EA011021B1 - Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы - Google Patents

Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы Download PDF

Info

Publication number
EA011021B1
EA011021B1 EA200602058A EA200602058A EA011021B1 EA 011021 B1 EA011021 B1 EA 011021B1 EA 200602058 A EA200602058 A EA 200602058A EA 200602058 A EA200602058 A EA 200602058A EA 011021 B1 EA011021 B1 EA 011021B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
halogen
alkyloxy
represents hydrogen
Prior art date
Application number
EA200602058A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602058A1 (ru
Inventor
Либуше Яроскова
Йоаннес Теодорус Мария Линдерс
Кристоф Франсис Роберт Нестор Бюйк
Луи Йозеф Элизабет Ван Дер Векен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200602058A1 publication Critical patent/EA200602058A1/ru
Publication of EA011021B1 publication Critical patent/EA011021B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I), их N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где n равно 1 или 2; М представляет собой прямую связь или Cалкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из Салкила, Салкилокси-Салкила, гидрокси-Салкила, гидрокси, Cалкилокси или фенил-Салкила; каждый из Rи Rнезависимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, Салкил, необязательно замещенный галогеном, Салкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Arи галогена; Rпредставляет собой водород, галоген, Салкил, C-алкилокси, циано или гидрокси; Rпредставляет собой водород, галоген, Салкил, гидрокси, циано или С-алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена; Rпредставляет собой водород, Салкил или Ar-Салкил; Rпредставляет собой водород, гидрокси, галоген, Салкил или С-алкилокси; Rпредставляет собой водород, либо Rи R, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С-алкильный линкер; каждый из Arи Arнезависимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены Салкилом, Салкилокси или фенил-Салкилом.

Description

Метаболический синдром представляет собой заболевание, которое все чаще поражает людей не только в Западных странах, но также в странах Азии и в развивающихся странах. Оно характеризуется ожирением, а в частности, висцеральным ожирением, диабетом типа 2, гиперлипидемией, гипертензией, артериосклерозом, ишемической болезнью сердца и, наконец, хронической почечной недостаточностью. (СТ. Моп!адис с! а1. (2000), 01аЬс1с5. 49, 883-888). Известно, что глюкокортикоиды и 11βΗ8Ό1 являются важными факторами дифференцировки жировых стромальных клеток в зрелые адипоциты. У пациентов, страдающих ожирением, уровень мРНК 11βΗ8Ό1 в висцеральных стромальных клетках является более высоким, чем в подкожной ткани. Кроме того, сверхэкспрессия 11βΗ8Ό1 в жировой ткани трансгенных мышей ассоциируется с повышенными уровнями кортикостерона в жировой ткани, с висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину, диабетом типа 2, гиперлипидемией и с гиперфагией (Н.Ма8и/ак1 с! а1. (2001), §с1спсс, 294, 2166-2170).
Следовательно, 11βΗ8Ό1, по всей вероятности, участвует в развитии висцерального ожирения и метаболического синдрома.
Ингибирование 11βΗ8Ό1 приводит к снижению уровня дифференцировки и к повышению уровня пролиферации жировых стромальных клеток. Кроме того, дефицит глюкокортикоидов (адренэктомия) приводит к усилению способности инсулина и лептина стимулировать анорексию и потерю веса, но при введении глюкокортикоидов эта способность инсулина и лептина снижается до исходного уровня (Р.М. 81с\\'аг1 с! а1. (2002), Тгспбк Епбоспп. Мс!аЬо1, 13, 94-96). Указанные данные позволяют предположить, что усиленная реактивация кортизона под действием 11βΗ8Ό1 может стимулировать ожирение, а поэтому ингибирование этого фермента в жировой ткани пациентов, страдающих ожирением, может давать благоприятный эффект. Ожирение также ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Существует четкая взаимосвязь между уровнем экскреции кортизола и уровнем холестерина липопротеина высокой плотности (ЛВП) как у мужчин, так и у женщин, что позволяет предположить, что глюкокортикоиды регулируют ключевые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичным образом, жесткость аорты также ассоциируется с висцеральным ожирением у пожилых людей.
Глюкокортикоиды и глаукома
Глюкокортикоиды, при их экзогенном введении и при некоторых состояниях, приводящих к увеличению уровня их продуцирования, таких как синдром Кушинга, способствуют повышению внутриглазного давления, и, тем самым, увеличивают риск развития глаукомы. Индуцированное кортикостероидами повышение внутриглазного давления вызывается резистентностью к оттоку воды, обусловленной индуцированными глюкокортикоидами изменениями в трабекулярной сети и в ее внутриклеточном матриксе. В работе Ζΐιοιι с! а1. (1п!. 1. Мо1. Мсб. (1998) 1, 339-346) также сообщалось, что кортикостероиды повышают количество фибронектина, а также коллагена типа I и типа IV в культивированных передних сегментах трабекулярной сети коровьих органов.
11βΗ8Ό1 экспрессируется в базальных клетках эпителия роговицы и в непигментированных эпителиальных клетках. мРНК глюкокортикоидного рецептора детектируется только в трабекулярной сети, а мРНК глюкокортикоидного, минералокортикоидного рецептора и 11βΗ8Ό1 присутствует в непигментированных эпителиальных клетках. Введение пациентам карбеноксолона приводит к значительному повышению внутриглазного давления (8. Райх с! а1. (2001) 1пус§!. Орй1йа1шо1. νίδ. Зстпсс, 42, 2037-2042), что позволяет предположить, что ингибиторы Η8Ό1 могут быть использованы для лечения глаукомы.
Проблема, связанная с вышеуказанным действием кортикостероидов, может быть решена с помощью настоящего изобретения путем идентификации сильных ингибиторов 11βΗ8Ό1, подавляющих 11βΗ8Ό1 с высокой селективностью, и их использования для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, ассоциированные с диабетом сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Как указано ниже, было обнаружено, что 3-замещенные 2пирролидиноновые производные формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного средства, а в частности, в целях приготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола. В публикации В1ойапасг1 А. с! а1. (Ηс!с^οсус1с8 (2001), 55(12), 2273-2278) описано получение пиперидин- и пирролидин-подобного полимера, присоединенного к (И)-фенилглициноловому каркасу, а в частности, описаны 1-[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-метил-3(фенилметил)-2-пирролидинон и (3К.)-1-[(1К.)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-(фенилметил)-2-пирролидинон.
В публикации Ваикаппс I. с! а1. (Тс!гайсбгоп: Аккутсйу (1998), 9(5), 797-804) описано получение 3замещенных пирролидинонов посредством α-алкилирования хирального нерацемического γ-лактона, а в частности, описан 1-(2-гидрокси-1 -фенилэтил)-3-бензилпирролидин-2-он.
Заявки на патенты США №№ 2001/034343, 6211199, 6194406, а также заявки XVО 97/22604 и ХУО 97/19074 представляют собой патентные заявки, поданные фирмой Ауспйк РЕагтассиОсаЕ Шс., где описаны 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-[1,4]диазепаны, которые могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. В этих заявках, 3-замещенные пирролидиноны согласно изобретению описаны как промежуточные соединения в синтезе указанных 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)-[1,4]диазепанов. В этих заявках, в частности, описаны: 3-[(4-фторфенил)метил]-1-[(18)-1-фенилэтил]-2-пирролидинон и 3-[(4- 1 011021 фторфенил)метил]-1-[(1В)-1 -фенилэтил]-2-пирролидинон.
Однако ни в одном из перечисленных документов не описано терапевтическое применение производных 3-замещенных 2-пирролидинонов согласно изобретению. В соответствии с этим, в своем первом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
0) к их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где η равно 1 или 2;
М представляет собой прямую связь или С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенил-С1-4алкила;
каждый из В1 и В2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Аг1 и галогена;
В3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4-алкилокси, циано или гидрокси;
В4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, гидрокси, циано или С1-4-алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
В5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил;
В6 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-4алкил или С1-4-алкилокси;
В7 представляет собой водород, или В7 и В5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-алкильный линкер;
каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-4-алкилом, С1-4алкилокси или фенил-С1-4алкилом.
Ниже приводятся определения вышеупомянутых терминов, а именно галоген означает общее название фтора, хлора, брома и иода; С1-3алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил и т. п.;
С1-4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2метилпропил, 2,2-диметилэтил и т.п.;
С1-3алкилокси означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, 1-метилэтилокси и т.п.;
С1-4алкилокси означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1метилэтилокси, 2-метилпропилокси и т. п.
Вышеупомянутый термин фармацевтически приемлемые аддитивные соли означает терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут быть образованы соединениями формулы (I). Указанные кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромистоводородная кислота; серная кислота, азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота (то есть, бутандионовая кислота), малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, цикламиновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота и т.п.
Вышеупомянутый термин фармацевтически приемлемые аддитивные соли означает терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные солевые формы, которые могут быть образованы соединениями формулы (I). Примерами таких основно-аддитивных солевых форм являются, например, соли натрия, калия и кальция, а также соли, образованные фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, гидрабамин, и аминокислотами, например аргинином, лизином.
И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободную кислоту или свободное основание путем их обработки соответствующим основанием или соответствующей кислотой.
Используемый выше термин аддитивная соль также включает сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I), а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидра
- 2 011021 ты, алкоголяты и т.п.
Используемый выше термин стереохимически изомерные формы означает все возможные различные изомерные формы, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если это не оговорено или не указано особо, химические названия соединений обозначают смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм; причем, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистой форме или в смеси друг с другом также входят в объем настоящего изобретения.
Ν-оксидные формы соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Представляющая интерес группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
(ί) η равно 1 или 2;
(ίί) М представляет собой прямую связь или С1 -линкер, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидрокси или гидрокси-С1-4алкилом; а предпочтительно, М представляет собой С1-линкер, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидрокси или гидрокси-С1-4алкилом; в частности, М представляет собой С1линкер;
(ΐϊϊ) К.1 представляет собой водород, гидрокси, циано, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями; либо К1 представляет собой С1-4алкилокси, замещенный галогеном;
(ίν) К2 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя галогенами;
(ν) К3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя галогенами;
(νί) К4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
(νίί) К5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил, в частности, водород или метил; (νίίί) К6 представляет собой водород или гидрокси, в частности, водород;
(ίχ) К7 представляет собой водород, либо К7 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-алкильный линкер;
(х) Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-4алкилокси.
Другая группа представляющих интерес соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
(ί) η равно 1 или 2;
(ίί) М представляет собой С1-линкер;
(ΐϊϊ) К1 и К2 представляют собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси, в частности, метил или метокси;
(ίν) К3 представляет собой водород или С1-4алкилокси, в частности, водород или метокси;
(ν) К4 представляет собой водород или галоген;
(νί) К5 представляет собой водород или С1-4алкил, в частности, водород или метил;
(νίί) К6 представляет собой водород или гидрокси;
(νίίί) К7 представляет собой водород.
Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
(ί) η равно 1 или 2;
(ίί) М представляет собой С1-линкер;
(ΐϊϊ) К1 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси, в частности, метил или метокси;
(ίν) К2 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси, в частности, водород;
(ν) К3 представляет собой водород или С1-4алкилокси, в частности, водород или метокси;
(νί) К4 представляет собой водород или галоген;
(νίί) К5 представляет собой водород или С1-4алкил, в частности, водород или метил;
(νίίί) К6 представляет собой водород или гидрокси;
(ίχ) К7 представляет собой водород.
В предпочтительном варианте изобретения, соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из
3-[(3-метоксифенил)метил]- 1-трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-[(3,5-диметоксифенил)метил]-1 -трицикло [3.3.1.13|дек-2-ил-2 -пирролидинона;
3- [(4-метилфенил)метил]- 1-трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона; 3-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-3-метил-1 -трицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил-2-пирролидинона; 3-[(3-метоксифенил)метил]-3-метил-1 -трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона; 3-[(3,5-диметилфенил)метил]-3 -метил-1 -трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона; 3-[(3-метоксифенил)метил]-1-трицикло [3.3.1.13,7]дек-2-ил-2-пиперидинона ;
3- [(2-фтор-3-метилфенил)метил]- 1-трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пиперидинона;
- 3 011021
3-[(4-фторфенил)метил]-3-метил-1-трицикло [3.3.1.13,7]дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-бензил-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)пирролидин-2-она;
3-бензил-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)-3-метилпирролидин-2-она;
3-(2-фтор-3 -метилбензил)-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)пирролидин-2-она;
3-(2-фтор-3 -метилбензил)-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)-3-метилпирролидин-2-она;
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
В более предпочтительном варианте изобретения, соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из
3-[(3,5-диметоксифенил)метил]-1 -трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона;
3- [(4-метилфенил)метил]- 1-трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-3-метил-1 -трицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-[(3-метоксифенил)метил]-3-метил-1 -трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-бензил-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)пирролидин-2-она;
3-бензил-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)-3-метилпирролидин-2-она;
3-(2-фтор-3 -метилбензил)-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)пирролидин-2-она;
3-(2-фтор-3 -метилбензил)-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)-3-метилпирролидин-2-она;
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
В соответствии с другим своим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы:
к их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где η равно 1 или 2;
М представляет собой прямую связь или С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенил-С1-4алкила;
каждый из Я1 и Я2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Аг1 и галогена;
Я3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4-алкилокси, циано или гидрокси;
Я4 представляет собой водород, галоген, СЯ4алкил, гидрокси, циано или СЯ4-алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
Я5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил;
Я6 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-4алкил или С1-4-алкилокси;
каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С!-4алкилом, С!-4алкилокси или фенил-С!-4алкилом.
Другая группа представляющих интерес соединений состоит из соединений формулы (I'), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
1. η равно 1 или 2;
ίί. М представляет собой С1-линкер;
ϊϊΐ. Я1 и Я2 представляют собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси, в частности, метил или метокси;
ίν. Я3 представляет собой водород или С1-4алкилокси, в частности, водород или метокси;
ν. Я4 представляет собой водород или галоген;
νί. Я5 представляет собой водород или С1-4алкил, в частности, водород или метил;
νίί. Я6 представляет собой водород или гидрокси.
Другими представляющими интерес соединениями также являются, соединения формулы (I'), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
1. η равно 1 или 2;
ίί. М представляет собой С1-линкер;
ϊϊΐ. Я1 представляют собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси, в частности, метил или метокси;
ίν. Я2 представляют собой водород, СЯ4алкил или С1-4алкилокси, в частности, водород;
ν. Я3 представляет собой водород или С1-4алкилокси, в частности, водород или метокси;
νί. Я4 представляет собой водород или галоген;
νίί. Я5 представляет собой водород или С1-4алкил, в частности, водород или метил;
- 4 011021 νίίί. К6 представляет собой водород или гидрокси.
Другими конкретными группами соединений являются:
соединения формулы (I), где η равно 1;
соединения формулы (I), где адамантильный заместитель присоединен к остальной части молекулы в положении 2;
соединения формулы (I), где К1 или К2 представляют собой водород;
соединения формулы (I), где К3 присутствует в мета-положении по отношению к М;
соединения формулы (I), где заместитель К6 присутствует в положении 4 напротив положения, в котором адамантил присоединен к остальной части молекулы.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к любой из вышеупомянутых групп соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, эти соединения могут быть использованы для лечения или предупреждения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома.
1,3-пирролидининовые производные согласно изобретению обычно получают путем алкилирования соответствующего лактама (II) соответствующим алкилгалогенидом (III) в присутствии основания, такого как, например, (диизопропиламино)литий (ЬОЛ) или втор-бутиллитий, необязательно, в присутствии сорастворителя, такого как, например, Ν,Ν',Ν''-гексаметилфосфорамид (НМРА), или в присутствии соли, такой как, например, Ь1Вг (схема 1). Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Температура реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от используемых исходных веществ или реагентов, но, обычно, такую реакцию проводят в течение двух часов при низких температурах (от -50 до -90°С). В не которых случаях, такая реакция сочетания протекает медленно, и реакционную смесь оставляют до полного прекращения реакции. В этих случаях, температура должна быть увеличена (до температуры от -10 до -30°С).
Схема 1
(П
Соответствующий лактам формулы (II), описанный выше, обычно получают посредством реакции взаимодействия адамантан-2-она (IV) с соответствующей аминоалкилкарбоновой кислотой в присутствии кислоты, такой как, например, муравьиная кислота (схема 2). Такую реакцию обычно проводят при повышенной температуре, например, в пределах от 100 до 200°С, до тех пор, пока адамантанон не будет израсходован. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают, подщелачивают, например, карбонатом натрия и экстрагируют эфиром, в результате чего получают лактам формулы (II).
- 5 011021
Схема 2
нсоон
(V) (П)
Другие примеры синтеза соединений формулы (I), проводимого любым из вышеупомянутых методов синтеза, приводятся ниже в экспериментальной части.
Если это необходимо или желательно, то могут быть проведены одна или несколько из нижеследующих дополнительных стадий в любом порядке:
(ί) удаление любой(ых) оставшейся(ихся) защитной(ных) группы(групп);
(ίί) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое соединение формулы (I) или в его защищенную форму;
(ш) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в Ν-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или в его защищенную форму;
(ίν) превращение Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или в его защищенную форму;
(ν) превращение Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или в его защищенную форму;
(νί) разделение смеси, в случае, если соединение формулы (I) получено в виде смеси (К)- и (8)энантиомеров, с получением нужного энантиомера.
Следует отметить, что в описанных выше способах, функциональные группы промежуточных соединений могут быть, но необязательно, блокированы защитными группами.
Функциональными группами, требующими защиты, являются гидрокси, амино и карбоновая кислота. Подходящими защитными группами для гидрокси являются триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящими защитными группами для аминогруппы являются трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящими защитными группами для карбоновой кислоты являются С1-балкиловый или бензиловый эфиры.
Защита функциональных групп и снятие защиты с этих функциональных групп могут быть осуществлены до или после проведения стадии реакции.
Использование защитных групп подробно описано в публикации Рго1ее1Ке Сгоирз ίη Огдаше 8уп111С515. 2'1 ебйюп., Т.У. Сгеепе & Р.С.М. ХУиК \УПеу [гИсгзаспес (1991).
Кроме того, атомы N в соединениях формулы (I) могут быть метилированы известными методами с использованием СНА в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид.
Соединения формулы (I) могут быть также превращены в другие соединения в соответствии с известными процедурами превращения функциональных групп, некоторые примеры которых упомянуты выше.
Соединения формулы (I) могут быть также превращены в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными процедурами превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Такую реакцию Ν-окисления обычно проводят посредством взаимодействия исходного соединения формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующими неорганическими пероксидами являются, например, пероксид водорода, пероксид щелочного металла или пероксид щелочно-земельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующими органическими пероксидами могут быть пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода; низшие алканолы, например этанол и т.п.; углеводороды, например толуол; кетоны, например 2-бутанон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан; и смеси таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены в соответствии с хорошо известными процедурами. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например противоточная распределительная хроматография, жидкостная хроматография и т.п.
Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений согласно изобретению могут содержать ассиметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены в соответствии с
- 6 011021 хорошо известными процедурами. Так, например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например, противоточная распределительная хроматография, жидкостная хроматография и другими методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей, сначала путем превращения указанных рацемических смесей с использованием подходящих расщепляющих агентов, таких как например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений, а затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, посредством селективной кристаллизации и хроматографии, например жидкостной хроматографии и другими методами; и наконец, путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных соединений, при условии, что промежуточные реакции протекают стереоспецифически.
Альтернативным способом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений является жидкостная хроматография, а в частности, жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые промежуточные соединения и исходные соединения, используемые в процедурах реакций, упомянутых выше, представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены известными методами.
Соединения согласно изобретению являются ценными соединениями, поскольку они обладают фармакологическими свойствами. Поэтому они могут быть использованы в качестве лекарственных средств, а в частности, для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома.
Как описано ниже в экспериментальной части, ингибирующее действие соединений согласно изобретению на ΙΙβΗδΌΙ-редуктазную активность (превращение кортизона в кортизол) было продемонстрированы ίη νίίτο в ферментативном анализе с использованием рекомбинантного фермента 11βΗ8Ό1, проводимом путем детекции превращения кортизона в кортизол методами ВЭЖХ-очистки и количественными методами. Ингибирование ΙΙβΗδΌΙ-редуктазы было также продемонстрировано ίη νίίτο в клеточном анализе, включающем контактирование ΙΙβΗδΌΙ-экспрессирующих клеток с тестируемыми соединениями и оценку влияния указанных соединений на образование кортизола в культуральной среде данных клеток. Предпочтительными клетками, используемыми в анализе согласно изобретению, являются клетки, выбранные из группы, состоящей из мышиных фибробластов 3Т3-Ь1, клеток ИсрС2. клеток почек свиньи, а в частности, клеток ЬСС-РК1 и крысиных гепатоцитов.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым Ν-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам и стереохимически изомерным формам, используемым в терапии, а более конкретно, для лечения или предупреждения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, и стереохимически изомерные формы будут далее называться соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению являются ценными фармацевтическими средствами, а поэтому, настоящее изобретение относится к способу лечения животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего патологией, ассоциированной с избыточным образованием кортизола, где указанный способ включает введение данному млекопитающему эффективного количества соединения согласно изобретению. Указанный способ включает системное или местное введение эффективного количества соединения согласно изобретению теплокровным животным, включая человека.
Поэтому объектом настоящего изобретения является соединение настоящего изобретения, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства. В частности, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно изобретению в целях изготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение; диабет, ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома.
Очевидно, что количество соединения согласно изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента, а также от конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Подходящая суточная доза должна составлять от 0,001 до 500 мг/кг массы тела, а в частности, от 0,005 до 100 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в день.
Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, однако, предпочтительно, чтобы он был введен в виде фармацевтической композиции. В соответствии с этим, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такой носитель или разбавитель дол
- 7 011021 жен быть приемлемым, то есть, совместимым с другими ингредиентами такой композиции, и не должен оказывать негативного воздействия на состояние реципиента.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены любыми методами, хорошо известными специалистам-фармацевтам, например, методами, описанными в руководстве Ссппаго с1 а1., ВсттдЮпА Рйагтассийса1 8с1спсс5 (18Л сб., Маск РиЬйкЫпд. Сотрапу, 1990, 5сс С5рсс1а11у Рай 8: Рйагтассийса1 ргсрагайопк апб Шсн МапиГас!игс).
Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в виде основания или аддитивной соли, используемых в качестве активного ингредиента, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем с получением однородной смеси, которая может быть приготовлена в различных формах широкого ряда, в зависимости от формы препарата, предпочтительной для введения. Такие фармацевтические композиции, предпочтительно, представляют собой унифицированную лекарственную форму, подходящую для системного введения, такого как пероральное, чрезкожное или парентеральное введение; или для местного введения, например, в виде аэрозоля для ингаляции, спрея для интраназального введения, глазных капель, крема, геля, шампуня или т.п. Так, например, для получения композиций в виде лекарственной формы для перорального введения могут быть использованы любые подходящие фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае приготовления жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; либо могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связывающие вещества, дезинтеграторы и т. п., в случае приготовления порошков, драже, капсул и таблеток. Таблетки и капсулы, благодаря простоте их введения, являются наиболее предпочтительными унифицированными лекарственными формами для перорального введения, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В композиции для парентерального введения, для облегчения ее растворимости, обычно включают носитель, который, в основном, содержит, по крайней мере, в значительной степени, стерильную воду, хотя он может включать и другие ингредиенты. Так, например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В указанных композициях, предназначенных для чрезкожного введения, носитель содержит, но необязательно, агент, усиливающий пенетрацию, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, объединенный с подходящими любыми добавками в небольших количествах, которые не оказывают какого-либо негативного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать нанесение препарата на кожу и/или приготовление нужных композиций. Указанные композиции могут введены различными способами, например, в виде чрезкожного пластыря, капель типа §ро! оп или мази. Подходящими композициями для местного применения могут быть все описанные композиции, обычно используемые для местного введения лекарственных средств, например, кремы, гели, повязки, шампуни, настойки, пасты, твердые мази, жидкие мази, порошки и т.п. Указанные композиции могут быть введены в виде аэрозоля, например, с использованием пропеллента, такого как азот, двуокись углерода и фреон, или без использования пропеллента, например в виде спрея, распыляемого насосом, капель, лосьона или полутвердых препаратов, таких как композиции густой консистенции, которые могут быть нанесены тампоном. В частности, обычно используются полутвердые композиции, такие как жидкие мази, кремы, гели, твердые мази и т. п.
Для облегчения введения дозы и придания ей однородности, особенно предпочтительно, чтобы вышеупомянутые фармацевтические композиции были приготовлены в виде унифицированной лекарственной формы. Термин унифицированная лекарственная форма, используемый в описании и в формуле изобретения, означает физически дискретные единицы, подходящие для однократного приема, где каждая такая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на продуцирование нужного терапевтического эффекта, в комбинации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытиями), капсулы, драже, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, растворы для инъекций или суспензии, препараты объемом, соответствующим чайной ложке, препараты объемом, соответствующим столовой ложке и т.п., и их дробные формы.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, желательно использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут быть также использованы со-растворители. Очевидно, что для получения водных композиций, более подходящими являются аддитивные соли рассматриваемых соединений, поскольку они имеют повышенную растворимость в воде.
Экспериментальная часть
Используемые ниже сокращения означают: ДХМ дихлорметан, ИГРЕ - диизопропиловый эфир, ДМФ Ν,Ν-диметилформамид, ЕьО - диэтиловый эфир, ЕЮАс - этилацетат, 'ΈΌΑ - (диизопропиламино)литий, ТГФ - тетрагидрофуран.
- 8 011021
А. Получение промежуточных соединений Пример А1.
Получение промежуточного соединения 1
В круглодонную колбу загружали адамантан-2-он (5,00 г, 33,28 ммоль), γ-аминомасляную кислоту (6,86 г, 66,56 ммоль) и 8,3 мл муравьиной кислоты. Смесь нагревали при 140-160°С в течение 17 ч до тех пор, пока не был израсходован весь адамантанон. ТСХ промежуточного соединения 1: В(=0.24 в ЕьО + 1 капля СН3СООН, элюировали 2 раза. Смесь выливали на измельченный лед, а затем подщелачивали (ΝαНСО3), экстрагировали ЕьО (3x70 мл) и сушили (Мд§О4). После выпаривания растворителя получали 4,95 г неочищенного промежуточного соединения 1. Полученный продукт очищали хроматографией (высота колонки 11 = 279 мм, 0 = 46 мм, 170 г силикагеля 230-400 меш, элюент: Е12О) с получением 4,36 г (59%) чистого промежуточного соединения 1 (бесцветные кристаллы).
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 2
Смесь 4-оксо-1-фенилциклогексанкарбонитрила (0,025 моль), гидрохлорида трицикло [3.3.1.13,7]декан-2-амина (0,025 моль) и калиевой соли уксусной кислоты (5 г) в метаноле (150 мл) гидрировали в течение ночи при 50°С в присутствии палладия на активированном угле (10%) (2 г), используемого в качестве катализатора, и раствора тиофена (1 мл). После израсходования водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ДХМ и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили и фильтровали, растворитель выпаривали, и получали 8 г промежуточного соединения 2.
Ь) Получение промежуточного соединения 3
Смесь промежуточного соединения 2 (0,0029 моль) и гидроксида калия (0,0145 моль) в 1,2этандиоле (15 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником во время выходных дней. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Водный слой подкисляли лимонной кислотой (рН 5) и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 1,8 г промежуточного соединения 3.
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 4
Гидрид натрия (0,08 моль) добавляли в атмосфере Ν2 к смеси α-метилбензолацетонитрила (0,076 моль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч, а затем по каплям добавляли 2-бром-1,1диметоксиэтан (0,1 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь выливали на лед и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 15 г (90%) промежуточного соединения 4.
Ь) Получение промежуточного соединения 5
Смесь промежуточного соединения 4 (0,022 моль) в муравьиной кислоте (25 мл) перемешивали в течение 10 мин при 50°С, а затем охлаждали. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали ΌΙΡΕ. Органический слой отделяли, промывали раствором Ыа2СОз и водой, а затем сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 3 г (79%) промежуточного соединения 5.
- 9 011021
с) Получение промежуточного соединения 6
Смесь промежуточного соединения 5 (0,017 моль), гидрохлорид трицикло [3.3.1.13,7]декан-2-амина (0,017 моль) и калиевой соли уксусной кислоты (3 г) в метаноле (50 мл) гидрировали в течение ночи в присутствии палладия на активированном угле (0,5 г), используемого в качестве катализатора, и раствора тиофена (0,5 мл). После израсходования водорода (1 экв.), катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Полученный остаток перемешивали в ΌΙΡΕ, фильтровали и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 3,7 г (71%) промежуточного соединения 6.
ά) Получение промежуточного соединения 7
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0094 моль) в серной кислоте (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и реакционную смесь выливали на лед, а затем смесь нейтрализовали раствором ΝαΟΗ и экстрагировали Е1ОЛс. Органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 3,7 г промежуточного соединения 7.
е) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 7 (0,01 моль) в бромисто-водородной кислоте (48%) (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой и сушили, в результате чего получали 2,3 г (57%) промежуточного соединения 8.
Пример А4.
а) Получение промежуточного соединения 9
Смесь №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,016 моль) в ТТФ (15 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 на льду с метанолом (-15°С), а затем по каплям добавляли раствор н-бутиллития, 2,5М в гексане (0,016 моль) (-10°С), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям при -10°С добавляли этиловый эфир 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (0,016 моль) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего по каплям при -10°С, добавляли смесь (бромметил)бензола (0,016 моль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в насыщенный раствор ΝΗ4Ο1 и экстрагировали ΌΙΡΕ. Органический слой отделяли, промывали, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 2,2 г (46%) промежуточного соединения 9.
Ь) Получение промежуточного соединения 10
Смесь промежуточного соединения 9 (0,0072 моль) в 2-пропаноне (50 мл) и в хлористо-водородной кислоте (2,5 н) (50 мл) перемешивали в течение ночи, а затем реакционную смесь выливали в ДХМ. Органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали, растворитель выпаривали и получали 1,9 г промежуточного соединения 10.
с) Получение промежуточного соединения 11
Смесь промежуточного соединения 10 (0,0073 моль), гидрохлорида трицикло[3.3.1.13,7]декан-2- 10 011021 амина (0,009 моль) и калиевой соли уксусной кислоты (1 г) в этаноле (50 мл) гидрировали в течение ночи при 50°С в присутствии палладия на активированном угле (0,5 г), используемого в качестве катализатора, и раствора тиофена (0,5 мл). После израсходования водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, в результате чего получали 2,9 г промежуточного соединения 11.
б) Получение промежуточного соединения 12
Смесь промежуточного соединения 11 (0,0043 моль) и гидроксида калия (5 г) в этаноле (80 мл) и воде (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 недели, а затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в воде и промывали ДХМ. Водный слой подкисляли НС1 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 0,774 г промежуточного соединения 12.
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 13
Смесь 2,5-дигидро-2,5-диметоксифурана (0,01 моль) и 4-амино-(1а,3а,4а,5в,7а)трицикло [3.3.1.13,7]декан-1-ола (0,01 моль) в воде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи.
Подкисленную смесь нейтрализовали водным раствором ЫаНСО3. Эту смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 1,5 г промежуточного соединения 13.
Ь) Получение промежуточного соединения 14:
Смесь промежуточного соединения 13 (0,0064 моль) в метаноле (150 мл) перемешивали и гидрировали в течение ночи в присутствии палладия на активированном угле (10%) (0,5 г) в качестве катализатора. После израсходования водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, в результате чего получали 1,2 г промежуточного соединения 14.
В. Получение соединений
Пример В1.
Получение соединения 1
В осушенной пламенем колбе Шленка 0,20 г (0,92 ммоль) промежуточного соединения 1 в 10 мл ТГФ охлаждали до -80°С. Затем шприцем вводили ЬЭЛ (1,3 эквивалента, 0,59 мл, примерно 2М коммерчески доступного раствора в ТГФ/гептане/этилбензоле) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -80°С. Затем вводили 2-фтор-3-метилбензилбромид (0,19 г, 0,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -80°С. Температуру медленно повышали до -50°С и смесь выдерживали в течение 4 ч. Реакцию гасили 2н НС1, а затем смесь экстрагировали ЕьО и органический слой промывали №1НСО3 (5% водным раствором), Н2О и сушили Ыа28О4. После выпаривания растворителя, неочищенный продукт хроматографировали (высота колонки 11 = 380 мм, 0 = 17 мм, 30 г силикагеля 230-400 меш, элюент: петролейный эфир/Е12О=1:1) и получали 0,22 г (71%) соединения 1 (бесцветные кристаллы).
Пример В2. Получение соединения 2
В осушенной пламенем колбе Шленка, 0,16 г (0,47 ммоль) соединения 1 в 10 мл ТГФ охлаждали до -80°С. Затем шприцем вводили ЬПЛ (1,3 эквивалента, 0,31 мл, примерно 2М коммерчески доступного раствора в ТГФ/гептане/этилбензоле) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -80°С. Затем вводили метилиодид (0,09 г, 0,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -80°С. Затем смесь выдерживали в течение ночи при -20°С. Реакцию гасили 2н НС1, а затем смесь экстрагировали Е12О и органический слой промывали ЫаНСО3 (5% водным раствором), Н2О и сушили Ыа28О4. По
- 11 011021 сле выпаривания растворителя, неочищенный продукт хроматографировали (высота колонки 11 = 460 мм, 0 = 13 мм, 10 г силикагеля 230-400 меш, элюент: петролейный эфир/Е12О=1:1) и получали 0,90 г (53%) соединения 2, 0,012 г смешанной фракции и 0,016 г побочного продукта (Примечание: лучший выход может быть достигнут без выдерживания реакционной смеси в течение ночи при -20°С).
В табл. 1 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с процедурами, описанными в примерах, представленных выше.
Таблица 1
Соединение № 3 Соединение № 18
Соединение № 4 Соединение Ν* 19
Соединение № 5 Соединение № 20
Соединение Ν' 6 Соединение № 2
Соединение № 7 Соединение №21
Соединение № 1 Соединение № 22
- 12 011021
Соединение № 8 ^0ХЦ4 Соединение № 23
Соединение Р 9 Соединение № 24
Соединение № 10 Соединение № 25
Соединение № 11 Соединение № 26
Соединение № 12 Соединение № 27
Соединение № 13 Соединение № 28
Соединение № 14 Соединение № 29
Соединение № 15 Соединение № 30
Соединение № 16 Соединение № 31
Соединение № 17 Соединение № 32
Соединение № 33
- 13 011021
Соединение № Данные ЯМР Температура плавления (’С)
3 СОС12; 1,55-2,23 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН2, НВ-СН2); 2,57-2,77 (м, СИ, Н*-СН2) ; 2,99-3,21 (м, НВ-СН2) ·, 3,39-3,48 (м, СН2), 3,77 (с, СН}) ; 3,98 {т, СИ); 6,68-6,81 (м, ЗН-ароматический); 7,12-7,22 (ы, 1Н-ароматический)
4 СОС13; 1,58-2,22 (м, 14Н-адамантан, НА-СН2, Н'-СН2) ; 2,62-2,78 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,13-3,27 (м, НВ-СН2) ; 3,41-3,52 (м, СН2) ι 3,99 (Т, СН) ; 7,02-7,10 (м, 2Н-ароматический); 7,12-7,19 (м, 1Н-ароматический); 7,25-7,36 (м, 1Н-ароматический) 58-59,5
5 СГ>С13; 1,56-2,22 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН:, НВ-СН2) ; 2,59-2,74 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,05-3,20 (М, НВ-СН2); 3,38-3,50 (м, СН2) ; 3,97 (т, СН) ; 7,11 (м, 2Н-ароматический); 7,27-7,37 (м, 2Н-ароматический) 83,5-85,0
б СТС12; 1,53-2,22 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН2, НВ-СН2) ; 2,59-2,81 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,04-3,21 (М, НВ-СН2) ; 3,38-3,48 (м, СН2) ; 3,95 (т, СН) ; 7,30-7,51 (м, 4Н-ароматический) 110,5-111,5
7 СГ)С1,,· 1,55-2,22 (м, 14Н-адаыантан, НД-СН2, НВ-СН2) ; 2,68-2,87 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,16-3,31 (м, нв-сн2); 3,40-3,59 (м, СН2); 3,98 (т, СН) ,7,08-7,18 (т, 1Н-ароматический), 7,39-7,55 (м, 2Н-арома тический) 103,5-105
1 СИПэ; 1,57-2,22 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН2, НВ-СН2); 2,25 (д, СНЭ) ; 2,58-2,68 (м, СН, НА-СН=) ; 3,13-3,29 (М, НВ-СН2); 3,48-3,57 (м, СН2); 3,99 (Т, СН) ; 6,68-7,09 (м, ЗН-ароматический) 101-102
а СОС13; 1,49-2,16 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН2, НВ-СН2) ; 2,42-2,67 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,00-3,09 (дд, НВ-СН2); 3,32-3,42 (м, СН2) ,-3,68 (с, 2х СНЭ 1 3,91 (т, СН) ; 6,21-6,32 (м, ЗН-ароматическиЙ)
9 СОС13; 1,53-2,23 (м, 14Н-адамантан, НД-СН2, НВ-СН2) ; 2,67-2,80 (м, СН),- 2,80-2,92 (м, Н*-СН2) ; 3,20-3,32 (дд, НВ-СН2) ; 3,42-3,57 (м, СН2); 3,97 (т, СН); 7,61-7,73 (м, ЗН-ароматический)
- 14 011021
10 СОС13; 1,57-2,23 (м, 14Н-адамантан, НА-СН2, НВ-СН2) ; 2,69-2,86 (м, СИ, НА-СН3) ; 3,13-3,29 (м, НВ-СН2); 3,42-3,54 (м, СН3) ; 3,98 (т, СН) ; 7,09-7,20 (м, 2Н-ароыатический); 7,26 (с, 1Н-ароматический) 84-В5
11 СОС13; 1,57-2,23 (м, 14Н-адамантан, НА-СН3, НВ-СН2); 2,27 (с, 2х СН3) ; 2,51-2,73 (ы, СН, НА-СН3),· 3,10 (ДД, НВ-СН2) ; 3,37-3,48 (м, СНа);3,99 (т, СН); 6,83 (м, ЗН-ароматический) 85,5-87,0
12 СЛС13; 1,62-2,32 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН2, Нв-СНа); 2,37 (с, 2х СН3) ; 2,50-2,75 (м, СН, НА-СН3) ; 3,28-3,50 (м, Н*-СН2, Нв-СНа) ; 3,59-3,71 (М, НВ-СН2); 4,02 (Т, СН); 7,01 (с, ЗН-ароматический) 99-101
13 СОС13; 1,49-2,15 (м, 14Н-адамантан, НА-СНа, НВ-СН3); 2,54-2,69 (м, СН, НА-СН3) ; 2,98-3,11 (м, НВ-СН2); 3,32-3,42 (м, СНа) ; 3,91 (т, СН) ; 7,02-7,21 (м, 4Н-ароматический) 135,5-136,5
14 СОС13; 1,55-2,20 (м, 14Н-адамантан, НА-СНа, НВ-СН3) ; 2,57-2,72 (м, СН, Н*-СНа) ; 3,01-3,17 (м, НВ-СН3); 3,35-3,50 (м, СН2) ; 3,96 (т, СН) ; 6,88-6,99 (м, 2Н-ароматический); 7,10-7,20 (м, 2Н-ароматический) 105-106
15 СПС1,; 1,52-2,21 (м, 14Н-адамантан, НА-СНа, НВ-СН3) ; 2,49-2,26 (м, СН, НА-СНа) ; 3,03-3,19 (М, НВ-СН3); 3,34-3,49 (и, СН3) ; 3,96 (т, СН) ; 7,03-7,13 (м, 2Н-ароматический); 7,16-7,25 (м, 2Н-ароматический)
16 СРС13; 1,57-2,23 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН2, Н-СНа) ; 2,31 (с, СН3) ; 2,55-2,72 (м, СИ, Η*-αί3>; 3,18-3,22 (м, Нв-СНа) ; 3,40-3,48 (м, СНг) ; 3,99 (т, СН); 7,08 (м, 4Н-ароматический) 109-110,5
17 СОС13; 1,20 (С, СН3), 1,50-2,16 (м, 14Н-адамантан, НА-СН2, НВ-СН2); 2,59 (д, НА-СНа) ; 2,88-3,00 (м, Н*-СН3); 3,00 (д, Нв-СНа) ; 3,32-3,45 (м, НВ-СН3) ; 3,92 (т, СН) ; 7,08 (Д, 2Н-ароматический); 7,22 (д, 2Н-ароматический) 100,5-101,5
18 СЛС13; 1,20 (с, СН3) ; 1,53-2,22 (м, 14Н-адамантан, Н*-СН3, НВ-СН3) ; 2,29 (с, 2хСН3); 2,85 (д, н*-снг); 3,12-3,23 (м, НА-СНа); 3,26 (д, НЕ-СН3) ; 3,33-3,50 (м, НВ-СН2) ; 3,95 (т, СН) ; 6,99 (с, ЗН-ароматический)
19 СОС13; 1,18 (с, СНЭ); 1,46-2,17 (м, 14Н-адамантан, НА-СН3, НВ-СН3) ; 2,24 (с, 2х СН3) ; 2,47 (д, НА-СНа) ; 2,78-2,88 (М, НА~СНа) ; 2,90 (д, Нв-СНа); 3,27-3,38 (м, Нв-СНа) ; 3,92 (т, СН) ; 6,73-6,83 (и, ЗН-ароматический) 85-87
20 С1К13; 1,15 (с, СН3) ; 1,42-2,23 (м, 14Н-адамаИтан, НА-СН3, НВ-СН2) ; 2,46 (д, НА-СНг) ; 2,88 (д, НВ-СН2); 2,86-2,97 (м, НА-СНа) ; 3,27-3,39 (м, НВ-СН2); 3,70 (с, 2х СН3) ; 3,88 (т, СН); 6,24-6,31 (м, ЗН-ароматический)
2 СРС13; 1,16 {С, СН3) ; 1,47-2,18 (м, 14Н-адамантан, НА-СН3, НВ-СН2); 2,23 (с, СН3) ; 2,81 (д, СН2); 3,05-3,18 (м, НА-СН3) ; 3,34-3,47 (м, НВ-СН2) ; 3,93 (т, СН) ; 6,83-7,06 (м, ЗН-ароматический) 120,5-122,0
- 15 011021
21 0ϋΟ1}; 1,31-2,23 (и, 14Н-адамантан, 2х СН2) ; 2,51-2,73 (М, СН, НА-СН3) ; 3,28-3,40 (м, НВ-СН2) ; 3,40-3,59 (м, СН3); 3,77 (с, СН3) ; 4,37 (т, СН) ; 6,19-6,81 (м, ЗН-ароматический); 7,12-7,21 (т, 1Н-ароматический)
22 СГС13; 1,42-2,27 (м, 14Н-адамантан, 2х СН2) ; 2,38 (С, 2х СН3) ; 2,43-2,59 (М, СН) ; 2,64-2,78 (М, На-СН2) ; 3,47-3, 60 (и, СН2, НВ~СН2) ; 4,42 (т, СН)7,01 (с, ЗН-ароматический) 145-149
23 СГ»С13; 1,28-2,24 (м, 14Н-адамантан, 2х СН2) ; 2,46-2,62 (м, СН) ; 2,68-2,82 (м, Н*-СН2) ; 3,21-3,36 (дд, НВ-СН2); 3,36-3,61 (М, СН2) ; 4,35 (т, СН); 7,03-7,27 (м, 4Н-ароматический)
24 СЦС13; 1,30-2,26 (м, 14Н-адамантан, 2х СН2) ; 2,27 (с, 2х СН5) ; 2,47-2,62 (м, СН) ; 2,60-2,72 (м, Н*-СН2) ; 3,29-3,31 (дд, НВ-СН2) ; 3,37-3,59 (м, СН2); 4,39 (т, СН); 6,81 (м, ЗН-ароматический) 116-118,5
25 СЮС13; 1,31-2,21 (м, 14Н-адамант ан, 2к СН2) ; 2,52-2,67 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,23-3,38 (м, НВ-СН2) ; 3,38-3,58 (м, СН2) ; 3,74 (С, 2хСН3); 4,36 (т, СН); 6,23-6,31 (м, 1Н-ароматический); 6,31-6,39 (м, 2Н-ароматический) 166,5-168
26 СОС13; 1,30-2,22 (м, 14Н-адамантан, 2х СН2) ; 2,23 (д, СН3) ; 2,48-2, 63 (м, СН) ,- 2,64-2,79 (м, Н*-СН2) ; 3,29-3,41 (дд, НВ-СН2) ; 3,41-3,58 (м, СН2); 4,34 (т, СН) ; 6,82-7,04 (м, 99-100
27 СОС13; 1,24 (с, СН3) ; 1,35-2,22 (м, 14Н-адамантан, 2х СН2); 2,51 (д, НА-СН2); 3,19-3,30 (м, Н*-СНа, НВ-СН2) ; 3,39-3,49 (м, Нв-СНа); 3,74 (с, СН·,) ; 4,31 (т, СН); 6,70 (м, ЗН-ароматический); 7,11 (1Н-ароматический) 79-81,5
28 СПС13; 1,26 (с, СН3) ; 1,48-2,22 (м, 14Н-адамантан, 2х СНа); 2,47 (д, НХ-СН2); 3,18-3,32 (м, Н*-СНа, Нв-СНг) ; 3,40-3,52 (м, Нв-СНа); 3,74 (с, 2х СН3) ; 4,33 (т, СН) ; 6,33 (м, ЗН-ароматический)
29 СОС13; 1,17 (с, СН3) ; 1,42-2,28 (ы, 14Н-адамантан, 2х СН2); 2,54 (д, Н -СН2); 2,84-2,95 (м, Н*-СН2) ; 2,93 (д, Нв-СНа) ; 3,28-3,40 (м, Нв-СНа); 3,75 (с, СН3) ; 3,91 (т, СН); 6,19-6,30 (м, ЗН-ароматическиЙ); 7,09-7,18 (т, 1Н-ароматический) 89,5-92,0
30 СОС13; 1,16 (с, СНЗ) ; 1,44-2,17 (м, 14Н-адамантан, СН3); 2,53 (д, НА-СН2) ; 2,88-3,00 (м, НА-СН2, Нв-СНа) ; 3,31-3,42 (м, Не-СНа) ; 3,90 (т, СН); 6,85-6,97 (м, 2Н-ароматический); 7,08-7,18 (м, 2Н-ароматический); 7,08-7,18 (м, 2Н-ароматический) 162-163
31 С1)С13; 1,68-2,15 (м, 14Н-адамантан, 2х СНа) ; 2,54 (д, 2х Н*-СН2); 3,08 (м, СН2) ; 3,40 (д, 2х Нв-СНа); 3,75 (с, 2х СН3) ; 4,35 (т, СН) ; 6,68-6,79 (м, 6Н-ароматический); 7,08-7,18 (м, 2Н-ароматический) [
- 16 011021
32 СОС1Э; 1,19 (с, СВ3); 1,49-2,14 (м, 14Н-адамантан, СН2) ; 2,60 (д, 1Н, НА-СН2) ; 2,91 (ы, НА-МСН2) ; 2,98 (д, 1Н, НВ-СН2) ,· 3,37 (м, НВ-МСН2) ; 3,93 (С, СН) ; 7,18-7,26 (м, 5Н-ароматический)
33 СОС13; 1,57-1,94 (м, 12Н-адамантан, Н*-СН2) ; 1,99-2,09 (м, 1Н, НВ-СН2),- 2,19 (шир.с, 2Н-адамантан); 2,63-2,75 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,15-3,24 (м, Н®-СН3); 3,42-3,48 (м, СН2) ; 3,99 (с, СН); 7,18-7,32 (м, 5Н-ароматический)
34 1,56-2,26 (м, 20Н, 12Н-адамантан, 4х СН2) ; 2,30 (шир.с, 2Н-адамантан); 4,12 (с, СН) ; 4,16 (шир.с, СН); 7,20-7,40 (м, 5Н-ароматический)
35 1,52 (С, ЗН, СН3) ; 1,61-2,05 (м, 12Н-адамантан); 2,08-2,18 (м, 1Н, Н*-СН2) ; 2,21 и 2,35 (2х шир.с, 2Н-адамантан); 2,38-2,46 (м, 1Н, НВ-СН2) ; 3,48-3,64 (м, 2Н, Н* и Нв -СИ2) ; 4,08 (с, СН); 7,19-7,41 (м, 5Н-ароматический)
36 1,50-1, 96 (м, 20Н, 12Н-адамантан, 4х СН2); 2,27 (шир.с, 2Н-адамантан); 2,98 (с, 2Н, СН2); 4,04 и 4,14 (2х с, 2х СН) ; 7,17-7, 30(м, 5Н-ароматический)
37 СЦС13; 1,34-1,93 (м, 1 1Н-адамантан, Н*-СН2) ; 1,99-2,09 (м, 1Н, НВ-СН2); 2,15 (шир.с, 2Надамантан); 2,42 (д, 2Н-адамантан); 2,63-2,75 (м, СН, Н*-СН3) ; 3,15-3,24 (м, НВ-СН2) ,- 3,42-3,48 (м, СН2) ; 3,90 (с, 1Н-адамантан); 7,18-7,32 (м, 5Н-ароматический)
38 С0С13; 1,20 (с, СН3) ; 1,34-1,93 (м, 11На даман тан, Н^-СНД ; 2,05-2,14 (1Н, СНг) ; 2,27 (с, 1Н-адамантан) ; 2,37 (с, 1Н-адамантан); 2,60 (д, 1Н, СН2-РЬ),· 2,85 (м, Н4-ЫСН3); 2,98 (д, 1Н, СН2-₽Ь) ; 3,32 (м, НВ-ЫСН2); 3,83 (с, 1Н-адамантан); 7,18-7,26 (м, 5Н-ароматический)
39 СРС13; 1,57-1,95 (м, 11Н-адамантан, НА-СН3) ; 2,05 (м, НВ-СН2); 2,17 (с, 1Н-адамантан); 2,25 (д, СН3); 2,45 (д, 2Н-адамантан); 2,58-2,68 (м, СН, НА-СН3) ; 3,13-3,29 (м, НВ-СН2) ; 3,48-3,57 (м, СН2); 3,90 (с, 1Н-адамантан); 6,90-7,09 (м, ЗН-ароматический)
40 С1)С13,· 1,20 (с, СН3); 1,37-2,18 (м, 12Надамантан, Н*-СН2, НВ-СН2) ; 2,25 (с, СН3) ; 2,35 (д, 2Н-адамантан) ,* 2,81 (д, СН2) ; 3,05-3,18 (м, Нь-СНг) ! 3,34-3,47 (м, НВ-СН2); 3,87 (с, 1Н-адамантан); 6,85-7,06 (м, ЗН-ароматический)
Пример В3. Получение соединения 34
Смесь промежуточного соединения (3) (0,00028 моль) и пентахлорида фосфора (0,1 г) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 45 мин, а затем реакционную смесь охлаждали, выливали на лед, нейтрализовали раствором №12СО3, и экстрагировали ДХМ. Органический слой фильтровали через фильтр Ех1те1и1 и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флешхроматографией во флеш-пробирках Тпсопех (элюент: ДХМ). Затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,051 г (54%) соединения 34.
Пример В4. Получение соединения 35
Смесь промежуточного соединения 8 (0,00024 моль) в тионилхлориде (2 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной флеш-хроматографией во флешпробирках Тпсопех (элюент: СН2С12/Е1ОЛс, 95/5). Затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,0183 г (7,5%) соединения 35.
- 17 011021
Пример В5. Получение соединения 36
Смесь промежуточного соединения 12 (0,00027 моль) и пентахлорида фосфора (0,1 г) в оксихлориде фосфора (1 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С и после охлаждения реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали раствором №2СО3, сушили и фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией во флеш-пробирках Тпсопех (элюент: №202/ΕΐΟΆο, 90/10). Затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,027 г соединения 36.
Пример В6. Получение соединения 37
Реакцию проводили в атмосфере Ν2. Смесь промежуточного соединения 14 (0,005 моль) в сухом ТГФ (25 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при обработке ультразвуком до полного растворения. Смесь охлаждали до -78°С. После этого добавляли втор-бутиллитий (1,3М/гексан) (0,013 моль), смесь перемешивали в течение 12 ч при -30°С, а затем охлаждали до -78°С. После этого по каплям добавляли (бромметил)бензол (0,01 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С, а затем - в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο, а затем экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Вю!аде; элюент: ДХМ/СΗ3ΟΗ, 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 0,8 г (50%) соединения 37.
Пример В7. Получение соединения 38
Реакцию проводили в атмосфере Ν2. Смесь промежуточного соединения 37 (0,0006 моль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при -78°С. Затем добавляли втор-бутиллитий (1,3 М/гексан) (0,0026 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. После этого по каплям добавляли иодметан (0,0012 моль) при -78°С и полученную реакционную смесь перемешивали во время выходных дней, в течение которых температура от -78°С медленно повышалась до комнатной температуры. Смесь выливали в раствор ΝΗ4ί.Ί (4 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили через фильтр Ех1ге1н1. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (8ире1со; элюент: ДХМ/СН3ОН, 99/2). Фракции продукта собирали, и растворитель выпаривали, в результате чего получали 0,153 г соединения 38.
Пример В8. Получение соединения 39
Реакцию проводили в атмосфере Ν2. Смесь промежуточного соединения 14 (0,005 моль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при -78°С. Затем по каплям добавляли втор-бутиллитий (1,3М/гексан (0,013 моль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С. Затем, при -78°С, по каплям добавляли 1-(бромметил)-2фтор-3-метилбензол (0,01 моль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝΗ4ί.Ί. Полученную смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (В1о!аде; элюент: ДХМ/СН3ОН, 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,4 г) растворяли в ТГФ. Растворитель выпаривали и получали 0,4 г соединения 39.
Пример В9. Получение соединения 40
Смесь соединения 39 (0,0011 моль) в ТГФ (25 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 при -78°С, а затем по каплям добавляли втор-бутиллитий (1,3М/гексан) (0,0022 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч
- 18 011021 при -78°С, после чего по каплям добавляли иодметан (0,005 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого по каплям добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/СН3ОН, 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,242 г) растворяли в диэтиловом эфире, после чего растворитель выпаривали (в вакууме) при 80°С и получали 0,221 г соединения 40.
С. Фармакологические примеры
Пример С1. Ферментативные анализы для оценки влияния соединений на Πβ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и типа 2.
Влияние соединений на 11вН8О1-зависимое превращение кортизона в кортизол (редуктазная активность) исследовали в реакционной смеси, содержащей 30 мМ буфера Трис-НС1, рН 7,2, 180 мкМ ΝΑΟΡΗ 1 мМ ΕΌΤΆ, 2 мкМ кортизона, 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 11 мкг рекомбинантного белка в конечном объеме 100 мкл.
Влияние соединений на 11вН8Э1-дегидрогеназную активность (превращение кортизола в кортизон) оценивали в реакционной смеси, содержащей 0,1М натрийфосфатоного буфера, рН 9,0, 300 мкМ ΝΑΏΡ, 25 мкМ кортизола, 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 3,5 мкг рекомбинантного белка в конечном объеме 100 мкл.
Влияние соединений на 11в-Н8П2-зависимую дегидрогеназную активность исследовали в реакционной смеси, содержащей 0,1М натрийфосфатоного буфера, рН 7,5, 300 мкМ ΝΑΏ, 100 нМ кортизола (2 нМ которого было 3Н-меченным), 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 2,5 мкг рекомбинантного белка в конечном объеме 100 мкл.
Все процедуры инкубирования проводили в течение 45 мин при 37°С в водяной бане. Реакцию прекращали добавлением 100 мкл ацетонитрила, содержащего 20 мкг кортикостерона в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования, образование продукта анализировали в супернатанте с помощью ВЭЖХ на колонке с Нурегку1 ВЭ8-С18 с использованием 0,05 мМ ацетата аммония/метанола (50/50) в качестве растворителя. Во всех вышеупомянутых анализах, тестируемые лекарственные средства были получены из маточного раствора и протестированы в конечной концентрации, составляющей от 10-5М до 3х10-9М. Исходя из построенных таким образом кривых доза - ответ вычисляли величину р1С50 и проводили оценку по следующей шкале: оценка 1 = величина р1С50 <5, оценка 2 = величина р1С50 составляет в пределах от 5 до 6, оценка 3 = величина р1С50 > 6. Некоторые из полученных таким образом результатов систематизированы в нижеследующей таблице (в этой таблице ΝΤ означает не тестировали).
Пример С2. Клеточные анализы для оценки влияния соединений на Πβ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и типа 2.
Влияние соединений на 11вН8О1-активность определяли в дифференцированных клетках 3Τ3-61 и в крысиных гепатоцитах. Мышиные фибробласты 3Τ3-61 (АТСС-СЬ-173) высевали при плотности 16500 клеток/мл в 12-луночные планшеты и культивировали в течение 7 дней в среде ΌΜΕΜ (в которую были добавлены 10% термоинактивированная фетальная телячья сыворотка, 2 мМ глутамина и 25 мг гентамицина) при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности. Среду заменяли свежей средой 2 раза в неделю. Фибробласты подвергали дифференцировке в адипоциты при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в культуральной среде, содержащей 2 мкг/мл инсулина, 55 мкг/мл ΙΒΜΧ и 39,2 мкг/мл дексаметазона. Первичные гепатоциты, взятые у самцов крыс, высевали в многолуночные планшеты с матриксом ВИ-Вюсоа! Ма1г1§е1 при плотности 250000 клеток/лунку и инкубировали в течение 10 дней при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в смеси среды ΌΜΕΜ и среды Хэмса Р12, содержащей 5% Νιι-сыворотку. 100 мкг/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 50 мкг/мл сульфата гентамицина, 5 мкг/мл инсулина и 292 нг/мл дексаметазона. Среду заменяли свежей средой 3 раза в неделю. После 4-часового предварительного инкубирования с тестируемым соединением, в культуры добавляли 0,5 мкКи 3Н-кортизона или дегидрокортикостерона. Еще через час среду экстрагировали на колонках Ех!ге1и!3 15 мл диэтилового эфира и экстракт анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше.
Влияние соединений на 11в-Н8О2-активность исследовали в клетках НерС2 и в клетках ЬСС-ΡΚΕ Клетки НерС2 (АТСС НВ-8065) высевали в 12-луночные планшеты при плотности 100000 клеток/мл и культивировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в среде ΜΕΜ-Βеда-3 (в которую были добавлены 10% термоинактивированная фетальная телячья сыворотка, 2 мМ Ь-глутамина и бикарбоната натрия). Среду заменяли свежей средой 2 раза в неделю. Клетки почек свиньи (ЬСС-РК1, АТСС СКЕ-1392) высевали при плотности 150000 клеток/мл в 12-луночные планшеты и культивировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в среде 199, в которую были добавлены солевой раствор, модифицированный средой Эрла; 100 мкг/мл пенициллина; 100 мкг/мл стрептомицина; и 10% фетальная телячья сыворотка. Среду заменяли свежей средой 2 раза в неделю. За 24 ч до начала эксперимента, среду заменяли средой, содержащей фетальную телячью сыворотку, обработанную 10% углем.
- 19 011021
После 4-часового предварительного инкубирования с тестируемым соединением, в культуры добавляли 0,5 мкКи 3Н-кортизола или кортикостерона. Еще через час среду экстрагировали на колонках Ех!гс1и!3 15 миллилитрами диэтилового эфира и экстракт анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше.
Как и в ферментативных анализах, тестируемые соединения были получены из маточного раствора и протестированы в конечной концентрации, составляющей от 10-5М до 3х 10-9М. Исходя из построенных таким образом кривых доза - ответ вычисляли величину р1С50 и проводили оценку по следующей шкале: оценка 1 = величина р1С50 <5, оценка 2 = величина р1С50 составляет в пределах от 5 до 6, оценка 3 = величина р1С50 > 6.
Некоторые из полученных таким образом результатов систематизированы в нижеследующей табл. (в этой таблице ΝΤ означает не тестировали).
Номер соединения [С1]Н8П1протеол. редуктаза [С1]Н8О2протеол. дегидрогеназа [Ο2]Η5ϋ1 в клетках ЗТЗ-Ы [Ο2]Η5ϋ2 в клетках НерС2
Оценка Оценка Оценка Оценка
3 3 мт 3 1
4 НТ ΝΤ 3 НТ
5 НТ НТ 3 НТ
6 НТ НТ 3 ΝΤ
7 НТ НТ 3 НТ
1 3 ΝΤ 3 1
8 3 НТ 3 1
9 МТ нт 1 нт
10 ΝΤ ΝΤ 2 нт
11 НТ МТ 3 ΝΤ
12 ΝΤ ΝΤ 1 НТ
13 3 ΝΤ 1 1
14 3 ΝΤ 3 1
15 ΝΤ ΝΤ 1 ΝΤ
16 3 ΝΤ 3 1
17 НТ ΝΤ 3 ΝΤ
18 НТ ΝΤ 1 ΝΤ
19 НТ ΝΤ 3 ΝΤ
20 МТ НТ 3 ΝΤ
2 3 НТ 3 1
21 НТ НТ 3 НТ
22 МТ НТ 1 ΝΤ
23 ΝΤ ΝΤ 1 НТ
24 НТ ВТ 1 ΝΤ
25 МТ нт 3 ΝΤ
26 МТ ΝΤ 3 ΝΤ
27 НТ НТ 1 НТ
28 ΝΤ ΝΤ 1 нт
29 3 ΝΤ 3 2
30 3 ΝΤ 3 1
31 НТ НТ 1 МТ
32 НТ нт 3 ΝΤ
33 МТ ΝΤ 3 НТ
34 НТ ΝΤ 1 НТ
35 ΝΤ ΝΤ 3 НТ
36 ΝΤ ΝΤ 3 НТ
37 ΝΤ ΝΤ 3 1
38 НТ 1 3 нт
39 ВТ 1 3 ΝΤ
40 МТ 1 3 2
Ό. Примеры композиций
Нижеследующие препараты представляют собой типичные фармацевтические композиции, подходящие для системного или местного введения животному и человеку в соответствии с настоящим изобретением. Используемый в этих примерах термин активный ингредиент (а.и.) означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.
- 20 011021
Пример Ό.1. Таблетки, покрытые оболочкой
Получение сердцевины таблеток
Смесь активного ингредиента (а.и.) (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) тщательно перемешивали, а затем смачивали раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) примерно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрогенизированное растительное масло (15 г). Всю смесь тщательно перемешивали и спрессовывали в таблетки, в результате чего получали 10000 таблеток, каждая их которых содержала 10 мг активного ингредиента.
Покрытие
К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляли раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН2С12 (150 мл). Затем добавляли СН2С12 (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2,5 мл). После этого полиэтиленгликоль (10 г) расплавляли и растворяли в дихлорметане (75 мл). Полученный второй раствор добавляли к первому раствору, а затем добавляли октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную суспензию красителя (30 мл), и всю смесь гомогенизировали. Сердцевины таблеток покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытий.

Claims (8)

1. Соединение, имеющее формулу его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где η равно 1 или 2;
М представляет собой прямую связь или С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси- или фенил-С1-4алкила;
каждый из К1 и К2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Аг1 и галогена;
К3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4-алкилокси, циано или гидрокси;
К4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, гидрокси, циано или С1-4-алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
К5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил;
К6 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-4алкил или С1-4-алкилокси;
К7 представляет собой водород, или К7 и К5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-алкильный линкер;
каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-4алкилом, С1-4алкилокси или фенил-С1-4алкилом.
2. Соединение, имеющее формулу его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где η равно 1 или 2;
М представляет собой С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила;
каждый из К1 и К2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Аг1 и галогена;
К3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4-алкилокси, циано или гидрокси;
К4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, гидрокси, циано или С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
К5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил;
- 21 011021
Я6 представляет собой водород, гидрокси, галоген, Сщалкил или Сщ-алкилокси;
каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-4алкилом, С1-4алкилокси или фенил-С1-4алкилом.
3. Соединение по п.1 или 2, где п равно 1 или 2;
М представляет собой С1 -линкер, необязательно замещенный С4-4алкилом, гидрокси или гидроксиС1-4алкилом, в частности, М представляет собой С4-линкер;
Я1 представляет собой водород, гидрокси, циано, галоген, С1-4алкил, Сц4алкилокси, Сц4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя галогенами, или Я1 представляет собой Сщалкилокси, замещенный галогеном;
Я2 представляет собой водород, галоген, Сщалкил или Сц4алкилокси, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя галогенами;
Я3 представляет собой водород, галоген, С4-4алкил, С4-4алкилокси или С4-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или тремя галогенами;
Я4 представляет собой водород, галоген или С4-4алкил;
Я5 представляет собой водород, Сщалкил или Аг2-Сщалкил, в частности, водород или метил;
Я6 представляет собой водород или гидрокси, в частности, водород;
Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный С4-4алкилокси.
4. Соединение по п.1 или 2, где п равно 1 или 2;
М представляет собой С1-линкер;
Я1 и Я2 представляют собой водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси, в частности, метил или метокси;
Я3 представляет собой водород или С1-4алкилокси, в частности, водород или метокси;
Я4 представляет собой водород или галоген;
Я5 представляет собой водород или С1-4алкил, в частности, водород или метил;
Я6 представляет собой водород или гидрокси.
5. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
3-[(3,5-диметоксифенил)метил]-1 -трицикло [3.3.1.13,?] дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-[(4-метилфенил)метил]- 1-трицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-3-метил-1 -трицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-[(3-метоксифенил)метил] -3 -метил-1 -трицикло [3.3.1.13| дек-2-ил-2-пирролидинона;
3-бензил-1-(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13| дек-2-ил)пирролидин-2-она;
3-бензил-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)-3-метилпирролидин-2-она;
3-(2-фтор-3 -метилбензил)-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)пирролидин-2-она;
3-(2-фтор-3 -метилбензил)-1 -(5-гидрокситрицикло [3.3.1.13,7] дек-2-ил)-3-метилпирролидин-2-она;
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное 11вН8Э1-ингибирующее количество соединения по любому из пп.1-5.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что включает тщательное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с эффективным 11вН8Э1-ингибирующим количеством соединения по любому из пп.1-5.
8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, деменция, нарушение познавательной способности, остеопороз и глаукома.
EA200602058A 2004-05-07 2005-04-29 Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы EA011021B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101993 2004-05-07
PCT/EP2005/051970 WO2005108361A1 (en) 2004-05-07 2005-04-29 Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602058A1 EA200602058A1 (ru) 2007-04-27
EA011021B1 true EA011021B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34929075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602058A EA011021B1 (ru) 2004-05-07 2005-04-29 Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7687644B2 (ru)
EP (1) EP1747198B1 (ru)
JP (1) JP4898664B2 (ru)
KR (1) KR101193464B1 (ru)
CN (1) CN1980889B (ru)
AR (1) AR049089A1 (ru)
AT (1) ATE397586T1 (ru)
AU (1) AU2005240785B2 (ru)
CA (1) CA2565632C (ru)
DE (1) DE602005007344D1 (ru)
EA (1) EA011021B1 (ru)
ES (1) ES2307175T3 (ru)
HK (1) HK1106765A1 (ru)
IL (1) IL179064A (ru)
MX (1) MXPA06012929A (ru)
MY (1) MY137469A (ru)
NO (1) NO338504B1 (ru)
NZ (1) NZ551076A (ru)
PL (1) PL1747198T3 (ru)
TW (1) TWI357896B (ru)
WO (1) WO2005108361A1 (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US9012494B2 (en) 2004-05-07 2015-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2570047C (en) 2004-07-08 2010-09-28 Warner-Lambert Company Llc 4-cycloalkoxy benzonitriles as androgen modulators
NZ553159A (en) * 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
RU2386617C2 (ru) * 2004-08-30 2010-04-20 Янссен Фармацевтика Н.В. ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО ЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
PT1807072E (pt) 2004-10-29 2009-02-16 Lilly Co Eli Derivados de cicloalquil lactama como inibidores de 11- beta-hidroxi-esteróide desidrogenase 1
EP1830841B1 (en) * 2004-12-20 2008-07-02 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2308601T3 (es) * 2004-12-21 2008-12-01 Eli Lilly And Company Derivados de cicloalquil-lactama como inhibidores del 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1'.
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
NZ555966A (en) 2005-01-05 2011-03-31 Abbott Lab Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JPWO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2008-09-11 武田薬品工業株式会社 糖尿病の予防・治療剤
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US8952176B2 (en) 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
EP1953145B1 (en) 2005-11-21 2015-11-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type i
JP5240775B2 (ja) 2006-03-30 2013-07-17 塩野義製薬株式会社 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するイソキサゾール誘導体およびイソチアゾール誘導体
US7435833B2 (en) 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
AU2007240450B2 (en) * 2006-04-21 2011-12-22 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2533263T3 (es) * 2006-04-21 2015-04-08 Eli Lilly And Company Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
AU2007240458B2 (en) * 2006-04-21 2012-03-15 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2007244971B2 (en) * 2006-04-24 2012-01-19 Eli Lilly And Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
UA94741C2 (en) 2006-04-24 2011-06-10 Эли Лилли Энд Компани Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ATE473210T1 (de) * 2006-04-24 2010-07-15 Lilly Co Eli Substituierte pyrrolidinone als hemmer von 11- beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
ES2429570T3 (es) 2006-04-25 2013-11-15 Eli Lilly And Company Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
DE602007004324D1 (en) * 2006-04-25 2010-03-04 Lilly Co Eli 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmer
JP5324427B2 (ja) 2006-04-25 2013-10-23 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
WO2007127901A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Eli Lilly And Company Pieridinyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008044656A1 (fr) * 2006-10-06 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'imidazolidinone
CA2666489C (en) 2006-10-19 2012-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
PL2163543T3 (pl) 2007-05-18 2015-06-30 Shionogi & Co Heterocykliczna pochodna zawierająca azot o aktywności hamującej dehydrogenazę 11-beta-hydroksysteroidową typu I
EP2178845B1 (en) 2007-07-17 2013-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009063061A2 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2708303A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200950780A (en) * 2008-05-13 2009-12-16 Boehringer Ingelheim Int Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
AU2009274567B2 (en) 2008-07-25 2013-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5574431B2 (ja) * 2008-08-29 2014-08-20 興和株式会社 １−アダマンチルアゼチジン−２−オン誘導体及びこれを含有する医薬
TW201022266A (en) 2008-10-23 2010-06-16 Boehringer Ingelheim Int Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
EP2362730A4 (en) * 2008-11-21 2012-08-29 High Point Pharmaceuticals Llc Adamantyl BENZAMIDE CONNECTIONS
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5670440B2 (ja) 2009-06-02 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2576570A1 (en) 2010-05-26 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
US8735585B2 (en) 2011-08-17 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives
JP2022535663A (ja) * 2019-04-17 2022-08-10 ポンティフィカ ウニベルシダッド カトリカ デ チリ 酵素１１－ベータ脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元活性の有効かつ選択的な阻害剤としての使用に適した、アダマンチルオキサジアゾールの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物、水和物および塩、それらを含む薬学的組成物、合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003065983A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
WO2003104207A2 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0920425T1 (en) 1995-11-17 2003-08-31 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6211199B1 (en) * 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) * 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) * 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
EP0874843B1 (en) 1995-12-20 2002-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl) 1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
WO2002026706A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
US6612055B2 (en) 2001-10-23 2003-09-02 World Lit Corporaion Sign panel using ambient or artificial light

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003065983A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
WO2003104207A2 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06012929A (es) 2007-01-26
CA2565632C (en) 2013-04-23
NO20065615L (no) 2006-12-06
CA2565632A1 (en) 2005-11-17
CN1980889B (zh) 2010-11-10
ATE397586T1 (de) 2008-06-15
KR101193464B1 (ko) 2012-10-24
JP4898664B2 (ja) 2012-03-21
AU2005240785A1 (en) 2005-11-17
PL1747198T3 (pl) 2008-11-28
ES2307175T3 (es) 2008-11-16
MY137469A (en) 2009-01-30
EP1747198B1 (en) 2008-06-04
EA200602058A1 (ru) 2007-04-27
JP2007536337A (ja) 2007-12-13
IL179064A (en) 2010-12-30
CN1980889A (zh) 2007-06-13
WO2005108361A1 (en) 2005-11-17
KR20070008699A (ko) 2007-01-17
TW200606143A (en) 2006-02-16
AU2005240785B2 (en) 2011-02-03
IL179064A0 (en) 2007-03-08
US20070287743A1 (en) 2007-12-13
HK1106765A1 (en) 2008-03-20
NZ551076A (en) 2009-05-31
AR049089A1 (es) 2006-06-28
TWI357896B (en) 2012-02-11
EP1747198A1 (en) 2007-01-31
DE602005007344D1 (de) 2008-07-17
US7687644B2 (en) 2010-03-30
NO338504B1 (no) 2016-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011021B1 (ru) Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
KR101192861B1 (ko) １１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의피롤리딘-２-온 및 피페리딘-２-온 유도체
RU2669695C2 (ru) Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение
US5053521A (en) Various n-substituted 3-piperidine carboxylic acids or n-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5138062A (en) Nicotine analogs
US5116988A (en) Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU