminuema ingestão de alimento.
Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais que um doscompostos mencionados anteriormente, por exemplo, em combinação commetformina e um sulfoniluréia, tais como gliburida; uma sulfoniluréia eacarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose emetformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e umasulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e umasulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Termos gerais usados na descrição dos compostos aquidescritos suportam seus significados usuais.
Da forma aqui usada, os termos "alquila (C1-C3)", "alquila(C1-C4)" ou "alquila (C1-C6)" referem-se a grupos alifáticos saturados decadeia reta ou cadeia ramificada do número indicado de átomos de carbono,tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e similares. O termo "alcóxi (C1-C6)" representa um grupo alquila (C1-C6) anexado por meio de um oxigênio e inclui frações, tais como, porexemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, e similares. O termo"halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo. O termo "cicloalquila (C3-C8)" refere-se a um anel carbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplo decicloalquila (Cs-Cg) incluem, mas sem limitações, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e similares.
O termo "opcionalmente substituído," ou "substituintesopcionais," da forma aqui usada, significa que os grupos em questão são tantonão-substituídos quanto substituídos com um ou mais dos substituintesespecificado. Quando os grupos em questão são substituídos com mais queum substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Alémdisso, usando os termos "independentemente," "independentemente são," e"independentemente selecionado de" significa que os grupos em questãopodem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aqui definidos podemocorrer mais que uma vez nas fórmulas estruturais, e mediante tal ocorrênciacada termo deve ser definido independentemente um do outro.
Entende-se que porquinhos da índia, cães, gatos, ratos,camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos, são exemplos depacientes no escopo do significado do termo "paciente". Pacientes preferidosincluem humanos. O termo "paciente" inclui animais de criação. Animais decriação são animais criados para produção de alimento. Animais ruminantesou "boiadas" tais como vacas, touro, novilhas, bezerros, ovelhas, búfalos,bisão, cabras e antílopes são exemplos de animais de criação. Outrosexemplos de animais de criação incluem porcos e aves (aves domésticas), taiscomo galinhas, patos, perus e ganso. O paciente a ser tratado épreferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", da forma aquiusada, incluem seus significados geralmente aceitos, isto é, o gerenciamento ecuidado de um paciente para o propósito de prevenção, reduzindo o risco deocorrência ou desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibindo,impedindo, aliviando, melhorando, diminuindo, interrompendo, atrasando ourevertendo a progressão ou severidade, e mantendo cheque e/ou tratandocaracterísticas já existentes, de uma doença, distúrbio, ou condiçãopatológica, aqui descritas, incluindo o alívio ou conforto dos sintomas oucomplicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio, ou condição. Ospresentes métodos incluem tratamento médico tanto terapêutico quantoprofllático, conforme apropriado.
Da forma aqui usada, o termo "quantidade terapeuticamenteefetiva" significa uma quantidade de composto da presente invenção que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dosagem específica de um composto administrado de acordo com estainvenção será, certamente, determinada pelas circunstâncias particulares emtorno do caso incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado do paciente, e a condição patológica sendo tratada.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e sedestina a englobar um produto farmacêutico compreendendo o ingrediente(s)ativo incluindo composto(s) de fórmula I, e o ingrediente(s) inerte queconstituem o carreador. Desta maneira, as composições farmacêuticas dapresente invenção englobam qualquer composição preparada misturando umcomposto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "substancialmente puro" refere-se a forma cristalinapura de um composto compreendendo mais que cerca de 90% da formacristalina desejada e, preferivelmente, mais que cerca de 95% da formacristalina desejada.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte para a reação em andamento que solubilizasuficientemente os reagentes para disponibilizar um meio que afeta a reaçãodesejada.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesdiscretas fisicamente adequadas como dosagens unitárias para sujeitoshumanos e outros animais não humanos, cada unidade contendo umaquantidade pré -determinada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um carreador farmaceuticamenteadequado.
Os compostos da presente invenção podem ter um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestequiométricas. Como uma conseqüência destes centros quirais oscompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenantiômeros individuais ou misturas de enantiômeros, bem comodiastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos os tais racematos,enantiômeros, diastereômeros e misturas estão no escopo da presenteinvenção, sejam misturas puras, parcialmente purificadas ou não purificadas.Para o exemplo aqui fornecido, quando uma molécula que contém um centroquiral ou centros de configuração conhecida á apresentada, suaestereoquímica é projetada no nome e na representação estrutural. Se aestereoquímica for desconhecida e indefinida sua estereoquímica não éprojetada no nome e na representação estrutural da molécula. Modalidades dainvenção incluem o exemplo aqui fornecido, e embora o exemplo fornecidopossa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um sal deste,modalidades adicionais da invenção incluem todas as outras formasestereoisoméricas e ou conformacionais do exemplo descrito, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis destes. Estas modalidades incluem quaisquerenantiômeros, diastereômeros, e ou confôrmeros isolados destas estruturas,bem como quaisquer misturas contendo mais que uma forma.
Além disso, quando uma dupla ligação ou um sistema de anelcompleta ou parcialmente saturado ou mais que um centro de assimetria ouuma ligação com rotabilidade restrita está presente na molécula,diastereômeros podem ser formados. Pretende-se que quaisquerdiastereômeros, na forma de diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados ou misturas destes sejam incluídos no escopo da invenção. Alémdisso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferentesformas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas que os compostossão capazes de formar estejam incluídas no escopo da presente invenção.
O termo "enriquecimento enantiomérico" da forma aqui usadarefere-se ao aumento na quantidade de um enantiômero comparada ao outro.Um método conveniente de expressar o enriquecimento enantioméricoalcançado é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que é encontradousando a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que E é a quantidade do primeiro enantiômero e E é a quantidade dosegundo enantiômero. Assim, se a razão inicial dos dois enantiômeros for50:50, tal como presente em uma mistura racêmica, e um enriquecimentoenantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30, foralcançado, o ee com relação ao primeiro enantiômero é 40%. Entretanto, se arazão final for 90:10, o ee com relação ao primeiro enantiômero é 80%. Umee maior que 90% é preferido, um ee maior que 95% é acima de tudopreferido e um ee maior que 99% é acima de tudo especialmente preferido. Oenriquecimento enantiomérico é prontamente determinado por um versado natecnologia usando técnicas e procedimentos padrão, tal como cromatografialíquida de alto desempenho ou gasosa com uma coluna quiral. A escolha dacoluna, eluente e condições apropriadas necessárias para efetuar a separaçãodo par enantiomérico está bem no conhecimento de um versado na tecnologia.Além do mais, os estereoisômeros e enantiômeros específicos de compostosde fórmula I podem ser preparados por um versado na tecnologia usandotécnicas e processos bem conhecidos, tais como os descritos por J. Jacques, etal., "Enantiomers. Racemates, and Resolutions", John Wiley e Sons, Inc.,1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds",(Wiley-Interscience 1994), e pedido de patente europeu No. EP-A-838448,publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicasde recristalização ou cromatografia quiral.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados um versadona tecnologia seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais sãoilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados a seguir. A ordemparticular das etapas requeridas para produzir os compostos de fórmula Idepende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, eda labilidade relativa das frações substituídas. Os reagentes ou materiais departida são prontamente disponíveis para um versado na tecnologia, e até omomento não disponíveis comercialmente, são prontamente sintetizados porum versado na tecnologia seguindo procedimentos padrão comumenteempregados na tecnologia, juntamente com os vários procedimentos eesquemas apresentados a seguir.
Os seguintes esquemas, preparações, exemplos eprocedimentos são fornecidos para melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados de nenhuma maneira como limitantesdo escopo da mesma. Os versados na tecnologia perceberão que váriasmodificações podem ser feitas, não fugindo do escopo e espírito da invenção.Todas as publicações mencionadas na especificação são indicativas do níveldos versados na tecnologia para os quais esta invenção pertence.
A hora ideal para realizar as reações dos esquemas,preparações, exemplos e procedimentos pode ser determinada monitorando oprogresso da reação por meio de técnicas cromatográficas convencionais.Além disso, prefere-se conduzir as reações da invenção em uma atmosferainerte, tais como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A escolha do solventegeralmente não é crítica, desde que o solvente empregado seja inerte para areação em andamento e solubiliza suficientemente os reagentes para efetuarreação desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificadosantes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podemcristalizar da solução da reação durante sua formação e então coletados porfiltração, ou o solvente da reação pode ser removido por extração,evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais de fórmula Ipodem ser adicionalmente purificados, se desejado por técnicas comuns, taiscomo recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, tais como gelde sílica ou alumina.
O versado na tecnologia perceberá que nem todos ossubstituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente nasíntese por métodos bem conhecidos na tecnologia.
Os termos e abreviações usados nos presentes esquemas,preparações, exemplos e procedimentos têm seus significados normais, amenos que de outra forma designado, por exemplo, da forma aqui usada, osseguintes termos têm os significados indicados: "eq" refere-se a equivalentes;"psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "min" refere-se a minutos; "h"ou "hr" refere-se a horas. "TLC" refere-se a cromatografia de camadadelgada; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf'refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-sea parte por milhão no campo abaixo de tetrametilsilano; "MS" refere-se aespectrometria de massa, Massa observada indica [M+H] a menos que deoutra forma indicado. "MS(FD)" refere-se a espectrometria de massa dedessorção de campo, "MS(IS)" refere-se a espectrometria de massa deaspersão iônica, "Espectro de massa (aspersão iônica)" refere-se ao modo deionização por aspersão iônica. "MS(FIA)" refere-se a espectrometria de massade análise de injeção de fluxo, "MS(FAB)" refere-se a espectrometria demassa de bombardeamento atômico, "MS(EI)" refere-se a espectrometria demassa de impacto de elétron, "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massade aspersão de elétron, "MS (EI)" refere-se a ionização por eletroaspersão-espectrometria de massa de impacto de elétron, "MS (ES+)" refere-se aionização por eletroaspersão-espectrometria de massa, "MS(APCi) refere-se aespectrometria de massa de ionização química a pressão atmosférica, "UV"refere-se a espectrometria ultravioleta, "1H RMN" refere-se a espectrometriade ressonância magnética nuclear de próton. "LC-MS" refere-se acromatografia líquida-espectrometria de massa, "GC/MS" refere-se acromatografia gasosa/espectrometria de massa. "IR" refere-se aespectrometria infravermelho e a absorção máxima listada para espectros deIR são somente as de interesse e nem todas as máximas observadas. "RT"refere-se a temperatura ambiente.
"THF" refere-se a tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode lítio e alumínio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a dimetilsulfóxido, "DMF" refere-se a dimetilformamida, "EtOAc" refere-se a acetato de etila, "Pd-C" refere-se a paládio em carbono, "DCM" refere-sea diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina, "LiHMDS"refere-se a lítio hexametildisilisano, "TFA" refere-se a ácido trifluoracético,"ED AC" refere-se a cloridrato de N-etil-N-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" Hidróxi benzotriazol, "Bn-9-BBN" refere-se a Benzil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)C 12" refere-se a Bis(difenilfosfmo)-ferroceno)dicloropaládio(II), "EDCI refere-se acloridrato de dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7, "TB SC 1" refere-se a cloreto de terc-butil-dimetil-silaniloximetil, "NBS" refere-se a N-bromossuccinimida, "TsOH"refere-se a ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a dicloroetano,"DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino)enxofre, "EA/H" refere-se amistura acetato de etila/hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se aBis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a2,2'-Bis(difenilfosfino-1,1 '-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila, "TBAF"refere-se a fluoreto de tetrabutilamônio, "Tf20" refere-se a anidridotrifluormetanossulfônico, "TBSO" refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi,"OTf" refere-se a trifluormetanossulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se atriisopropóxido de metiltitânio, "BBR" refere-se a tribrometo de boro,"PBR3" refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPH3)4" refere-se atetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se a dimetiletano, "Et20" refere-se a éter dietílico, "(PH3P)4Pd" refere-se atetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), "DMFDMA" refere-se a N5N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu"refere-se a t-butila, "DLPEA" refere-se a diisopropiletil amina, "EDC" refere-se a cloridrato de-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura,"Ph" refere-se a fenila, "Me" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn"refere-se a benzila, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf1 refere-se atrifluormetanossulfonato, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TB SO"refere-se a terc-butil-dimetil-silanilóxi.
Os exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não se destinam a limitar o escopo da invenção reivindicada denenhuma maneira. As preparações e exemplos são nomeados usandoAutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Drawversão 2.5 SPl da MDL Information Systems, Inc., ou são fornecidos porChemical Abstracts Services.
Um espectrômetro Varian INOVA 400 MHz é usado paraobter espectros 1H RMN no solvente indicado. Um instrumento Agilent HP1100 equipado com um espectrômetro de massa (Agilent MSD SL) é usadopara obter LCMS. Um Waters Xterra C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 mícron) é usadocomo fase estacionária e um método padrão é um gradiente de 5-100%acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2% de formato de amônio durante 3,5minutos então mantido a 100% de B por 0,5 minutos a uma temperatura dacoluna de 5O0C e uma vazão de 1,0 mL/min. Um outro método padrão é umgradiente de 5-100% acetonitrila/metanol (50:50) com 0.2% formato deamônio durante 7,0 minutos então mantido a 100% de B por 1,0 minuto a umatemperatura da coluna de 50°C e uma vazão de 1,0 mL/min. Análise de MSadicional com Agilent MSD (máquina de laço) é análise de injeção de fluxopadrão (FIA), nenhuma coluna está presente e fluxo é 0,5 mL/min de 80% deMeOH com 6,5 mM de Acetato de amônio por 30 segundos de tempo decorrida.
Esquema A
<formula>formula see original document page 54</formula>
No esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (por exemplo, com TBSC1) para formar o composto 2, e entãocomposto 2 é convertido ao aldeído (3). Composto reage com umcomposto contendo um grupo protetor (Pg) e grupo abandonador (Lg)para dar o composto éter 4. Pg pode Ser-CH3 ou -CH2-fenila e Lg pode sermesilato ou halo. Preferivelmente, o composto Lg-Pg é ICH3 ou Br-CH2-fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e então convertido aocomposto 6, uma forma adequada que pode ser usada para reagir comcomposto 7. Preferivelmente, composto é halogenado com PBR para daro composto 2-bromo-metila. O lactama (7) reage com uma base, taiscomo LDA, n-BuLi, ou terc-butóxido de potássio (preferivelmente LDA)e então alquilado em um solvente aprótico (preferivelmente THF) comcomposto 6 para formar o composto 8. Composto 8 é desprotegido por ummétodo adequado, tais como usando BBR ou hidrogênio com umcatalisador, para formar o fenol (9). Composto 9 é convertido a (10)reagindo com anidrido tríflico (anidrido trifluormetanossulfônico) e umabase, por exemplo, piridina. Uma reação de copulação é realizada em (10)usando um reagente ácido fenilborônico e um catalisador, tal comotetraquisfenilfosfíno paládio. O ácido fenilborônico pode ser ácido p-carboxifenilborônico ou ácido p-carboximetilfenilborônico. Se ácido p-carboxifenilborônico for usado, composto 12 é formado. Entretanto, seácido ρ - carboximetilfenilborônico for usado, composto 11 é obtido.
Desta forma, hidrólise do éster metílico é necessária usando uma baseadequada, tal como hidróxido de potássio. A amida (Ia) pode ser formadausando um procedimento de copulação da forma descrita no procedimentode copulação 1, 2, 3, ou 4 da forma descrita nas preparações e exemplos.
Proteção e desproteção dos compostos para formar ocompostos de fórmula Ia e outros são bem conhecidas por um versado natecnologia e são descritas na literatura. (For Wuts, Protective Groups inOrganic Synthesis, terceira edição, John Wiley and Sons Inc., 1999).Esquema B
<formula>formula see original document page 56</formula>
No esquema Β, a amida (Ib) pode ser formada a partir docomposto 10 reagindo com um ácido 4-cianofenilborônico opcionalmentesubstituído para formar o composto 13. Composto 13 é então oxidado paraformar a amida Ib.
Esquema C
<formula>formula see original document page 56</formula>
No esquema C, composto 10 pode ser convertido a Ic em umpote usando um catalisador, tais como paládio, ácido p-clorocarbonilfenilborônico, uma base e uma amina em um solvente adequado,tal como dimetoxietano.
Preparação 1
2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 L dedimetilformamida (DMF) e resfriar para 0°C. Adicionar imidazol (918,74g, 6,75 mol), seguido por cloreto terc-butildimetilsilila (1017,13 g, 6,75mol). Aquecer a mistura a temperatura ambiente e agitar por 15 minutos.Verter em água (6 L) e extrair com éter (4 L). Lavar a camada orgânicacom água 2 vezes, 10% de solução de cloreto de lítio aquosa entãosalmoura antes da secagem sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar avácuo para obter terc-butil-(3,5-diclorofenóxi)-dimetil-silano (1.700 g) naforma de um óleo. Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano(425 g, 1,5 mol) em 4 L de tetraidrofurano seco e resfriar para-68°C.
Adicionar lentamente 1,1 equivalentes de sec-butil lítio (103,1 g, 1,61mol) a-68°C (-1,75 horas). Depois de terminar a adição agitar a reação a-70°C por 30 minutos. Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) eagitar a reação a-70°C por IHora. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água(3,5 L) e deixar a reação aquecer naturalmente a temperatura ambiente.
Verter a mistura de reação em éter (5 L), lavar com água entãosalmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar em vácuo a um sólidolaranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g (80%)de sólido amarelo pálido.
Preparação 2
2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (120 g, 628,24mmol) e carbonato de potássio (173,65 g, 1.256,5 mmol) em 900 mL dedimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmol). Agitar areação a temperatura ambiente por 3 horas.
Filtrar os sólidos e verter em 6 L de água. Filtrar os sólidos,lavar várias vezes com água, secar em ar e dissolver em acetato de etila.Lavar com água, seguido por salmoura e então secar sobre sulfato desódio. Filtrar e concentrar em vácuo para -100 mL de volume em cujoponto sólidos começam a colidir. Filtrar então o concentrado abaixo dofiltrado para produzir uma segunda colheita. Lavar com hexano, combinartodos os sólidos e secar em vácuo para produzir 112,3 g de sólido brancogelo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).Preparação 3
2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído
Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250 g,1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 L de dimetilformamidacom brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar a reação a temperaturaambiente por IHora. Filtrar os sólidos e verter em 12 L de água. Filtrar o sólido,lavar várias vezes com água, secar em ar e dissolver em acetato de etila. Secar sobresulfato de magnésio, filtrar e concentrar em vácuo a —1,5 L. Agitar naturalmentedurante toda a noite então filtrar. Lavar o sólido com quantidade mínima de hexanoe secar em vácuo. Concentrar o filtrado em vácuo e triturar com hexano paraproduzir uma segunda colheita de produto que quando combinada com a primeiracolheita iguala 245 g de cristais cristalinos. Repetir para obter uma terceira colheitade 80 g na forma de um pó laranja claro (88% de rendimento global): 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparação 4
(2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1.500 mL de etanol e resfriar em um banho de gelo a 1°C.Adicionar boroidreto de sódio (20,67, 546 mmol) em porções para obteruma solução. Remover o banho de gelo e agitar por 2 horas.Cuidadosamente adicionar a mistura de reação à solução de cloreto deamônio saturada (~4 L) e agitar até completamente finalizado. Extrair comdiclorometano (3 χ 1L) e secar os extratos orgânicos combinados sobresulfato de sódio. Filtrar e concentrar em vácuo para produzir 113 g de umsólido laranja claro: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s,2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H).
Preparação 5
(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol
Preparar o composto título essencialmente da forma preparadapelo método da preparação 4. RMN (DMSOd6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H),7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).Preparação 6
2-bromometil-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno
Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76mmol) em 1.200 mL de THF seco e resinar para 0 grau em nitrogênio.Adicionar PBR3 (59,1 g, 218,3 mmol) em nitrogênio e agitar a O0C por 30minutos. Verter em NaHCOs aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar econcentrar em vácuo para obter 129,4 g produto na forma de um sólidobranco gelo. RMN (CDCl3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).Preparação 7
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno
Preparar o composto título essencialmente da forma preparadapelo método da preparação 6 em 89% de rendimento. ES MS (m/z): 347 (M + 1).Preparação 8
l-ciclo-hexil-3-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
Dissolver l-ciclo-hexil-pirrolidin-2-ona comercialmentedisponível (88,2 g, 527,9 mmol) em 2.500 mL de tetraidrofurano e resfriarpara-78°C. Adicionar 176 mL de LDA 2 M e agitar por ~5 min. Adicionar 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metóxi-benzeno (95 g, 351,9 mmol) e deixar areação aquecer naturalmente para temperatura ambiente. Verter a mistura emcloreto de amônio saturado e extrair duas vezes com diclorometano. Secarsobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo para obter um sólidolaranja. Adicionar hexano e agitar rapidamente antes de filtrar. Lavar a tortado filtro várias vezes com hexano frio para obter 86 g (69%) de um sólidolaranja claro: MS (m/z): 356 (M+).
Preparação 9
l-ciclo-hexil-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-onaDissolver l-ciclo-hexil-3-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona (86 g, 241,4 mmol) em 1.300 mL diclorometano entãoresfriar para 0°C em nitrogênio. Adicionar lentamente BBR3 (120,9 g, 482,75mmol) à solução fria em agitação mantendo a temperatura interna abaixo de3,5°C. Agitar a solução fria por ~2 horas, então verter em 4 L de bicarbonatode sódio saturado e agitar rapidamente por ~20 minutos. Filtrar e lavar osólido com água, então secar em ar no funil. Separar a porção orgânica dofiltrado e lavar com água então salmoura. Secar sobre sulfato de sódio, filtrare concentrar em vácuo. Suspender o sólido laranja resultante emdiclorometano, filtrar, lavar o sólido com diclorometano e secar para produzir10,5 g de sólido branco gelo. Combinar todos os sólidos e secar durante toda anoite em um forno a vácuo a 45°C para produzir 78,6 g (95%) de um sólidolaranja claro: MS: (m/z) 342 (M+).
Preparação 10
Ester 3,5-dicloro-4-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenílico do ácidotriflúor-metanossulfônico
Suspender 1 -ciclo-hexil-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona 73,5 g, 214,75 mmol) em 1.200 mL de diclorometanoe resfriar para 0°C. Adicionar piridina (169,9 g, 2.147,5 mmol) seguido poranidrido tríflico (90,9 g, 322,12 mmol). Verter a mistura em 2 L de água, eseparar as camadas. Lavar com CUSO4 saturado para obter uma emulsão.Adicionar NaCl sólido para obter um precipitado azul sólido com a emulsão.
Adicionar água para preparar a mistura fluida e filtrar o sólido.Rinsar o sólido com água então com diclorometano e separar a camadaaquosa azul da camada orgânica vermelha. Secar sobre sulfato de sódio, filtrare concentrar em vácuo para produzir um óleo vermelho viscoso. Purificar emcromatografia de gel de sílica usando 2 kg de gel de sílica e 25% de acetato deetila /hexano para obter 78,4 g (77%) de um sólido branco gelo: 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) δ 7,8 (s, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,15 (m, 1H),2,85 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,4-1,2(m, 4Η), 1,15 (m, 1Η).
Preparação 11
Ester metílico do ácido 3', 5,-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Dissolver éster 3,5-dicloro-4-(l-ciclo-hexil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico (5 g, 10,54 mmol) em 50 mLde tolueno, adicionar carbonato de sódio 2 M aquoso e evacuar/purgar comnitrogênio 3 vezes. Adicionar ácido p-carboximetilfenilborônico (2,85 g, 15,81mmol), desgaseificar novamente, então adicionar Pd(PPH3)4 (1,22 g, 1,05 mmol).
Desgaseificar/purgar mais uma vez então refluxo durante toda a noite.
Separar as camadas, lavar a camada orgânica com água duasvezes, então lavar com salmoura. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar econcentrar em vácuo para produzir uma espuma marrom. Adicionar acetatode etila para obter um sólido laranja e filtrar para obter 3,8 g de produto.
Concentrar o filtrado para recuperar 0,4 g de mais produto depois dapurificação por meio de cromatografia de gel de sílica usando 25% de acetatode etila: MS (m/z): 460 (M+).
Preparação 12
Ácido 3',5 '-dicloro-4'-(l -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
Colocar 35'-dicloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-éster metílico do ácido carboxílico (45 g, 97,74 mmol) em 2 L de etanole adicionar KOH (27,42 g, 488,7 mmol). Aquecer a mistura a 50°C por ~4 horas.Filtrar a mistura escura através de Celite® enquanto ainda quente. Diluir com ~3L de água e resfriar naturalmente para temperatura ambiente.
Acidificar com ácido clorídrico 1 N para pH de 2, rapidamenteagitando ao mesmo tempo. Filtrar, rinsar com água e secar em vácuo paraproduzir 42 g (96%) de um sólido laranja claro: MS (m/z): 446 (M+). Síntesede 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxopirrolidin-3-ilmetil)-3-fiuorbifenil-4-carbonitrila.
Preparação 13
Combinar a preparação 10 (éster 3,5-dicloro-4-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico) (1,85g, 3,90 mmol), THF (40 mL), ácido 4-ciano-3-fluorfenilborônico (0,77 g, 4,68mmol), carbonato de sódio (1,24 g, 11,70 mmol) e água (10 mL) em umfrasco de fundo redondo. Agitar a mistura a 60°C por 5 minutos e entãoadicionar tetraquistrifenilfosfina de paládio (0,225 g, 0,20 mmol). Aquecer amistura a 80°C e agitar por 3 horas. Resfriar e dividir entre acetato de etila eácido clorídrico aquoso (1 N). Separar a fase orgânica, lavar com água entãosalmoura. Secar o líquido sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar emvácuo. Purificar em gel de sílica (25% de acetato de etila/hexano) paradisponibilizar 1,07 g (62%) do produto: MS (m/z): 445,0 (M+).
Esquema D
<formula>formula see original document page 62</formula>
No esquema D, o lactama (15) é formado reagindo a lactonacom cis ou trans 4-aminociclo-hexanol. Então, o éster 4-(2-oxopirrolidin-l-il)-ciclo-hexílico do ácido nitro-benzóico (16) é formado reagindo (15) comácido 4-nitrobenzóico. Nesta reação, se 15 for o composto hidróxi eis, então16 é o trans éster 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ciclo-hexílico do ácido nitro-benzóico e o 4-hidróxi no composto Id é trans. Se 15 for o compostohidróxido trans, então 16 é o éster 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ciclo-hexílico doácido nitro-benzóico e o 4-hidróxi no composto Id é eis. O composto 4-hidróxi (17) é adequadamente protegido (Ver Greene), preferivelmente comTB SC 1, e o lactama protegido (18) é alquilado com 6 (ver esquema A) paraformar o composto 19. O éter (19) é desprotegido para formar 20 e reagidocom anidrido tríflico para formar 21. O ácido carboxílico (22) é formado poruma reação de copulação de ácido borônico. A amida (23) é formada e entãodesprotegida para formar o composto de fórmula Ic.
Preparação 14
l-(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Adicionar trans-4-aminociclo-hexanol (230 g, 2,0 mol) a γ-butirolactona (140 mL, 1,82 mol) em um frasco de fundo redondo de 1 Lequipado com agitador magnético grande, termômetro econdensador/borbulhador de nitrogênio. Aquecer a mistura a 190°C por68 horas. Resfriar para temperatura ambiente e misturar com água (1 L).
Extrair em diclorometano (10 χ 1,5 L). Secar os extratos sobre sulfato demagnésio, filtrar e evaporar para um sólido marrom. Triturar com éterdietílico para disponibilizar 144,7 g (43%) do composto título: MS (m/z):184 (M+l).
Preparação 15
Ester 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ciclo-hexílico do ácido cis-4-nitro-benzóico
Dissolver 1 -(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona(144 g, 0,79 mol) em tetraidrofurano seco (5 L) e resfriar para-5°C emnitrogênio. Adicionar trifenilfosfina (310 g, 1,185 mol) e ácido 4-nitrobenzóico (198 g, 1,185 mol). Adicionar azodicarboxilato dediisopropila (230 mL, 1,185 mol) em gotas e agitar a temperaturaambiente durante toda a noite.
Adicionar bicarbonato de sódio aquoso saturado (lL)e extrairem diclorometano (2 χ 2,5L) em um funil de separação de 20 L. Secar ascamadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar. Purificar sobre gel de sílica (iso-hexano/acetato de etila 50-100%então 10% de metanol em acetato de etila) para disponibilizar 163 g (62%) docomposto título.
Preparação 16
cis-1 -(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Dissolver éster 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ciclo-hexílico doácido cis-4-nitro-benzóico (87,9 g, 264 mmol) em metanol (1,35 L) e água(150 mL) e tratar com carbonato de potássio (109,5 g, 800 mmol). Agitar atemperatura ambiente durante toda a noite para dar um precipitado branco.Evaporar até secura. Remover o excesso de água misturando com etanol econcentrando até secura em vácuo. Repetir este procedimento. Agitar emtetraidrofurano (1 L) por IHora então filtrar. Evaporar o filtrado até um óleo ecristalizar a partir de éter dietílico (100 mL) para disponibilizar 40 g (83%) docomposto título.Preparação 17
cis-1 - [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -pirrolidin-2-ona
Dissolver cis-l-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (40 g,220 mmol) em diclorometano seco (1 L). Adicionar imidazol (22,5 g, 330mmol) seguido por cloreto terc-butildimetilsilila (50 g, 330 mmol). Agitar emnitrogênio a temperatura ambiente durante toda a noite. Lavar com água (250mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 mL). Secar sobre sulfato demagnésio, filtrar e evaporar até um óleo. Passar através de uma almofada degel de sílica com iso-hexano/acetato de etila (0-50%) para disponibilizar 51 g(79%) o composto título na forma de um óleo amarelo pálido claro: MS(m/z):298 (M+l).
Preparação 18
3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 8 (l-ciclo-hexil-3-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-pirrolidin-2-ona) emum rendimento de 53% começando de 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno e cis-1 [4-(terc-butil-dimetilsilamlóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona.Preparação 19
Cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
Adicionar uma solução de 3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-[4-(terc-butildimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona (8,5 g 15,1mmol) em 25 mL de tetraidrofurano a 0,5 g de catalisador de Pearlman ehidrogenar a mistura resultante em um balão de gás hidrogênio 2 horas. Filtraratravés de Celite® e concentrar para obter um sólido. Purificar em umacromatografia de gel de sílica usando hexano/ acetato de etila para recuperar4,4 g (6 1%) do produto.
Preparação 20
Ester 4- {eis-1 -[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 10 em um rendimento de 88% começando de cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona.
Preparação 21
Acido 4'-{eis-1 -[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil} -3' ,5 '-dicloro-bifenil-4-carboxílico
Preparar o composto título essencialmente pelo métodoproduzir a Preparação 11 em um rendimento de 88% começando de éster 4-{ cis-1 - [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico e ácido 4-carboxifenil borônico.
Tabela 1: As Preparações na Tabela 1 podem ser preparadas essencialmenteda forma descrita in Exemplo 53 exceto que o amina é substituído com oamina da maneira indicada.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Tabela 2: A preparação na tabela 2 pode ser preparada essencialmente daforma descrita na preparação 8a exceto que a amina é substituída pela amina indicada.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
* 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,8-7,75 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 3,85 (s,4H), 3,6-3,55 (m, 2H), 3,4-3,2 (m, 5H), 3,15 (q, 1H), 2,9-2,8 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,75-1,5 (m, 10H), 1,45-1,15 (m, 4H), 1,1-1,0 (m, 1H).Esquema Έ
<formula>formula see original document page 67</formula>
Esquema E mostra a síntese estéreo seletiva para formar ocomposto intermediário 26. O composto 24 é formado acilando o (R)-4-benziloxazolidin-2-ona comercialmente disponível com cloreto de 4-pentenoíla. Ele é então alquilado com um composto 6 opcionalmentesubstituído (ver esquema A) para dar composto de 25. O composto 25 éoxidado para formar o composto intermediário aldeído 26 usando ozônio etrifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante, tal como metaperiodatode sódio.Esquema F
<formula>formula see original document page 68</formula>
No esquema F, o intermediário (27) é convertido ao compostolactama 28 que está na configuração "R". O álcool no ciclo-hexil é protegido(ver Greene) com um grupo protetor adequado, por exemplo, reagindo comTBSCl ou sulfonato de triisopropilsililtrifluormetano para formar o composto29. Uma desproteção é realizada para dar o composto 30 que é então trifladopara formar o composto 31. O composto éster carboxílico (32) é formado econvertido ao ácido (33) por meio de uma hidrólise. Opcionalmente, ocomposto 31 pode ser convertido ao ácido carboxílico 33 diretamente usandoácido 4-carboxifenilborônico. A amida (34) é formada reagindo o ácido comum composto contendo amino apropriado e então desprotegido para formar ocomposto de fórmula Id.
Esquema G
<formula>formula see original document page 69</formula>
No esquema G, o aldeido (27) e convertido no lactama (35)com o estéreo designação de "R." O benzil é removido para formar 36 e então36 é triflado para formar 37. O éster do ácido carboxílico (38) é formado eentão o ácido é formado. A amida (Ie) é formada reagindo o compostocontendo amina apropriado com o ácido (39).Esquema H
<formula>formula see original document page 70</formula>
No esquema Η, o tetraidropirano lactama (40) é formadoreagindo o aldeído de 27 com 4-aminotetraidropirano. A reação resulta nocomposto 40 para ser na configuração estéreo "R". O grupo benzila em 40 éremovido para formar o álcool de 41. O composto 41 é triflado para formar42, e então o éster do ácido carboxílico (43) é formado reagindo com ácido-4-metoxicarbonil fenilborônico. O ácido (44) é formado e então o compostocontendo amina apropriado reage com o ácido (44) para formar a amida docomposto If.Esquema I
<formula>formula see original document page 71</formula>
No esquema I, o composto metóxi (46) é formado reagindo ocomposto hidróxi (45) com iodometano. Então, composto 46 é desprotegidopara formar o composto 47 que é triflado para formar o composto 48. O ésterdo ácido carboxílico (49) é formado reagindo com ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico. O ácido (50) é formado e então o compostocontendo amina apropriado reagem com o ácido (50) para formar o composto Ig.
Preparação 25
(R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
Lavar com nitrogênio um frasco de fundo redondo de 3pescoços de 12 L equipado com um agitador mecânico, sonda da temperaturainterna/entrada de N2, e funil de adição de 1 L por 20 minutos e entãoadicionar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Diluir comtetraidrofurano (THF) (1,8 L) e resfriar em um banho de gelo seco/acetona atéque a temperatura interna seja-74°C. Transferir uma solução de hexano 1,6 Mde n-butil lítio (970 mL, 1.552 mol) para o funil de adição por meio da cânula,e adicionar à solução de oxazolidinona a uma taxa, de maneira tal que atemperatura interna não atinja mais que-65°C. Depois de terminada a adição,agitar a reação naturalmente no banho de resfriamento 30 minutos. Transferircloreto de 4-pentenoíla (175 mL, 1.585 mol) para o funil de adição eadicionar em gotas à solução do ânion por um período de 25 minutos. Agitar areação por 45 minutos no banho de resfriamento. Remover o banho deresfriamento e agitar a reação 18 horas até que ela alcance a temperaturaambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5 L) e éterdietílico (1 L). Separar as camadas e lavar a fase orgânica com água (2X 1 L)então salmoura (1 L). Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (1 L).Secar as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrare concentrar para 390 g de um óleo laranja claro. Purificar este material porcromatografia de gel de sílica usando hexano:acetato de etila para obter 345 g(94,5%) de um óleo amarelo claro.Preparação 26
(R)-4-benzil-3-[2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 L) em um frasco de fiindo redondo de 3pescoços de 12 L, com sonda de temperatura interna/entrada de nitrogênio efunil de adição, em uma atmosfera de nitrogênio e resfriar para-75°C. TransferirLiHMDS 1 M (1,6 L) para o funil de adição e adicionar a uma taxa de maneiratal que a temperatura interna não atinja mais que-60°C. Depois de terminada aadição, agitar a reação naturalmente a-25°C por 30 minutos então resfriar paracerca de-60°C. Neste ponto adicionar 2-bromometil-l,3-dicloro-5 -benzilóxi-benzeno sólido em porções durante 5 minutos. Depois de terminada a adição,transferir o vaso de reação para um banho de acetona a-10°C e manter atemperatura de reação interna abaixo de 10°C por IHora.. Resfriar a mistura para0°C então finalizar com 2 L de ácido clorídrico aquoso 1 N. Transferir a misturapara um funil de separação de 22 L e diluir com 2,5 L de água e 2 L de éter.
Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar a fase orgânicacombinada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrar para 800 g deum óleo espesso. Purificar em cromatografia de gel de sílica usandohexano:acetato de etila para obter 597 g, (86%) de um óleo incolor.
Preparação 27
4-(4-(R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo -butiraldeído
Resfriar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) ediclorometano (800 mL) a-74°C. Borbulhar ozônio, produzido por meio dogerador de ozônio A-113 a uma taxa de 75%, através da reação por meio de arcarreador a uma taxa de 5 CFM até que a solução adquira uma cor azul(aproximadamente 3 horas). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) comouma solução em 200 mL de diclorometano e agitar a reação naturalmenteatingindo ao mesmo tempo temperatura ambiente durante a noite. Concentrar asolução em vácuo e purificar por cromatografia de gel de sílica usando umgradiente de 20-50% de acetato de etila em hexano para obter 82,1 g (82%) doproduto na forma de uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).
Procedimento alternativo para preparar 4-(4-(R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído:
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF(21 mL) e água (7 mL) com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg,0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmol) e agitar a reação4 horas a temperatura ambiente. Finalizar a reação com água e extrair comacetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio 1 N aquosoentão salmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar em vácuo. Purificar o material bruto por cromatografia de gel desílica usando hexano: acetato de etila para eluir o produto puro, Concentrar asfrações contendo produto em vácuo para disponibilizar 0,46 g (48%) doproduto desejado. MS (m/z): 526 (M+).
Preparação 28
3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de dicloroetano (600 mL), sulfato demagnésio (100 g), diisopropiletilamina (20,26 g, 156,7 mmol), cis-4-amino-ciclo-hexanol (11 g, 95,5 mmol), e 4-(4-(R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (32 g, 62,69 mmol) atemperatura ambiente em um frasco purgado com nitrogênio por 24 horas, em umborbulhador de nitrogênio. Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (80 g) e agitarIHora. Adicionar 50 mL de diisopropiletilamina e 20 g de triacetoxiboroidreto desódio antes de aquecer a mistura para 50°C em rotavapor girando ao mesmotempo a pressão ambiente. Depois de IHora de aquecimento da mistura para umatemperatura interna de 70°C, resfriar a reação a 35 °C, adicionar água e filtrar.Diluir o filtrado com éter e separar as camadas. Lavar a camada orgânica com 1:1água: salmoura, então extrair as camadas aquosas combinadas com éter. Secar asfases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, e concentrar para cerca de 48 gde um óleo. Purificar por meio de coluna de sílica usando um gradiente em etapasde 9:1, então 9:5 acetato de etila:metanol para obter 22 g (78%) do produto naforma de uma espuma branca: MS (m/z): 448 (M+).
Preparação 29
3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 28 em um rendimento de 54% começando de trans-aminociclo-hexanol e 4-(4-(R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxobutiraldeído: MS (m/z): 448 (M+).
Preparação 30
3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-l-cis-(44riisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Agitar uma mistura de 3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona(20,3 g, 45,27 mmol) e 30mL de diclorometano em um banho de gelo/acetona. Adicionar piridina (4,3 g, 54,33 mmol) seguido por sulfonato de triisopropilsililtrifluormetano (15,3,49,8 mmol). Remover o banho frio e agitar a reação 30 minutos. Verter em500 mL de água, separar as camadas e extrair a fase aquosa com 50 mL dediclorometano. Secar a fase orgânica combinada sobre sulfato de sódio, filtrare concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia de gel de sílica eluindocom 9:1 a 7:3 hexano:acetato de etila para dar 24,3 g (88,8%) do produto naforma de uma espuma mármore: MS (m/z): 604 (M+).Preparação 31
3-(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 31 em um rendimento de 99% começando de 3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona:MS (m/z): 604 (M+).
Preparação 32
(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-[4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona
Combinar 10,8 g de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona, 5,4 g de terc-cloreto debutildimetilsilila, e 2,7 g de imidazol em 50 mL de dimetilformamida seca eagitar a temperatura ambiente durante a noite. Verter em 300 mL de salmourae extrair duas vezes com 200 mL de éter dietílico. Lavar os extratoscombinados com salmoura, secar sobre sulfato de magnésio e concentrar atésecura em vácuo. Purificar em cromatografia de gel de sílica usando 10-15%de acetato de etila em hexano para recuperar 11,5 g do produto na forma deum óleo.Preparação 33
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-cis-l-(4triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Adicionar uma solução de 3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-1 -cis-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (24,3 g,40,18 mmol) em 250 mL de acetato de etila a 5 g de catalisador de Pearlman ehidrogenar a mistura resultante em um balão de gás hidrogênio 2 horas. Filtraratravés de Celite® e concentrar para 20,7 g de (100%) de uma espuma: MS(m/z): 515 (M+l).Preparação 34
(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 32 começando de 3-(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 29) e cloreto de terc-butildimetilsilila.Preparação 35
(R)-trans-l-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 34 começando de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l-[4-(terc-butildimetil silanilóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona.Preparação 36
(R)-Cis-l-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 34 começando de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-[4-(tent-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona.
Preparação 37
(R)-Trans-1 - [4-(triisopropil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -3 -(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 35 em um rendimento de 91% começando de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l-[4-(triisopropil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-piiTolidin-2-ona: MS (m/z): 5 14 (M+).
Preparação 38
Ester 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-cis-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Agitar uma solução de(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-cis-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (20,7 g, 40,22 mmol)em 150 mL de piridina em um banho de gelo/água 10 minutos, entãoadicionar anidrido tríflico (12,48 g, 44,25 mmol) durante 5 minutos por meiode seringa. Remover o banho de resfriamento e agitar a reação 18 horas atemperatura ambiente. Resfriar para 0°C em um banho de gelo/salmoura eadicionar 500 mL de água lentamente de maneira tal que a temperaturainterna não atinja mais que 5°C. Transferir para funil de separação, diluir com300 mL de éter, separar as camadas e então extrair a camada aquosa com 150mL de éter. Lavar a camada orgânica combinada com água, secar sobresulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio decromatografia de gel de sílica eluindo com 40-50% de acetato de etila/hexanopara recuperar 25 g de (96%) do produto: MS (m/z): 646 (M+).Preparação 39
Ester 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 38 começando de (R)-trans-l-[4-(triisopropil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-pirrolidin-2-ona.
Preparação 40
Ester 4- ((R)-Cis-1 -[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 38 começando de (R)-cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-pirrolidin-2-ona.
Preparação 41
Ester 4- {(R)-trans-1 -[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pinOlidin-3-ilmetil}-3,5-dicloro -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Agitar uma solução de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-trans-l-(4 tertbutildimetilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (4,2 g, 8,9mmol) e N-fenil-bis-trifluormetanosulfonimida (3,2 g, 8,9 mmol) em 50 mLde diclorometano. Adicionar trietilamina (1,8 g, 17,8 mmol) e agitar a reação18 horas a temperatura ambiente. Lavar a mistura com uma solução de 5% deácido cítrico em água, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar emvácuo. Purificar por meio de cromatografia de gel de sílica eluindo com hex-30% de acetato de etila para recuperar 4,3 g de (79%) do produto.
Preparação 42
Acido 4'- {(R)-trans-1 -[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil} -3', 5 '-dicloro-bifenil-4-carboxílico
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 44 começando de éster 4-{(R)-trans-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil} -3,5 -diclorofenílico doácido triflúor-metanossulfônico e ácido 4-carboxifenilborônico.
Preparação 43
Éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-cis-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)^iiTolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxíli
Borbulhar nitrogênio através de uma mistura de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-cis-l-(44riisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)^irrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico (12,2 g, 18,87 mmol),ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (4,1 g, 22,64 mmol), carbonato de sódio(6 g, 56,6 mmol), 50 mL de água, e 150 mL de tetraidrofurano por 30 minutosa temperatura ambiente. Adicionar tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,7 g, 1,47mmol) pesando em um frasco carregado com nitrogênio e transferindo omaterial na forma de um sólido seco para o frasco de reação. Borrifar mais 5minutos, então aquecer a 80°C 1 Horta. Diluir com 50 mL de cada um de água eacetato de etila, separar as camadas e extrair a camada aquosa com 25 mL deacetato de etila. Depois de combinar as camadas orgânicas, lavar com 50 mLde salmoura, secar sobre sulfato de magnésio e concentrar em vácuo. Purificarem sílica eluindo com 10-30% de acetato de etila em hexano para dar 11,1 g de(93%) do produto na forma de uma espuma mármore: MS 10 (m/z): 632 (M+).
Preparação 44
Ester metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-piirolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxíli
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 43 em um rendimento de 80% começando de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxotrans-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico: MS (m/z): 632 (M+).
Preparação 45
Ácido 3l,5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-cis-l-(4-triisopropilsilaniloxi ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Agitar uma mistura de éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-cis-l-(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]^bifenil-4-carboxílico (35,6 g, 56,26 mmol), 150 mL de THF e 100 mL demetanol em nitrogênio em um banho de gelo/água. Adicionar uma solução dehidróxido de lítio (4,04 g, 168,79 mmol) em 100 mL de água. Agitar a mistura4 horas a RT. Resfriar a solução a cerca de 1°C em um banho de gelo/acetona,diluir com 500 mL de água, então ajustar o pH a cerca de 2-3 com ácidoclorídrico aquoso 0,5 M. Extrair com acetato de etila (3 X 150 mL), lavar com100 mL de cada, água e salmoura então secar sobre sulfato de magnésio.Filtrar, e concentrar a 34,6 g de (99%) de uma espuma.Preparação 46
Ácido 3', 5' -dicloro-41- [(R)-2-oxo-trans-1 -(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-3 -ilmetil] -bifenil-4-carboxílico
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 42 em um rendimento de 74% começando de éster metílico doácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans- l-(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico e hidróxido de sódio: MS(m/z): 617(M-H).
Preparação 47
Ácido 4'-{(R)-cis-l-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil}-3 ',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílicoTratar uma solução de éster 4-{(R)-cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil} -3,5 -dicloro -fenílico doácido triflúor-metanossulfônico (3 g, 4,96 mmol) em 90 mL de dimetoxietanocom trifenilfosfina (525 mg, 2 mmol). Desgaseificar colocando em vácuo esubstituindo atmosfera com nitrogênio várias vezes. Adicionar Pd(OAc)2(150 mg, 0,67 mmol), ácido 4-fenilborônico (0,82 g, 4,96 mmol), 15 mL demetanol e então 12 mL de carbonato de sódio 2 N. Refluxar por 2 horas,concentrar em vácuo e diluir o resíduo com 100 mL de ácido cítrico aquoso5% e 100 mL de acetato de etila. Separar as camadas, secar a camadaorgânica sobre sulfato de magnésio e concentrar em vácuo. Purificar emcromatografia de gel de sílica usando 70% (hexano/acetato de etila 90/10) emclorofórmio para recuperar 2,62 g de sólido.
Preparação 48
(R)-3- {3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-cis-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma mistura de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-cis-l-(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico(4 g, 5,46 mmol), l-(2-flúor-etil)-piperazina (2,97 g, 12,12 mmol) ediisopropiletilamina (3,13 g, 24,24 mmol) em 125 mL de diclorometano comcloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (3,1 g, 16,16mmol) e agitar a temperatura ambiente durante toda a noite. Diluir com 150mL de bicarbonato de sódio saturado e separar camadas. Lavar a camadaorgânica com 150 mL de água então 100 mL de salmoura. Extrair as camadasaquosas combinadas com 100 mL de diclorometano e combinar com acamada orgânica original. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar, concentrar epurificar por meio de cromatografia de sílica para dar 4 g de (67%) produto naforma de uma espuma: MS (m/z): 732 (M+).
Preparação 49
(Racêmico)-cis-l-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)ciclo-hexil]-3-[3,5-dicloro-4'-(tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pinOlidin-2-ona
O composto título pode ser preparado essencialmente da formadescrita na preparação 8a exceto pelo uso de ácido 4'-{cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil}-3', 5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico e tiomorfolina.Tabela 1: As preparações na tabela 1 podem ser preparadas essencialmenteda forma descrita na preparação 6a exceto pelo uso de ácido 4'-{(R)-cis-l-[4-(terc-butildimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-piirolidin-3-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico aci (Preparação 44) e a amina é substituída pelaamina indicada.
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>
Preparação 61
Cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-[3,5-dicloro-4'-(l,l-dioxo-1 -lambda*6*-tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2 -aMisturar o racêmico cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-[3,5-dicloro-4'-(tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (320 mg, 0,5 mmol) com 25 mL de diclorometano e tratarcom ácido metacloroperbenzóico (2 equivalentes). Agitar a mistura 3 horasentão purificar por cromatografia de troca iônica usando e cartucho SAX ediclorometano para recuperar 310 mg (92%) de um sólido.
Tabela 2: A Preparação na tabela 2 pode ser preparada essencialmente daforma descrita no exemplo 3 exceto pelo uso de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico e a amina é substituída pela amina indicada.
<table>table see original document page 83</column></row><table>Tabela 3: As preparações na tabela 3 podem ser preparadas essencialmenteda forma descrita na preparação 8a exceto pelo uso de ácido 4'-{(R)-trans-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico (Preparação 39b) e a amina é substituída pelaamina indicada.
<table>table see original document page 84</column></row><table>
Preparação 68
Éster 4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4,-(44rifluormetil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-l-il} -ciclo-hexílico do ácido trans-metanossulfônico
Dissolver (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-l-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona(0,419 g, 0,70 mmol) em 10 mL de diclorometano seco a 0°C. Adicionartrietilamina (0,18 mL, 1,41 mmol) seguido por anidrido metanossulfônico(0,06 ml, 0,77 mmol). Agitar a temperatura ambiente por 5 horas. Finalizarcom ácido clorídrico aquoso INe extrair com acetato de etila. Lavar oextrato com ácido clorídrico aquoso 1 N, bicarbonato de sódio aquososaturado então salmoura. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrarem vácuo. Filtrar através de um tampão de sílica pequeno para recuperar 0,45g de (95%) do composto título: MS (m/z): 675 (M+).
Preparação 69
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de 4-(4-(R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 27) (10,4 g,20 mmol) e 4-aminotetraidropirano (2 g, 20 mmol) em diclorometano (100mL) com ácido acético (1 mL, 20 mmol). Agitar a reação IHora atemperatura ambiente então adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (12,6 g,60 mmol) e agitar por mais 4 horas a temperatura ambiente. Finalizar comágua e separar a camada orgânica. Lavar com salmoura, secar sobre sulfato demagnésio, filtrar e remover o solvente em vácuo. Purificar em cromatografiaem coluna de gel de sílica usando hexano: acetato de etila para disponibilizar4,93 g de (57%) do produto desejado: MS (m/z): 434 (M+).Preparação 70
(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-onaHidrogenar uma solução de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(tetraidropiran-4-il)-pirrolidin-2-ona (4,9 g, 11 mmol) em acetato deetila (50 mL) com 20% em peso de hidróxido de paládio em carbono (0,5 g) e1 atm de hidrogênio. Filtrar através de Celite® para remover o catalisador econcentrar em vácuo para disponibilizar 3,8 g de (97%) do produto desejado.MS (m/z): 344 (M+).Preparação 71
Éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Resfriar uma solução de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-ona (3,8 g, 11 mmol) em piridina (50 mL)a °C e tratar com anidrido trifluormetanossulfônico (2,8 mL, 16,6 mmol).Agitar naturalmente a solução por 2 horas a temperatura ambiente entãofinalizar com ácido clorídrico INe extrair com acetato de etila. Lavar acamada orgânica com salmoura, secar sobre sulfato de magnésio, e filtrar.
Concentrar em vácuo para disponibilizar 4,58 g de (87%) doproduto desejado: MS (m/z): 475 (M+).
Preparação 72
Ester metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-1-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-1-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico (3,0 g, 6,3 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (2,3g, 13 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,73 g, 0,63 mmol) emdimetoxietano (40 mL) com carbonato de potássio aquoso 2 M (9,5 mL).Aquecer a mistura a 80°C durante toda a noite. Resfriar para temperaturaambiente, finalizar com ácido clorídrico INe extrair com acetato de etila.Lavar a camada orgânica com salmoura, secar sobre sulfato de magnésio, efiltrar. Purificar o material bruto por cromatografia de gel de sílica usandohexano: acetato de etila para disponibilizar 2,56 g de (88%) do produtodesejado: MS (m/z): 462 (M+).
Preparação 73
Acido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(tetraidro-piran-4-il)-pinOlidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Tratar uma solução de éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico(2,56 g, 5,5 mmol) em metanol (25 mL) com hidróxido de sódio aquoso 5 N(5,5 mL). Aquecer a reação a 60°C e agitar por IHora. Resfriar paratemperatura ambiente, finalizar com ácido clorídrico INe extrair a camadaaquosa com acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura, secarsobre sulfato de magnésio, e filtrar. Remover o solvente em vácuo paradisponibilizar 2,48 g de (100%) do produto desejado: MS (m/z): 448 (M+).
Preparação 74
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-diflúor-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pinOlidin-2-ona
Preparar o composto título em um rendimento quantitativopelo procedimento de copulação 1 começando de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico e cloridrato de 4-difluorpiperidina.
Misturar ácido 3',5'-dicloro-4,-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)^irrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico(0,15 g, 0,24 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,058 g, 0,3mmol), N-metilmorfolina (0,1mL, 0,9 mmol), hidróxi benzotriazol (0,04 1 g, 0,3 mmol) e cloridrato de4-difluorpiperidina (0,08 g, 0,49 mmol) em CH2Cl2 (15 mL). Agitar a reaçãopor 12 horas a temperatura ambiente então finalizar com ácido clorídricoaquoso INe extrair com acetato de etila. Lavar o extrato com bicarbonato desódio aquoso saturado então salmoura. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrare concentrar. Purificar em cromatografia de gel de sílica para recuperar 0,175g de (100%) do composto título.
Preparação 75
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título em um rendimento de 51% peloprocedimento de copulação 1 começando de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-piirolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico e cloridrato de 4-trifluormetil-piperidina.
Misturar ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-l-(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico(0,94 g, 1,52 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,358 g, 1,83mmol), N-metilmorfolina(0,50 mL, 4,57 mmol), hidróxi benzotriazol (0,511 g, 1,52 mmol) e cloridratode 4-trifluormetil-piperidina (0,466 g, 3,05 mmol) em CH2Cl2 (15 mL). Agitara reação por 12 horas a temperatura ambiente então finalizar com ácidoclorídrico aquoso INe extrair com acetato de etila. Lavar o extrato combicarbonato de sódio aquoso saturado então salmoura. Secar sobre sulfato demagnésio, filtrar e concentrar. Purificar em cromatografia de gel de sílica pararecuperar 0,586 g de (51%) do composto título: MS 25 (m/z): 753 (M+).
Preparação 76
Sal de cloridrato de 3-[3-Cloro-2'-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1 -ciclo-hexil-pirrolidin-2-ona
Carregar um frasco com ácido 3'-cloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-2-carboxílico (70 mg, 0,17 mmol), EDCI (65mg, 0,34 mmol) e HOBt (23 mg, 0,17 mmol). Dissolver em DMF (0,1 M) eadicionar trietilamina (95 μΕ, 0,68 mmol) e N-metil piperazina (34 mg, 0,34mmol). Agitar a temperatura ambiente durante toda a noite. Verter em água eextrair com éter. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Purificarsobre gel de sílica. Dissolver o resíduo em cloreto de metileno e acidificarcom HCl 4 N em dioxano. Concentrar in vácuo que disponibiliza 57 mg(63%) do composto título: Espectro de massa mlz = 494,3 (M+H-HCi).
Preparação 77
4-Bromo-2-trifluorometóxi-benzaldeído
Adicionar 4-bromo-l-iodo-2-(trifluormetóxi)benzeno (22,04 g,60 mmol) a um frasco de 3 pescoços de 1.000 mL equipado com uma barra deagitação magnética, termopar, funil de adição, e entrada de N2 e substituir aatmosfera no frasco por nitrogênio. Depois de adicionar THF anidro (300mL), resfriar a mistura para-74°C e tratar em gotas com uma solução de t-butil lítio (70 mL de solução 1,7 M, 120 mmol). Agitar a solução resultantepor 90 minutos e então tratada em gotas com uma solução de N-formilmorfolina (14,52 g, 126 mmol) em THF (15 mL). Agitar a mistura mais 15minutos a-74°C e então aquecer naturalmente para 0°C durante IHora.Finalizar a reação pela adição de ácido cítrico 0,25 M (200 mL) e extrair comacetato de etila (1 χ 300 mL). Lavar a camada orgânica com solução decloreto de sódio saturada (1 χ 200 mL), secar sobre sulfato de magnésioanidro, filtrar através de Celite®, e concentrar até um óleo. Purificar oproduto bruto por meio de cromatografia de gel de sílica eluindo com hexanopara disponibilizar 8,24 g de (51%) do produto na forma de cristaiscristalinos: 1H RMN (300 MHz5CDCl3) δ 10,32 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,3 Hz,1H), 7,63-7,53 (m, 2H).Preparação 78
(4-Bromo-2-trifluormetóxi-fenil)-metanol
Preparar o composto título essencialmente pelo método dapreparação 4 em um rendimento de 98% começando de 4-bromo-2-trifluormetóxi-benzaldeído: 1H RMN (300 MHzjCDCl3) δ 7,50-7,44 (m, 2H),7,43-7,39 (m, 1H), 7,74 (d, J=5,8 Hz, 2H), 1,79 (t, J=6,lHz, 1H).Preparação 79
4-Bromo-1 -bromometil-2-trifluormetóxi-benzeno
Adicionar (4-bromo-2-(trifluormetóxi)fenil)metanol (9,757 g,36 mmol) e diclorometano (180 mL) a um frasco de 500 mL equipado comuma barra de agitação magnética e entrada de N2. Resfriar a solução para O0Ce então tratar com trifenilfosfina (11,33 g, 43 mmol) e tetrabrometo decarbono (14,26 g, 43 mmol). Agitar a reação a 0°C por 45 minutos, aquecerpara temperatura ambiente e agitar mais IHora. Lavar a reação com água (2 χ180 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (1 χ 180 mL), então secarsobre sulfato de magnésio anidro. Filtrar através de Celite® e concentrar emvácuo até secura.
Dissolver o resíduo em hexano, filtrar para remover o óxido detrifenil fosfina, e concentrar a um óleo incolor. Purificar o produto bruto pormeio de cromatografia de gel de sílica eluindo com hexano para disponibilizar10,5 g de (88%) do produto na forma de um óleo incolor: 1H RMN (300MHzjCDCl3) δ 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 4,46 (s, 3H).
Preparação 80
4-Bromo-1 -dibromometil-2-trifluormetil-benzeno
Adicionar 4-metil-3(trifluormetil) bromo benzeno (5,0 g, 20,9mmol), N-bromosuccinimida (9,308 g, 52,3 mmol), peróxido de benzoíla (200mg, 0,84 mmol), e tetracloreto de carbono (100 mL) a um frasco de 500 mLequipado com uma barra de agitação magnética, condensador de refluxo, eentrada de N2. Refluxar a reação com agitação por 16 horas então resfriar paratemperatura ambiente. Concentrar a mistura em vácuo para um resíduo laranjae adicionar hexano. Filtrar através de um tampão pequeno de gel de sílica econcentrar o filtrado em vácuo para dar 7,6 g de (92%) do produto na formade um sólido branco: 1H RMN (300 MHz5CDCl3) δ 8,08 (d, 1H, J=8,3 Hz),7,80 (dd, 1H, J=I,8 Hz, J=8,6Hz), 7,70 (d, 1H, J=I,9 Hz), 7,91 (s, 1H).
Preparação 81
4-Bromo-2-trifluormetil-benzaldeído
Combinar 4-bromo-1 -(dibromometil)-2-(trifluormetil)benzeno(6,66 g, 16,8 mmol), nitrato de prata (14,8 g, 87,3 mmol), THF (250 mL), eágua (35 mL) em um frasco de 500 mL equipado com uma barra de agitaçãomagnética, condensador de refluxo, e entrada de N2. Refluxar a misturamantendo ainda a agitação por 2,5 horas então resfriar para temperaturaambiente. Filtrar a reação através de Celite®, adicionar acetato de etila (250mL) e lavar com água (2 χ 200 mL) então solução de cloreto de sódio aquososaturada (1 χ 200 mL). Secar sobre sulfato de magnésio anidro, concentrarpara um óleo laranja, e purificar o produto bruto por meio de cromatografia degel de sílica eluindo com hexano para disponibilizar 3,46 g de (81%) doproduto na forma de um óleo claro: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 10,35-10,33 (m, 1Η), 8,0 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,93 (d, 1H, J=I,4 Hz), 7,86 (dd, 1H,J=I,2Hz, J=8,3Hz).Preparação 82
4-Bromo-1 -bromometil-2-trifluormetil-benzeno
Tratar uma mistura de 4-bromo-2-(trifluormetil) benzaldeído(6,52 g, 25,8 mmol) e metanol (250 mL) em um frasco de 500 mL comboroidreto de sódio (778 mg, 20,6 mmol). Agitar a reação a temperaturaambiente por IHora então diluir com acetato de etila (300 mL). Lavar comágua (2 χ 200 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (IX 200 mL), entãosecar sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da filtração, concentrar asolução em vácuo até secura. Adicionar dimetilformamida (250 mL) aoresíduo e resinar em um banho de gelo antes de tratar com tetrabrometo decarbono (12,78 g, 38,5 mmol) e trifenilfosfina (10,11 g, 38,5 mmol) por 3horas. Adicionar acetato de etila (300 mL) e lavar com água (2 χ 200 mL)então solução de cloreto de sódio saturada (1 χ 200 mL). Secar sobre sulfatode magnésio anidro e concentrar em vácuo. Purificar o produto bruto pormeio de cromatografia de gel de sílica eluindo com hexano para disponibilizar6,02 g de (74%) do produto na forma de um óleo claro: 1H RMN (300MHz5CDCl3) δ 7,78 (d, 1H, J=I,9Hz), 7,68 (dd, 1H, J=I,9Hz, J=8,3Hz), 7,47(d, 1H, J=8,3 Hz), 4,57 (s, 2H).
Tabela 4: As preparações na tabela 4 são preparadas essencialmente pelométodo da preparação 8 exceto pela substituição do 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metoxibenzeno pelo reagente apresentado na coluna 3.
<table>table see original document page 91</column></row><table>Preparação 85
Ester metílico do ácido 4'-(l-Ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Combinar 3-(4-bromo-2-(trifluormetóxi)benzil)-1 -ciclo-hexilpirrolidin-2-ona (9,68 g, 23,0 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (8,29 g, 46,1 mmol), dicloro[ 1,1-bis(difenilfosfma)ferroceno]paládio (II) (2,87 g, 3,9 mmol), dioxano (400mL) e DMSO (8 mL) em um frasco de 1 L equipado com uma barra deagitação magnética, condensador de refluxo, e entrada de N2. Adicionaracetato de potássio (9,04 g, 92,1 mmol) e aquecer para 80°C mantendo aindaa agitação por 2 horas. Resfriar para temperatura ambiente, filtrar através degel de sílica e rinsar com acetato de etila (400 mL). Lavar com água (2 χ 400mL) e solução de cloreto de sódio saturada (1 χ 400 mL), então secar sobresulfato de magnésio anidro e concentrar até um óleo. Purificar o produto brutopor meio de cromatografia de gel de sílica eluindo com 10% a 20% de acetatode etila em hexano para disponibilizar 9,86 g de (90%) do produto na formade um sólido branco. MS (m/z): 476 (M+l).
Preparação 86
Ester metílico do ácido 4'-(l-Ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3'-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico
Preparar o composto título essencialmente pelo métododescrito para a preparação 85 exceto pelo uso de 3-(4-Bromo-2-trifluormetil-benzil)-l-ciclo-hexil-pirrolidin-2-ona (Preparação 84). MS (m/z): 460 (Μ+ 1).
Preparação 87
Acido 4'-(l-Ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3 '-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Combinar 4'-((l-ciclo-hexil-2-oxopirrolidin-3-il) metil)-3'-(trifluormetóxi) bifenil-4-carboxilato de metila (9,15 g, 19,2 mmol), THF(175 mL) e água (175 mL) em um frasco de 500 mL equipado com uma barrade agitação magnética. Mantendo ainda a agitação em um banho de gelo tratara mistura com hidróxido de lítio monoidratado (2,42 g, 57,7 mmol). Agitar areação por 30 minutos, aquecer para temperatura ambiente e agitar mais 16horas. Diluir com acetato de etila (250 mL) e lavar com água (250 mL).
Adicionar ácido clorídrico (2 N) à camada aquosa até que e;a se torne ácidaentão extrair com acetato de etila (2 χ 300 mL). Lavar os extratos comsolução de cloreto de sódio saturada aquosa (1 χ 250 mL), secar sobre sulfatode magnésio anidro e concentrar para disponibilizar 6,98 g de (79%) doproduto na forma de um sólido branco: MS (m/z): 462 (M+l).
Preparação 88
Acido 4'-( 1 -Ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-3' -trifluormetil-bifenil-4-carboxílico
Preparar o composto título essencialmente pelo métododescrito para a preparação 87 exceto pelo uso de éster metílico do ácido 4'-(1-Ciclo-hexil-2-oxo^iirolidin-3-ilmetil)-3,-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico.MS (m/z): 446 (M+l).
Tabela 5: As preparações na tabela 5 são preparadas essencialmente pelométodo da preparação 74 exceto pela substituição de 4-difluorpiperidina
<table>table see original document page 93</column></row><table>Preparação 93
(R)-cis-l-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona
Preparar o composto título pelo procedimento na preparação6a usando ácido 4'-{(R)-Cw-I-[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico e l-(2-flúor-etil)-piperazina.Preparação 94
(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Suspender hidreto de sódio (0,45 g, 11,15 mmol) em 10 mL dedimetilformamida seca a 0°C. Depois da agitação por 10 minutos, adicionar asolução de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1 -(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (2,50 g, 5,58 mmol) em 5 mL de dimetilformamidaseca. Agitar a mistura resultante por 15 minutos a 0°C. Adicionar iodometano(1,40 mL, 22,32 mmol) e aquecer naturalmente a mistura para temperaturaambiente. Agitar a reação a temperatura ambiente por mais 12 horas entãofinalizar com água e filtrar o precipitado branco. Secar em vácuo pararecuperar 2,59 g do composto título: MS (m/z): 462 (M+).Preparação 95
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Agitar (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-1 -(4-metóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (2,59 g, 5,61 mmol) e hidróxido depaládio (20% em carbono) (0,300g, 10% em peso) em 100 mL de acetato deetila. Borbulhar gás hidrogênio pela solução mantendo ainda a agitação atemperatura ambiente por 5 minutos. Agitar a mistura em uma atmosfera degás hidrogênio por 5 horas. Filtrar através de Celite® e concentrar em vácuopara recuperar 2,08 g do composto título (99%). MS (m/z): 372 (M+).Preparação 96
Éster 3,5-dicloro-4-[(R)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico
Dissolver (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-trans-1 -(4-metóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (2,08 g, 5,63 mmol) em 15 mL de secarpiridina a 0°C. Adicionar anidrido trifluormetanossulfônico (1,42 mL, 8,45mmol) em gotas. Agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Finalizar comHCl INe extrair com acetato de etila. Lavar o extrato com HCl 1 N,bicarbonato de sódio aquoso saturado então salmoura. Secar sobre sulfato demagnésio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar em cromatografia emcoluna flash e recuperar 2,134 g de (76%) do composto título: MS (m/z): 504CM+).
Preparação 97
éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Misturar éster 3,5-dicloro-4-[(R)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico(2,134 g, 4,24 mmol), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borônico (0,926 g, 5,09mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,490 g, 0,42 mmol) e 6,36 mL desolução de K2CO3 2 M em DME (10 mL). Agitar por 12 horas a 80°C.
Finalizar a reação com água e extrair com acetato de etila. Lavar o extratocom salmoura e secar sobre sulfato de magnésio. Purificar em cromatografiaflash para recuperar 1,68 g de (81%) do composto título: MS (m/z): 490(M+).
Preparação 98
Acido 3', 5 '-Dicloro-4'- [(R)-trans-1 -(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
Combinar éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (1,60g, 3,3 mmol), MeOH (15 mL) e solução de NaOH 1 N (15 mL). Agitar por 3horas a 10°C. Concentrar em vácuo e finalizar com HCl 1 N. Filtrar oprecipitado branco e rinsar o sólido com água. Secar em vácuo para recuperar1,32 g de (86%) do composto título: MS (m/z): 476 (M+).
Exemplo 1
amida do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3-flúor-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Adicionar carbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol) e peróxidode hidrogênio (30% em água, 0,5 mL) a uma solução da preparação 13 (3',5'-dicloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxopirrolidin-3 -ilmetil)-3 -flúor-bifenil-4-carbonitrila) (88 mg, 0,2 mmol) em DMSO (3 mL). Agitar a reação atemperatura ambiente por 12 horas. Dividir a mistura entre acetato de etila (20mL) e água (20 mL). Separar a camada orgânica, lavar três vezes com água(15 mL de cada) então salmoura (15 mL). Depois de secar a camada orgânicasobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo porcromatografia de gel de sílica com 1:1 acetato de etila/hexano paradisponibilizar o composto título: MS (m/z): 463 (M+).
Exemplo 2
Sal de cloridrato de l-ciclo-hexil-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
Combinar a preparação 10 (éster 3,5-dicloro-4-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-fenílico do ácido triflúor-metanossulfônico) (250mg, 0,53 mmol), anidrido 4-clorocarbonilfenilborônico (263 mg, 0,53 mmol)e Pd(PPH3)4 (61 mg, 0,053 mmol) e purgar com nitrogênio. Adicionar 2-(piperazin-1-il)etanol (0,32 mL, 2,6 mmol) seguido rapidamente pordimetoxietano (5 mL) e carbonato de sódio 2 M (1 mL) e aquecer a 80°C por1Hora. Resfriar para temperatura ambiente e verter em hidróxido de sódio 1N. Extrair com acetato de etila e lavar a camada orgânica duas vezes comágua, seguido por salmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar invácuo. Purificar em coluna SCX (carregar e lavar com metanol, eluir comamônia 2 M em metanol). Dissolver o óleo resultante em cloreto de metileno.
Adicionar ácido clorídrico 2 M em éter (1 mL) e concentrar em vácuo. Re-dissolver em pequenas quantidades de cloreto de metileno e adicionar emgotas ao éter vigorosamente agitado. Filtrar o precipitado e secar em forno avácuo para disponibilizar 231 mg (74%) do composto título: MS (m/z): 558 (M+).
Exemplo 3
1 -ciclo-hexil-3 - [3,5 -dicloro-4'-(piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
Procedimento de copulação 1
Dissolver ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,200g, 0,448 mmol) emdiclorometano (5 mL) e adicionar piperidina (50 mg., 0,582 mmol) bem comodiisopropiletilamina (0,26 mL, 1,48 mmol) em atmosfera inerte. Esfriar areação em banho de gelo (0°C) e adicionar cloridrato de (N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,112 g, 0,5 82 mmol). Abaixarnaturalmente a reação para temperatura ambiente durante 2 horas, diluir comdiclorometano (50 mL) e lavar com hidróxido de sódio 1,0 N (30 mL) esalmoura (30 mL). Coletar fase orgânica, secar sobre sulfato de magnésioanidro e concentrar em pressão reduzida. Purificar em cromatografia de gel desílica para obter 109 mg (47%) do produto na forma de um sólido brancogelo: MS (m/z): 513 (M+).
Tabela 6: O Exemplo na tabela 6 pode ser preparado essencialmente da formadescrita pelo procedimento de copulação 1 no exemplo 3 exceto que a aminaé substituída pela amina indicada.
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Preparação 6a
1 -ciclo-hexil-3 - [3,5 -dicloro-4'-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
Procedimento de copulação 2
Dissolver ácido 3', 5'-ciclo-hexil-2-oxo-ilmetil)-bifenil-4 -carboxílico (10 g, 22,40 mmol) em diclorometano (100 mL) e adicionar 1,1'-carbonil-diimidazol (3,81 g, 23,5 mmol). Agitar em atmosfera de argônio atemperatura ambiente IHora então adicionar N-metilpiperazina (2,36 g, 23,5mmol). Agitar IHora, diluir reação com água, separar as camadas então lavarseqüencialmente com hidróxido de sódio 1,0 N, água e salmoura. Coletar afase orgânica, secar sobre sulfato de magnésio anidro e concentrar em pressãoreduzida. Purificar por meio de cromatografia flash usando metanol 5% emdiclorometano para recuperar 10,8 g de (78%) do produto na forma de umsólido branco: MS (m/z): 528 (M+).
Tabela 7: O exemplo ou preparações na tabela 7 podem ser preparadosessencialmente da forma descrita pelo procedimento de copulação 2 napreparação 6a exceto que a amina é substituída pela amina indicada.
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Procedimento alternativo para preparar o exemplo 7 e o sal deHCl deste: Colocar ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-piiTolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (2,277 g, 5,1 mmol) em diclorometano seco (50mL) e adicionar cloreto de oxalila (647 mg, 5,1 mmol), e agitar por uma hora.
Concentrar para dar cloreto de 4-ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenílico. Dissolver em THF (20 mL) e adicionar 1-metilpiperazina (1,2 g, 12,4 mmol) e agitar por 16 horas. Adicionardiclorometano e lavar com NaOH IMe água. Secar sobre sulfato de sódio,filtrar e concentrar. Dissolver em diclorometano (10 mL) e adicionar HCl eméter (2 Μ, 1 mL) e concentrar para dar 67 mg (36%) do composto título naforma de um sólido laranja. Espetro de massa (apci) m/z=556,2 (M+H).Exemplo 39
Ácido {[31,5 '-dicloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acetico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Procedimento de copulação 3
Suspender ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,25 g, 0,56 mmol) e N-hidroxisuccinimida (0,078g, 0,67 mmol) em dioxano anidro (5 mL). Agitar atemperatura ambiente e adicionar Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida (0, 138 g,0,67 mmol) dissolvido em dioxano anidro (5 mL), em gotas, durante 20minutos. Agitar reação durante toda a noite. Filtrar precipitado branco gelo(uréia) e lavar com dioxano frio (10 mL).
Adicionar glicina (0,057g, 0,75 mmol) e bicarbonato de sódio(0,063g, 0,75 mmol) à solução (10 mL, 0,56 mmol). Agitar a reação selada, atemperatura ambiente durante toda a noite.
Concentrar o volume da mistura de reação em 2/3 em vácuoreduzido, acidificar com ácido clorídrico concentrado a 0°C e coletar o sólidobranco resultante por meio de filtração. Purificar por meio de cromatografiaflash eluindo com gradiente de 5% de isopropanol/93% de diclorometano/ 2%de ácido acético a 20% de isopropanol/78% de diclorometano/2% de ácidoacético para recuperar 0,097 g (35%) de produto na forma de um sólidobranco: MS (m/z): 503 (M+).Tabela 8: O exemplo na tabela 8 pode ser preparado essencialmente da formadescrita pelo procedimento de copulação 3 no exemplo 39 exceto que a aminaé substituída pela amina indicada.
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplo 43
Metil-(lH-tetrazol-5-il)-amida do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 107</formula>
Procedimento de copulação 4
Tratar uma solução de ácido 3',5'-dicloro-4l-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,50 g, 1,12 mmol) emdiclorometano (15 mL) com 3 gotas de dimetilformamida então cloreto deoxalila (0,14 g, 1,14 mmol) e agitar por IHora a temperatura ambiente.Adicionar esta solução em gotas a uma outra solução de metil-(lH-tetrazol-5-il)-amina [Finnegan,W.G. et. al., JOC, 1953, 18, 770] (0,166 g, 1,67 mmol),trietilamina (0,34 g, 3,36 mmol) e DMAP (0,014 g, 0,114 mmol) emtetraidrofiirano (10 mL) a 0°C. Aquecer a reação a temperatura ambiente eagitar por 16 horas em N2. Temperar a reação com ácido clorídrico 1 N, diluircom água e extrair com diclorometano. Secar a camada orgânica com sulfatode sódio e purificar o produto bruto por HPLC para disponibilizar 188 mg(32%) do composto título: MS (m/z): 527 (M +).
Tabela 9: O exemplo na tabela 9 pode ser preparado essencialmente da formadescrita pelo procedimento de copulação 4 no exemplo 43 exceto que a aminaé substituída pela amina indicada.
<table>table see original document page 108</column></row><table>Exemplo 46
Cloridrato de l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
Dissolver 10,6 g de (20,07 mmol) racêmico l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4l-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona em diclorometano (-20 mL) e, rapidamente agitar ao mesmo tempo,adicionar lentamente 21 mL de ácido clorídrico 1 N em éter dietílico. Agitarrapidamente por -15 minutos, filtrar e rinsar o sólido com éter dietílico. Secarem vácuo para produzir 11,2 g de (100%) de um sólido branco: MS (m/z): 528.
Procedimento alternativo para preparar o exemplo 46: O usodo procedimento para sintetizar a preparação 76 e o uso dos regentes ácido3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico(350 mg, 0,78 mmol) e N-metil piperazina (157 mg, 1,6 mmol) disponibiliza103 mg (23%) do composto título: Espetro de massa (apci) m/z=528,2 (M+H-HC1).
Exemplo 47
Azetidin-3 -ilamida de ácido3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pinOlidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Dissolver racêmico 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,200 g, 0,448 mmol) emdiclorometano (5 mL) e adicionar 1,1 '-carbonil-diimidazol (0,11 Og, 0,670mmol). Agitar em atmosfera de argônio a temperatura ambiente e checar oprogresso da reação por meio de TLC. Adicionar éster terc-butílico do ácido3-amino-azetidina-l-carboxílico (0,093 g, 0,53 8 mmol) e continuar a agitar,checando o progresso por meio de LC/MS. Uma vez que o material de partidafoi completamente consumido, diluir a reação com diclorometano (50 mL) elavar com hidróxido de sódio 1,0 N (30 mL) então salmoura (30 mL). Coletara fase orgânica, secar sobre sulfato de magnésio anidro e concentrar empressão reduzida. Dissolver o resíduo em dioxano (20 mL), adicionar ácidoclorídrico 4 N-dioxano (10 mL) e agitar 1/2 hora para obter um resíduo oleosono vaso de reação.
Concentrar e então diluir com diclorometano (100 mL).Finalizar com bicarbonato de sódio saturado solução (50 mL), secar a faseorgânica de sulfato de magnésio e concentrar a espuma. Purificar por meio decromatografia flash, eluir com gradiente de 100% de diclorometano a 10% deamônia metanol/90% de diclorometano para obter 0,014 g (7,6%) de umaespuma branca: MS (m/z): 500 (M+).Exemplo 48
(3-amino-ciclo-hexil)-amida do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Dissolver racêmico ácido 3', 5,-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (1,00 eq.) em diclorometano (5-10mL) e adicionar 1, Γ-carbonil-diimidazol (1,50 eq.). Agitar em atmosfera deargônio a temperatura ambiente e checar o progresso da reação por meio deTLC. Adicionar éster terc-butílico do ácido (3-amino-ciclo-hexil)-carbâmico(1,05-2,0 eq.) e continuar a agitação, checando o progresso por meio deLC/MS. Uma vez que o material de partida foi completamente consumido,diluir a reação com diclorometano (50 mL) e lavar com hidróxido de sódio1,0 N (30 mL) e salmoura (30 mL). Coletar a fase orgânica, secar sobresulfato de magnésio anidro e concentrar em pressão reduzida.
Purificar por meio de cromatografia flash eluindo comgradiente de 100% de diclorometano a 10% de amônia metanol/90% dediclorometano para recuperar éster terc-butílico do ácido {1-[3',5'-dicloro-4'-(1 -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-carbonil] -piperidin-3 -il} -carbâmico. Dissolver o éster terc-butílico do ácido {l-[3',5'-dicloro-4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-
bifenil-4-carbonil]-piperidin-3-il}-carbâmico (0,40, 0,65mmol)em dioxano (20 mL), adicionar ácido clorídrico 4 N-dioxano (10 mL) e agitar30 min, Concentrar em vácuo, diluir em diclorometano (100 mL) e adicionarbicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL). Secar a fase orgânica comsulfato de magnésio e concentrar a uma espuma: MS (m/z): 528 (M+).
Exemplo 49
1-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(piperazina1l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 111</formula>
Dissolver racêmico éster terc-butílico do ácido 4-[3',5'-dicloro-4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-piperazina-l-carboxílico (0,843g, 1,37 mmol) em diclorometano (25 mL) eresfriar em banho de gelo a 0°C mantendo ainda a agitação em uma atmosferainerte. Adicionar trietilsilano (0,5 mL) e ácido trifluoracético (5,0 mL) àmistura e permitir que a temperatura atinja a temperatura ambiente. Monitorara reação por meio de TLC. Uma vez que o material de partida é consumido,diluir a reação com diclorometano e temperar com bicarbonato de sódiosaturado. Coletar a fase orgânica e o extrato da fase aquosa comdiclorometano (2 χ 50 mL). Combinar fases orgânicas e secar sobre sulfato demagnésio. Extrair o material desejado com meio ácido ligado à resina (SCX)para obter 0,656 g de (93%) de sólido branco: MS (m/z): 514,0 (M+1).
Exemplo 50
(4-amino-ciclo-hexil)-amida do ácido 3',5'-dicloro-4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Dissolver racêmico éster terc-butílico do ácido 1-[3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-piperidin-4-il}-carbâmico (1,21 g, 1,92 mmol) em diclorometano (25 mL) eresinar em um banho de gelo (0°C) mantendo ainda a agitação em atmosferainerte. Adicionar trietilsilano (0,5 mL) e ácido trifluoracético (5,0 mL) àmistura e permitir que a temperatura atinja a temperatura ambiente. Uma vezque o material de partida é consumido, diluir a reação com diclorometano etemperar com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separar as camadas eextrair a fase aquosa com diclorometano (2 χ 50 mL). Combinar as fasesorgânicas e secar sobre sulfato de magnésio. Extrair o material desejado commeio ácido ligado à resina (SCX) para obter 0,945 g de (93%) de uma espuma(93%): MS (m/z) 528 (M+).
Exemplo 51
Ácido 3',5'-dicloro-4,-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Dissolver racêmico (2-dimetilamino-etil)-metil-amida do ácido3,5'-dicloro-4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico(0,097g, 0,183 mmol) em diclorometano (5 mL) em atmosfera de argônio.Adicionar ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,045 g, 0,200 mmol) e agitar atemperatura ambiente por IHora. Concentrar em pressão reduzida e purificarpor meio de cromatografia flash eluindo com gradiente (100%) diclorometanoa 25% de metanol/ 75% de diclorometano para obter 0,086g (8 7%) de umsólido branco: MS (m/z): 546 (M+).
Exemplo 52
(l-óxi-piridin-4-ilmetil)-amida do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Dissolver racêmico (piridin-4-ilmetil)-amida do ácido 3',5'-dicloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-carboxílico(0,100 g, 0,186 mmol) em diclorometano (5 mL) em atmosfera de argônio.
Adicionar ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,055 g, 0,233 mmol) e agitar atemperatura ambiente por IHora. Concentrar em pressão reduzida. Purificarpor meio de cromatografia flash eluindo com um gradiente de 100% dediclorometano a 25% de metanol /diclorometano para obter 0,089 g de (86%)do produto na forma de um sólido branco: MS (m/z): 552 (M+).
Exemplo 53
3-[4'-(4-acetil-piperazina-l-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-l-ciclo-hexilpirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 113</formula>
Dissolver racêmico l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-a (0,082 g, 0,158 mmol) emdiclorometano (5 mL), adicionar solução de hidróxido de sódio 1,0 N (0,5mL) e cloreto de acetila (0,020 mL, 0,281 mmol). Agitar a mistura selada,durante toda a noite a temperatura ambiente. Diluir a reação comdiclorometano (20 mL) e lavar com hidróxido de sódio 1,0 N (10 mL) entãosalmoura (5 mL). Coletar a fase orgânica, secar sobre sulfato de magnésioanidro e concentrar em pressão reduzida. Purificar por meio de cromatografiaflash eluindo com um gradiente (100%) diclorometano a 5% de amôniametanol/95% de diclorometano para obter 0,065 g de (74%) do produto naforma de uma espuma branca: MS (m/z): 556 (M+).
Exemplo 54
Amida do ácido 4 [3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil] -piperazina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Dissolver racêmico éster terc-butílico do ácido 4-[3',5'-dicloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-carbonil] -piperazina-1-carboxílico (0,40, 0,65mmol) em dioxano (20 mL), adicionarácido clorídrico 4 N em dioxano (10 mL) e agitar 30 min para obter umresíduo laranja no vaso de reação. Concentrar em vácuo, diluir o resíduo comágua (10 mL) e adicionar cianeto de potássio (0,55 g, 0,68 mmol). Agitar areação a temperatura ambiente para obter um precipitado branco. Filtrar osólido e lavar com água. Dissolver o sólido em diclorometano e concentrarem vácuo para produzir uma espuma clara. Usar meio ácido de fase sólidaligada à resina (SCX) para remover material de partida residual para obter0,168 g de (46%) do produto na forma de um sólido branco: MS (m/z): 557CM+).Exemplo 55
1 -ciclo-hexil-3 - [3,5-dicloro-4'-( 1,1 -dioxo-1-lambda* 6* -tiomorfolina-4-carbonil) bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 115</formula>
Dissolver racêmico l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,1 85 g, 0,349mmol) em THF (10 mL) e adicionar ácido meta-cloro-perbenzóico (0,135 g,0,785 mmol). Adicionar mais ácido meta-cloro-perbenzóico conformenecessário para conduzir a reação até o fim. Diluir a reação com acetato deetila, lavar duas vezes com hidróxido de sódio 1,0 N, secar a fase orgânicasobre sulfato de magnésio e concentrar em pressão reduzida para produziruma espuma branca. Purificar o material bruto por meio de cromatografiaflash eluindo com um gradiente de 100% de diclorometano a 10% deisopropanol/dicloro metano para obter 0,21 g de (94%) do produto na formade uma espuma branca: MS (m/z): 563 (M+).
Exemplo 56
(2-amino-etil)-amida do ácido 3,5'-dicloro-4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Dissolver racêmico ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico 0,200 g, 0,448 mmol) emdiclorometano (5 mL) e adicionar Ι,Γ-carbonil-diimidazol (0,125g, 0,760mmol). Agitar a mistura em uma atmosfera de argônio a temperaturaambiente e checar o progresso da reação por meio de TLC. Adicionar N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butila (0,140 mL, 0,896 mmol) e continuar aagitação, checando o progresso por meio de LC/MS. Uma vez que o materialde partida foi completamente consumido, diluir a reação com diclorometano(50 mL) e lavar com hidróxido de sódio 1,0 N (30 mL) então salmoura (30mL). Coletar a fase orgânica, secar sobre sulfato de magnésio anidro econcentrar em pressão reduzida. Purificar por meio de cromatografia flasheluindo com gradiente diclorometano a 10% a amônia metanol/90% dediclorometano. Dissolver o material recuperado (0,40, 0,65 mmol) emdioxano (20 mL), adicionar ácido clorídrico 4 N-dioxano (10 mL) e agitar 30min para obter um resíduo oleoso no vaso de reação. Concentrar a mistura emvácuo então diluir com diclorometano (100 mL). Finalizar com solução debicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), separar as camadas, secar afase orgânica com sulfato de magnésio e concentrar a 0,155 g de (71%) doproduto na forma de uma espuma branca: MS (m/z): 490 (M+2).
Exemplo 57
Piperidin-4-ilamida do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Dissolver racêmico ácido 3', 5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,200g, 0,448 mmol) emdiclorometano (5 mL) e adicionar 1, 1'-carbonil-diimidazol (0,125g, 0,760mmol). Agitar em atmosfera de argônio a temperatura ambiente e checar oprogresso da reação por meio de TLC. Adicionar éster terc-butílico do ácido4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,180 g, 0,90 mmol) e continuar a agitaçãoaté que o material de partida seja completamente consumido. Diluir a reaçãocom diclorometano (50 mL) e lavar com hidróxido de sódio 1,0 N (30 mL)então salmoura (30 mL). Coletar a fase orgânica, secar sobre sulfato demagnésio anidro e concentrar em pressão reduzida. Purificar por meio decromatografia flash eluindo com gradiente (0-100%) diclorometano a 15% deamônia metano a 85% de diclorometano. Depois de concentrar, dissolver oéster terc-butílico do ácido 4-{[3',5,-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-piperidina-l-carboxílico em dioxano(20 mL), adicionar ácido clorídrico 4 N-dioxano (10 mL) e agitar 1/2 horapara obter um resíduo oleoso no vaso de reação. Concentrar a mistura emvácuo então diluir em diclorometano (100 mL). Finalizar com soluçãobicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), secar a fase orgânica sobresulfato de magnésio e concentrar para obter 0,195g (82%) de uma espumaamarela: MS (m/z): 530 (M+2).Exemplo 58
4- [3', 5 '-dicloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-1 -metil-piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
Tratar uma solução de racêmico l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(hexaidropirrol[ l,2-um]pirazina-2-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pinOlidin-2-ona (0,245 g, 0,46 mmol) em dimetilformamida (6 mL) com 60% de hidretode sódio (0,037 g, 0,93 mmol) e agitar por 15 minutos a temperatura ambienteem uma atmosfera de nitrogênio. Resfriar a reação a 0°C, tratar comiodometano (0,25 g, 1,76 mmol) e então agitar a temperatura ambiente por 16horas em uma atmosfera de nitrogênio. Finalizar a reação com ácidoclorídrico 1 N, diluir com acetato de etila e lavar com água. Secar a camadaorgânica com sulfato de sódio e purificar por cromatografia de gel de sílicausando um gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano paradisponibilizar produto. Recristalizar a partir de acetona/éter dietílico paradisponibilizar 81 mg (32%) do composto título: MS (m/z) 542 (M+).Preparação 59a
l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(2,5-diaza-biciclo[2,2,l]heptano-2-carbonil)-bifeml-4-ilmetil]-piiTolidm-2-ona
<formula>formula see original document page 118</formula>
Dissolver éster terc-butílico do ácido 5-[3',5'-dicloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-carbonil] -2,5 -diaza-biciclo[2.2,l]heptano-2-carboxílico quiral (0,119 g, 0,19 mmol) emdiclorometano (3 mL), tratar com ácido trifluoracético (1 mL) e agitar porIHora a temperatura ambiente. Remover o solvente em vácuo, dissolver oresíduo em acetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio aquoso saturadoentão água.
Secar a camada orgânica com sulfato de sódio, concentrar emvácuo e purificar o produto bruto por cromatografia de gel de sílica usandoum gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar100 mg (100%) do composto título: MS (m/z): 526 (M+).Exemplo 60
l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-((lS,4S)-5-isopropil-2,5-diazabiciclo[2.2,l]heptano-2-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 118</formula>
Tratar uma solução de l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-onaquiral (0,096 g, 0,18 mmol) em metanol (3 mL) e acetona (0,105 g, 1,81mmol) com cianoboroidreto de sódio (0,055 g, 0,88 mmol) e então ácidoacético (0,057 g, 0,94 mmol). Agitar a mistura por 3 horas a temperaturaambiente em uma atmosfera de nitrogênio, diluir com acetato de etila e lavarcom bicarbonato de sódio saturado então água. Secar a camada orgânica comsulfato de sódio e purificar o produto bruto por cromatografia de gel de sílicausando um gradiente de 0 a 10% de metanol em diclorometano paradisponibilizar 71 mg (68%) do composto título: MS (m/z): 568 (M +).
Preparação 61a e Exemplo 62
1-ciclo-hexil-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
Tratar uma solução de l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,67 g, 1,30 mmol)em dimetilformamida (7 mL) com l-bromo-2-fluoretano (0,99 g, 7,80 mmol)e aquecer a 550C por 16 horas em uma atmosfera de nitrogênio. Resfriar areação, diluir com acetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio aquososaturado então água. Secar a camada orgânica com sulfato de sódio e purificaro produto bruto por cromatografia de gel de sílica usando um gradiente de 0 a10% de metanol em diclorometano para disponibilizar 0,47 g de (64%) docomposto título na sua forma racêmica. Separar nos enantiômeros por HPLCquiral (Coluna Chiralpak AD 8 χ 33 cm, isocrático 90:10 3Aetanol:acetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 400 mL/min, 300 nM UV)para disponibilizar 286 mg do isômero 1 (>99% ee) e 283 mg do isômero 2(98,9% ee): MS (m/z): 560, Checar a pureza de cada isômero usando HPLCquiral (Coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ 150 mm, isocrático 90:10 3Aetanol:acetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 mL/min, 270 nM).
Preparação 61a: Isômero 1 elui a 8,2 minutos
Exemplo 62: Isômero 2 elui a 12,6 minutos.Exemplo 63 e 64
1 -ciclo-hexil-3 - [3,5-dicloro-4'-(morfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 120</formula>
Separar 1,2 g do composto título racêmico (Exemplo 4) emseus enantiômeros por HPLC quiral (Coluna Chiralpak AD 8 χ 33 cm,isocrático 90:10 3A etanolracetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 400mL/min, 300 nM UV) para disponibilizar 528 mg de enantiômero 1 (98,8%ee) e 560 mg de enantiômero 2 (98,7% ee): MS (m/z): 515 (M +). Checar apureza de cada isômero por HPLC quiral (Coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ 150mm, isocrático 90:10 3A etanohacetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina,0,6 mL/min, 270 nM).
Exemplo 63 Isômero 1 elui a 8,5 minutos,
Exemplo 64 Isômero 2 elui a 11,7 minutos.
Exemplo 65 e 66
Cloridrato de l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pinOlidin-2-ona
<formula>formula see original document page 120</formula>
Separar 5,5 g de sal de cloridrato do composto racêmico(Exemplo 46) nos enantiômeros por HPLC quiral (Coluna Chiralpak AD 8 χ33 cm, isocrático 90:10 3A etanohacetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina,400 mL/min, 300 nM UV) para disponibilizar 2,57 g de enantiômero 1 (>99%ee) e 2,85 g de enantiômero 2 (99% ee): MS (m/z): 528 (M +). Checar apureza usando HPLC quiral (Coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ 150 mm,isocrático 90:10 3A etanol:acetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6mL/min, 270 nM).
Exemplo 65 Isômero 1 elui a 8,8 minutos.
Exemplo 66 Isômero 2 elui a 13,5 minutos.
Exemplo 67 e 68
Cloridrato de 1-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Separar 8,06 g do sal de cloridrato do composto racêmico emseus enantiômeros por HPLC quiral (Coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ 150 mm,isocrático 90:10 3A etanolracetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6mL/min, 270 nM UY) para disponibilizar 2,56 g de enantiômero 1 (>94% ee)e 3,6 g de enantiômero 2 (99% ee): MS (m/z): 556 (M +). Checar a purezausando HPLC quiral (Coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ 150 mm, isocrático 90:103A etanol: acetonitrila com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 mL/min, 270 nM).Isômero 1 elui a 6,6 minutos. Isômero 2 elui a 8,9 minutos. Converter cadaisômero ao seu sal de ácido clorídrico dissolvendo em EtOH, tratando comum equivalente de cloreto de acetila e concentrando até secura em vácuo.
Exemplo 67 é o sal de HCl do isômero 1.
Exemplo 68 é o sal de HCl do isômero 2.
Exemplo 69
1 -ciclo-hexil-3 -[3,5 -dicloro-4'-(4-metil-4-óxi-piperazina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparar o composto título essencialmente pelo método doexemplo 51 em um rendimento de 56% começando de racêmico 1-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-metil^iperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona: MS (m/z): 544 (M +).
Exemplo 70
l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-metil-4-óxi-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparar o composto título essencialmente pelo método doexemplo 51 em um rendimento de 95% começando de l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona(Isômero 2, Exemplo 66): MS (m/z): 544 (M +).
Exemplo 71
l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-4-óxi-piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparar o composto título essencialmente pelo método doexemplo 51 começando de racêmico l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(4-15 isopropil-piperazina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (Exemplo7): MS (m/z): 572 (M +).Exemplo 72
1 -ciclo-hexil-3- {3,5-dicloro-4'-[4-(2,2,2-triflúor-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Tratar uma solução de l-ciclo-hexil-3-[3,5-dicloro-4'-(piperazina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,182 g, 0,35mmol) e Ν,Ν-diisopropil etil amina (0,32 g, 2,47 mmol) em THF (10 mL)com éster 2,2,2-trifluoretílico do ácido trifluormetano sulfônico (0,41 g, 1,77mmol) e aquecer a refluxo por 3 horas em N2. Adicionar mais Ν,Ν-diisopropiletil amina (0,13 g, 1,03 mmol) e éster 2,2,2-trifluoretílico do ácidotrifluormetano sulfônico (0,24 g, 1,03 mmol) e continuar a aquecer a refluxopor mais 2 horas. Resfriar a reação para temperatura ambiente, diluir comacetato de etila e lavar com bicarbonato de sódio saturado então água. Secar acamada orgânica com sulfato de sódio e purificar o produto bruto por HPLCde fase reversa para disponibilizar 91 mg (43%) do composto título: MS(m/z): 596 (M+).
Exemplo 73
sal de cloridrato de 3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -eis-1 -(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-a
<formula>formula see original document page 123</formula>
piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -eis-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (26,2 g, 35,75 mmol), 100 mL de tetraidrofurano e71,5 mL de fluoreto de tetrabutil amônio IMa temperatura ambiente durantetoda a noite. Concentrar em vácuo e diluir com 500 mL de bicarbonato desódio saturado, 500 mL de água, 250 mL de hexano e 250 mL de acetato deetila. Depois da separação das camadas, lavar a orgânica 300 mL de 1:1bicarbonato saturado:água, 250 mL de água então 100 mL de salmoura. Secarsobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para 20,5 g de uma espuma.Dissolver em uma mistura de 100 mL de 3:1 etanol:acetato de etila, e tratarcom 45 mL de ácido clorídrico 1 N em éter. Concentrar em vácuo e diluircom 150 mL de acetato de etila. Filtrar o sólido e secar em vácuo 1H.Misturar com 150 mL de acetato de etila, lavar e filtrar para obter um sólidobranco. Secar por 72 horas a 35-37°C em vácuo para recuperar 19,2 g de(87%) do produto: MS (m/z): 576 (M+).
Procedimento de desproteção 2:
Alternativamente, misturar 250 mg de cis-l-[4-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-ciclo-hexil] -3 - [3,5 -dicloro-4'-(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona com 15 mL de metanol e 0,8 mLde ácido clorídrico 1 N. Então, aquecer a 40°C 4 horas. Concentrar até securaem vácuo e purificar por cromatografia de gel de sílica usando 10% demetanol em clorofórmio para recuperar 105 mg de sólido. Opcionalmente,para preparar o sal de HCl, dissolver em 20 mL de diclorometano e adicionar1 equivalente de ácido clorídrico 1 N em éter dietílico. Concentrar até securaem vácuo: MS (m/z): 576 (M+).
Tabela 10: O exemplo na tabela 10 pode ser preparado essencialmente daforma descrita pelo procedimento de desproteção 2 no exemplo 73 exceto quea preparação que é desprotegida é indicada na coluna 3.
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Exemplo 76, 78 e 84 são sais de HCl.
Exemplo 87
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluoraietil-piperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 126</formula>Preparar o composto título usando o procedimento de descritono exemplo 73 e usando a preparação 62 para proteger. MS (m/z) 596 (M+).
Tratar uma solução de 3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1 -(4-triisopropilsilaniloxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (0,548 g, 0,78 mmol) em 15 mL de tetraidrofuranoseco com uma solução de tetraidrofurano 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio(1,55 mL, 1,55 mmol) e agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Finalizar areação com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair com acetato deetila. Lavar o extrato com salmoura, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar até secura em vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de gelde sílica para recuperar 0,448 g de (97%) do composto título: MS (m/z): 596 (M+).
Tabela 11: O exemplo na tabela 11 pode ser preparado essencialmente daforma descrita pelo procedimento de desproteção 2 no exemplo 73 exceto quea preparação que é desprotegida é indicada na coluna 3.
<table>table see original document page 127</column></row><table>
Exemplo 90 e 91 são sais de HCl.Exemplo 92
(R)-1 -ciclo-hex-3 -enil-3 - [3,5 -dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ihnetil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Dissolver fluoreto de tetrabutilamônio triidratado (0,436 g,1,36 mmol) em 5 mL de acetonitrila. Adicionar água (0,05 mL, 2,72 mmol) eagitar por 10 minutos. Adicionar éster 4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1 -il} -ciclo-hexílico do ácido trans metanossulfônico (0,458 g, 0,68 mmol). Agitar a80°C por 12 horas. Finalizar com bicarbonato de sódio aquoso saturado eextrair com acetato de etila. Lavar o extrato com salmoura. Secar a camadaorgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificarem cromatografia de gel de sílica para recuperar 0,036 g de (9%) do compostotítulo: MS (m/z): 579 (M+).
Exemplo 93
(R)-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-4-óxi-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -eis-1 -(4-hidróxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-a
<formula>formula see original document page 128</formula>
Adicionar (R)-cis-1 -[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona (Preparação 93) (0,193 g, 0,28 mmol) a 10 mL dediclorometano seco, resfriar em banho de gelo com ácido m-cloroperoxibenzóico (0,075 g de grau comercial 77%, 0,335 mmol). Agitarpor 30 minutos e concentrar a reação até secura. Purificar em sílica com 10%de metanol em clorofórmio para disponibilizar 0,171 g de (R)-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -3 - { 3,5 -dicloro-4' - [4-(2-flúor-etil)-4-óxi-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona: MS (M/e): 707 (M+1).
Dissolver o (R)-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-4-óxi-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona em 15 mL de etanol e tratar com solução de ácidoclorídrico 1 N. Aquecer a reação durante toda a noite a 40°C então concentrarem vácuo para disponibilizar quantitativamente o composto título: MS (m/z): 592 (M+).
Exemplo 94
(R)-3 - [3,5 -dicloro-4 '-(1,1 -dioxo-1 -lambda* 6* -tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]trans-l-(4-hidróxi-ciclo-hexil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
Dissolver (R)-trans-1 -[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -3 - [3,5 -dicloro-4' -(tiomorfolina-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -pirrolidin-2-ona (Preparação 65) (0,366 g, 0,55 mmol) em 25 mL de metanol e resfriarem um banho de gelo. Tratar a solução com peroximonossulfato de potássio(0,694 g, 1,13 mmol) dissolvido em 5 mL de água. Agitar a reação por 16horas a temperatura ambiente e então aquecer para 45°C por 2 horas.
Remover o solvente em vácuo, diluir com água e extrair duas vezes comacetato de etila. Lavar as camadas orgânicas com salmoura, combinar e secarsobre sulfato de magnésio. Concentrar em vácuo para disponibilizar umrendimento quantitativo do produto: MS (m/z): 579 (M+).Exemplo 95
(R)-3 - [3,5 -dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
Tratar uma solução de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-l-(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,25 g, 0,56mmol), cloridrato de 4-(trifluormetil)piperidina (0,13 g, 0,67 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,23 g, 0,67 mmol), e 4-metilmorfolina (0,18 mL, 1,67mmol) em diclorometano (10 mL) com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,13 g, 0,67 mmol) e agitar atemperatura ambiente por 6 horas. Finalizar a reação com ácido clorídrico 1 Ne extrair com acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura, secarsobre sulfato de magnésio, e filtrar. Purificar o material bruto porcromatografia em coluna de gel de sílica usando hexano: acetato de etila paradisponibilizar 0,23 g de (72%) do produto desejado: MS (m/z): 583 (M+).
Tabela 12: O exemplo na tabela 12 pode ser preparado essencialmente daforma descrita no exemplo 95 exceto que a amina é substituída pela aminaindicada.
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table>
Exemplo 104
(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-diflúor-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 132</formula>
Preparar o composto título em rendimento de 97% peloprocedimento de desproteção 1 começando de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-diflúor-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1 -(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pinOlidin-2-ona.
Tratar uma solução de (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-diflúor-piperidina4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans- l-(4-triisopropilsilanilóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (0,175 g, 0,24 mmol) em 15 mL de tetraidrofuranoseco com um solução de tetraidrofurano 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio(0,7 mL, 0,7 mmol) e agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Finalizar areação com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extrair com acetato deetila. Lavar o extrato com salmoura, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar até secura em vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia de gelde sílica para recuperar 0,097 g de (71%) do composto título: MS (m/z): 565(M+).
Tabela 13: O exemplo na tabela 13 pode ser preparado essencialmente daforma descrita no exemplo 3 exceto pelo uso de ácido 4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (Preparação 87) esubstituição da amina pela amina indicada.
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>Tabela 14: O exemplo na tabela 14 pode ser preparado essencialmente daforma descrita no exemplo 3 exceto pelo uso de ácido 4'-(1-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3'-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico (Preparação 88) esubstituição da amina pela amina indicada.
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>
Exemplos 116-120 são os sais de TFA em virtude de o TFAser usado na purificação por HPLC de fase reversa.
Tabela 15: O exemplo na tabela 15 pode ser preparado essencialmente daforma descrita no exemplo 53 exceto pelo uso de ácido 4'-(l-Ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-3'-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico (Preparação 88)e substituição da amina pela amina indicada.
<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>
Exemplo 125
(R)-3-[3,5-4'-4'-(4-trifluormetil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
Misturar ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxopinOlidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (0,350 g, 0,74 mmol),cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,2 16 g, 1,11mmol), N-metilmorfolina (0,33 mL, 2,95 mmol), hidroxibenzotriazol (0,247g, 0,74 mmol) e cloridrato de 4-trifluormetil-piperidina (0,226 g, 1,47 mmol)em CH2Cl2 (10 mL). Agitar por 12 horas a temperatura ambiente. Finalizarcom HCl INe extrair com acetato de etila. Lavar o extrato com bicarbonatode sódio aquoso saturado salmoura. Secar sobre sulfato de magnésio, filtrar econcentrar em vácuo. Purificar em cromatografia em coluna flash pararecuperar 0,350 g de (78%) do composto título: MS (m/z): 611 (M+).
Exemplo 126
(R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-diflúor-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-metoxi-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
Preparar o composto título essencialmente da forma descritana preparação 48 começando de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-trans-l-(4-metóxi-ciclo-hexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico e 4,4-difluoropiperazina. MS (m/z): 580 (M+).
Na seguinte seção ensaios enzimáticos e funcionais sãodescritos que são usados para avaliar os compostos da invenção.
Ensaio enzimático de Ilp HSD tipo 1
A atividade de 1 Ιβ-HSD tipo I Humano é medida ensaiando aprodução de NADPH por ensaio de fluorescência. Compostos sólidos sãodissolvidos em DMSO para uma concentração de 10 mM. Vinte microlitrosde cada são então transferidos para uma coluna de uma placa de Nunc depolipropileno de 96 poços onde eles são adicionalmente diluídos 50 vezesseguido por subseqüente titulação duas vezes, dez vezes através da placa comDMSO adicional usando um sistema automatizado Tecan Genesis 200. Placassão então transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeçade 96 poços Tecan Temo anexada e um leitor de placa Ultra 384. Reagentessão fornecidos em placas Nunc de polipropilano de 96 poços e sãodispensados individualmente em placas de ensaio Molecular Devices HighEfficiency de 96 poços (40 μίνροςοε e capacidade) da seguinte maneira: 9μL/ρος;ο de substrato (2,22 mM de NADP, 55,5 μΜ de Cortisol, 10 mM deTris, 0,25% de Prionex, 0,1% de Triton X100), 3 μL/poços de água a poçosdo composto ou 3μΙ. aos poços de controle e padrão, 6 μL/pocos de enzima11 β-HSD tipo 1 recombinante humano, 2 μL/poços de diluições docomposto. Para o último cálculo da porcentagem de inibição, uma série depoços é adicionada que representa mínimo e máximo de ensaio: um conjuntocontendo substrato com 667 μΜ de carbenoxolona (fundo), e um outroconjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo).Concentração de DMSO final é 0,5% para todos os compostos, controles epadrões. Placas são então colocadas em um agitador pelo braço robótico doTecan por 15 segundos antes de ser revestidas e empilhadas por um períodode incubação de três horas a temperatura ambiente. Depois de finalizada estaincubação, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente doempilhados e coloca-as na posição para adição de 5 μL/poços de uma soluçãode carbenoxolona 250 μΜ para interromper a reação enzimática. Placas sãoentão agitadas mais uma vez por 15 segundos então colocadas em um leitorde microplaca Ultra 384 (355 EX/460EM) para detecção de fluorescênciaNADPH. Dados, por exemplo, compostos no ensaio 11 β-HSD 1 sãoapresentados a seguir:
<table>table see original document page 139</column></row><table>Ensaio de célula do músculo liso aórtico humano
Células do músculo aórtico humano primário (AoSMC) sãocultivadas em 5% de meio de crescimento FBS para um número de passagemde 6, então precipitadas por centrifugação e ré -suspensas em uma densidadede 9x104 células/mL em 0,5% de meio de ensaio FBS contendo 12 ng/mL dehTNFa para induzir a expressão de 11 β-HSD 1. Células são semeadas emplacas de ensaio de cultura de tecido de 96 poços a 100 μL/poço (9x103células/poço) e incubadas por 48 horas a 37°C, 5% de C02. Depois daindução, células são incubadas por 4 horas a 37 °C, 5% de C02 em meio deensaio contendo compostos testes então tratadas com 10 μL/poço de 10 μΜde cortisona solubilizada em meio de ensaio e incubadas por 16 horas a 37°C,5% de C02. Meio de cada poço é transferido para uma placa parasubseqüente análise de cortisol usando um imunoensaio resolvido no tempode ressonância de fluorescência competitiva. Na solução, um conjugadoaloficocianina (APC)-cortisol e analito de cortisol livre compete para ligaçãoa um complexo de IgG anti-camundongo-Eutrópio/ anticorpo anticortisol decamundongo. Maiores níveis de cortisol livre resultam em diminuição datransferência de energia do complexo Európio-IgG para o APC-cortisolresultando em menos fluorescência APC. As intensidades de fluorescênciapara Európio e APC são medidas usando um LJL Analyst AD. A excitação deEurópio e APC é medida usando excitação em 360 nm e filtros de emissão em615 nm e 650 nm, respectivamente. Parâmetros resolvidos no tempo paraEurópio foram tempo de integração a 1.000 μs com um atraso de 200 μ8.Parâmetros APC são apresentados em tempo de integração de 150 μs com umatraso de 50 μs. As intensidades fluorescentes medidas para APC sãomodificadas dividindo pela fluorescência Eu (APC/Eu). Esta razão é entãousada para determinar a concentração desconhecida de cortisol pelainterpolação usando uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equaçãologística de 4 parâmetros. Estas concentrações são então usadas paradeterminar a atividade do composto dispondo em gráfico a concentração emfunção da% de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros ereportando o IC50.
Exemplo aqui descritos possuem atividade no ensaio de célulado músculo liso aórtico humano com um IC5O menor que 300 nM. Dados, porexemplo, compostos no ensaio de célula do músculo liso aórtico humano sãoapresentados a seguir:
<table>table see original document page 141</column></row><table>Ensaio de conversão de cortisona in vivo aguda
No geral, compostos são dosados oralmente em camundongos,os camundongos são desafiados com uma injeção subcutânea de cortisona emum conjunto de pontos de tempo depois da injeção do composto, e o sanguede cada animal é coletado algum tempo depois. O soro separado é entãoisolado e analisado para níveis de cortisona e cortisol por LCMS/MS, seguidopelo cálculo do cortisol médio e porcentagem de inibição de cada grupo dedosagem. Especificamente, camundongos C57BL/6 machos são obtidos daHarlan Sprague Dawley em um peso médio de 25 gramas. Os pesos exatossão tomados na chegada e os camundongos aleatorizados em grupos de pesossimilares. Compostos são preparados em 1% p-p de HEC5 0,25% p-p depolissorbato 80, 0,05% p-p de antiespumante Dow Corning #15IO-US emvárias dosagens com base no peso médio adotado de 25 gramas. Compostossão dosados oralmente, 200 μl. por animal, seguido por uma dosagemsubcutânea, 200 μl, por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas pósdosagem do composto. Em 10 minutos pós desafio de cortisona, cada animalé eutanizado por 1 minuto em uma câmara de C02, seguido por coleta desangue por meio de punção cardíaca em tubos separadores de soro. Uma vezcompletamente aglutinados, os tubos são girados a 2.500 χ g, 4°C por 15minutos, o soro transferido para poços de placas de 96 poços (Corning Inc,Costar #4410, tubos aglutinados, 1,2 mL, polipropileno), e as placas sãocongeladas a-20°C até análise por LC-MS/MS. Para análise, amostras de sorosão descongeladas e as proteínas são precipitadas pela adição de padrãointerno de d4-cortisol contendo acetonitrila. Amostras são misturadas emvórtex e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco em uma corrente denitrogênio quente. Os extratos são reconstituídos em metanol/água (1:1) einjetados no sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol sãoensaiados pelo modo de monitoramento de reação seletivo seguido deionização ACPI positiva em espectrofotômetro de massa quadrupolo triplo.Dados, por exemplo, compostos no ensaio de conversão decortisona in vivo agudo são apresentados a seguir:
<table>table see original document page 143</column></row><table>
Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum paraprepará-los são bem conhecidos na tecnologia. Ver, por exemplo, P. Stahl, etal, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al,"Pharmaceutical Salts," JournaL of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1,January 1977. Os compostos da presente invenção são preferivelmenteformulados como composições farmacêuticas administradas por umavariedade de vias. Acima de tudo preferivelmente, tais composições são paraadministração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para prepararas mesmas são bem conhecidos na tecnologia. Ver, por exemplo,REMNGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. thGennaro, et al, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995).
A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo necessária para constituir umaquantidade efetiva de acordo com esta invenção dependerá das circunstânciasparticulares das condições a ser tratadas. Considerações, tais como dosagem,via de administração e freqüência de dosagem são mais bem decididas pelomédico. No geral, faixas de dosagem aceitas e efetivas para administraçãooral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/diaque traduz em cerca de 6 mg a 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200mg para pacientes humanos. Tais dosagens serão administradas a um pacienteem necessidade de tratamento de uma a três vezes cada dia ou tão freqüentequanto necessário para efetivamente tratar uma doença selecionada das aquidescritas.
Um versado na tecnologia de preparar formulações podeprontamente selecionar a forma e modo de administração apropriadosdependendo das características particulares do composto selecionado, dodistúrbio ou condição a ser tratada, do estágio do distúrbio ou condição, e deoutras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEdition, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aqui reivindicadospodem ser administrados por uma variedade de vias. No tratamento de umpaciente que sofre ou que está em risco de desenvolver os distúrbios aquidescritos, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torna ocomposto biodisponível em uma quantidade efetiva, incluindo vias oral eparenteral, por exemplo, os compostos ativos podem ser administradosretalmente, oralmente, por inalação ou pela via subcutânea, intramuscular,intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,ou outras vias. A administração oral pode ser preferida para tratamento dosdistúrbios aqui descritos. Nestes exemplos onde administração oral éimpossível ou não é preferida, a composição pode se tornar disponível emuma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, intravenosa,intraperitoneal ou intramuscular.

Claims (20)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser estruturalmente representado pelafórmula:<formula>formula see original document page 145</formula>em que:R1 éem que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R1;R2 é-H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R é -halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R4 é -H ou -halogênio;R5 é<formula>formula see original document page 145</formula><formula>formula see original document page 146</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de anexação à posição R5em que η é 0, 1 ou 2, e em que quando η é 0 então "(CH2)n" é uma ligação;em que m é 1 ou 2R6 é-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios)- alquil(C1-C3)-O-R20,alquil(C1-C3)-Pirrolidinila,-HET1- HET2,-CH2-fenila,-CH2-HET1 ,-CH2-HET2,- alquil(CrC3)-N(R20) (R20)-alquil(C1-C3)-N+(O") (CH3)2,- alquil(C1-C3)-C(0)n(R41) (R41) CH(C(O)OH) (CH2OR20),- CH(C(O)OH) (CH2N(R2g) (R20)Valquil(C1-C3)-C(O)O-R<formula>formula see original document page 146</formula>OUem que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada por R6 ;HET1<formula>formula see original document page 147</formula>em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET1HET2 é<formula>formula see original document page 147</formula>em que a linha tracejada indica o ponto de anexação à posição indicada porHET2;R7 é-H,-alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou-alquil(C,-C3)-0-R20,R8 é-H-OH-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-alquil(C, -C3)-O-R20,-C(O)-alquila(C, -C4) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios),-C(O)Oalquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -C(O)-N(R2g) (R20);R9 é-H halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou-O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R10 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -halogênio;R11 é independentemente em cada ocorrência-H,-CH3 ou -CH2-CH3;R20 é independentemente em cada ocorrência-H, ou alquila(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, oualquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R22 independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C4), ou C(0)0-alquila (C1-C4);R24 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R31 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, ou-alquila (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); eR41 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); edesde que o composto não seja ácido {[3'-Cloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-acético, ácido A-{[3'-cloro-4'-( 1 -ciclo-hexil-2-oxo-pinOlidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, piperidin-4-ilamida do ácido 3'-cloro-4'-(l-ciclo-hexil-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil)-bifenil-4-carboxílico, ou 3 - [3 -cloro-4'-(4-metil-piperazina-lcarbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1 -ciclo-hexilpirrolidin-2-ona.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é<formula>formula see original document page 149</formula>ou
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que R2 e R3 são cloro.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fatode que R4 é hidrogênio.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fatode que R1 é:
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fatode que R1 é:
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fatode que R1 é:
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fatode que R5 é:<formula>formula see original document page 150</formula>ou<formula>formula see original document page 150</formula>R é -Η, alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-alquil(C2-C3)-O-R20,-C(O)-alquila (C1-C4),-C(O)O-alquila(C1-C4), ou C(O)-N(R20) (R20);R9 é -H halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio;R20 é independentemente em cada ocorrência-H, ou -alquila(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R21 é independentemente em cada ocorrência-H,-halogênio, oualquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios);R22 é independentemente em cada ocorrência-H ou alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); eR23 é independentemente em cada ocorrência-H,-alquila (C1-C3), ou -C(O)O alquila (C1-C4)-.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fatode que R5 é<formula>formula see original document page 150</formula>em queR8 é alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);R9 é -H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios); eR10 é independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 151</formula>em que R é -alquila (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios).
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 151</formula>
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 151</formula>
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadopelo fato de que R5 é<formula>formula see original document page 151</formula>
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é l-ciclo-hexil-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-flúor-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -pirrolidin-2-ona.
15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluormetil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -1 -(tetraidro-piran-4-il)-pirrolidin-2-ona.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadopelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento.
18. Método para tratar doença, tal como, síndrome metabólicaem um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
19. Método para tratar doença, tal como, diabetes tipo 2 emum paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
20. Método para tratar doença, tal como, aterosclerose em umpaciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
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