BRPI0710469A2 - composto, composição farmacêutica, e, intermediário - Google Patents

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Lilly Co Eli
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, INTERMIEDIáRIO. A presente invenção divulga compostos inéditos de Fórmula I: apresentando atividade de antagonista 11-Beta-HSD de tipo 1, e também métodos para preparar referidos compostos. Em outra concretização, a invenção revela composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula I, e também métodos de usar os compostos e composições para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, e outras condições associadas com atividade de 11-Beta-HSD de tipo 1.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, INTERMEDIÁRIO"
Este pedido reivindica o benefício relativamente ao PedidoProvisional US n° 60/796.112 depositado em 28 de abril de 2006.
Esta invenção refere-se a compostos que são inibidores de 11-β-hidroxiesteróide 5 desidrogenase de tipo 1 ("11-β-HSD1"), e a composiçõesfarmacêuticas dos mesmos, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal, e a intermediários inéditos úteis napreparação dos inibidores. Os presentes compostos apresentam inibiçãopotente e seletiva de 11-β-HSDl, e, como tais, são úteis no tratamento dedistúrbios responsivos à modulação de ΙΙ-β-HSDl, como diabetes, síndromemetabólica, distúrbios cognitivos, e análogos.
Glucocorticóides que atuam no fígado, tecido adiposo, emúsculo, são reguladores importantes do metabolismo da glicose, lipídeos, eproteínas. O excesso de glucocorticóides crônico é associado com resistênciaà insulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, que tambémrepresentam as características clássicas da síndrome metabólica. 11-β-HSDlcatalisa a conversão de cortisona inativa a Cortisol ativo, e foi implicada nodesenvolvimento da síndrome metabólica. Evidências em roedores e humanosligam 11-β-HSDl à síndrome metabólica. Evidências sugerem que um drogaque inibe especificamente 11-β-HSDl em pacientes diabéticos de tipo 2diminuirá a glicose sangüínea mediante a redução da gluconeogênesehepática, reduzirá obesidade central, melhorará fenótipos de lipoproteínaaterogênica, diminuirá a pressão sangüínea, e reduzirá a resistência à insulina.Efeitos da insulina no músculo serão incrementados, e a secreção de insulinade células beta da ilhota também podem ser incrementada. Evidência deestudos em animais e humanos também indica que um excesso deglucocorticóides prejudica a função cognitiva. Resultados recentes indicamque a inativação de 11-β-HSDl aumenta a função da memória, tanto emhumanos como em camundongos. Verificou-se que o inibidor de 11 -β-HSD,carbenoxolona, melhora a função cognitiva em homens idosos saudáveis ediabéticos de tipo 2, e a inativação do gene de ΙΙ-β-HSDl preveniu emcamundongos a deficiência induzida pelo envelhecimento. Mostrou-serecentemente que a inibição seletiva de ΙΙ-β-HSDl com um agentefarmacêutico melhora a retenção da memória em camundongos.
Surgiram diversas publicações em anos mais recentes,reportando acerca de agentes que inibem ΙΙ-β-HSDl. Ver o PedidoInternacional W02004/056744 que divulga adamantil acetamidas comoinibidores de Π-β-HSD, Pedido Internacional W02005/108360 que divulgaderivados de pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de 11-β-HSD, e Pedido Internacional W02005/108361 que divulga derivados deadamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. Apesar do númerode tratamentos para doenças que envolvem ΙΙ-β-HSDl, as terapias correntessofrem de uma ou mais inadequações, incluindo eficácia deficiente ouincompleta, efeitos secundários inaceitáveis, e contra-indicações paradeterminadas populações de pacientes. Assim, permanece uma necessidade deum tratamento aperfeiçoado usando agentes farmacêuticos alternativos ouaperfeiçoados que inibem ΙΙ-β-HSDl, e de tratar as doenças que poderiambeneficiar-se da inibição de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção proporciona àtécnica uma contribuição do tipo referido com base na verificação de que umclasse inédita de compostos apresenta uma atividade inibidora potente eseletiva sobre ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção distingue-se quanto àsestruturas particulares e suas atividades. Há uma necessidade contínua denovos métodos de tratar diabetes, síndrome metabólica, e distúrbioscognitivos, e é um objeto desta invenção atender estas e outras necessidades.
A presente invenção proporciona um composto representadoestruturalmente pela fórmula I:<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula I;
Ra é -H, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)c1cloalquila, ou fenila;
Rb é -(c1-C6)alquila; -(C3-C6)c1cloalquila, ou fenila;
Rc é -(c1-C6)alquila, -(C3-C6)c1cloalquila, ou fenila;
R1 é -H5 -halogênio, -O-CH3 (opc1onalmente substituído por deum a três halogênios), ou -CH3 (opc1onalmente substituído por de um a trêshalogênios);
R é -H5 -halogênio, -O-CH3 (opc1onalmente substituído por deum a três halogênios), ou -CH3 (opc1onalmente substituído por de um a trêshalogênios);
R é -Hou -halogênio;
R4 é
-OH, -halogênio, -c1ano, -(c1-C4)alquila(opc1onalmentesubstituído por de um a três halogênios), -(c1-C6)alcóxi(opc1onalmentesubstituído por de um a três halogênios), -SCF3, -C(0)0(c1-C4)alquila, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)c1cloalquila, -0-fenil-C(0)0-(CrC4)alquila, -CH2-20 fenila, -NHS02-(CrC4)alquila, -NHS02-fenil(R21)(R21), -(CrC4)alquil-C(O)N(R10)(Rn), -C(O)N(R10)(R11),
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula I; em que m é 1, 2, ou 3; em que n é 0, 1, ou 2, e em que quando n é0, então "(CH2)n" é uma ligação;
R5 é
-H, -halogênio, -OH, -CN, -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)alquila, -C(O)-(C1-C4)alquila, -0-(Ci-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios), -SO2-(C1-C4)alquila, -N(R8)(R8)5 -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com aposição indicada por R5;
em que m é 1, 2, ou 3;
em que η é 0, 1, ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2)n" éuma ligação;
R6 é
-H, -halogênio, -CN, -(C1-C4)alquila(opcionalmente
substituído por de 1 a 3 halogênios), -0-(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), ou
<formula>formula see original document page 6</formula>
R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios); R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -C(O)-(C3-C8)Cicloalquila, -S(O2)-(C3-C8)Cicloalquila ou
-S(02)-(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R9 é-H
ou -halogênio;
R10 e R11 são, cada um, independentemente
-H ou -(C1-C4)alquila, ou R10 e R11 considerados em conjuntocom o nitrogênio a que estão ligados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H5 -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1-C4)alquila, ou -C(0)0-(C1-C4)alquila.
A presente invenção proporciona compostos de fórmula I quesão úteis como inibição potente e seletiva de ΙΙ-β-HSDl. A presenteinvenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica quecompreende um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamenteaceitável. Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método parao tratamento de síndrome metabólica, e distúrbios relacionados, quecompreende administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, umaquantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
Em uma concretização, a presente invenção proporcionacompostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo descrito detalhadamente acima. Embora todos os compostos da presenteinvenção sejam úteis, determinados compostos são particularmenteinteressantes e são preferidos. As listagens a seguir apresentam vários gruposde compostos preferidos.
Em outra concretização, a invenção proporciona um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R° nafórmula I;
Ra é -(Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, ou fenila;
Rb é -(Ci-C6)alquila; -(C3-C6)cicloalquila, ou fenila;
Rc é -(Ci-C6)alquila; -(C3-C6)cicloalquila, ou fenila;
R1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por deum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios);
R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por deum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios); R3 é -H ou -halogênio;
R4 é
-OH, -halogênio, -ciano, -(Ci-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), -(Ci-C6)alcóxi(opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), -SCF3, -C(0)0(Ci-C4)alquila, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)cicloalquila, -0-fenil-C(0)0-(C1-C4)alquila, -CH2-fenila, -NHS02-(CrC4)alquila, -NHS02-fenil(R21)(R21), -(CrC4)alquil-C(O)N(R10)(Rn), -C(O)N(R10)(R11)
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula I; em que m é 1, 2, ou 3; em que n é O, 1, ou 2, e em que quando η éO, então "(CH2)n" é uma ligação;
R5 é
-H, -halogênio, -OH5 -CN5 -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(O)-O-(C1-C4)alquila, -C(O)-(C1-C4)alquila, -O-(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios), -S2-(C1-C4)alquila, -N(R8)(Rs), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição indicadapor R5;
em que m é 1, 2, ou 3;
em que η é 0, 1, ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2)n" é
uma ligação;
R6 é
-H, -halogênio, -CN, -(C1-C4)alquila(opcionalmente
substituído por de 1 a 3 halogênios), -0-(C1-C4)alquila(opcionalmente
substituído por de 1 a 3 halogênios), ou
<formula>formula see original document page 10</formula>
R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído
por de 1 a 3 halogênios); R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)-(C3-C8)cicloalquila, -S(02)-(C3-C8)cicloalquila ou-S(02)-(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R10 e R11 são, cada um, independentemente
-H ou -(C1-C4)alquila, ou R10 e R11 considerados em conjuntocom o nitrogênio a que estão ligados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;
R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1
C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(CpC6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(Ci-C4)alquila, ou -C(0)0-(C1-C4)alquila.
Em outra concretização a invenção proporciona um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(C1-C3)alquila;
Rb é -(C1-C3)alquila;
Rc é -(C1-C3)alquila;
R1é -halogênio; R é -halogênio; R é -H ou -halogênio;
R4 é
-OH, -halogênio, -ciano, -(Ci-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), -(Ci-C6)alcóxi(opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), -SCF3, -C(0)0(Ci-C4)alquila, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)cicloalquila, -0-fenil-C(0)0-(CrC4)alquila, -CH2-fenila, -NHS02-(CrC4)alquila, -NHS02-fenil(R21)(R21), -(CrC4)alquil-C(O)N(R10)(Rn),<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula Ia;
R5 é
-H5 -halogênio, -OH5 -CN, -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -C(O)OH5 -C(O)O-(C1-C4)alquila, -C(O)-(C1-C4)alquila, -O-(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios), -S02-(CrC4)alquila, -N(R8)(R8)5 -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com aposição indicada por R5;
em que m é 1, 2, ou 3;
em que η é O, 1, ou 2, e em que quando η é O, então "(CH2)n" éuma ligação;
R6 é
-H, -halogênio, -CN5 ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);
R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(02)-(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R9 é-H ou -halogênio;
R é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R22 é, mdependentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(Ci-C3)alquila, ou -C(0)0-(C1-C4)alqmla.
Em outra concretização, a invenção proporciona um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R0 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(C1-C3)alquila; Rb é -(C1-C3)alquila; Rc é -(C1-C3)alquila;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;R3 é -H ou -halogênio;
R4 e
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula Ia;
R5 é
-H, -halogênio, -OH, -CN, -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-(CrC4)alquila, -C(0)-(Ci-C4)alquila, -0-(Ci-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios), -SO2-(C1-C4)Blquila, -N(R8)(R8)5 -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição indicadapor R5;
em que m é 1, 2, ou 3;R6 é
-H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(02)-(C1
C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);ou -halogênio;
R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(Ci-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1C3)alquila, ou -C(0)0-(CrC4)alquila.
Em outra concretização a invenção proporciona um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(C1-C3)alquila; Rb é -(C1-C3)alquila; Rc é -(C1-C3)alquila;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;R3 e -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula Ia;
R5 é
-H, -halogênio, -OH5 -CN, -(c1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-(c1-C4)alquila, -C(0)-(c1-C4)alquila, -0-(c1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a3 halogênios), -S02-(c1-c4)alquila, -N(R8)(R8)5 -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com aposição indicada por R5;em que m é 1, 2, ou 3;R6 é
-H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios); R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3
halogênios),
-C(O)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3
halogênios),
-C(O)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(O2)-(C1-
C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); R9 é -H ou -halogênio;
R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1-
C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1-C3)alquila, ou -C(O)O-(C1-C4)alquila.
Em outra concretização, a invenção proporciona um composto representado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que<formula>formula see original document page 19</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(C1-C3)alquila; Rb é -(C1-C3)alquila; Rc é -(C1-C3)alquila;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R é -H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula Ia;
R5 é
-H, -halogênio, -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído porde 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4)alquila, -C(0)-(C1-C4)alquila,-0-(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios), -SO2-(C1-C4)alquila, -N(R8)(R8)5
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição indicadapor R5;
em que m é 1, 2, ou 3;
R6 é
-H5 -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);
R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(O)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(O)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(02)-(CrC3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1-C3)alquila, ou -C(O)O-(C1-C4)alquila.
Em outra concretização a invenção proporciona um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(C1-C3)alquila; Rb é -(C1-C3)alquila; Rc é -(C1-C3)alquila;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R3 é-H ou -halogênio;
R4 e
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula Ia;
R5 é
-halogênio,
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou
<formula>formula see original document page 21</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição indicadapor R5;
R6 é
-H5 -halogênio, -CN5 ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);
R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)-(C3-C8)Cicloalquila ou -S(O2)-CC1-
C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);R9é-H ou -halogênio;
R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1C3)alquila, ou -C(0)0-(C1-C4)alquila.
Em outra conC1etização, a invenção proporciona um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 22</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(C1C3)alquila; Rb é -(C1C3)alquila; Rc é -(C1C3)alquila;
R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R3é-H ou -halogênio;
R4 e
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula la;
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição indicada
por R5;
R6 é
-H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H5 -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(C)2MC1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R9é-H ou -halogênio;
R é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R21 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);
R22é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e
R23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1-C3)alquila, ou -C(0)0-(C1-C4)alquila.
Em outra concretização, a invenção proporciona um composto
representado estruturalmente pela fórmula Ia;
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R0 nafórmula Ia;
Ra é -(CrC3)alquila; Rb é -(CrC3)alquila; Rc é -(CrC3)alquila;R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo; R é -cloro, -flúor, ou -bromo;
R3 é-H ou -halogênio;
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição R4 nafórmula Ia;
R5 é
-S02-(C1-C4)alquila,
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação com a posição indicadapor R5; em que m é 1, 2, ou 3;R6 é
-H, -halogênio, -CN, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);R7 é
-H, -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios); e
R8 é, independentemente em cada ocorrência,
-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),
-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios),
-C(0)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(02)-(C1-
C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios).
Proporciona-se outras concretizações da invenção, em quecada uma das concretizações descritas acima é ainda mais estreitada comodescrito nas referências a seguir. Especificamente, cada uma das preferênciasabaixo é combinada independentemente com cada uma das concretizaçõesacima, e a combinação particular proporciona outra concretização em que avariável indicada na preferidos é estreitada de acordo com a preferência.
De preferência, concretizações da invenção são representadasestruturalmente pela fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
De preferência, R1 é -halogênio. De preferência, R1 é -CH3, Depreferência, R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo. De preferência, R1 é -cloro. Depreferência, R é -flúor. De preferência, R é -bromo. De preferência, R é -halogênio. De preferência, R2 é -CH3, De preferência,bromo. De preferência, R2 é -cloro. De preferência, R2 é -flúor. Depreferência, R é -bromo. De preferência, R é -cloro e R é -cloro. Depreferência, R3 é -H. De preferência, R3 é -halogênio. De preferência, R1 e R2são cloro, e R é hidrogênio.
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
De preferência, R é halogênio,<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R é -(C1-
<formula>formula see original document page 28</formula>
C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou
<formula>formula see original document page 28</formula>
De preferência, R é F
<formula>formula see original document page 28</formula>
De preferência, R3 é F Fpreferência, R5 é Halogênio. De preferência, R5 é cloro ou flúor. Depreferência, R6 é -H. De preferência, R6 é -halogênio. De preferência, R6 é -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). Depreferência, R7 é -H. De preferência, R7 é -halogênio, ou -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). Depreferência, R7 é -halogênio. De preferência, R7 é -(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios). Depreferência, R8 é, independentemente em cada ocorrência, -H. De preferência,R8 é, independentemente em cada ocorrência, -(C1-C3)alquila. De preferência,R8 é, independentemente em cada ocorrência, -CH3, De preferência, R9 é -H.De preferência, R9 é -halogênio. De preferência, R7 é -flúor e R9 é -flúor.
Uma concretização preferida da invenção compreendecompostos da fórmula metil éster do ácido 4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1 -il} -piperidina-l-carboxílico e metilamida do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ihnetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico. Umaconcretização adicional da invenção compreende preparações deintermediários inéditos aqui descritos que são úteis para preparar os inibidoresde ΙΙ-β-HSDl de acordo com fórmula I e as concretizações aqui descritas.
Uma concretização adicional da invenção compreende as preparações deintermediários inéditos aqui descritos que são úteis para preparar metil ésterdo ácido 4- {(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil] -2-oxo-pirrolidin-1 -il} -piperidina-1 -carboxílico e metilamidado ácido 4- [(R)-3 -(3,5 -dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Pacientes com diabetes de tipo 2 freqüentemente desenvolvem"resistência à insulina" que resulta em homeostase anormal da glicose ehiperglicemia, levando a morbidez incrementada e mortalidade prematura.Homeostase anormal da glicose está associada com obesidade, hipertensão, ealterações no metabolismo dos lipídeos, lipoproteínas, e apolipoproteínas.Diabéticos de tipo 2 encontram-se em risco maior de desenvolvercomplicações cardiovasculares, p. ex., aterosclerose, doença coronariana,acidente vascular, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia,neuropatia, e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico da homeostase daglicose, metabolismo dos lipídeos, obesidade, e hipertensão são importantesno controle e tratamento de diabetes melito. Muitos pacientes que apresentamresistência à insulina, mas que não desenvolveram diabetes de tipo 2. tambémencontram-se em risco de desenvolver "Síndrome X" ou "Síndromemetabólica". Síndrome metabólica é caracterizada por resistência à insulinajuntamente com obesidade anormal, hiperinsulinemia, pressão sangüíneaelevada, baixo teor de HDL, alto teor de VLDL, hipertensão, aterosclerose,doença coronária, e falha renal crônica. Estes pacientes encontram-se em riscoincrementado de desenvolver as complicações cardiovasculares listadasacima, quer ou não venham a desenvolver diabetes melito observável.Devido à inibição de 11-β-HSDl, os presentes compostos sãoúteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbios em que ainibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estes distúrbios e condições são definidosaqui como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica".Alguém com prática na técnica é capaz de identificar "distúrbios diabéticos" e"distúrbios da síndrome metabólica" por meio do envolvimento da atividadede 11-β-HSDl na patofisiologia do distúrbio, ou na resposta homeostática aodistúrbio. Assim, os compostos podem ser usados, por exemplo, paraprevenir, tratar, ou aliviar doenças ou condições ou seqüelas ou sintomasassociados, de " distúrbios diabéticos" e " distúrbios da síndrome metabólica".
"Distúrbios diabéticas" e "distúrbios da síndrome metabólica"incluem, embora sem limitação, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, descanso para células beta, funçãoaperfeiçoada de células beta mediante a restauração da resposta de primeirafase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glicose prejudicada emjejum (IFG), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper-/hipocalemia, níveisnormalizadores de glucagônio, relação LDL/HDL melhorada, redução do"beliscar", distúrbios da alimentação, perda de peso, síndrome do ováriopolicístico (PCOS), obesidade como uma conseqüência de diabetes, diabetesauto-imune latente em adultos (LADA), insulite, transplante de ilhotas,diabetes pediádrico, diabetes gestacional, complicações diabéticas tardias,micro-/macroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras do pédiabético, motilidade intestinal reduzida devida à administração deglucagônio, síndrome do intestino curto, antidiarréico, secreção gástricacrescente, fluxo sangüíneo diminuído, disfunção erétil, glaucoma, estressepós-cirúrgico, melhoramento de lesão de órgão tissular causada porreperfusão do fluxo sangüíneo após isquemia, lesão do coração isquêmico,insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva, acidente vascular, infartomiocárdico, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cura de feridas,tolerância prejudicada à glicose (IGT), síndromes de resistência à insulina,síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia,hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrintestinais, obesidade, diabetes, como uma conseqüência da obesidade,dislipidemia diabética, etc. Assim, a presente invenção também proporcionaum método de tratamento de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios da síndromemetabólica" ao mesmo tempo em que reduz ou elimina um ou mais dosefeitos secundários indesejados associados com os tratamentos correntes.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona umcomposto de Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipientefarmaceuticamente aceitável; para use na inibição da atividade de 11-β-HSD1; para uso na inibição de uma resposta celular mediada por atividade de11-β-HSDl em um mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em ummamífero; para uso no tratamento de uma doença proveniente de excessivaatividade de 11-β-HSDl; para uso no tratamento diabético e outros distúrbiosda síndrome metabólica em um mamífero; e para uso no tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose,doença do coração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura de feridas.Assim, os métodos desta invenção compreendem uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto de Fórmula I.
A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de umcomposto de Fórmula I, ou de um sal farmacêutico do mesmo para afabricação de uma droga para inibir a atividade de ΙΙ-β-HSDl; para afabricação de uma droga para inibição da resposta celular mediada poratividade de ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; para a fabricação de umamedicamento para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para afabricação de uma medicamento para tratar uma doença proveniente deexcessiva atividade de 11-β-HSDl; para a fabricação de uma droga para tratardistúrbios diabéticos e outras da síndrome metabólica em um mamífero; epara a fabricação de uma droga para prevenir ou tratar diabetes, síndromemetabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença do coraçãoisquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura inadequada de feridas.
A presente invenção proporciona adicionalmente um métodode tratar condições resultantes de excessiva atividade de ΙΙ-β-HSDl em ummamífero; um método de inibir atividade de ΙΙ-β-HSDl em um mamífero;um método de inibir uma resposta celular mediada por atividade de 11-β-HSDl em um mamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em ummamífero; um método de tratar distúrbios diabéticos e outras da síndromemetabólica em um mamífero; um método de prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença docoração isquêmico, acidente vascular, neuropatia, e cura inadequada deferidas; em que referidos métodos compreendem administrar, a um mamíferoque necessita de referido tratamento, uma quantidade de um composto deFórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipientefarmaceuticamente aceitável, capaz de inibir a atividade de 11-β-HSDl.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona umacomposição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipientefarmaceuticamente aceitável; adaptada para uso na inibição da atividade deΙΙ-β-HSDl; adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadaspor atividade de ΙΙ-β-HSDl; adaptada para uso na redução do nívelglicêmico em um mamífero; adaptada para uso no tratamento de distúrbiosdiabéticos e outras da síndrome metabólica em um mamífero; e adaptada parauso na prevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, aterosclerose, doença do coração isquêmico, acidente vascular,neuropatia, e cura de feridas.
Em um aspecto adicional da invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com uma ou mais substâncias ativasadicionais em quaisquer relações vantajosas. Referidas substâncias ativasadicionais podem ser selecionadas, por exemplo, dentre antidiabéticos,agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamentode complicações resultantes de, ou associadas com, diabetes e agentes para otratamento de complicações e distúrbios resultantes de, ou associadas comobesidade. A lista a seguir apresenta vários grupos de combinações. Deve-secompreender que cada um dos agentes indicados pode ser combinado comoutros agentes indicados para criar combinações adicionais.
Assim, em uma concretização adicional da invenção ospresentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos vantajosos incluem insulina, análogosde insulina e derivados, como aqueles divulgados na EP 792 290 (NovoNordisk A/S), por exemplo, insulina humana NtB29-tetradecanoíla des (B30),EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humanaAsp828, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana LysB28 ProB29,EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, derivados de GLP-I e GLP-1,como aqueles divulgados no WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), comoagentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendemimidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas,tiazolidinodionas, sensibilizadores à insulina, secretagogos de insulina, comoglimepirida, inibidores de α-glucosidase, agentes que atuam sobre o canal depotássio dependente-de-ATP das células β, por exemplo, abridores de canalde potássio, como aqueles divulgados no WO 97/26265, WO 99/03861 e WO00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal depotássio, como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagônio, comoaqueles divulgados no WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S eAgouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosinafosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidos na estimulação dagluconeogênese e/ou glicogenose, moduladores da absorção de glicose,ativadores de glucoquinase (GK) como aqueles divulgados no WO 00/58293,WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707,e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles divulgados no WO03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3(glicogênio sintase quinase-3), compostos modificadores do metabolismo doslipídeos, como agentes antilipidêmicos, como inibidores de HMG CoA(estatinas), compostos diminuidores da ingestão de alimentos, ligantes dereceptor ativado com proliferador de peroxisoma PPAR incluindo os subtiposPPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta, e agonistas de receptor retinóide X[RXR], como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em outra concretização, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou um derivado ou análogo deinsulina, como insulina humana NtB29-tetradecanoíla des (B30), insulinahumana AspB28 , insulina humana LysB28 ProB29 , Lantus®, ou uma preparaçãode mistura compreendendo um ou mais destes.
Em uma concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, comoglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.
Em outra concretização da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metformina.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, ouexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um sensibilizador àinsulina tiazolidinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-Oll /CI- 1037 ou T174 ou os compostos divulgados no WO 97/41097, WO 97/41119, WO97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy1S Research Foundation).
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador àinsulina, por exemplo, como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR- H049020, LY510929,MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos divulgados no WO99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 comoragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) eWO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417,20 WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 eWO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
Em uma concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em outra concretização da invenção os presentes compostossão administrados em combinação com um agente que atua no canal depotássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbautamida,glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou agente anti-hiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol,clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, pitavastatina,rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com compostos diminuidoresda ingestão de comida.
Em outra concretização da invenção, os presentes compostossão administrados em combinação com mais de um dos compostos indicadosacima, por exemplo, em combinação com metformina e uma sulfoniluréia,como gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metformina;repaglinida e metformina, acarbose e metformina; a sulfoniluréia, metforminae troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina,metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina;etc.
Termos gerais usados na descrição de compostos aquidescritos conservam seus significados usuais.
Como usado aqui, os termos "(C1-C3)alquila", "(Ci-C4)alquila"ou "(C1-C6)alquila" referem-se a grupos alifáticos de cadeia reta ou de cadeiaramificada com o número indicado de átomos de carbono, como metila, etila,n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, e análogos. O termo"(C1-C6)alcóxi" representa um grupo C1-C6 alquila ligado através de umoxigênio e incluem porções, como, por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi,isopropóxi, e análogos. O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, eiodo. O termo "(C3-C8) cicloalquila" refere-se a um anel carbociclo saturadoou parcialmente saturado com de 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente de 3 a7 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C8) cicloalquila incluem, embora semlimitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, eanálogos.
O termo "opcionalmente substituído" ou "substituintesopcionais", como usado aqui, significa que os grupos em questão são nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais dos substituintes especificados.Quando os grupos em questão são substituídos por mais do que umsubstituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Adicionalmente,quando se usa os termos "independentemente", "são independentemente" e"selecionados independentemente dentre" significam que os grupos emquestão podem ser iguais ou diferentes. Determinados termos aqui definidospodem ocorrer mais de uma vez nas fórmulas estruturais, e, em cadaocorrência, cada termo deve ser definido independentemente um do outro.
Deve-se compreender que porquinhos-da-índia, cães, gatos,ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos, são exemplosde pacientes abrangidos pelo escopo do significado do termo "paciente".Pacientes preferidos incluem humanos. O termo "paciente" inclui animais daagropecuária. Animais da agropecuária são animais desenvolvidos paraprodução de alimento. Ruminantes ou animais "mascadores de regurgitação",como vacas, bois, novilhas, touros, ovelhas, búfalos, bisão, cabras e antílopessão exemplos de rebanhos. Outros exemplos de rebanhos incluem porcos eaves (galináceos) como frangos, patos, perus e gansos. O paciente a sertratado é, de preferência, um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", como usadosaqui, incluem seus significados geralmente aceitos, i.e., o controle e cuidadode um paciente com o objetivo de prevenir, reduzir o risco de ocorrência oude desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibir, restringir,aliviar, melhorar, desacelerar, interrupção, retardamento, ou reversão daprogressão ou da gravidade, e contenção e/ou tratamento de característicasexistentes, de uma doença, distúrbio, ou condição patológica, aqui descritas,incluindo a diminuição ou alívio de sintomas ou complicações, ou a cura oueliminação da doença, distúrbio, ou condição. O presente método incluitratamento clínico terapêutico e/ou profilático, conforme apropriado.
Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que écapaz de aliviar os sintomas das diversas condições patológicas aqui descritas.A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoserá determinada, evidentemente, pelas circunstâncias particulares queenvolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o estado de saúde do paciente, e a condição patológica que estásendo tratada.
"Composição" significa uma composição farmacêutica edestina-se a compreender um produto farmacêutico compreendendo o(s)ingrediente(s) ativo(s) incluindo composto(s) de Fórmula I, e o(s)ingrediente(s) inerte(s) que constitui/constituem o veículo. Assim, ascomposições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquercomposição preparada misturando-se um composto da presente invenção eum veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "solvente vantajoso" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte para a reação em andamento e que solubilizasuficientemente os reagentes para proporcionar um meio em que efetuar areação desejada.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente distintas vantajosas como dosagens unitárias para sujeitoshumanos e outros animais não-humanos, em que cada unidade contém umaquantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico vantajoso.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou maiscentros quirais, e podem existir numa variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, oscompostos da presente invenção podem ocorrer como racemizados, comoenanciômeros individuais ou misturas de enanciômeros, e tambémdiaesterômeros e misturas de diaesterômeros. Todos estes racemizados,enanciômeros, diaesterômeros e misturas são abrangidos pelo escopo dapresente invenção, quer sejam misturas puras, parcialmente purificadas, ounão purificadas. Para os exemplos aqui fornecidos, quando uma molécula quecontém um centro quiral ou centros quirais de configuração conhecida éapresentada, sua estereoquímica é designada no nome e na representaçãoestrutural da molécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou não-definida,sua estereoquímica não é designada no nome ou na representação estruturalda molécula. Concretizações da invenção incluem os Exemplos aquiproporcionados, e, embora o Exemplo proporcionado possa ser de uma formaquiral ou conformacional, ou um sal do mesmo, concretizações adicionais dainvenção incluem todas as formas estereoisoméricas e ou conformacionaisdos exemplos descritos, e também sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Estas concretizações incluem quaisquer enanciômeros,diaesterômeros, e ou confôrmeros isolados destas estruturas, e tambémquaisquer misturas contendo mais do que uma forma.
Adicionalmente, quando uma dupla ligação ou um sistema deanel totalmente saturado ou parcialmente saturado, ou mais de um centro deassimetria, ou uma ligação com rotabilidade restrita está presente namolécula, podem formar-se diaestereômeros. Considera-se que quaisquerdiaesterômeros, como diaestereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados ou misturas dos mesmos, são incluídos no escopo da invenção.Adicionalmente, alguns dos compostos da presente invenção podem existirem formas tautoméricas diferentes e considera-se que quaisquer formastautoméricas que os compostos são capazes de formar, são incluídas noescopo da presente invenção.O termo "enriquecimento enanciomérico" como usado aquirefere-se ao aumento da quantidade de um enanciômero em comparação como outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimentoenanciomérico obtido é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee", que éencontrado usando-se a equação a seguir:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e E2 é a quantidade dosegundo enanciômero. Assim, se a relação inicial dos dois enanciômeros forde 50:50, como ocorre numa mistura racêmica, e for obtido umenriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma relação final de70:30, o ee com relação ao primeiro enanciômero será de 40%. No entanto, sea relação final for de 90:10, o ee com relação ao primeiro enanciômero é de80%. Um ee acima de 90% é preferido, um ee acima de 95% é o maispreferido, e um ee acima de 99% é o mais particularmente preferido. Oenriquecimento enanciomérico é facilmente determinado por alguém comprática ordinária na técnica usando técnicas e procedimentos convencionais,como cromatografia a gás ou líquida de alto desempenho com uma colunaquiral. A escolha da coluna quiral apropriada, do eluente e das condiçõesnecessárias para efetuar a separação do par enanciomérico encontra-se bemdentro do conhecimento de alguém com prática na técnica. Adicionalmente,os enanciômeros e estereoisômeros específicos de compostos de fórmula Ipodem ser preparados por alguém com prática na técnica usando técnicas eprocessos bem conhecidos, como aqueles revelados por J. Jacques, et al.,"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981, eE.L. Eliel e S. H. Wilen", Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de Patente Européia n° EP-A- 838448, publicadoem 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas derecristalização ou cromatografia quiral.
Os compostos de Fórmula I, podem ser preparados por alguémcom prática na técnica de acordo com uma variedade de procedimentos,alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentadosabaixo. A ordem particular de etapas requeridas para produzir os compostosde Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, do compostode partida, e da labilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes oumateriais de partida são facilmente obteníveis por alguém com prática natécnica, e na medida em que não comercialmente obteníveis, são facilmentesintetizados por alguém com prática na técnica seguindo procedimentosconvencionais comumente empregados na técnica, juntamente com osdiversos procedimentos e esquemas apresentados abaixo.
Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos aseguir são proporcionados de forma a elucidar melhor a prática da presenteinvenção e não deveriam ser interpretados de qualquer forma que possalimitar o escopo dos mesmos. Aqueles versados na técnica perceberão que épossível realizar várias modificações sem afastar-se do espírito e do escopo dainvenção. Todas as publicações mencionadas na especificação são indicativasdo nível daqueles versados na técnica a que esta invenção se refere.
O tempo ótimo para realização das reações dos Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorando-se o progresso da reação via técnicas cromatográficas convencionais. Alémdisso, prefere-se conduzir as reações da invenção sob uma atmosfera inerte,como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A seleção do solvente geralmentenão é crítica, desde que o solvente empregado seja inerte para a reação emandamento e solubilize suficientemente os reagentes para efetuar a reaçãodesejada. Os compostos são isolados e purificados, de preferência, antes deseu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podem cristalizar dasolução de reação durante sua formação e, então, ser recolhidos por meio defiltração, ou o solvente de reação pode ser removido por meio de extração,evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais de Fórmula Ipodem ser ainda mais purificados, se desejado, por meio de técnicas comuns,como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, como sílica-gelou alumina.
A pessoa versada na técnica perceberá que nem todos ossubstituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente nasíntese por meio de métodos bem conhecidos na técnica.
Os termos e abreviaturas usados nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos têm seus significados normais,exceto se indicado de outra forma. Por exemplo, como usado aqui, os termosa seguir têm os significados indicados: "psi" refere-se a libras por polegadaquadrada [0,45 kg/6,45 cm ]; "TLC" refere-se a cromatografia de camadafina; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf"refere-se ao fator de retenção; "Rt" refere-se ao tempo de retenção; "δ" refere-se à parte por milhão a jusante do tetrametilsilano; "MS" refere-se aespectrometria de massa, Massa Observada indica [M+H] exceto se indicadode outra forma. "MS(APCi) refere-se a espectrometria de massa de ionizaçãoquímica em pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometria doultravioleta, "RMN 1H" refere-se a espectrometria de ressonância magnéticanuclear do próton. "LCMS" refere-se a cromatografia líquida-espectrometriade massa, "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espectrometria demassa. "IR" refere-se a espectrometria do infravermelho, e os máximos deabsorção listados para os espectros de IR (infravermelho) são apenas aquelesde interesse, e não todos os máximos observados. "RT" refere-se àtemperatura ambiente [t.a.].
"THF" refere-se a tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode lítio alumínio, "LDA" refere-se a diisopropilamida de lítio, "DMSO"refere-se a sulfóxido de dimetila, "DMF" refere-se a dimetilformamida,"EtOAc" refere-se a acetato de etila, "Pd-C" refere-se a paládio sobrecarbono, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se adimetilaminopiridina, "LiHMDS" refere-se a hexametildissilisano de lítio,"TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, "EDAC" refere-se a cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-hidróxibenzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9-borabiciclo[3,3,1]nonano,"Pd(dppf)Cl2" refere-se a [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaládio(II), "EDCI" refere-se a cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7, "TBSC1"refere-se a cloreto de t-butil-dimetil-silaniloximetila, "NBS" refere-se a N-bromossuccinimida, "TsOH" refere-se a ácido p-toluenossulfônico ACID,"DCE" refere-se a dicloroetano, "DAST" refere-se a trifluoreto de(dietilamino)enxofre, "EA/H" refere-se a mistura de acetato de etila/hexanos,"Pd2(dba)3" refere-se a bis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a2,2'-Bis(difenilfosfino-l,r-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina,"TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila, "TBAF" refere-se a fluoreto detetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidrido trifluorometanossulfônico,"TBSO" refere-se a t-butil-dimetil-silanilóxi, "OTf refere-se atrifluorometanossulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se a triisopropóxido demetiltitânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3" refere-se atribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetracis(trifenilfosfino)paládio(O), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se a dimetiletano, "Et2O"refere-se a dietil éter, "(Ph3P)4Pd" refere-se a tetracis(trifenilfosfino)paládio(O), "DMFDMA" refere-se a N,N- dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N"refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila, "DIPEA" refere-se adiisopropiletila amina, "EDC" refere-se a cloridrato de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético,"boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph" refere-se a fenila,"Mc" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila,"MeOH" refere-se a metanol, "OTf refere-se a trifluorometanossulfonato,"TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TBSO" refere-se a t-butil-dimetil-silanilóxi.
Os Exemplos aqui fornecidos são ilustrativos da invençãoreivindicada aqui e não devem limitar de qualquer forma o escopo dainvenção reivindicada. As preparações e exemplos são denominadosAutoNom 2.2 no ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 no MDL ISIS/Drawversão 2.5 SPl da MDL Information Systems, Inc., ou são fornecidos pelaChemical Abstracts Services. Usou-se um espectrômetro Varian INOVA 400 MHz paraobter espectros de RMN 1H no solvente indicado. Usou-se um instrumentoAgilent HPl 100 equipado com um espectrômetro de massa (Agilent MSDSL) para obter LCMS. Usou-se um Waters Xterra Cl8 (2,1 X 50 mm, 3,5mícrons) como fase estacionária, e um método convencional é um gradientede 5-100% de acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2% de formiato de amônio,ao longo de 3,5 minutos, depois mantido a 100% B durante 0,5 minutos a umatemperatura de coluna de 5 0°C e uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min. Outrométodo convencional é um gradiente de 5-100% acetonitrila/metanol (50:50)com 0,2% de formiato de amônio ao longo de 7,0 minutos, depois mantido a100% B durante 1,0 minuto a uma temperatura de coluna de 50°C e uma taxade fluxo de 1,0 ml/min. Análise de MS adicional via Agilent MSD (máquinade alça) é análise de injeção de fluxo convencional (FIA, Flow InjectionAnalysis), nenhuma coluna está presente, e o fluxo é de 0,5 ml/min de 80% deMeOH com 6,5 mM de acetato de amônio durante 30 segundos de tempo deEsquema A
<formula>formula see original document page 45</formula>
No Esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (p. ex., com TBSC1) para formar composto 2, e depois composto 2é convertido ao aldeído (3). Composto 3 é reagido com um compostocontendo um grupo protetor (Pg) e grupo de saída (GS, ou Lg) dando ocomposto éter 4. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenila e Lg pode ser mesilato ouhalo. De preferência, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenila. O aldeídoé reduzido para formar o álcool (5) e, depois, convertido ao composto 6. Depreferência, composto 5 é halogenado com PBr3 dando o composto de 2-bromo-metila.
Proteção e desproteção dos compostos para formar compostosde fórmula I e outros são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica eencontram-se descritos na literatura. (Por exemplo, ver: Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley e SonsInc., 1999).Esquema B
<formula>formula see original document page 46</formula>
O Esquema B mostra a síntese estereo-específica para formar ocomposto intermediário 9. O Composto 7 é formado por meio de acilação de(R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona comercialmente obtenível com cloreto de 4-pentenoíla. Ele é então alquila com um composto 6 opcionalmente substituído(ver Esquema A) dando composto de 8. O Composto 8 é oxidado formando ocomposto intermediário aldeído 9 usando-se ozônio e trifenilfosfmo outetróxido de ósmio e um oxidante, como metaperiodato de sódio.Esquema C
<formula>formula see original document page 47</formula>Esquema D
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema E
<formula>formula see original document page 48</formula>Esquema F
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparação 1
2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 dedimetilformamida (DMF) e resfriar a 0°C. Adicionar imidazol (918,74 g, 6,75mol), seguido de cloreto de t-butildimetilsilila (1017,13 g, 6,75 mol). Aquecera mistura à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos. Despejar emágua (61) e extrair com éter (41). Lavar a camada orgânica com água 2 vezes,solução aquosa de cloreto de lítio a 10%, depois salmoura antes da secagemsobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo dando t-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (1700 g) como um óleo.
Dissolver t-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (425 g, 1,5mol) em 4 1 de tetraidrofurano seco e resfriar a -68°C. Adicionar lentamente1,1 equivalente de s-butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) a -68°C (-1,75 h)..Após otérmino da adição agitar a reação a -70°C durante 30 min. Adicionardimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a -10°C durante 1 h.Adicionar 1 M de ácido clorídrico em água (3,5 1) e deixar a reação aquecer àtemperatura ambiente.
Despejar a mistura de reação em éter (5 1), lavar com águadepois salmoura. Secar sobre sulfato de sódio e concentrar sob vácuo a umsólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g(80%) de sólido amarelo claro.
Preparação 2
2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (120 g, 628,24mmol) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmol) em 900 ml dedimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmol). Agitar areação à temperatura ambiente durante 3 horas. Remover os sólidos por meiode filtração e despejar em 6 l de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezescom água, secar ao ar e dissolver em acetato de etila. Lavar com água,seguido de salmoura e depois secar sobre sulfato de sódio. Filtrar e concentrarsob vácuo a -100 ml de volume, em que neste momento, os sólidos começama precipitar-se. Filtrar, depois concentrar o filtrado dando uma segundacolheita. Lavar com hexano, combinar todos os sólidos e secar a vácuo dando112,3 g de sólido branco-sujo: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H),6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Preparação 3
2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído
Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 1 dedimetilformamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar areação à temperatura ambiente durante 1 hora. Remover os sólidos por meiode filtração e despejar em 12 1 de água. Remover o sólido por filtração, lavarvárias vezes com água, secar ao ar e dissolver em acetato de etila. Secar sobresulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo a -1,5 1. Deixar descansarde um dia para o outro, depois filtrar. Lavar sólido com quantidade mínima dehexano e secar a vácuo. Concentrar o filtrado sob vácuo e triturar com hexanodando uma segunda colheita do produto que, quando combinado com aprimeira colheita eqüivale a 245 g de cristais brancos. Repetir para se obteruma 3 a. colheita de 80 g como um pó cor de bronze claro (88% de rendimentoglobal): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28(s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparação 4
(2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1500 ml de etanol e resfriar em um banho de gelo a 1°C. Adicionarboroidreto de sódio (20,67, 546 mmol) de maneira fracionada para se obteruma solução. Remover o banho de gelo e agitar durante 2 horas. Adicionarcuidadosamente a mistura de reação a uma solução saturada de cloreto deamônio (~ 4 1) e agitar extinguir-se completamente. Extrair comdiclorometano (3 χ 1 1) e secar os extratos orgânicos combinados sobre sulfatode sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo dando 113 g de um sólido cor debronze claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78(s, 3H), 2,07 (s, 1H).
Preparação 5
(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol
Preparar o composto titular substancialmente como preparadopor meio do método de Preparação 4.
RMN (DMSOd6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H),5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
Preparação 6
2-bromometil-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno
Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76mmol) em 1200 ml de THF seco e resfriar a 0 grau sob nitrogênio. AdicionarPBr3 (59,1 g, 218,3 mmol) sob nitrogênio e agitar a 0°C durante 30 minutos.Despejar em NaHCO3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar econcentrar sob vácuo para se obter 129,4 g de produto como um sólidobranco-sujo. RMN (CDCl3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).Preparação 7
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno
Preparar o composto titular substancialmente como preparadopor meio do método de Preparação 6 com um rendimento de 89%. ES MS(m/z): 347 (M + 1).Preparação 8
(R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
Enxaguar com nitrogênio um frasco de 3 bocas, com fundoredondo, e volume de 12 1, equipado com um agitador mecânico, sonda detemperatura interna/entrada de N2, e funil de adição de 1 1 durante 20 min e,depois, adicionar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Diluir comtetraidrofurano (THF) (1,8 1) e resfriar em banho de gelo seco/acetona até quea temperatura interna atinja -74°C. Transferir uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexanos (970 ml, 1,552 mol) para o funil de adição via cânula, eadicionar à solução de oxazolidinona a uma taxa tal que a temperatura internanão ultrapasse -65°C. Após o término da adição, deixar a reação agitando nobanho de resfriamento durante 30 min. Transferir cloreto de 4-pentenoíla (175ml, 1,585 mol) ao funil de adição e adicionar por gotejamento à solução deânion ao longo de um período de 25 min. Agitar a reação durante 45 min nobanho de resfriamento. Remover o banho de resfriamento e agitar a reaçãodurante 18 h à medida que atinge lentamente a temperatura ambiente. Diluir amistura com ácido clorídrico aquoso IN (1,5 1) e éter de dietila (1 1). Separaras camadas e lavar a fase orgânica com água (2X 1 1), depois com salmoura (11). Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (1 1). Secar as fasescombinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar, e concentrar a 390 g deum óleo cor de bronze claro. Purificar este material por meio decromatografia em sílica-gel usando hexanos:acetato de etila para se obter 345g (94,5%) de um óleo amarelo transparente.Preparação 9(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 1) em um frasco de 3 bocas, fundoredondo, e volume de 12 litros, com sonda de temperatura interna/entrada denitrogênio e funil de adição, sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriar a -75°C. Transferir 1 M de LiHMDS (1,6 1) para o funil de adição e adicionar auma taxa tal que a temperatura interna suba acima de -60°C. Após o términoda adição, deixar a reação agitando a -25°C durante 30 min, depois resfriar a cerca de -60°C. Neste momento, adicionar 2-bromometil-l,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno sólido de maneira fracionada ao longo de 5 min. Após otérmino da adição, transferir o vaso de reação para um banho de acetona a -10°C e manter a temperatura de reação interna abaixo de 10°C durante 1 h.Resfriar a mistura a 0°C depois extinguir com 2 1 de ácido clorídrico aquoso IN. Transferir a mistura para um funil de separação de 22 1 e diluir com 2,5 1de água e 2 1 de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter.Secar a fase orgânica combinada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar econcentrações a 800 g de um óleo espesso. Purificar por meio decromatografia em sílica-gel usando-se hexanos:acetato de etila para se obter 597 g, (86%) de um óleo incolor.
Preparação 10
(R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído
Resfriar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi- 2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) ediclorometano (800 ml) a -74°C. Borbulhar ozônio, produzido pelo geradorde ozônio A-113 a uma taxa de 75%, através da reação via ar de arraste a umataxa de 5 CFM até que a solução apresente uma cor azul (aproximadamente 3h). Adicionar trifenilfosfino (60 g, 228,8 mmol) como uma solução em 200ml de diclorometano e deixar a reação agitando enquanto se alcança atemperatura de um dia para o outro. Concentrar a solução sob vácuo epurificar por meio de cromatografia em sílica-gel usando-se um gradiente de20-50% de acetato de etila em hexanos para se obter 82,1 g (82%) do produtocomo uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).
Procedimento alternativo para preparar (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído:
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21ml) e água (7 ml) com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg, 0,18mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmol) e agitar a reaçãodurante 4 h à temperatura ambiente. Extinguir a reação com água e extraircom acetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquosoIN, depois com salmoura. Secar a camada orgânica sobre sulfato demagnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material bruto por meiode cromatografia em sílica-gel usando hexanos:acetato de etila para eluir oproduto puro. Concentrar as frações contendo produto sob vácuo dando 0,46 g(48%) do produto desejado. MS (m/z): 526 (M+).Preparação 11
(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-metóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (5,0 g, 19,3 mmol) e tetraidrofurano (75 ml) em um frasco de fundoredondo e volume de 250 ml a -75°C. Transferir 2 M de LDA (14,5 ml) parao frasco via seringa e adicionar a uma taxa tal que a temperatura interna nãoatinja acima de -60°C. Após o término da adição, deixar a reação agitando a -25°C durante 30 min, depois resfriar a cerca de -60°C. Neste ponto, adicionaruma solução de 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metóxi-benzeno (7,76 g, 28,96mmol) em THF (25 ml). Após o término da adição, o vaso de reação édeixado aquecer lentamente a 0°C, e mantém-se a temperatura interna dareação a 0°C durante 4 h. Extinguir a reação com 30 ml de ácido clorídricoaquoso 1 N. Transferir a mistura para um funil de separação de 500 ml e diluircom 100 ml de água e 100 ml de éter. Separar as camadas e extrair a camadaaquosa com éter. Secar a fase orgânica combinada sobre sulfato de sódioanidro, filtrar e concentração dando um óleo espesso. Purificar por meio decromatografia em sílica-gel usando-se hexanos: acetato de etila para se obter6,65 g, (76%) de um óleo amarelo claro.
Preparação 12
(R)-4-((R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-metóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-metóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,65 g, 14,87 mmol),tetraidrofurano (140 ml) e água (45 ml) com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (378 ml, 1,487 mmol). Adicionar periodato de sódio (9,55 g, 44,63mmol) e agitar a reação durante 4h à temperatura ambiente. Extinguir areação com água e extrato com acetato de etila. Lavar a fase orgânica comtiossulfato de sódio aquoso 1N, depois, com salmoura. Secar a camadaorgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar omaterial bruto por meio de cromatografia em sílica-gel usando-sehexanos racetato de etila para eluir o produto bruto. Concentrar as fraçõescontendo produto sob vácuo dando 3,35 g (49%) do produto desejado. MS(m/z): 451 (M+).
Preparação 13
t-Butil éster do ácido 4-[(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il] -piperidina-1 -carboxílico
Tratar uma solução de (R)-4-((R)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 10) (4,0g, 7,6 mmol) e 4-amino-lN-Boc-piperidina (1,5 g, 7,6 mmol) em CH2Cl2 (100ml) com ácido acético (0,4 ml, 7,6 mmol) e agitar a reação durante 1 h àtemperatura ambiente. Tratar a reação com triacetoxiboroidreto de sódio (3,2g, 15 mmol) e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Extinguira reação com água e separar a camada orgânica. Lavar a orgânica comsalmoura, secar sobre MgSO4, filtrar, e remover o solvente. Purificar o brutopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel usando-se hexanos:EtOAcpara eluir o produto puro. Remover o solvente dando 2,35 g (58%) do produtodesejado. MS (m/e): 555 (M + Na+).
Preparação 14
t-Butil éster do ácido 4-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1-il] -piperidina-1 -carboxílico
Tratar uma solução de t-butil éster do ácido 4-[(R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-piperidina-1-carboxílico(Preparação 13) (2,2 g, 4,1 mmol) em EtOAc (50 ml) com hidróxido depaládio sobre carbono (0,1 g). Purgar a solução com hidrogênio e agitar areação de um dia para o outro sob 1 atm de hidrogênio. Filtrar a reaçãoatravés de celite para remover o catalisador. Remover o solvente dando 1,6 g(87%) do produto desejado. MS (m/e): 441 (M-l).
Preparação 15
t-Butil éster do ácido 4-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico
Resfiriar uma solução de t-butil éster do ácido 4-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico(Preparação 14) (1,5 g, 3,3 mmol) em piridina (15 ml) a O°C e tratar comanidrido trifluorometanossulfônico (0,8 ml, 4,9 mmol). Deixar a reaçãoaquecer à temperatura ambiente. Após agitar durante 2 h à temperaturaambiente, extinguir a reação com HCl IN e extrair com EtOAc. Lavar aorgânica com salmoura, secar sobre MgSO4, e filtrar. Remover o solventedando 1,6 g (86%) do produto desejado. MS (m/e): 597 (M + Na+).Preparação 16
t-Butil éster do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-metoxicarbonil-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico
Tratar uma solução de t-butil éster do ácido 4-[3-(2,6-dicloro-4-trifluorometanossulfonilóxi-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico (Preparação 15) (0,5 g, 0,9 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,31 g, 1,7 mmol), etetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,1 g, 0,1 mmol) em DME (5 ml) com 2Mde K2CO3 aquoso (1,3 ml), aquecer a reação a 80°C, e agitar de um dia para ooutro. Resfriar a reação e extinguir com HCl IN. Extrair o aquoso comEtOAc. Lavar a orgânica com salmoura, secar sobre MgS04, e filtrar.Purificar o bruto por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel usandohexanos:EtOAc para eluir o produto puro. Remover o solvente dando 0,43 g(88%) do produto desejado. MS (m/e): 583 (M + Na+).
Tabela 1: Preparar as Preparações na Tabela 1 substancialmente comodescrito na Preparação 16 exceto que o ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico ésubstituído pelo reagente como indicado na coluna 3.
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Preparação 25
t-Butil éster do ácido 4-[(R)-3-(4'-carbóxi-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico
Tratar uma solução de t-butil éster do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-metoxicarbonil-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-piperidina-1-carboxílico (Preparação 16) (0,4 g, 0,7 mmol) em THF (5 ml) com LiOH aquoso IN (3,6 ml). Agitar a reação de um dia para o outro à temperaturaambiente. Extinguir a reação com HCl IN e extrair com EtOAc. Lavar aorgânica com salmoura, secar sobre MgS04, e filtrar. Remover o solventedando 0,37 g (96%) do produto desejado. MS (m/e): 569 (M + Na+).Preparação 26
t-Butil éster do ácido 4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4,-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1 -il} -piperidina-1 -carboxílico
Agitar uma solução de t-butil éster do ácido 4-[(R)-3-(4-carbóxi-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-piperidina-l-carboxílico (Preparação 25) (0,1 g, 0,18 mmol), cloridrato de 4- (trifluorometil)piperidina (42 mg, 0,22 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (42 mg, 0,22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (73 mg, 0,22 mmol) e 4-metilmorfolina (0,08 ml, 0,73mmol) em CH2Cb (3 ml) à temperatura ambiente durante 6 h. Extinguir areação com HCl INe extrair com EtOAc. Lavar a orgânica com salmoura,secar sobre MgSO4, e filtrar. Purificar o bruto por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel usando hexanos:EtOAc para eluir o produto puro.Remover o solvente dando 0,10 g (80%) do produto desejado. MS (m/e): 582(M-BOC+).
Tabela 2: Preparar as Preparações na Tabela 2 substancialmente como descrito na Preparação 26 exceto que cloridrato de 4-(trifluorometil)piperidinaé substituído pelo reagente como indicado na coluna 3<table>table see original document page 60</column></row><table>
* Journal of Organic Chemistry, vol 31, n° 11, pág. 3867 (1966)
Preparação 29
Acido (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona trifluoroacético
Tratar uma solução de t-butil éster do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pinOlidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico (Preparação 17) (O 85 g, O 18 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) comácido trifluoroacético (2 ml). Agitar a reação durante 1 h à temperaturaambiente. Concentrar a reação em vácuo. Purificar o bruto na coluna SCXusando-se 2M NH4 em MeOH para eluir o produto puro. Remover o solventedando 0,59 g (85%) do produto MS (m/e) 421 (M+l).
Tabela 3: Preparar as Preparações na Tabela 3 substancialmente comodescrito na Preparação 29 exceto que t-butil éster do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]- piperidina-1 -carboxílico é substituído pela Preparação listada na coluna 3.<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 1
(R)-3 -(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -(1-metanossulfonil-piperidin-4il)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
Tratar uma solução de ácido (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona trifluoroacético (Preparação29) (0,10 g, 0,19 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) com cloreto de metanossulfonila(0,02 ml, 0,28 mmol) e trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol) e agitar a reaçãodurante 1 h à temperatura ambiente. Extinguir a reação com HCl INe extraircom Et2O. Lavar a orgânica com salmoura, secar sobre MgSO4, e filtrar.
Remover o solvente dando 0,07 g (73%) do produto. MS (m/e): 500 (M+l).Exemplo 2
3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -1 -(1 -metanossulfonil-piperidin-4-il)-pinOlidin-2-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparar o Exemplo 2 substancialmente como descrito noExemplo 1 exceto quanto ao uso de (R)-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -1 -piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona
(Preparação 28). MS (m/z): 675 (M+l).
Exemplo 3
Metil éster do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il] -piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Tratar uma solução de ácido (R)-3 -(3,5 -dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona trifluoroacético (Preparação29) (0,10 g, 0,19 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) com cloroformiato de metila (0,03ml, 0,36 mmol) e trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol). Agitar a reação for 1 h àtemperatura ambiente. Extinguir a reação com HCl INe extrair com Et2O.Lavar a orgânica com salmoura, secar sobre MgSO4, e filtrar. Remover osolvente dando 0,085 g (74%) do produto. MS (m/e): 479 (M+l).Tabela 4: Preparar os Exemplos na Tabela 4 substancialmente como descritono Exemplo 3 exceto que o ácido (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-l-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona trifluoroacético é substituído pela
Preparação listada na coluna 3.
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 6
Metilamida do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Tratar uma solução de ácido (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1 -piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona trifluoroacético (Preparação29) (0,10 g, 0,19 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) com isocianato de metila (21 mg,0,36 mmol) e trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol). Agitar a reação de um diapara o outro à temperatura ambiente. Extinguir a reação com HCl INeextrair com Et2O. Lavar a orgânica com salmoura, secar sobre MgSO4, efiltrar. Purificar o bruto por meio de cromatografia de coluna em sílica-gelusando hexanos:EtOAc para eluir produto puro. Remover o solvente dando0,097 g (84%) do produto. MS (m/e): 478 (M+l).
Tabela 5: Preparar os Exemplos na Tabela 5 substancialmente como descritono Exemplo 6 exceto que isocianato de metila é substituído pelo reagentecomo indicado na coluna 3.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 11
Metilamida do ácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometóxi-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 65</formula>
Tratar uma solução de ácido (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometóxi-bifenil-4-ilmetil)-1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-onatrifluoroacético (Preparação 33) (85 mg, 0,17 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) comisocianato de metila (11 mg, 0,19 mmol). Agitar a reação de um dia para ooutro à temperatura ambiente. Extinguir a reação com HC1 1 Ne extrair comEt2O. Lavar a orgânica com salmoura, secar sobre MgSO4, e filtrar. Purificaro bruto por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel usando-sehexanos:EtOAc para eluir o produto puro. Remover o solvente dando 0,035 g(37%) de produto. MS (m/e): 544 (M+l).
Tabela 6: Preparar os Exemplos na Tabela 6 substancialmente como descritono Exemplo 11 exceto que ácido (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorometóxi-bifenil-4-ilmetil)-1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona trifluoroacético é substituído pelaPreparação listada na coluna 3.
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 18
Metilamida do ácido (R)-4-{3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-piirolidin-l-il}-piperidina-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solucao de acido (R)-3-[5,5-dicloro-4'(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -piperidin-4-il-pirrolidin-2-onatrifluoroacético (Preparação 30) (112 mg, 0,16 mmol) e carbonato de potássio(40 mg, 0,32 mmol) em acetona (5 ml) é tratada com trimetilsilil-isocianato(30 mg, 0,24 mmol). A reação é agitada de um dia para o outro à temperaturaambiente. A reação é extinta com HCl INe extraída com Et2O. A orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSC>4, e filtrada. O bruto é purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel usando-se hexanos:EtOAcpara eluir produto puro. O solvente é removido dando 0,038 g (38%) deproduto. MS (m/e): 626 (M+l).
Tabela 7: Preparar os exemplos na Tabela 7 substancialmente como descrito,no Exemplo 18 exceto que ácido (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -piperidin-4-il-pirrolidin-2-onatrifluoroacético é substituído pela preparação indicada na Coluna 3.
<table>table see original document page 67</column></row><table>Na seção seguinte descreve-se ensaios de enzimas e funcionaisque são úteis para avaliar os compostos da invenção.Ensaio de enzima de 11β-HSD de tipo 1
A atividade de 11β-HSD humana de tipo 1 é medidaanalisando-se a produção de NADPH por meio de ensaio de fluorescência.Compostos sólidos são dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM.Vinte microlitros de cada um são então transferidos para uma coluna de umaplaca Nunc de polipropileno de 96 poços onde são ainda mais diluídos 50vezes seguido de subseqüente titulação dupla, dez vezes através da placa commais DMSO usando-se um sistema automatizado Tecan Genesis 200. Placassão então transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com um cabeça de96 poços Tecan Temo anexada e uma leitora de placas Ultra 384. Reagentessão fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 poços e sãodispensados individualmente em placas de ensaio pretas, com 96 poços,Molecular Devices High Efficiency (capacidade de 40 μΐ/poço) da seguintemaneira: 9 μΐ/poço de substrato (2,22 mM de NADP, 55,5 μΜ de Cortisol, 10mM de Tris, 0,25% de Prionex, 0,1% de Triton X100), 3 μΐ/poço de água empoços de composto ou 3 μl em poços de controle e padrão, 6 μΐ/poço deenzima 11 β-HSD humana recombinante de tipo 1, 2 μΐ/poço de diluições decomposto. Para o cálculo final do percentual de inibição, adiciona-se umasérie de poços que representam ensaio mínimo e máximo: um conjuntocontendo substrato com 667 μΜ de carbenoxolona (fundo), e outro conjuntocontendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). A concentraçãofinal de DMSO é de 0,5% para todos os compostos, controles e padrões. Emseguida, placas são colocadas em um agitador pelo braço robótico do Tecandurante 15 segundos antes de serem cobertas e empilhadas durante umperíodo de incubação de três horas à temperatura ambiente. Uma vezcompletada esta incubação, o braço robótico Tecan remove cada placaindividualmente do empilhador e as coloca em posição para a adição de 5μl/poço de uma solução de carbenoxolona 250 μΜ para interromper a reaçãoenzimática. Placas são então agitadas mais uma vez durante 15 segundos,depois colocadas em uma leitora de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM)para detecção da fluorescência NADPH.
Compostos da invenção também podem ser testados quanto àseletividade contra 11-BHSD2 em um ensaio similar àquele descrito para 11-BHSD1, porém usando a enzima 11-BHSD2. O ensaio que usa a enzima 11-BHSD2 pode ser realizado por meio dos métodos aqui descritos esuplementados por métodos conhecidos na técnica.
Ensaio de células musculares lisas aórticas humanas
Células musculares lisas aórticas (AoSMC) humanas primáriassão cultivadas em meio de crescimento constituído de 5% de FBS com umnúmero de passagens de 6, depois pelotizadas por meio de centrifugação eressuspensas a uma densidade de 9x104 células/ml em meio de ensaioconstituído de 0,5% de FBS contendo 12 ng/ml de hTNFa para induzir aexpressão de Ιΐβ-HSD 1. Células são semeadas em placas de ensaio decultura de tecidos de 96 poços a 100 μΐ/poço (9x10 células/poço) e incubadasdurante 48 horas a 37°C, 5% de CO2. Após a indução, células são incubadasdurante 4 horas a 37°C, 5% de CO2 em meio de ensaio contendo compostosde teste, depois tratadas com 10 μΐ/poço de cortisona 10 μΜ solubilizada emmeio de ensaio, e incubadas durante 16 horas a 37°C, 5% de CO2. Meio decada poço é transferido para uma placa, para análise posterior do cortisolusando um ensaio imunológico competitivo de fluorescência ressonânciaresolvida temporalmente. Em solução, um conjugado de aloficocianina(APC)-cortisol e composto a ser analisado constituído de Cortisol competempela ligação por um complexo de anticorpo anti-cortisol de camundongo/IgGanti camundongo de Európio (Eu). Níveis mais elevados de Cortisol livreresultam na diminuição de transferência de energia da Europium-IgG para ocomplexo de APC-cortisol, resultando em menos fluorescência de APC. Asintensidades fluorescentes para Európio e APC são medidas usando-se umLJL Analyst AD. A excitação do Európio e APC é medida usando-se umaexcitação a 360 nm e filtros de emissão de 615 nm e 650 nm respectivamente.Os parâmetros resolvidos temporalmente para o Európio foram de 1000 μ8 detempo de integração, com um retardo de 200 μ8. Os parâmetros de APC sãoajustados em 150 μ8 de tempo de integração com um retardo de 50 με.Intensidades fluorescentes medidas para APC são modificadas dividindo-sepela fluorescência do Eu (APC/Eu). Esta relação é usada então para sedeterminar a concentração desconhecida de Cortisol por meio de interpolação
usando-se uma curva de Cortisol padrão ajustada com uma equação deprograma lógico de 4 parâmetros. Estas concentrações são então usadas paradeterminar a atividade do composto plotando-se a concentração versus o % deinibição, ajustando-se com uma curva de 4 parâmetros e reportando-se aIC50.
Todos os exemplos aqui divulgados demonstram a atividadeno ensaio de células musculares lisas aórticas humanas com IC50 inferior a300 nM. Dados, por exemplo, compostos no ensaio de células musculareslisas aórticas humanas são mostrados abaixo:
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Ensaio de conversão aguda de cortisona in vivo
De uma forma geral, compostos são dosados oralmente emcamundongos, os camundongos são expostos com uma injeção subcutânea decortisona em um momento ajustado após a injeção de composto, e o sanguede cada animal é recolhido algum tempo depois. O soro separado é entãoisolado e analisado quanto a níveis de cortisona e Cortisol por meio de LC-MS/MS, seguido de cálculo do Cortisol médio e percentual de inibição decada grupo de dosagem. Especificamente, camundongos C57BL/6 machossão obtidos da Harlan Sprague Dawley com um peso médio de 25 gramas. Ospesos exatos são registrados na chegada, e os camundongos são randomizadosem grupos de pesos similares. Compostos são preparados em 1% peso/peso deHEC, 0,25% peso/peso de Polysorbate 80, 0,05% peso/peso de antiespumanteDow Corning IO-US em doses variadas, com base no peso médio presumidode 25 gramas. Compostos são dosados oralmente, a 200 μL por animal,seguido de uma dose subcutânea, 200 μL por animal, de 30 mg/kg de cortisonaa de 1 a 24 horas após a dose de composto. 10 Minutos após a exposição acortisona, cada animal é eutanizado ao longo de 1 minuto em uma câmara deCO2, seguido de coleta de sangue via punção cardíaca em tubos de separaçãode soro. Uma vez totalmente coagulados, tubos são centrifugados a 2500 χ g,4°C durante 15 minutos, o soro foi transferido para poços de placas de 96poços (Corning Inc, Costar 10, tubos de aglomeração, 1,2 ml, polipropileno),e as placas são congeladas a -20°C até a análise com LC-MS/MS. Paraanálise, amostras de soro são descongeladas, e as proteínas são precipitadaspor meio da adição de acetonitrila contendo padrão interno de d4-cortisol.Amostras são misturadas com formação de vórtice e centrifugadas. Osobrenadante é removido e secado sob um fluxo de nitrogênio quente.Extratos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e injetados no sistema LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e Cortisol são analisados em modo demonitoração de reação seletiva após ionização positiva de ACPI em umespectrofotômetro de massa de quatro pólos triplo.
Dados, por exemplo, compostos no ensaio de conversão agudade cortisona in vivo são mostrados abaixo:
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum paraa preparação dos mesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, p. ex., P. Stahl,et al, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, n° 1,janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção são formulados, depreferência, como composições farmacêuticas administradas por diversasvias. Da forma mais preferível, referidas composições são para administraçãooral. Referidas composições farmacêuticas e processos para a preparação dosmesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, p. ex., REMINGTON: THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et aí, eds., 19th.,Mack Publishing Co., 1995).
A dosagem particular de um composto de Fórmula (I) ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo requerida para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstânciasparticulares das condições a serem tratadas. Considerações como dosagem,via de administração, e freqüência de dosagem são melhor decididas pelomédico responsável. De uma forma geral, faixas de doses aceitas e eficazespara administração oral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cercade 10 mg/kg/dia, o que se traduz para cerca de 6 mg a 600 mg, e, maistipicamente, entre 30 mg e 200 mg para pacientes humanos. Referidasdosagens serão administradas a um paciente que necessita de tratamento, deuma a três vezes por dia, ou tão freqüentemente quanto necessário para tratareficazmente uma doença selecionada dentre aquelas aqui descritas.
Alguém com prática na técnica da preparação de formulaçõespoderá selecionar com facilidade a forma e o modo de administraçãoapropriados dependendo das características particulares do compostoselecionado, do distúrbio ou condição a ser tratada, do estágio do distúrbio oucondição, e de outras circunstâncias relevantes. (Remington's PharmaceuticalSciences, 18a edição, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aquireivindicados podem ser administrados por diversas vias. Ao se realizar otratamento de um paciente acometido com, ou em risco de desenvolver, osdistúrbios aqui descritas, um composto de Fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em qualquerforma ou modo que torne o composto bio-disponível numa quantidade eficaz,incluindo vias oral e parenteral. Por exemplo, os compostos ativos podem seradministrados por via retal, oralmente, por inalação, ou pelas vias subcutânea,intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica,sublingual, bucal, ou outras vias. A administração oral pode ser preferida paratratamento dos distúrbios descritos aqui. Nos casos em que a administração éimpossível ou não preferida, a composição pode ser disponibilizada em umaforma vantajosa para administração parenteral, p. ex., intravenosa,intraperitoneal ou intramuscular.

Claims (22)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é representado estruturalmente pelafórmula:<formula>formula see original document page 75</formula>em que<formula>formula see original document page 75</formula>,em que a linha tracejadarepresenta o ponto de ligação com a posição R0;Ra é -H, -(C1-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, ou fenila;Rb é -(C1-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, ou fenila;Rc é -(C1-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, ou fenila;R1 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por deum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios);R2 é -H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído por deum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios);R é -H ou -halogênio;R4 é-OH, -halogênio, -ciano, -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), -(C1-C6)alcóxi(opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), -SCF3, -C(O)O(C1-C4)alquila, -O-CH2-C(O)NH2, -(C3-C8)cicloalquila, -O-fenil-C(O)O-(C1-C4)alquila, -CH2-fenila, -NHSO2-(C1-C4)alquila, -NHSO2-fenil(R21)(R21), -(C1-C4)alquil-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11),<formula>formula see original document page 76</formula>, ou, <formula>formula see original document page 76</formula>em que a linha tracejada representa o ponto deligação com a posição R4; em que m é 1, 2, ou 3; em que ? é O, 1, ou 2, e emque quando ? é O, então "(CH2)n" é uma ligação;R5 é-H,-halogênio,-OH, -CN, -(C1-C4)alquila(opC1onalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios),-C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4)alquila, -C(0)-(C1-C4)alquila, -0-(C1-C4)alquila(opC1onalmente substituído por de 1 a3halogênios), -S02-(C1-C4)alquila, -N(R8)(Rs), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-(C3-C6)C1cloalquila, ou<formula>formula see original document page 76</formula>R22 , ou R235 em que a linha tracejada representa o ponto deligação com a posição indicada por R5;em que m é 1, 2, ou 3;em que η é 0, 1, ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2)n" éuma ligação;R6 é-H, -halogênio, -CN, -(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), -0-(C1-C4)alquila(opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), ou<formula>formula see original document page 77</formula>R7 é-H, -halogênio, ou -(Ci-C4)alquila(opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);R8 é, independentemente em cada ocorrência,-H, -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), -C(0)-(C3-C8)cicloalquila, -S(02)-(C3-C8)cicloalquila ou -S(O2)-(Ci-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);R9é-H ou -halogênio;R10eR11 são, cada um, independentemente-H ou -(C1-C4)alquila, ou R10 e R11 considerados em conjuntocom o nitrogênio a que estão ligados formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R20 é, independentemente em cada ocorrência, -H, ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);R21, independentemente em cada ocorrência, -H, -halogênio,ou -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);R22 é, independentemente em cada ocorrência, -H ou -(C1-C6)alquila(opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); eR23 é, independentemente em cada ocorrência, -H, -(C1-C4)alquila, ou -C(0)0-(C1-C4)alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado<formula>formula see original document page 78</formula>pelo fato de que R0 é, ° , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado<formula>formula see original document page 78</formula>pelo fato de que R0 é ' 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado<formula>formula see original document page 78</formula>pelo fato de que R0 é H , em que Ra é -(CrC3)alquila, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado<formula>formula see original document page 78</formula>pelo fato de que Ré H ,ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado<formula>formula see original document page 78</formula>pelo fato de que R0 é ' NH2, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6 caracterizado pelo fato de que R1eR2 são cloro, e R3 é hidrogênio,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizado pelo fato de que R é<formula>formula see original document page 79</formula>ou N ,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 até 7 caracterizado pelo fato de que R4 é ' w e R6 é -H, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizado pelo fato de que R3 é F F , F , R ,em queR é -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios), ouo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizado pelo fato de que R5 é F , ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizado pelo fato de que R5 é F F , ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9caracterizado pelo fato de que R5 é cloro ou flúor, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto caracterizado pelo fato de que é metil éster doácido 4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-l-il}-piperidina-l-carboxílico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto caracterizado pelo fato de que é metilamida doácido 4-[(R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-oxo-pinOlidin-l-il]-piperidina-l-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto ou sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eum veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Composto, ou um sal do mesmo, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso naterapia.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que é para uso na preparação de uma droga.
19. Método para tratar diabetes de tipo 2 em um paciente emnecessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Método para tratar aterosclerose em um paciente emnecessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende administrara referido paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 15, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
21. Intermediário, caracterizado pelo fato de ser para prepararum composto como definido na reivindicação 14 em que o intermediário é<formula>formula see original document page 81</formula>
22. Intermediário, caracterizado pelo fato de ser para prepararum composto de acordo com a reivindicação 15 em que o intermediário é<formula>formula see original document page 81</formula>
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