ES2307175T3 - Derivados de adamantil-pirrolidin-2-ona como inhibidores dela 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde n es 1 ó 2; M representa un enlace directo o un enlazador alquilo C1 - 3 sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1 - 4, alquiloxi C1 - 3-alquilo C1 - 4-, hidroxi-alquilo C1 - 4-, hidroxi, alquiloxi C1 - 3- o fenil-alquilo C1 - 4-; R 1 y R 2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1 - 4 sustituido opcionalmente con halo, alquiloxi C1 - 4- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar 1 y halo; R 3 representa hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4, alquiloxi C1 - 4-, ciano o hidroxi; R 4 representa hidrógeno, halo, alquilo C1 - 4, hidroxi, ciano o alquiloxi C1 - 4- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R 5 representa hidrógeno, alquilo C1 - 4 o Ar 2 -alquilo C1 - 4-; R 6 representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1 - 4 o alquiloxi C1 - 4-; R 7 representa hidrógeno, o R 7 y R 5 considerados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un enlazador -C2-alquilo-; Ar 1 y Ar 2 , cada uno independientemente, representan fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están sustituidos opcionalmente con alquilo C1 - 4, alquiloxi C1 - 4 - , o fenil-alquilo C1 - 4.
Description
Derivados de
adamantil-pirrolidin-2-ona
como inhibidores de la
11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
El síndrome metabólico es una enfermedad con
prevalencia creciente no sólo en Occidente sino también en Asia y
en los países en desarrollo. Se caracteriza por obesidad, en
particular obesidad central o visceral, diabetes tipo 2,
hiperlipidemia, hipertensión, arterioesclerosis, enfermedades
cardíacas coronarias y eventualmente insuficiencia renal crónica
(C.T. Montague et al. (2000), Diabetes 49,
883-888).
Se sabe que los glucocorticoides y
11\beta-HSD1 son factores importantes en la
diferenciación de las células estromáticas adiposas en adipocitos
maduros. En las células estromáticas viscerales de los pacientes
obesos, el nivel de mRNA de 11\beta-HSD1 está
incrementado en comparación con el tejido subcutáneo.
Adicionalmente, la sobreexpresión de 11\beta-HSD1
en el tejido adiposo en ratones transgénicos está asociada con
niveles incrementados de corticosterona en el tejido adiposo,
obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2,
hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki et al. (2001),
Science 294, 2166-2170). Por consiguiente,
es muy probable que 11\beta-HSD1 esté implicada en
el desarrollo de la obesidad visceral y el síndrome metabólico.
La inhibición de 11\beta-HSD1
da como resultado una disminución en la diferenciación y un aumento
en la proliferación de las células estromáticas adiposas. Además,
la deficiencia en glucocorticoides (adrenalectomía) mejora la
capacidad de la insulina y la leptina para promover anorexia y
pérdida de peso, y este efecto es invertido por la administración
de glucocorticoides (P.M. Stewart et al. (2002), Trends
Endocrin. Metabol., 13, 94-96). Estos datos
sugieren que la reactivación mejorada de cortisona por
11\beta-HSD1 puede exacerbar la obesidad y puede
ser beneficioso inhibir esta enzima en el tejido adiposo de los
pacientes obesos.
La obesidad está ligada también a riesgos
cardiovasculares. Existe una relación importante entre la tasa de
excreción de cortisol y el colesterol HDL tanto en hombres como en
mujeres, lo que sugiere que los glucocorticoides regulan
componentes clave de riesgo cardiovascular. Por analogía, la rigidez
aórtica está asociada también con la adiposidad visceral en los
adultos ancianos.
Los glucocorticoides aumentan el riesgo de
glaucoma por elevar la presión intraocular cuando se administran
exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada
tales como el síndrome de Cushing. La elevación de la presión
intraocular inducida por corticosteroides está causada por una
resistencia incrementada al eflujo acuoso debido a cambios
inducidos por glucocorticoides en el retículo trabecular y su matriz
intracelular. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1,
339-346) han informado también que los
corticosteroides aumentan las cantidades de fibronectina así como
de colágeno tipo I y tipo IV en el retículo trabecular de los
segmentos anteriores de bovino en cultivos de órganos.
11\beta-HSD1 se expresa en las
células basales del epitelio corneal y las células epiteliales no
pigmentadas. El mRNA receptor de glucocorticoides se detectó
únicamente en el retículo trabecular, mientras que en las células
epiteliales no pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor
glucocorticoide, el receptor mineralocorticoide y
11\beta-HSD1. La administración de carbenoxolona a
pacientes daba como resultado una disminución importante en la
presión intraocular (S. Rauz et al. (2001), Invest.
Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo
que sugiere un papel para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento
del glaucoma.
De acuerdo con ello, el problema subyacente a
resolver por la presente invención era identificar inhibidores
potentes de 11\beta-HSD, con una selectividad alta
para 11\beta-HSD1, y el uso de los mismos en el
tratamiento de patologías asociadas con una formación excesiva de
cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con obesidad, y glaucoma. Como se
muestra más adelante en esta memoria, se encontró que los derivados
de 2-pirrolidinona sustituidos en posición 3 de
fórmula (1) son útiles como medicamento, en particular en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías
asociadas con exceso de formación de cortisol.
Blommaert A. et al. (Heterocycles (2001),
55(12), 2273-2278) proporciona la preparación
de entramados derivados de (R)-fenilglicinol)
soportados por polímeros semejantes a piperidina y pirrolidinona, y
describe en particular 2-pirrolidinona,
1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-metil-3-(fenilmetil)-
y 2-pirrolidinona,
1-[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-3-(fenilmetil)-,
(3R).
Bausanne I. et al. (Tetrahedron:
Assymetry (1998), 9(5), 797-804) proporciona
la preparación de pirrolidinonas sustituidas en posición 3 por
\alpha-alquilación de una
\gamma-lactona quiral no racémica y describe en
particular
1-(2-hidroxi-1-feniletil)-3-bencilpirrolidin-2-ona.
Los documentos US 2001/034343; US 6.211.199; US
6.194.406; WO 97/22604 y WO 97/19074 son varias solicitudes de
patente presentadas por Aventis Pharmaceuticals Inc. que
proporcionan
4-(1H-bencimidazol-2-il)[1,4]-diazepanos
útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. En estas
solicitudes, las pirrolidinonas sustituidas en posición 3 de la
presente invención se describen como compuestos intermedios en la
síntesis de dichos
4-(1H-bencimidazol-2-il)-[1,4]diazepanos.
Estas solicitudes describen en particular:
2-pirrolidinona,
3-[(4-fluorofenil)metil]-1-[(1S)-1-feniletil)-
y 2-pirrolidinona,
3-[(4-fluorofenil)metil]-1-[(1R)-1-fenil-etil]-.
Sin embargo, en ninguno de los documentos
citados se ha descrito la aplicación terapéutica de los derivados
de 2-pirrolidinona sustituidos en posición 3 de la
presente invención. De acuerdo con ello, en un primer aspecto, esta
invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- n
- es 1 ó 2;
- M
- representa un enlace directo o un enlazador alquilo C_{1-3} sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-3}-alquilo C_{1-4}-, hidroxi-alquilo C_{1-4}-, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}- o fenil-alquilo C_{1-4}-;
R^{1} y R^{2} representan cada
uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo,
alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con
uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de
hidroxi, Ar^{1} y
halo;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, ciano o hidroxi;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano o alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o Ar^{2}-alquilo C_{1-4}-;
- R^{6}
- representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-;
- R^{7}
- representa hidrógeno, o R^{7} y R^{5} considerados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un enlazador -C_{2}-alquilo-;
Ar^{1} y Ar^{2}, cada uno
independientemente representan fenilo o naftilo, en donde dichos
fenilo y naftilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4-}, o
fenil-alquilo
C_{1-4}.
Como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo; alquilo C_{1-3} define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo y análogos; alquilo
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados
de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetiletilo y análogos; alquiloxi
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados
lineales o ramificados que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales
como metoxi, etoxi, propiloxi, 1-metiletiloxi y
análogos; alquiloxi C_{1-4} define radicales
hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 4
átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi,
1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y
análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables como se han mencionado anteriormente en esta memoria
tienen por objeto comprender las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas, que son capaces de formar
los compuestos de fórmula (I). Las últimas pueden obtenerse
convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido
apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo,
ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. los
ácidos clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico, nítrico; fosfórico y
los ácidos análogos; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los
ácidos análogos.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables que se han mencionado anteriormente en esta memoria
tienen por objeto comprender las formas de sal de adición de base
terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los
compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas de sal de
adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y
calcio, así como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables
tales como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, aminoácidos, v.g., arginina y lisina.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base o un ácido apropiados en la
forma libre de ácido o base.
El término sal de adición tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que
son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), así como las
sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos,
alcoholatos y análogos.
El término formas estereoquímicamente isómeras
tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define las
diferentes formas isómeras posibles así como las formas de
conformación que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no
ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de
los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica
y conformacionalmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereoisómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la
estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente
isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como
en mezclas entre ellas deben considerarse abarcadas dentro del
alcance de la presente invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los compuestos de fórmula (I), comprenden aquellos compuestos de
fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están
oxidados a la denominada forma de N-óxido.
Un grupo interesante de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1 ó 2;
- (ii)
- M representa un enlace directo o un enlazador C_{1} sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}, hidroxi o hidroxi-alquilo C_{1-4}; preferiblemente, M representa un enlazador C_{1} sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}, hidroxi o hidroxi-alquilo C_{1-4}; en particular, M representa un enlazador C_{1};
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo, o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido con halo;
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}- o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4};
- (vii)
- R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o Ar^{2}-alquilo C_{1-4}; en particular, hidrógeno o metilo;
- (viii)
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxi, en particular hidrógeno;
- (ix)
- R^{7} representa hidrógeno, o R^{7} y R^{5}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un enlazador -C_{2}-alquilo-;
- (x)
- Ar^{2} representa fenilo sustituido opcionalmente con alquiloxi C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- (i)
- n es 1 ó 2;
- (ii)
- M representa un enlazador C_{1};
- (iii)
- R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular metilo o metoxi;
- (iv)
- R^{3} representa hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno o metoxi;
- (v)
- R^{4} representa hidrógeno o halo;
- (vi)
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo;
- (vii)
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxi;
- (viii)
- R^{7} representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también interesantes aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- (i)
- n es 1 ó 2;
- (ii)
- M representa un enlazador C_{1};
- (iii)
- R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular metilo o metoxi;
- (iv)
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno;
- (v)
- R^{3} representa hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno o metoxi;
- (vi)
- R^{4} representa hidrógeno o halo;
- (vii)
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo;
- (viii)
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxi;
- (ix)
- R^{7} representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por:
3-[(3-metoxifenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]-dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(3,5-dimetoxifenil)metil)-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(4-metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(3-metoxifenil)metil)-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.^{13,7}]-dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(3,5-dimetilfenil)metil]-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.-^{13,7}]dec-2-il^{-}2-pirrolidinona;
3-[(3-metoxifenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-piperidinona;
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]-dec-2-il-2-piperidinona;
3-[(4-fluorofenil)metil]-3-metil-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]-dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-pirrolidin-2-ona;
3-bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-3-metil-pirrolidin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.
^{13,7}]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.
^{13,7}]dec-2-il)-3-metilpirrolidin-2-ona;
los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente
aceptables o formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más preferida, los compuestos
de fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por:
3-[(3,5-dimetoxifenil)metil)-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(4-metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(3-metoxifenil)metil)-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.^{13,7}]-dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-pirrolidin-2-ona;
3-bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-3-metil-pirrolidin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.
^{13,7}]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.
^{13,7}]dec-2-il)-3-metilpirrolidin-2-ona;
los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente
aceptables o formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente
invención proporciona los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- n
- es 1 ó 2;
- M
- representa un enlace directo o un enlazador alquilo C_{1-3} sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-3}-alquilo C_{1-4}-, hidroxi-alquilo C_{1-4}-, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}- o fenil-alquilo C_{1-4}-;
R^{1} y R^{2}, cada uno
independientemente, representan hidrógeno, halo, ciano, hidroxi,
alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo,
alquiloxi C_{1-4}-sustituido
opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes
seleccionados de hidroxi, Ar^{1} y
halo;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, ciano o hidroxi;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano o alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o Ar^{2}-alquilo C_{1-4};
- R^{6}
- representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-;
Ar^{1} y Ar^{2} representan
cada uno independientemente fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo
y naftilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, o
fenil-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I') en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- i.
- n es 1 ó 2;
- ii.
- M representa un enlazador C_{1};
- iii.
- R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular metilo o metoxi;
- iv.
- R^{3} representa hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno o metoxi;
- v.
- R^{4} representa hidrógeno o halo;
- vi.
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo;
- vii.
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxi.
\newpage
Son también interesantes aquellos compuestos de
fórmula (I') en donde se aplican una o más de las restricciones
siguientes:
- i.
- n es 1 ó 2;
- ii.
- M representa un enlazador C_{1};
- iii.
- R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular metilo o metoxi;
- iv.
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno;
- v.
- R^{3} representa hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno o metoxi;
- vi.
- R^{4} representa hidrógeno o halo;
- vii.
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo;
- viii.
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo especial de compuestos son:
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 1;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el sustituyente adamantilo está unido en la posición 2 al resto de la molécula;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} o R^{2} representa hidrógeno;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R^{3} está situado en la posición meta con respecto a M;
- -
- aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el sustituyente R^{6} se encuentra en la posición 4 con respecto al punto de unión del adamantilo al resto de la molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona cualquiera del grupo de compuestos mencionados
anteriormente para uso como medicamento. En particular, en el
tratamiento o la prevención de patologías asociadas con exceso de
formación de cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma.
Los derivados de
1,3-pirrolidinona de la presente invención se
preparan generalmente por alquilación de la lactama (II) apropiada
con un haluro de alquilo (III) apropiado en presencia de una base
tal como por ejemplo (diisopropilamino)litio (LDA) o
sec-butil-litio, opcionalmente en presencia
de un co-disolvente tal como por ejemplo
N,N',N''-hexametilfosforamida (HMPA) o una sal tal
como por ejemplo LiBr (Esquema 1). Esta reacción se lleva a cabo
usualmente en un disolvente inerte tal como por ejemplo
diisopropiléter, tetrahidrofurano o cloruro de metileno. La
temperatura de la reacción y el tiempo de reacción pueden alterarse
dependiendo del material de partida o de los reactivos, pero
usualmente se realiza en un par de horas a temperaturas bajas
(-50ºC - -90ºC). En algunos casos, la reacción de acoplamiento es
lenta y la mezcla tiene que guardarse hasta completarse. En estos
casos la temperatura podría aumentarse hasta (-10ºC - -30ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
La lactama apropiada de la fórmula (II) indicada
anteriormente en esta memoria, se prepara generalmente por reacción
de adamantan-2-ona (IV) con el ácido
aminoalquílico apropiado en presencia de un ácido, tal como por
ejemplo ácido fórmico (Esquema 2). La reacción se lleva a cabo
típicamente a una temperatura elevada, por ejemplo en un intervalo
de 100-200ºC, hasta que ya no puede detectarse más
adamantanona. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción
se enfría, se alcaliniza utilizando por ejemplo carbonato de sodio y
se extrae con éter para proporcionar la lactama de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Ejemplos adicionales para la síntesis de
compuestos de fórmula (I) utilizando uno cualquiera de los métodos
de síntesis arriba mencionados, se proporcionan en la parte
experimental más adelante en esta memoria.
En caso necesario o deseado, pueden realizarse
uno cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes en
cualquier orden:
- (i)
- eliminar cualquier o cualesquiera grupos protectores restantes;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iv)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
\newpage
- (v)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (vi)
- donde el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará por los expertos en la técnica que
en los procesos arriba descritos los grupos funcionales de
compuestos intermedios pueden precisar ser bloqueados por grupos
protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g.
terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o
trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores
adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen alquil C_{(1-6})- o
bencil-ésteres.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede tener lugar antes o después de un paso de
reacción.
El uso de grupos protectores se describe
detalladamente en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª
edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley Interscience
(1991).
Adicionalmente, los átomos N en los compuestos
de fórmula (I) pueden metilarse por métodos conocidos en la técnica
utilizando CH_{3}-I en un disolvente adecuado tal
como por ejemplo 2-propanona, tetrahidrofurano o
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir también unos en otros siguiendo procedimientos de
transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica, de los
cuales se han mencionado algunos ejemplos anteriormente en esta
memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir también en las formas de N-óxido correspondientes
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (I) con
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos
inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo,
v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo,
ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico
sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol
y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Formas estereoquímicamente isómeras puras de los
compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se
pueden separar por métodos físicos tales como cristalización
selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. distribución en
contracorriente, cromatografía líquida y análogas.
Algunos de los compuestos de fórmula (I), y
algunos de los compuestos intermedios de la presente invención
pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas
estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos
compuestos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos
análogos. Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de las mezclas
racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con
agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos
quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros;
separando luego por medios físicos dichas mezclas de sales o
compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, cristalización
selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y
los métodos análogos; y finalmente, convirtiendo dichas sales o
compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros
correspondientes. Formas estereoquímicamente isómeras puras pueden
obtenerse también a partir de las formas estereoquímicamente
isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida
apropiados, con tal que las reacciones que intervienen tengan lugar
estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y
materiales de partida utilizados en los procedimientos de reacción
mencionados anteriormente en esta memoria son compuestos conocidos y
pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
\newpage
Los compuestos de la presente invención son
útiles debido a que poseen propiedades farmacológicas. Los mismos
pueden utilizarse por tanto como medicamentos, en particular para
tratar patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol
tales como por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma.
Como se describe en la parte experimental más
adelante en esta memoria, el efecto inhibidor de los presentes
compuestos sobre la actividad de la reductasa
11\beta-HSD1 (conversión de cortisona en cortisol)
ha sido demostrado in vitro, en un ensayo enzimático
utilizando la enzima recombinante 11\beta-HSD1,
por medida de la conversión de cortisona en cortisol utilizando
purificación por HPL C y métodos de cuantificación. La inhibición
de la reductasa 11\beta-HSD1 se demostró también
in vitro, en un ensayo basado en células que comprende poner
en contacto las células que expresan 11\beta-HSD1
con los compuestos a testar y evaluar el efecto de dichos
compuestos sobre la formación de cortisol en el medio celular de
estas células. Las células utilizadas preferiblemente en un ensayo
de la presente invención se seleccionan del grupo constituido por
células 3T3-L1 de fibroblastos de ratón, células
HepG2, células de riñón de cerdo, en particular células L
CC-PK1 y hepatocitos de rata.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras
farmacéuticamente aceptables para uso en terapia. De modo más
particular, el tratamiento o la prevención de patologías asociadas
con un exceso de formación de cortisol tales como obesidad,
diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la
obesidad, y glaucoma. En lo sucesivo puede hacerse referencia a los
compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas
cuaternarias y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos
farmacéuticamente aceptables como compuestos de acuerdo con la
invención.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos
de acuerdo con la invención, se describe un método para el
tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero con inclusión de
humanos, que sufre una patología asociada con el exceso de
formación de cortisol, que comprende administrar una cantidad eficaz
de un compuesto de acuerdo con la presente invención, comprendiendo
dicho método la administración sistémica o tópica de una cantidad
eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales de
sangre caliente, con inclusión de humanos.
Es por tanto un objeto de la presente invención
proporcionar un compuesto de acuerdo con la presente invención para
uso como medicamento. En particular para uso del compuesto de
acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de patologías asociadas con exceso de formación de
cortisol tales como, por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades
cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la
presente invención, a la que se hace referencia también en esta
memoria como el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un
efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto
particular, la ruta de administración, la edad y condición del
receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté
tratando. Una dosis diaria adecuada sería de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg
de peso corporal, en particular desde 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de
peso corporal. Un método del tratamiento puede incluir también
administrar el ingrediente activo en un régimen comprendido entre 1
y 4 tomas al día.
Si bien es posible que el ingrediente activo se
administre solo, es preferible presentarlo como una composición
farmacéutica. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona
adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o
diluyente tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la composición y no
deletéreo para los receptores del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden preparar por métodos cualesquiera bien conocidos
en la técnica de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales
como los descritos en Gennaro et al. Remington's
Pharmaceutical Sciences (edición 18ª, Mack Publishing Company, 1990,
véase especialmente la parte 8: Preparaciones farmacéuticas y su
Fabricación). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
particular, en la forma de base o forma de sal de adición, como el
ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitarias adecuadas,
preferiblemente, para administración sistémica tal como
administración oral, percutánea, o parenteral; o administración
tópica tal como por la vía de inhalación, una pulverización nasal,
gotas oftálmicas o por la vía de una crema, un gel, un champú o
análogos. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en
forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones
orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y
soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares,
caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y
análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo
caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para
composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua
estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Por
ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables, en las cuales el
vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla
de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las
composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo
comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un
agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no causan efecto deletéreo significativo alguno sobre la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como
un parche transdérmico, como una aplicación local por toque o como
un ungüento. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica
pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para
administrar fármacos por vía tópica, v.g. cremas, gelatinas,
apósitos, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y
análogos. La aplicación de dichas composiciones puede hacerse por
aerosol, v.g. con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de
carbono, un freón, o sin un propelente, tal como una pulverización a
bomba, gotas, lociones, o un semisólido tal como una composición
espesada que puede aplicarse mediante una torunda. En particular,
composiciones semisólidas tales como pomadas, cremas, jaleas,
ungüentos y análogas se utilizarán convenientemente.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma unitaria de dosificación tal como se utiliza
en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria
hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con
inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras,
paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables,
cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos
segregados de las mismas.
Con objeto de aumentar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo,
co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar
la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I)
en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de
composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos
objetivo son evidentemente más adecuadas debido a su solubilidad
incrementada en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo, el término "DCM" significa
diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil-éter,
"DMF" se define como N,N-dimetilformamida,
"Et_{2}O" significa dietil-éter, "EtOAc" se define como
acetato de etilo, "LDA" significa
(diisopropilamino)litio, y "THF" significa
tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se pusieron
adamantan-2-ona (5,00 g, 33,28
mmol), ácido \gamma-aminobutírico (6,86 g, 66,56
mmol) y 8,3 ml de ácido fórmico. La mezcla se calentó a
140-160ºC durante 17 horas hasta que ya no pudo
observarse por monitorización más adamantanona. TL C del compuesto
intermedio 1: R_{f} = 0,24 en Et_{2}O + 1 gota de CH_{3}COOH,
eluido dos veces. La mezcla se vertió en hielo machacado, se
alcalinizó luego (NaHCO_{3}), se extrajo con Et_{2}O (3 x 70
ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de evaporación del disolvente,
se obtuvieron 4,95 g del compuesto intermedio 1 bruto. Para
purificación, se cromatografió el mismo (h de la columna = 279 mm,
ø = 46 mm, 170 g de gel de sílice de mallas 230-400,
eluyente Et_{2}O) para dar 436 g (59%) del compuesto intermedio 1
puro (cristales incoloros)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-oxo-1-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
(0,025 mol),
triciclo[3.3.1.^{13,7}]decan-2-amina,
hidrocloruro (0,025 mol) y ácido acético, sal de potasio (5 g) en
metanol (150 ml) se hidrogenó durante una noche a 50ºC con paladio
sobre carbono activado (10%) (2 g) como catalizador en presencia de
una solución de tiofeno (1 ml). Después de absorción de hidrógeno
(1 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. Se
separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 8 g del compuesto intermedio 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0029
mol) e hidróxido de potasio (0,0145 mol) en
1,2-etanodiol (15 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante un fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió,
se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se acidificó
con ácido cítrico (pH 5) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se
separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
1,8 g de compuesto intermedio 3.
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Se añadió hidruro de sodio (0,08 mol) en
corriente de N_{2} a una mezcla de
\alpha-metil-bencenoacetonitrilo
(0,076 mol) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 horas,
se añadió luego gota a gota
2-bromo-1,1-dimetoxi-etano
(0,1 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La
mezcla se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 15 g (90%) de compuesto intermedio 4.
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Una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,022 mol)
en ácido fórmico (25 ml) se agitó durante 10 minutos a 50ºC y se
enfrió luego. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo
con DIPE. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución de
Na_{2}CO_{3} y con agua, se secó luego (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3 g (79%) del compuesto
intermedio 5.
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Una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,017
mol),
triciclo[3.3.1.^{13,7}]decan-2-amina,
hidrocloruro (0,017 mol) y ácido acético, sal de potasio (3 g) en
metanol (50 ml) se hidrogenó durante una noche con paladio sobre
carbono activado (0,5 g) como catalizador en presencia de una
solución de tiofeno (0,5 ml). Después de la absorción de hidrógeno
(1 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado. El residuo obtenido se agitó en DIPE, se filtró y se
evaporó el filtrado, obteniéndose 3,7 g (71%) del compuesto
intermedio 6.
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Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0094
mol) en ácido sulfúrico (25 ml) se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vertió en hielo,
después de lo cual se neutralizó la mezcla con una solución de NaOH
y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó, se
secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,7 g del
compuesto intermedio 7.
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Una mezcla de compuesto intermedio 7 (0,01 mol)
en ácido bromhídrico (48%) (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 2 horas, después de lo cual se enfrió y se filtró la mezcla.
El residuo del filtro se lavó con agua y se secó, obteniéndose 2,3 g
(57%) del compuesto intermedio 8.
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Una mezcla de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,016 mol) en THF (15 ml) se agitó bajo N_{2} en hielo con
metanol (-15ºC), se añadió luego gota a gota una solución de
n-butil-litio 2,5M en hexano (0,016
mol) (-10ºC) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se
añadió gota a gota una mezcla de ácido
1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxílico,
éster etílico (0,016 mol) en THF (15 ml) a -10ºC, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota
una mezcla de (bromometil)benceno (0,016 mol) en THF (15 ml)
a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se agitó
luego durante una noche a la temperatura ambiente. Se vertió la
mezcla en una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con
DIPE. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
flash en columna. Las soluciones de producto se recogieron y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 2,2 g (46%) de compuesto
intermedio 9.
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Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0072
mol) en 2-propanona (50 ml) y ácido clorhídrico
(2,5N) (50 ml) se agitó durante una noche y después de ello la
mezcla de reacción se vertió en DCM. Se separó la capa orgánica, se
lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose
1,9 g del compuesto intermedio 10.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 10 (0,0073
mol),
triciclo[3.3.1.^{13,7}]decan-2-amina,
hidrocloruro (0,009 mol) y ácido acético, sal de potasio (1 g) en
etanol (50 ml) se hidrogenó durante una noche a 50ºC con paladio
sobre carbono activado (0,5 g) como catalizador en presencia de una
solución de tiofeno (0,5 ml). Después de absorción de hidrógeno (1
equiv.) se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado, obteniéndose 2,9 g de compuesto intermedio 11.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 11 (0,00043
mol) e hidróxido de potasio (5 g) en etanol (80 ml) y agua (20 ml)
se agitó y se calentó a reflujo durante una semana después de lo
cual se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en agua y se
lavó con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con
DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,774 g del compuesto intermedio 12.
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Una mezcla de
2,5-dihidro-2,5-dimetoxi-furano
(0,01 mol) y
4-amino-,(1\alpha,3\alpha,4\alpha,5\beta,7\alpha)-triciclo[3.3.1.^{13,7}]-decan-1-ol
(0,01 mol) en agua (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se
añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante una noche. Se neutralizó la mezcla ácida con una
solución acuosa de NaHCO_{3}. Esta mezcla se extrajo con DCM (3
x). Las capas orgánicas reunidas se secaron, se filtraron y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g del compuesto intermedio
13.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,0064
mol) en metanol (150 ml) se agitó y se hidrogenó durante una noche
con paladio sobre carbono activado al 10% (0,5 g) como catalizador.
Después de absorción de hidrógeno (1 equiv.), se separó el
catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose
1,2 g del compuesto intermedio 14.
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En un matraz de Schlenk secado a la llama se
enfriaron 0,20 g (0,92 mmol) de compuesto intermedio 1 en 10 ml de
THF, a -80ºC. Se introdujo LDA (1,3 equivalentes, 0,59 ml, solución
comercial aprox. 2M en THF/heptano/etil-benceno)
mediante una jeringuilla y la mezcla se agitó durante 30 min a
-80ºC. Se introdujo bromuro de
2-fluoro-3-metilbencilo
(0,19 g, 0,96 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
-80ºC. La temperatura se elevó lentamente hasta -50ºC y se mantuvo
durante 4 horas. Se extinguió la mezcla con HCl 2N, se extrajo luego
con Et_{2}O y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso al
5%), con agua, y se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de
evaporación del disolvente, el producto bruto se cromatografió (h de
la columna = 380 mm, ø = 17 mm, 30 g de gel de sílice de mallas
230-400, eluyente éter de petróleo/Et_{2}O = 1:1)
para dar 0,22 g (71%) de compuesto 1 (cristales incoloros).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de Schlenk secado a la llama, se
enfriaron 0,16 g (0,47 mmol) de compuesto 1 en 10 ml de THF, a
-80ºC. Se introdujo LDA (1,3 equivalentes, 0,31 ml, solución
comercial aprox. 2M en THF/heptano/etil-benceno)
mediante una jeringuilla y la mezcla se agitó durante 1 hora a
-80ºC. Se introdujo yoduro de metilo (0,09 g, 0,66 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -80ºC. La misma se
mantuvo durante la noche a -20ºC. Se extinguió la mezcla con HCl
2N, se extrajo luego con Et_{2}O y la capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} (acuoso al 5%), con agua, y se secó con
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación del disolvente, el producto
bruto se cromatografió (h de la columna = 460 mm, ø = 13 mm, 10 g
de gel de sílice de mallas 230-400, eluyente éter
de petróleo/Et_{2}O = 1:1) para dar 0,90 g (53%) de compuesto 2,
0,012 g de fracción mixta y 0,016 g de subproducto. (Comentario:
podría obtenerse mejor resultado sin mantener la mezcla de reacción
durante la noche a -20ºC).
La Tabla 1 enumera los compuestos que se
prepararon de acuerdo con los ejemplos anteriores.
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Una mezcla de compuesto intermedio (3) (0,00028
mol) y pentacloruro de fósforo (0,1 g) en oxicloruro de fósforo (1
ml) se agitó a 100ºC durante 45 minutos, después de lo cual se
enfrió la mezcla de reacción, se vertió en hielo, se neutralizó con
una solución de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. La capa
orgánica se filtró a través de Extrelut y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía flash en columna en tubos
flash Triconex (eluyente: DCM). Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,051 g (54%)
del compuesto 34.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 8 (0,00024
mol) en cloruro de tionilo (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 2 horas después de lo cual se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía flash en columna en tubos flash Triconex
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 95/5). Las fracciones de producto
se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,0183 g
(7,5%) del compuesto 35.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 12 (0,00027
mol) y pentacloruro de fósforo (0,1 g) en oxicloruro de fósforo (1
ml) se agitó durante 1 hora a 100ºC y después de enfriar se vertió
la mezcla de reacción en hielo y se extrajo con diclorometano. La
capa orgánica se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3}, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía flash en columna en tubos flash Triconex (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 90/10). Las soluciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,027 g del
compuesto 36.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de
compuesto intermedio 14 (0,005 mol) en THF seco (25 ml) y
1,4-dioxano (10 ml) se agitó en condiciones
ultrasónicas hasta disolución completa. La mezcla se enfrió a -78ºC.
Se añadió sec.butil-litio 1,3M/hexano (0,013 mol) y
a la mezcla se agitó durante 12 horas a -30ºC, después de lo cual
se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota (bromometil)benceno
(0,01 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC,
después de lo cual se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl, y se extrajo luego con DCM. Se secó la capa orgánica
separada, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Biotage;
eluyente: DCM/CH_{3}OH 99/1). Las soluciones se producto se
recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,8 g (50%) de
compuesto 37.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de
compuesto 37 (0,0006 mol) en THF (10 ml) se agitó a -78ºC. Se
añadió sec-butil-litio 1,3M/hexano
(0,0026 mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. Se añadió
yodometano (0,0012 mol) gota a gota a -78ºC y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante el fin de semana, dejando que la
temperatura se elevara lentamente desde-78ºC a la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de
NH_{4}Cl (4 ml). Esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica
separada se secó a través de Extrelut. Se evaporó el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (Supelco; eluyente: DCM/CH_{3}OH 99/2). Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose
0,153 g del compuesto 38.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de
compuesto intermedio 14 (0,005 mol) en THF (50 ml) se agitó a
-78ºC. Se añadió sec.butil-litio 1,3M/hexano (0,013
mol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 3 horas a -78ºC. Se
añadió gota a gota
1-(bromometil)-2-fluoro-3-metil-1-benceno
(0,01 mol) a -78ºC y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 1 hora a -78ºC. Se agitó luego durante una noche a la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. Esta mezcla se extrajo con DCM. La capa
orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (Biotage; eluyente: DCM/CH_{3}OH 99/1). Las fracciones de
producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo (0,4
g) se disolvió en THF. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,4 g
de compuesto 39.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto 39 (0,0011 mol) en THF
(25 ml) se agitó bajo N_{2} a -78ºC y se añadió gota a gota
sec.-butil-litio 1,3M/hexano (0,0022 mol), después
de lo cual se agitó la mezcla durante 2 horas a -78ºC y se añadió
gota a gota yodometano (0,005 mol). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a -78ºC y se agitó luego durante una noche a la
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución saturada de
NH_{4}Cl (5 ml), después de lo cual se agitó la mezcla resultante
durante 10 minutos y se extrajo con CDM. Se lavó la capa orgánica,
se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: DCM/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones de producto se
recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo (0,242 g) se
disolvió en dietil-éter y a continuación se evaporó el disolvente
(vacío) a 80ºC, obteniéndose 0,221 g del compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos de los compuestos sobre la
conversión dependiente de 11\beta-HSD1 de
cortisona en cortisol (actividad como reductasa) se
estudiaron en una mezcla de reacción que contenía tampón
tris-HCl 30 mM de pH 7,2, NADPH 180 \muM, EDTA 1
mM, cortisona 2 \muM, 1 \mul de fármaco y/o disolvente y 11
\mug de proteína recombinante en un volumen final de 100
\mul.
El efecto sobre la actividad de
11\beta-HSD1 deshidrogenasa (conversión de
cortisol en cortisona) se midió en una mezcla de reacción que
contenía tampón de fosfato de sodio 0,1M de pH 9,0, NADP 300 mM,
cortisol 25 \muM, 1 \mul de fármaco y/o disolvente y 3,5 \mug
de proteína recombinante en un volumen final de 100 \mul.
El efecto sobre la actividad de deshidrogenasa
dependiente de 11\beta-HSD2 se estudió en una
mezcla de reacción que contenía tampón de fosfato de sodio 0,1M de
pH 7,5, NAD 300 \muM, cortisol 100 nM (del cual 2 nM está
radiomarcado con ^{3}H), 1 \mul de fármaco y/o disolvente y 2,5
\mug de proteína recombinante en un volumen final de 100
\mul.
Todas las incubaciones se realizaron durante 45
minutos a 37ºC en un baño de agua. La reacción se paró por adición
de 100 \mul de acetonitrilo que contenía 20 \mug de
corticosterona como patrón interno. Después de la centrifugación,
la formación del producto se analizó en el sobrenadante por HPL C en
una columna Hypersyl BDS-C18 utilizando acetato de
amonio 0,5 mM/metanol (50/50) como disolvente. En la totalidad de
los ensayos mencionados anteriormente, los fármacos a testar se
tomaron de una solución stock y se testaron a una concentración
final comprendida entre-10^{-5} M hasta
3x10^{-9} M. A partir de las curvas
dosis-respuesta así obtenidas, se calculó el valor
pCI50 y se registró como sigue: Registro 1 = valor pCI50 < 5,
Registro 2 = valor pCI50 en el intervalo de 5 a 6, Registro 3 =
valor pCI50 > 6. Algunos de los resultados así obtenidos se
resumen en la tabla siguiente (en esta Tabla, NT significa no
testado).
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos sobre la actividad de
11\beta-HSD1 se midieron en células
3T3-L1 diferenciadas y hepatocitos de rata. Se
sembraron células fibroblastos de ratón 3T3-L1
(ATCC-CL-173) a una densidad de
16500 células/ml en placas de 12 pocillos y se cultivaron durante 7
días en medio DMEM (suplementado con 10% de suero de ternero fetal
desactivado por calentamiento, glutamina 2 mM y 25 mg de
gentamicina) a 37ºC en una atmósfera humidificada con 5% de
CO_{2}. El medio se renovó dos veces por semana. Los fibroblastos
se diferenciaron en adipocitos a 37ºC en una atmósfera humidificada
con 5% de CO_{2} en medio de crecimiento que contenía 2 \mug/ml
de insulina, 55 \mug/ml de IBMX y 39,2 \mug/ml de
dexametasona.
\newpage
Se sembraron hepatocitos primarios procedentes
de ratas macho sobre placas multipocillo matriz
BD-Biocoat Matrigel a una densidad de 250.000
células/pocillo y se incubaron durante 10 días a 37ºC en una
atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} en medio
DMEM-Ham's F12 que contenía 5% de suero Nu, 100 U/ml
de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de
anfotericina B, 50 \mug/ml de sulfato de gentamicina, 5 \mug/ml
de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. El medio se renovó tres
veces por semana.
Después de un periodo de preincubación de 4
horas con el compuesto de test, se añadieron a los cultivos 0,5
\muCi ^{3}H-cortisona o deshidrocorticosterona.
Una hora más tarde, se extrajo el medio en columnas Extrelut^{3}
con 15 ml de dietil-éter y el extracto se analizó por HPL C como se
ha descrito arriba.
Los efectos sobre la actividad de
11\beta-HSD2 se estudiaron en células HepG2 y L
CC-PK1. Se sembraron células HepG2 (ATCC
HB-8065) en placas de 12 pocillos a una densidad de
100.000 células/ml y se dejaron crecer a 37ºC en una atmósfera
humidificada con 5% de CO_{2} en medio
MEM-Rcga-3 suplementado con 10% de
suero de ternero fetal desactivado por calentamiento,
L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio. El medio se
renovó dos veces por semana.
Se sembraron células de riñón de cerdo
(LCC-PK1, ATCC CRL 1392) a una densidad de 150.000
células/ml en placas de 12 pocillos y se dejaron crecer a 37ºC en
una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} en Medio 199
suplementado con solución salina modificada por Earls, 100 U/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 10% de suero de
ternero fetal. Se renovó el medio dos veces por semana. 24 horas
antes del comienzo del experimento, se cambió el medio por un medio
que contenía 10% de suero de ternero fetal despojado de materias
volátiles mediante carbón activo. Después de un periodo de
preincubación de 4 horas con el compuesto de test, se añadieron a
los cultivos 0,5 \muCi ^{3}H-cortisol o
corticosterona. Una hora más tarde, se extrajo el medio en columnas
Extrelut^{3} con 15 ml de dietil-éter y el extracto se analizó por
HPL C como se ha descrito arriba.
En cuanto a los ensayos enzimáticos, los
compuestos a testar se tomaron de una solución stock y se testaron
a una concentración final comprendida
entre-10^{-5} M y 3x10^{-9} M. A partir de las
curvas dosis-respuesta así obtenidas, se calculó y
registró el valor pCI50 como sigue: Registro 1 = valor pCI50 < 5,
Registro 2 = valor pCI50 en el intervalo de 5 a 6, Registro 3 =
valor pCI50 > 6. Algunos de los resultados así obtenidos se
resumen en la tabla siguiente (en esta Tabla, NT significa no
testado).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración
sistémica o tópica a individuos animales y humanos de acuerdo con la
presente invención.
"Ingrediente activo" (I.A.), como se
utiliza a lo largo de estos ejemplos hace referencia a un compuesto
de fórmula (I) o una sal de adición del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y
almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó después de ello con
una solución de dodecilsulfato de sodio (5 g) y
polivinil-pirrolidona (10 g) en aproximadamente 200
ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamizó, se secó, y se
tamizó nuevamente. Se añadieron luego celulosa microcristalina (100
g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien el todo y se
comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de
las cuales comprendía 10 mg del ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metil-celulosa
(10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de
etil-celulosa (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml).
Se añadieron luego CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y
1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió
polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se
añadió la última solución a la primera y se añadieron luego
octadecanoato de magnesio (2,5 g),
polivinil-pirrolidona (5 g) y suspensión
concentrada de colorante (30 ml), y se homogeneizó el todo. Los
núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en
una aparato de recubrimiento.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- n
- es 1 ó 2;
- M
- representa un enlace directo o un enlazador alquilo C_{1-3} sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-3}-alquilo C_{1-4}-, hidroxi-alquilo C_{1-4}-, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}- o fenil-alquilo C_{1-4}-;
R^{1} y R^{2} representan cada
uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo,
alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con
uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de
hidroxi, Ar^{1} y
halo;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, ciano o hidroxi;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano o alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o Ar^{2}-alquilo C_{1-4}-;
- R^{6}
- representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-;
- R^{7}
- representa hidrógeno, o R^{7} y R^{5} considerados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un enlazador -C_{2}-alquilo-;
Ar^{1} y Ar^{2}, cada uno
independientemente, representan fenilo o naftilo, en donde dichos
fenilo y naftilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4-}, o
fenil-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto que tiene la fórmula
las formas de N-óxido, las
sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isómeras de los mismos, en
donde
- n
- es 1 ó 2;
- M
- representa un enlazador alquilo C_{1-3} sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-3}-alquilo C_{1-4}-, hidroxi-alquilo C_{1-4}-, hidroxi, alquiloxi C_{1-3}- o fenil-alquilo C_{1-4}-;
R^{1} y R^{2}, cada uno
independientemente, representan hidrógeno, halo, ciano, hidroxi,
alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con halo,
alquiloxi C_{1-4}-sustituido
opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes
seleccionados de hidroxi, Ar^{1} y
halo;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, ciano o hidroxi;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano o alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o Ar^{2}-alquilo C_{1-4};
- R^{6}
- representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}-;
Ar^{1} y Ar^{2} representan
cada uno independientemente fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo
y naftilo están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-, o
fenil-alquilo
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicaciones 1 ó 2, en donde:
- n
- es 1 ó 2;
- M
- representa un enlazador C_{1} sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-4}, hidroxi o hidroxi-alquilo C_{1-4}, y en particular M representa un enlazador C_{1};
- R^{1}
- representa hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido con halo;
- R^{2}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4}- sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- R^{3}
- representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}- o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o en caso posible dos o tres sustituyentes halo;
- R^{4}
- representa hidrógeno, halo o alquilo C_{1-4};
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o Ar^{2}-alquilo C_{1-4}; en particular hidrógeno o metilo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o hidroxi, en particular hidrógeno;
- Ar^{2}
- representa fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1-4}-.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicaciones 1 ó 2, en donde:
- n
- es 1 ó 2;
- M
- representa un enlazador C_{1};
R^{1} y R^{2} representan
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquiloxi
C_{1-4}, en particular metilo o
metoxi;
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquiloxi C_{1-4}, en particular hidrógeno o metoxi;
- R^{4}
- representa hidrógeno o halo;
- R^{5}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular hidrógeno o metilo;
- R^{6}
- representa hidrógeno o hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido
por:
3-[(3,5-dimetoxifenil)metil)-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(4-metilfenil)metil]-1-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-[(3-metoxifenil)metil)-3-metil-1-triciclo-[3.3.1.^{13,7}]-dec-2-il-2-pirrolidinona;
3-bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-pirrolidin-2-ona;
3-bencil-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.^{13,7}]dec-2-il-3-metil-pirrolidin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.
^{13,7}]dec-2-il)-pirrolidin-2-ona;
3-(2-fluoro-3-metil-bencil)-1-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.
^{13,7}]dec-2-il)-3-metilpirrolidin-2-ona;
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente
aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de los mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad eficaz inhibidora de 11\beta-HSD1 de un
compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5.
7. Un proceso de preparación de una composición
farmacéutica como se define en la reivindicación 6,
caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable
se mezcla íntimamente con una cantidad inhibidora eficaz de
11\beta-HSD1 de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con el
exceso de la formación de cortisol tales como por ejemplo, obesidad,
diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la
obesidad, demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma.
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