JP2022535663A - 酵素１１－ベータ脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元活性の有効かつ選択的な阻害剤としての使用に適した、アダマンチルオキサジアゾールの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物、水和物および塩、それらを含む薬学的組成物、合成方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、アダマンチルオキサジアゾールから誘導される化合物、およびその薬学的に許容される溶媒和物、水和物および塩に関する。これらの化合物は、酵素１１－β脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元酵素活性の有効かつ選択的な阻害剤としての使用、°ならびに高血圧、肥満、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、緑内障、メタボリックシンドローム、認知障害、骨粗鬆症、免疫疾患、うつ病および他の状態などの状態および疾患を治療するための薬剤の製造に適している。また、化合物を含む薬学的組成物および当該組成物を調製するための方法も提供する。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 電気通信回線を通じての発表 掲載年月日：２０１８年４月１９日 掲載アドレス：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｄｐｉ．ｃｏｍ／１４２２－８５９９／２０１８／２／Ｍ９９２／ｈｔｍ

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、酵素１１－βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元酵素活性の有効かつ選択的な阻害剤として有効である、アダマンチルオキサジアゾールおよびその溶媒和物、水和物および薬学的に許容される塩に由来する化合物を指す。特に、アダマンチルオキサジアゾールに由来する化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の使用は、酵素１１β－ＨＳＤ１の還元酵素活性によって媒介されるコルチゾールの増加に関連する疾患および状態の治療に有効であるとして開示されている。これらの疾患には、他の状態の中でも特に、高血圧、肥満、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、緑内障、メタボリックシンドローム、認知障害、骨粗鬆症、うつ病、免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。アダマンチルオキサジアゾールに由来する化合物を製造するプロセスも利用可能である。
［背景技術］
グルココルチコイド（ＧＣ）は、身体的および感情的ストレスに対する応答のような様々な生理学的および代謝プロセスの調節に関連するステロイドホルモンである。副腎皮質で産生されるこれらのホルモンを人工的に合成し、コレステロールまたはヒドロコルチゾンに由来する抗炎症薬、抗アレルギー薬、および免疫抑制薬として用いることができる。

最も重要なグルココルチコイド分子はコルチゾールである。コルチゾールは下垂体副腎軸の活性化に伴って産生され、放出される。この軸は、たとえば物理的な攻撃にさらされたときなどのストレスのある時期の後に、活性化される。活性化されると、視床下部はコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）を分泌する。ＣＲＦは下垂体に作用するため、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を放出する。ＡＣＴＨはコルチコステロイドの放出のために、その中でもコルチゾールの放出のために副腎の活性化を媒介する。いったん血流に入ると、コルチゾールはコルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ）およびアルブミンなどの血漿タンパクと結合したままであり、同じものがその遊離型（１０～１５％）で循環する（Ｋａｄｍｉｅｌ Ｍ．およびＣｉｄｌｏｗｓｋｉ ＪＡ．，２０１３）。

いったん標的組織に入ると、グルココルチコイドの活性および濃度は１１－β脱水素酵素系に依存する。この酵素系は酵素１１－βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）および２型（１１β－ＨＳＤ２）を含む。アイソフォーム１は主に肝臓、血管平滑筋、脂肪組織、脳および膵臓に発現し、アイソフォーム２は主に結腸および腎臓に見られる。

酵素１１β－ＨＳＤ１は、補酵素ＮＡＤＰＨに依存した酸化物還元反応を介して、コルチゾン（生理的に不活性な分子）からコルチゾールへの変換を触媒する。酵素１１β－ＨＳＤ１によって媒介される反応は両方向反応であり、コルチゾンからコルチゾールへの変換を触媒するときにヒドロキシステロイド還元酵素として作用し、グルココルチコイドの細胞内レベルを上昇させる。この酵素はグルココルチコイド受容体と結合しており、産生されたコルチゾールをグルココルチコイド受容体に速やかに結合させ、その作用を発揮させる。

従来の研究によれば、酵素１１β－ＨＳＤ１をコードする遺伝子を肝臓で過剰発現させたマウスモデルでは、高血圧（血圧上昇）の表現型を有し、かつアルドステロンというホルモンの濃度が上昇することが観察されている（Ｍａｓｕｚａｋｉ Ｈ．ｅｔ ａｌ． ２００３）。一方、肥満表現型を有するラット（Ｚｕｃｋｅｒラット）を用いた研究により、肥満状態では、当該酵素のヒドロキシステロイド還元酵素活性の悪化した活性が認められると結論づけることができる（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ ＤＥＷ．ｅｔ ａｌ.，２０００）。

肝組織、筋肉、脂肪組織において還元酵素ヒドロキシステロイドの作用が優位であり、コルチゾンのコルチゾールへの変換を促進し、これらの組織におけるグルココルチコイドの濃度を有意に増加させることがｉｎ ｖｉｖｏで観察された（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，２００４）。

コルチゾールの細胞内濃度が上昇すると、肝臓でのグルコース産生の増加を引き起こし、脂肪細胞の分化が促進され、インスリン抵抗性を引き起こす可能性がある。この意味で、代謝的に重要な組織における細胞内レベルでのコルチゾール濃度の増加は、特に肥満、糖尿病、動脈性高血圧、およびメタボリックシンドロームなどの疾患の発症と関連していた（Ｗａｋｅ Ｄ．Ｊ．およびＷａｌｋｅｒ Ｂ．Ｒ．，２００４；Ｗａｌｋｅｒ Ｂ．Ｒ．，２００６）。
＜１１β－ＨＳＤ１酵素阻害剤＞
様々な１１β－ＨＳＤ１酵素阻害剤化合物が既に記載されている。文書ＥＰ １４７４１３９、ＷＯ／２００６／０００３７１、ＷＯ／２００６／０２４６２８、ＵＳ２００９０２２７６３１、ＥＰ１８１４８４６、ＵＳ８１８８２８８、ＥＰ１８０１０９８、ＷＯ／２００７／０６８３３０、ＥＰ２０４４００４、ＷＯ／２００７／１４５８３５、ＷＯ／２００７／１４５８３５、ＷＯ／２００８／０５２６３８、ＥＰ１９３５４２０、ＵＳ７３２９６８３、ＷＯ ２０１０１３９８２７ Ａ１、ＥＰ１９１８２８５、ＵＳ２０１０００６９３６５、ＵＳ２０１０００２２５９７、ＵＳ２０１００２２２３１６ Ａ１は、この酵素の阻害剤化合物を参照する文書の例に過ぎない。

文書ＷＯ／２００６／１００５０２には、式（Ｉ）：Ｒ^１－Ｚ－Ｒ^２の化合物が酵素１１β－ＨＳＤ１の阻害剤として有効であることが開示されている。本発明の形態の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は、アダマンチルオキサジアゾールの誘導体に対応する。しかしながら、この化合物はその構造においてチオフェン基をさらに含み、本発明の範囲の一部である化合物とは構造的に異なっている。

１１β－ＨＳＤ１酵素に対する種々の阻害化合物が存在するにもかかわらず、既に記載された化合物は、酵素反応のタイプ（還元酵素または脱水素酵素としての作用）を識別することなく、アイソフォーム１の作用を完全に阻害することを目的として、１１β－ＨＳＤ１酵素のアイソフォーム１および２に関するそれらの作用メカニズムおよび選択性に焦点を当てている。文書ＷＯ ２００６０００３７１ Ａ２は、たとえば、酵素のアイソフォーム２に対して選択的活性を有する酵素１１β－ＨＳＤ１の阻害剤としてピリミジンに由来する化合物を提示しているが、１１β－ＨＳＤ１酵素の還元酵素または脱水素酵素（酸化酵素）作用に対する阻害剤の選択性に言及していない。

本出願に記載の阻害剤は酵素１１β－ＨＳＤ１の還元酵素作用に対する阻害活性を示し、その酸化酵素活性を増加させ、同時に酵素１１β－ＨＳＤ２の作用を阻害しない。

一方、本発明者らは、１１β－ＨＳＤ１酵素の活性に対して特異的かつ選択的であることに加えて、他の阻害薬に使用されるものよりも低い濃度で所望の治療効果を達成する新規な阻害化合物を同定した。たとえば、文書ＷＯ２００６１００５０２ Ａ１は、１０μＭの投与で効果的であるという、そこに記載されている化合物の阻害に関する情報を提示する。本出願に記載の式（Ｉ）の化合物は、ｎＭ（１００ｎＭ）オーダーの投与で阻害活性を示す。

要するに、式（Ｉ）の化合物は、所望の治療効果を生じるためにより少ない濃度を使用して、その還元酵素活性のために選択的かつ特異的な方法で酵素１１β－ＨＳＤ１の阻害活性を示す。
［発明の詳細な説明］
本発明は、式（Ｉ）のアダマンチルオキサジアゾール型の化合物およびそれらの溶媒和物、水和物および薬学的に許容される塩を指す：

なぜなら、Ｌは、独立して、炭素または窒素原子であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立して水素原子、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ_２、直鎖または分岐Ｃ_１－４アルキル基、またはＯＲ基から選択され、ここで、ＲはＨまたは直鎖または分岐Ｃ_１－４アルキル基であるためである。

式（Ｉ）の好ましい化合物の例である：

本発明の目的は、酵素１１－β脱水素酵素１型の新規な阻害剤化合物を提供することである。特に、本発明者らはアダマンチルオキサジアゾール型の化合物を同定し、合成し、特徴づけた。アダマンチルオキサジアゾール型の化合物は、酵素の還元酵素活性に対するその特異性、ならびにアイソフォーム１および２（１１β－ＨＳＤ２）に対するその選択性に関して、酵素１１β－ＨＳＤ１の他の阻害剤化合物と比較して利点を有する。この意味で、本出願に記載の化合物は１１β－ＨＳＤ１酵素の還元酵素作用に対する阻害活性を示し、その酸化酵素活性を増加させ、同時に１１β－ＨＳＤ２酵素の作用に影響を及ぼさない。

本発明者らは、μＭのオーダーの濃度の手段によって所望の治療効果を達成するような方法で、酵素１１β－ＨＳＤ１の還元酵素活性の新規の特異的かつ選択的な阻害剤化合物を同定した。

本発明の範囲の一部の式（Ｉ）の化合物はそれらの非溶媒和形態および溶媒和形態の両方を含み、それらの水和物を含み、たとえば半水和物を含む。

また、式（Ｉ）のアダマンチルオキサジアゾール型の化合物を含む薬学的に許容される組成物を有することも本発明の目的である。

本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物、ならびにそれらを含む薬学的に許容される組成物の、１１β－ＨＳＤ１酵素の選択的な阻害剤として有効であるための使用を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物、ならびにそれらを含む薬学的に許容される組成物の使用は、１１β－ＨＳＤ１酵素活性に関連する状態および疾患の治療のための薬剤の調製において有効であるとして開示される。１１β－ＨＳＤ１酵素活性に関連する状態および疾患は、他の状態の中でも特に、高血圧、肥満、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、緑内障、メタボリックシンドローム、認知障害、骨粗鬆症、うつ病、免疫疾患などである。

本発明は、アダマンチルオキサジアゾールから誘導される化合物を調製するためのプロセスをさらに含む。

［図面の説明］
［図１］異なる期間において、ＩＶ用量（２ｍｇ／Ｋｇ）で、血漿および他の組織において検出されたＢＤ４０（ｎＭ）レベル。異なる組織におけるＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる単一点分析の手段によって検出されたＢＤ－４０濃度：

は血漿における分析に対応し、

は脳組織における分析に対応し、

は肝臓における分析に対応し、

は精巣上体脂肪における分析に対応し、

は筋肉における分析に対応する。

［図２］異なる期間において、経口用量（１０ｍｇ／Ｋｇ）で、血漿および他の組織において検出されたＢＤ４０（ｎＭ）レベル。異なる組織におけるＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる単一点分析の手段によって検出されたＢＤ－４０濃度：

は血漿における分析に対応し、

は脳組織における分析に対応し、

は肝臓における分析に対応し、

は精巣上体脂肪における分析に対応し、

は筋肉における分析に対応する。

［図３］異なる時点、ＩＶ用量（２ｍｇ／Ｋｇ）および経口用量（１０ｍｇ／Ｋｇ）で、血漿中に検出されたＢＤ－４４化合物のレベルを要約するグラフ。

はＩＶ用量検出に対応し、

は経口用量検出に対応する。

＜定義＞
本発明において、薬学的に許容される塩に言及する場合、哺乳動物、特にヒトにおける投与に適した塩基または酸の付加から調製される非毒性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、および薬学的に許容される無機または有機酸の添加から誘導される塩が挙げられる。

薬学的に許容される酸から誘導される塩としては、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、キシナホ酸などの酸が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい塩は、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸から誘導される塩である。

薬学的に許容される無機塩基の添加から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。

薬学的に許容される有機塩基の添加から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む第一級、第二級および第三級アミンの塩であり、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリンＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、樹脂、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明において、水和物または他の種類の溶媒和物を含む溶媒和物に言及する場合、これらは、式（Ｉ）の化合物の非溶媒和形態およびそれらの薬学的に許容される塩と溶媒との接触から形成される。代表的な溶媒としては水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、溶媒が水に対応する場合、形成される溶媒和物は水和物である。

「酵素１１β－ＨＳＤ１の活性に関連する疾患または状態」に言及する場合、現在または将来的に酵素１１β－ＨＳＤ１の活性増加に関連し、したがって組織コルチゾールレベルの増加に関連すると認識される、全ての疾患および／または状態が考慮されている。記載される疾患および状態は高血圧、肥満、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、うつ病、不安、免疫疾患、および酵素１１β－ＨＳＤ１によって産生されるコルチゾールレベルの増加に関連する同様の状態を含むが、これらに限定されない。

「治療有効量」という用語は、治療を必要とする患者に投与された場合に治療を行うのに十分な量を指す。

本発明において、「治療」に言及する場合、それは、以下を含む、ヒト患者における疾病、病理学的状態または医学的状態の治療を指す：
（ａ）患者の予防的治療としての疾患または状態の発生を防止すること；
（ｂ）疾患または状態を軽減し、その退行を引き起こすこと；
（ｃ）疾患または医学的状態を抑え、患者においてその発達の程度を遅らせること、または
（ｄ）患者の疾患または医学的状態に関連する症状を減少または軽減すること。

〔実施例〕
＜実施例１：式（Ｉ）の化合物の合成および特性評価＞
本実施例は、本発明の一部である式（Ｉ）の化合物の合成のための親化合物の化学合成、およびその範囲の一部である式（Ｉ）のアダマンチルオキサジアゾールから誘導される新規化合物の例の合成を提示する。

＜アダマンチルアミドキシム親化合物（１）の合成および特性評価＞

ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．９３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０ｍＬ）およびグリセロール（１０ｍＬ）中で調製し、これを室温で一晩撹拌した。次に、シアノアダマンタン（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（０．２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を調製し、室温で３０分間撹拌し、ヒドロキシルアミン－炭酸塩混合物に滴下した。得られた白色懸濁液を還流条件下で１０時間激しく撹拌した。反応の進行を、現像液としてヨウ素蒸気を使用するＴＬＣによってモニターした。１０時間後、残留エタノールを真空濾過により除去した。残渣を水およびジクロロメタンで分配し、水相をさらにジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、白色生成物を得た。この白色生成物を、アセトン－ヘキサン混合物を用いた再結晶によって精製し、アダマンチルアミドキシム（１）に対応する無色の結晶を生成した。合成収率は８５％であった。化合物融点（１）：210-215 °C. IR (KBr) cm^-1: 3505 (N-H), 3405 (free O-H), 3218 (H-bonded O-H), 2908-2850 (C-H sp3); 1645 (C=N), 1582 (NH2), 1454 (CH2), 1357 (C-N). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 4.51 (s, 2H, -NH2); 1.98 (bs, 6H, H-1); 1.80 (bs, 3H, H-2); 1.67 (m, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101°MHz, CDCl3) δ: 159.6; 39.7; 36.6; 36.5; 28.1.算出分子量: 194.1419 g/mol; 観察された分子量: 194.1413 g/mol。

＜化合物ＢＤ－３１の合成および特性評価：１－フェニル－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（４９７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を調製し、室温で撹拌した。Ｎ－メチルモルホリン（８４９μＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で５分間撹拌した。次に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－フェニルプロピオン酸（４２５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、アダマンチルアミドキシム親化合物（１）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を還流条件下で３時間激しく撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。３時間後、混合物を室温に冷却し、５％炭酸ナトリウム溶液を添加した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。

得られた粗生成物を、溶離剤としてｎ－ヘキサン中１０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製工程として、生成物を、溶離剤としてｎ－ヘキサンを使用する薄層クロマトグラフィーによって精製し、無色のゲルを得た。融点：ゲル状態の生成物。IR (KBr) cm^-1: 3086-3028 (=C-H sp²Ar), 2917-2850 (C-H sp³), 1579 (C=N), 1497 (C=C Ar), 1453 (CH₂), 1349 (C-N), 1304-1026 (C-O). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.31 (dd, 2H, H-1’’); 7.23 (dd, 3H, H-2’’, H-3’’); 3.16 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.07 (m, 9H, H-1, H-2); 1.81 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101°MHz, CDCl₃) δ: 178.2; 177.0; 139.6; 128.6; 128.3; 126.6; 40.2; 36.5; 34.3; 32.8; 28.6; 28.0.算出分子量: 308.1889g/mol；観察された分子量: 308.1883g/mol。

＜化合物ＢＤ－３２の合成と特性評価：１－（４－メトキシフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２４８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２４μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、３－（４－メトキシフェニル）プロピオン酸（２５５ｍｇ）、１．４２ｍｍｏｌ）および親化合物（１）（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を得、これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中１０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。反応収率は４２％であった。融点：４８～５３℃。IR (KBr) cm^-1: 3066-3003 (=C-H sp² Ar), 2908-2850 (C-H sp³), 1588 (C=N), 1612 (C=C Ar), 1451 (CH₂), 1391 (CH₃), 1346 (C-N), 1301 (C-O). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-1’’); 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H-2’’); 3.90 (s, 3H, -OCH₃); 3.22 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.19 (m, 9H, H-1, H-2); 1.93 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR(ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 178.3; 176.9; 158.3; 131.6; 129.2; 114.0; 55.2; 40.2; 36.5; 34.2; 31.9; 28.8; 28.0. 算出分子量: 338.5 g/mol. 観察された分子量: 338.3 g/mol。

＜化合物ＢＤ－３３の合成および特性評価：１－（４－クロロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（４９７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（８４９μＬ、７．７２ｍｍｏｌ）、３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸（５２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびアダマンチルアミドキシム親化合物（１）（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、溶離剤としてｎ－ヘキサン中１０％エチルの酢酸塩の混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーの手段によって精製した生成物を得た。さらなる精製工程として、生成物をエタノールからの再結晶によって精製して、白色固体を得た。反応収率は６９％であった。融点：７８～８３℃。IR (KBr) cm^-1: 3065-3026 (=C-H sp² Ar), 2908-2848 (C-H sp³), 1582 (C=N), 1495 (C=C Ar), 1453 (CH₂), 1349 (C-N), 1305-1014 (C-O), 1094 (C-Cl Ar). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H-2’’); 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, H-1’’); 3.10 (m, 4H., H-1’, H-2’); 2.03 (m, 9H, H-1, H-2); 1.77 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 177.9; 177.0; 137.9; 132.5; 129.7; 128.8; 40.2; 36.5; 34.2; 32.0; 28.4; 28.0. 算出分子量: 342.1499 g/mol; 観察された分子量: 342.1496 g/mol。

＜化合物ＢＤ－３４の合成および特性評価：１－（４－フルオロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
この化合物は、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２４８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２４μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸（２１６ｍｇ）の反応から調製した。、１．２９ｍｍｏｌ）および１（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を得て、粗生成物を得た。これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。反応収率は５６％であった。融点：６２～６４℃。ＩＲ （ＫＢｒ）ｃｍ^－１：3064-3005 (=C-H sp² Ar), 2905-2848 (C-H sp³), 1579 (C=N), 1604 (C=C Ar), 1453 (CH₂), 1348 (C-N), 1303-1026 (C-O), 1256-1088 (C-F Ar). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (dd, 2H, H-1’’); 7.23 (dd, 2H, H-2’); 3.38 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.31 (m, 9H, H-1, H-2); 2.05 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 178.0; 177.0; 161.7 (d, J = 244.7 Hz, 1C); 135.2 (d, J = 3.3 Hz, 1C); 129.8 (d, J = 7.9 Hz, 2C); 115.4 (d, J = 21.3 Hz, 1C); 40.2; 36.5; 34.2; 31.9; 28.7; 28.0. 算出分子量: 326.4 g/mol; 観察された分子量: 326.4 g/mol。

＜化合物ＢＤ－３５の合成および特性評価：１－（４－ブロモフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
この合成のために、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２７３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２４μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸（３２４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および親化合物アダマンチルアミドキシム（１）（３２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を調製し、溶離剤としてｎ－ヘキサン中１０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物を得た。
精製により、白色固体を得た。反応収率は６９％であった。融点：９５～１００℃。IR (KBr) cm^-1: 3063-3022 (=C-H sp² Ar), 2908-2846 (C-H sp³), 1580 (C=N), 1491 (C=C Ar), 1451 (CH₂), 1348 (C-N), 1304-1010 (C-O), 1072 (C-Br Ar). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H-2’’); 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-1’’); 3.11 (sa, 4H, H-1’, H-2’); 2.05 (m, 9H, H-1, H-2); 1.79 (bs, 6H, H-3).¹³C-NMR(ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 177.8; 177.0; 138.5; 131.7; 130.1; 120.5; 40.2; 36.5; 34.2; 32.1; 28.3; 27.9. 算出分子量: 386.0994 g/mol; 観察された分子量: 386.0989 g/mol.
＜化合物ＢＤ－３６の合成および特性評価：１－（４－メチルフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２７３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４６６μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）、３－（ｐ－トリル）プロピオン酸（２３２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および親化合物アダマンチルアミドキシム（１）（３０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、溶離剤としてｎ－ヘキサン中１０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。さらなる精製工程として、生成物をエタノールから再結晶して白色固体を提供した。化合物の生成物収率は５８％であった。融点：６４～６８℃。IR (KBr) cm^-1: 3064-3017 (=C-H sp² Ar), 2905-2849 (C-H sp³), 1584 (C=N), 1516 (C=C Ar), 1452 (CH₂), 1387 (CH₃), 1348 (C-N), 1305-1087 (C-O). ¹H-NMR (ppm) (400°MHz, CDCl₃) δ: 7.23 (bs, 4H, H-1’’, H-2’’); 3.24 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.45 (s, 3H, -CH₃); 2.19 (m, 9H, H-1, H-2); 1.92 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 178.3; 177.0; 136.5; 136.1; 129.3; 128.2; 40.2; 36.5; 34.3; 32.4; 28.8; 28.0; 21.0. 算出分子量: 322.2045 g/mol; 観察された分子量: 322.2040 g/mol。

＜化合物ＢＤ－３７の合成および特性評価：１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４６６μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２３５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１（３０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から調製し、粗生成物を得た。これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中２０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色ゲルを得た。収率：７０％；融点：ゲル状態の生成物。IR (KBr) cm-1: 3409 (OH bound to H), 3042 (= CH sp2 Ar), 2903-2848 (CH sp3), 1664-1516 (C = C Ar), 1574 (C = N), 1452 (CH2), 1350 (CN), 1305-1026 (heterocyclic CO), 1227 (phenolic CO). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3): 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H-1 ’); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2 ‘’); 3.08 (m, 4H, H-1 ‘, H-2’); 2.05 (m, 9H, H-1, H-2); 1.78 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3): 178.6; 176.9; 154.7; 131.2; 129.4; 115.6; 40.1; 36.4; 34.3; 31.9; 28.9; 27.9. 算出分子量: 324.4 g/mol. 見られた分子量: 324.3 g/mol.
＜化合物ＢＤ－３８の合成および特性評価：１－（３－メトキシフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
この化合物は、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２６８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４５８μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、３－（３－メトキシフェニル）プロピオン酸（２５０ｍｇ）。、１．３９ｍｍｏｌ）および１（２９６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の反応から調製され、粗生成物を得た。これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色ゲルを得た。化合物の収率は４８％であった。融点：ゲル状態の生成物。¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-2’’); 6.80 (m, 3H, H-1’’, H-3’’, H-4’’); 3.81 (s, 3H, -OCH₃); 3.14 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.08 (m, 9H, H-1, H-2); 1.81 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 178.2; 177.0; 159.8; 141.2; 129.6; 120.6; 114.0; 112.1; 55.2; 40.2; 36.5; 34.3; 32.8; 28.5; 28.0。

＜化合物ＢＤ－３９の合成および特性評価：１－（４－ピリジル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（３１９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（５４６μＬ、４．９６ｍｍｏｌ）、３－（４－ピリジル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および親化合物（１）（３５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を調製した。この反応から、生成物を得、これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の４０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーの手段によって精製した。さらなる精製工程として、生成物を、溶離剤としてｎ－ヘキサンを使用する薄層クロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。合成収率は５２％であった。融点：７５～７８℃。IR (KBr) cm^-1: 2909-2847 (C-H sp³), 1574 (C=N), 1512 (C=C Ar), 1451 (CH₂), 1343 (C-N), 1303-1088 (C-O), 810 (C=N). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.1 (d, J = 4.4 Hz, 2H, H-1’’); 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H, H-2’’); 3.25 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.13 (m, 9H, H-1, H-2); 1.87 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR(ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 177.4; 177.1; 149.8; 148.5; 123.7; 40.2; 36.5; 34.3; 31.8; 27.9; 27.2. 算出分子量: 309.1841; 観察された分子量: 309.1834.
＜化合物ＢＤ－４０の合成および特性評価：１－（３－メチルフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
この化合物を、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４７２μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）、３－（３－メチルフェニル）プロピオン酸（２３５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および１（３３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の反応から調製し、粗生成物を得た。これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の３０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製工程として、生成物を、溶離剤としてｎ－ヘキサンを使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、無色のゲルを得た。この合成反応の収率は９６％であった。融点：５８～６０℃。IR (KBr) cm^-1: 3032(=C-H sp² Ar), 2909-2847 (C-H sp³), 1582 (C=N), 1512 (C=C Ar), 1443 (CH₂), 1389 (CH₃), 1342 (C-N), 1296-1088 (C-O). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-2’’); 7.23 (m, 3H, H-1’’, H-3’’, H-4’’); 3.32 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.54 (s, 3H, -CH₃); 2.27 (m, 9H, H-1, H-2); 2.00 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 178.3; 177.0; 139.5; 138.2; 129.1; 128.5; 127.3; 125.3; 40.2; 36.5; 34.3; 32.7; 28.7; 28.0; 21.4. 算出分子量: 322.2045 g/mol; 観察された分子量: 322.2024 g/mol。

＜化合物ＢＤ－４１ １－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタンの合成および特性評価＞
合成を、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４００μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および親化合物（１）（２８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）からなる反応混合物を調製することによって実施した。この反応から、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の１０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製した生成物を得た。さらなる精製工程として、生成物をエタノールから再結晶し、白色固体を得た。この合成の収率は８０％であった。融点：８８～９１℃。IR (KBr) cm^-1: 2909-2855 (C-H sp³), 1574 (C=N), 1504 (C=C Ar), 1450 (CH₂), 1358 (CH₃), 1343 (C-N), 1296-1088 (C-O). ¹H-NMR (ppm) (400 MHz. CDCl₃) δ: 7.51 (m, 1H, H-3’’); 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4’’); 7.17 (m, 2H, H-1’’, H-2’’); 3.39 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.30 (m, 9H, H-1, H-2); 2.04 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 177.8; 177.1; 162.9 (d, J = 246.0 Hz, 1C); 142.0 (d, J = 7.3 Hz, 1C); 130.1 (d, J = 8.4 Hz, 1C); 123.9 (d, J = 2.8 Hz, 1C); 115.3 (d, J = 21.3 Hz, 1C); 113.6 (d, J = 21.0 Hz, 1C); 40.2; 36.5; 32.4; 28.3; 28,0. 算出分子量: 364.2515 g/mol; 観察された分子量: 364.2509。

＜ＢＤ－４２ 化合物 １－（３－フルオロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタンの合成および特性評価＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ｍｇ．ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（μＬ、ｍｍｏｌ）、３－（３－フルオロフェニル）プロピオン酸（ｍｇ、ｍｍｏｌ）および１（ｍｇ、ｍｍｏｌ）の反応から調製し、粗生成物を得た。これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の１０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、無色ゲルを得た。この合成の収率は５６％であった。融点：ゲル状態の生成物。¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.51 (m, 1H, H-3’’). 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4’’); 7.17 (m, 2H, H-1’’, H-2’’); 3.39 (m, 4H, H-1’, H-2’); 2.30 (m, 9H, H-1, H-2); 2.04 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR(ppm) (101°MHz. CDCl₃) δ: 177.8; 177.1; 162.9 (d, J = 246.0 Hz, 1C); 142.0 (d, J = 7.3 Hz, 1C); 130.1 (d, J = 8.4 Hz, 1C); 123.9 (d, J = 2.8 Hz, 1C); 115.3 (d, J = 21.3 Hz, 1C); 113.6 (d, J = 21.0 Hz, 1C); 40.2; 36.5; 32.4; 32.4; 28.3; 28.0。

＜化合物ＢＤ－４４の合成および特性評価：１－（３－ピリジル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
合成を、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（３８６μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、３－（３－ピリジル）プロピオン酸（１７７ｍｇ．１．１７ｍｍｏｌ）および親化合物（１）（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物から実施した。混合物から。生成物を得、これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中の４０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーにより精製した。また、溶離液としてｎ－ヘキサンを用いた薄層クロマトグラフィの手段によって別の精製工程を実施し、生成物として黄色ゲルを得た。この合成反応の収率は４４％であった。融点：ゲル状態の生成物。¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (bs, 2H, H-2’’, H-3’’); 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4’’); 7.43 (s, 1H, H-1’’); 3.18 (bs, 4H, H-1’, H-2’); 1.99 (m, 9H, H-1, H-2); 1.73 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.4; 177.0; 149.1; 147.5; 136.6; 135.3; 123.7; 40.1; 39.6; 36.5; 34.2; 29.7; 27.9。

＜化合物ＢＤ－４５の合成および特性評価：１－（２－ピリジル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２２６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（３８６μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、３－（２－ピリジル）プロピオン酸（１７７ｍｇ）から調製した。、１．１７ｍｍｏｌ）および１（２５０ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）、粗生成物を得て、これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中６０％酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーにより精製した。さらなる精製工程として、生成物を、溶離剤としてｎ－ヘキサンを使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、黄色ゲルを得た。この合成反応の収率は１８％であった。融点：ゲル状態の生成物。¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-1’’); 7.69 (m, 1H, H-3’’); 7.23 (m, 2H, H-2’’, H-4’’); 3.26 (m, 4H, H-1’, H-2’); 1.87 (m, 9H, H-1, H-2); 1.62 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR(ppm) (101 MHz, CDCl₃) δ: 177.6; 177.0; 159.6; 147.2; 139.5; 122.9; 40.1; 36.5; 34.2; 32.9; 27.9; 26.0。

＜化合物ＢＤ－４６の合成および特性評価：１－（４－ニトロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン＞
２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（３８６μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸（２２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および１（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の反応から調製し、粗生成物を得た。これを、溶離剤としてｎ－ヘキサン中２０％の酢酸エチルの混合物を使用する重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。この合成反応の収率は６６％であった。¹H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-1’’); 7.22 (d, J = 8.5°Hz, 2H, H-2’’); 3.08 (m, 4H, H-1’, H-2’); 1.89 (m, 9H, H-1, H-2); 1.63 (bs, 6H, H-3). ¹³C-NMR (ppm) (101 MHz. CDCl₃) δ: 177.3; 177.1; 147.0; 146.9; 129.3; 123.9; 40.2; 36.5; 34.3; 32.3; 27.9; 27.8。

＜実施例２：酵素１１β－ＨＳＤ１の活性に対する式（Ｉ）の化合物の阻害および選択的な効果＞
この実施例において、酵素１１β－ＨＳＤ１脱水素酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果、およびこれらの化合物が酵素の酸化酵素（脱水素酵素）活性およびアイソフォーム１および２（１１β－ＨＳＤ２）に対するその選択性を特異的にどのように阻害するかを決定するために、生物学的活性アッセイを提示する。

生物学的活性アッセイは、組換え酵素１１β－ＨＳＤ１（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＩ、ＵＳＡ；Ｉｔｅｍ Ｎｏ．１０００７８１５）を異なる化合物に暴露した場合の対照に対するコルチゾール産生の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定することによって実施する。

＜１１β－ＨＳＤ１還元酵素活性の決定＞
最初に、化合物のストック溶液を１０μＭの濃度でＤＭＳＯ中で調製し、それらの連続希釈を有効性曲線を決定するために作製した。

組換え１１β－ＨＳＤ１酵素（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＭＩ、ＵＳＡ；Ｉｔｅｍ Ｎｏ.１０００７８１５）に関しては、これを、異なる希釈で、Ｔｒｉｓ緩衝液２０ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ｐＨ ６．０（Ｔｒｉｓ緩衝液）中で調製した。

最初に、化合物の生物学的活性を評価するためにアッセイに使用される酵素濃度を決定した。コルチゾールキット製品（Ｃｉｓｂｉｏ、ＭＡ、ＵＳＡ；カタログＮｏ．６２ＣＲＴＰＥＧ）をこの目的のために使用した。

プロトコルは、反応緩衝液を調製すること、２６６ｎＭコルチゾンおよびＴｒｉｓ緩衝液中の３３３μＭ ＮＡＤＰＨを添加することからなった。次に、この反応緩衝液をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）反応プレートのウェルに酵素と一緒にそれぞれ４：１の割合で添加し、３７℃で２時間インキュベートする。コントロールのウェルの場合、Ｔｒｉｓ緩衝液を含む２つのウェルを、化合物なしで添加した。

インキュベーション時間の後、コルチゾールキットの試薬、サンプル比のコルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタート、コルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタート２：１：１を、供給者によって示されるウェルのサイズに従った量で添加した（キットの陰性コントロールについては、コルチゾールｄ２をキットの再構成バッファで置き換えた）。この反応物を室温で１時間インキュベートし、その後６６５および６２０ｎｍでの蛍光を読み取った。

使用すべき酵素濃度が決定されたら、コルチゾールキットプロトコールを続けて、化合物の有効性曲線を決定する。既に行われたように、ＨＴＲＦのためのプレートを調製し、反応緩衝液、組換え１１β－ＨＳＤ１酵素、およびアッセイされる化合物の各ウェルに、３：１：１の比率でそれぞれ添加した。続いて、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。

インキュベーション時間の後、コルチゾールキットの試薬、コルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタートを添加し、室温で１時間再びインキュベートした。最後に、各ウェルの蛍光を６６５および６２０ｎｍで決定した。

＜１１β－ＨＳＤ１酸化酵素活性の測定＞
１１β－ＨＳＤ１酸化酵素活性の測定は、化合物の存在下および非存在下での反応で産生されるコルチゾンの濃度を測定することによって実施される。コルチゾールキット（Ｃｉｓｂｉｏ）製品をこの目的のために使用した。

分析のために、化合物を、１０ｍＭ濃度のストック中のＤＭＳＯ中で再構成し、そこから、有効性曲線のための連続希釈を調製した。

組換え１１β－ＨＳＤ１酵素希釈物を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ５ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ ６．０（Ｔｒｉｓバッファ）中で調製した。

最初に、使用する酵素濃度を測定した。この目的のために、ＨＲＴＦのためのプレートを、１００ｎＭコルチゾールおよび２００μＭ ＮＡＤＰ＋を有するトリス緩衝液を用いて調製した。これらをそれぞれ４：１の比率で酵素と共にＨＴＲＦのためのプレートのウェル中に含み、３７℃で２時間インキュベートした。この時間の後、コルチゾールキットの試薬、サンプル比のコルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタート、コルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタートを２：１：１で添加し、この新しい反応物を室温で１時間インキュベートした。続いて、６６５および６２０ｎｍで蛍光を測定した。

使用すべき酵素濃度を決定した後、コルチゾールキットプロトコルを続けて化合物の有効性曲線を決定する。ＨＲＴＦプレートを再び調製し、ここで、反応緩衝液、組換え１１β－ＨＳＤ１酵素および化合物を、それぞれ３：１：１の比率で各ウェルに添加した。プレートを３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション時間の後、コルチゾールキットの試薬、コルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタートを上記のように添加した。次いで、それらを室温で１時間インキュベートして、最後に６６５および６２０ｎｍでの蛍光を読み取った。

＜１１β－ＨＳＤ２酸化酵素活性の測定＞
反応中に生成したコルチゾンの濃度を、化合物の有無にかかわらず、コルチゾールキット（Ｃｉｓｂｉｏ）製品を用いて測定して、１１β－ＨＳＤ２酸化酵素活性を評価した。

既に記載されたアッセイにおけるように、化合物をＤＭＳＯ中で１０ｍＭストックに再構成し、続いて連続希釈を作製して有効性曲線を決定する。

化合物のＩＣ_５０を測定するために、トリス緩衝液２０ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ｐＨ ６．０（トリス緩衝液）中で調製したヒト肝ミクロソームドナー（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ Ｉｎｃ．）のモデルを使用した。

アッセイを行うために、トリス緩衝液、１００ｎＭコルチゾールおよび２００μＭＮＡＤ^＋を含むＨＴＲＦプレートを調製した。酵素を対応するウェルにそれぞれ４：１の比率で添加し、３７℃で２時間インキュベートする。キットコントロールについては、２つのウェルにＴｒｉｓ緩衝液のみを添加する。

インキュベーション時間の後、コルチゾールキットの試薬、サンプル比率のコルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプテート、コルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプテートを２：１：１で添加する。ネガティブコントロールについては、いくつかのウェルにおいてコルチゾールｄ２をキットの再構成バッファで置き換えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、その後に６６５および６２０ｎｍで読み取った。

使用される酵素濃度が決定されたら、コルチゾールキットプロトコルを続けて、化合物の有効性曲線を決定する。この目的のために、反応緩衝液を調製し、続いて、ＨＴＲＦのためのプレートにおいて、反応緩衝液、５ｍｇ／ｍＬの濃度のミクロソーム、および３：１：１の比の化合物を、それぞれ、各ウェルに添加した。反応制御の場合、コルチゾールを含まず、化合物を含まない反応緩衝液をネガティブコントロールに含める。ポジティブコントロールについては化合物を添加せず、キットコントロールについては反応緩衝液のみをネガティブコントロールウェルおよびポジティブコントロールウェルに添加する。

プレートを２時間インキュベートした後、コルチゾールキットの試薬、コルチゾールｄ２およびコルチゾールクリプタートを、上記のように対応するウェルに添加する。次いで、それらを室温で１時間インキュベートして、最後に６６５および６２０ｎｍの蛍光を読み取る。

表１に記載された結果は、既に記載されたアッセイから得られた。

＜実施例３：式（Ｉ）、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４の化合物の生物医薬特性の測定＞
本明細書の実施例は、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４単層上の透過性、式（Ｉ）ＢＤ－４０の化合物の溶解度、およびＢＤ－４０化合物の血漿タンパク質への結合能の測定の結果を提示する。

これらの分析の前に、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４化合物を検出および定量するための分析方法を標準化した。この目的のために、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４化合物について、タンデムｕＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ４５００、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって分析方法を開発した。

イオン化パラメータは、５０：５０アセトニトリル（ＡＣＮ）／水混合物中に１μｇ／ｍＬの溶液を直接注入（１ｍＬ／分）することによって最適化した。イオン化のためのこれらのパラメータを以下の表（表２）に示す：

最適なイオン化パラメータを得た後、各化合物のフラグメンテーションパラメータを最適化することが必要であった；この目的のために、質量分析計を多重反応モニタリング（ＭＲＭ）、ポジティブモードで操作した。定量化を行うために、移行期３２２，９７６／１３５，１００（ＢＤ４０）、３１０，０８０／１３５，１００（ＢＤ４４）、２１０，０６１／１９３，２００（ミノキシジル）および２６７，０７２／１４５，１００（アテノロール）を使用した。各化合物についてのＭＲＭおよび定量断片パラメータを表３に記載し、ここで、ミノキシジルおよびアテノロールもマーカーとして含まれる。

上述のパラメータの測定後、クロマトグラフィー分析を実施した。この目的のために、オートサンプラーサーモスタットおよびカラムオーブンを備えるＥｋｓｐｅｒｔ ｕｌｔｒａＬＣ １００－ＸＬ装置（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用した。Ｃ１８カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＳＤ－４、３ｕｍ、２．１×１００ｍｍ）を使用し、注入体積は１０μＬであり、流速は０．５ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃であった。移動相は、ＡＣＮ中で５％の水１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ５（Ａ）、および水中で５％のＡＣＮ １０ｍＭギ酸アンモニウム（Ｂ）であった。表４は、各化合物の溶出勾配を示す。

提示された方法はこの目的のために、部分的に検証された；特異性、範囲、直線性、精度（precision）および精度（accuracy）が評価された。この評価を実施するために、２つの実施形態において、各化合物（ＢＤ－４０およびＢＤ－４４）の標準溶液を、０．１～１０００ｐｐｂの濃度範囲で調製した。第１の実施形態では検量線を各化合物について調製し、第２の実施形態は化合物（ＢＤ－４０およびＢＤ－４４）プラスマーカーミノキシジルおよびアテノロールの標準溶液を含んだ。溶液を３反復で評価した。

これらの方法は、各化合物に特異的であることが示され、少なくとも１０^３倍の線形範囲、少なくとも０．９８４の決定係数（Ｒ２）、各濃度および各薬剤の変動係数が１．６％以下、精度が９３％を超えることが示された。

＜式（Ｉ）、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４）の化合物の単層についての透過性分析。＞
このアッセイではＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ（ＭＤＣＫ）細胞を用い、ヒトＰ糖タンパク質（ｈＭＤＲ１）をコードする遺伝子を安定的にトランスフェクトした。これらの細胞を、ブドウ糖を多く含むＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ培地）中で培養し、１０％ウシ胎仔血清、１％ ５ｍＭピルビン酸、１％非必須アミノ酸溶液Ｘ５、２０，０００ＩＵ／ｍＬのペニシリンＧおよび２０，０００ＩＵ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した。３７℃の温度、９０％相対湿度および５％ＣＯ_２とした。これらの細胞を、増殖の４日目に、または９０％コンフルエンスに達するまで、無菌プレートに播種した。

輸送分析を実施する１０日前に、細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌｓ（登録商標）インサート（１．１２ｃｍ２）に、密度６０，０００細胞／ｃｍ^２で播種した。単層には、新鮮な培地を２日毎に補充した。分析する日に、細胞を、３７℃、Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ輸送緩衝液、ＨＢＳＳ ｐＨ ６．８で３回（両方のコンパートメント）洗浄した。次いで頂端コンパートメント中のマーカーミノキシジル（１０μＭ）およびアテノロール（１０μＭ）の存在下の５００μＬの１０μＭ化合物溶液および基底外側コンパートメント中の１．５ｍＬの緩衝液と共にインキュベートした（実験Ａ－Ｂ、ｎ＝３）。並行して、Ｂ－Ａ実験を実施した（基底外側コンパートメントにドナー溶液１．５ｍＬ、頂端に緩衝液０．５ｍＬ）。単層を撹拌しながら（５０ｒｐｍ）、３７℃の温度で２時間インキュベートした。さらに、このアッセイは、Ｐｇｐ阻害剤エラクリダー（５μＭ）の存在下で行った。撹拌時間後、インサートを取り出し、コンパートメントをサンプリングし、これらのサンプルを移動相クロマトグラフィーで希釈することによって、細胞をＨＰＬＣバイアルにトランスフェクトした。これらのサンプルを、分析時間まで－２０℃に保った。各化合物の質量バランスは常に８０％を超えたままであった。

各化合物の双方向輸送を、式（１）に従って、Ｆｉｃｋの第一法則からの細胞間流束値からの見かけの透過性（Ｐａｐｐ）としてパラメータ化した
Ｐａｐｐ ＝（ｄＭ＿Ｒ）／（Ａ・ｄＴ・Ｃ＿Ｄ） （１）
ここで、ｄＭＲは時間ｔ（ｎｍｏｌ）における受容体コンパートメント中の化合物の量に相当し、Ａは単層の面積（ｃｍ^２）であり、ｄＴは試験の持続時間（ｓ）であり、ＣＤは時間０（μＭ）におけるドナー濃度である。各化合物について、式（２）に従って流出比率（ＥＲ）を得た
ＥＲ＝［Ｐａｐｐ］＾（Ｂ－Ａ）／［Ｐａｐｐ］＾（Ａ－Ｂ） （２）
この式において、ＰａｐｐＢ－Ａは分泌の方向における化合物の見かけの透過性であり、ＰａｐｐＡ－Ｂは、吸収の方向における化合物の見かけの透過性である。エラクリダーの非存在下ではＥＲ＞２であり、エラクリダーの存在下では１と同様であることから、活性型ｐｇＰ媒介性分泌が確認される。表５は、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４についてのＰａｐｐＡ－ＢおよびＥＲ値を示す。

Ｐａｐｐ ＢＤ－４０およびＢＤ－４４値は高透過性マーカー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｍａｒｋｅｒ）ミノキシジルの値より高かった（ｐ＜０．０１）。完全性マーカー（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｍａｒｋｅｒ）アテノロールのＰａｐｐは、０．５×１０－６ｃｍ／ｓ未満であった。ＥＲ値は２以下であり、阻害剤ｐｇＰエラクリダーの存在によって影響されなかったので、ＢＤ－４０およびＢＤ－４４がＰ糖タンパク質基質であることは除外される。

＜式（Ｉ）のＢＤ－４０化合物の溶解度。＞
胃腸管のｐＨ温度範囲におけるＢＤ－４０の溶解度を研究するために、ｐＨ １．２； ４．５；および６．８の調節緩衝液の入ったフラスコを使用した。１００ｍＭの原液をＤＭＳＯ中で調製し、これを、濁度の出現が観察されるまでバッファ上に定められた体積で添加した。これらの溶液を、各緩衝液の０．５～５．０％ Ｖ／Ｖの最終ＤＭＳＯ濃度で三連で調製し、次いで、４８時間激しく撹拌しながら３７℃でインキュベートした。次いで、撹拌せずにさらに４８時間インキュベートした。試料を遠心分離し、上清を移動相クロマトグラフィーで希釈した後、μＨＰＬＣ－Ｍｓ／Ｍｓで分析した。直線溶解度の％ＤＭＳＯに対する切片から各ｐＨでの溶解度値を得た。表６は、ｐＨ範囲１．２～６．８におけるＢＤ－４０の水溶解度を示す。

＜式（Ｉ）のＢＤ－４０化合物の血漿タンパク質結合能の分析。＞
この研究を実施するために、市販のＴｒａｎｓｉｌ ＸＬ ＰＰＢ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｋｉｔ、ｖ２、Ｓｏｖｉｃｅｌｌを、製造者の推奨に従って使用した。

その結果によると、ＢＤ－４０の血漿タンパク結合は９８．３±１．９％であった。

薬剤の血漿タンパク結合を測定することにより、薬剤の有効性を明らかにすることができる。血漿タンパク質に結合した場合、薬剤は、その治療標的に到達する細胞膜を通過することができる。さらに、排泄により失われる薬剤が少なくなり、化合物の有効治療用量をその作用標的に届けることが可能になる。この場合、式（Ｉ）のＢＤ－４０化合物は高い有効性パーセンテージを示し、薬剤の損失はより少ない。

＜実施例４：式（Ｉ）のＢＤ－４０およびＢＤ－４４化合物を用いたインビボアッセイ。＞
インビボでのＢＤ－４０およびＢＤ－４４化合物の評価のために、約９～１２週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。マウスは、Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｌｉｆｅ財団動物部門によって提供された。

動物を重量に従って分類し、以下の群に分けた（表７）：

ＢＤ－４０およびＢＤ－４４の投与用量を含有する溶液を、３０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒおよび５０％ ＰＢＳを１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有するビヒクル中で製剤化した。この溶液から、０．４ｍｇ／ｍＬの希釈をＩＶ投与のために行った。

静脈内（Ｉ．Ｖ）投与では、各化合物をマウスに投与した後、マウスを３群に分け、５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、２６０、４８０および１４４０分の時点で安楽死させた。経口投与（Ｖ．Ｏ）については、マウスを３匹のグループに分け、１５、３０、６０、１２０、２４０、２６０、４８０および１４４０分の時点で安楽死させた。ゼロ時間アッセイを得るために、化合物を投与しなかったマウスを使用した。

各動物（ＥＤＴＡ入りマイクロチューブ）から全血を得た。これらの試料を９０００ｇで４℃の温度で５分間遠心分離して、血漿を得た。血漿を－８０℃で保存した。

さらに、脳、肝臓、筋肉、精巣上体脂肪、心臓および腎臓などの器官を動物から得た。動物を液体窒素中で凍結させ、－８０℃で保存した。

血漿サンプルおよび脳、肝臓、精巣上体脂肪、筋肉（組織）サンプルを分析した。水の体積（重量／体積）の２Ｘを組織試料に添加し、一方、４Ｘの体積の水（重量／体積）を筋肉混合物に添加し、その後、それらをＢｕｌｌｅｔ Ｂｌｅｎｄｅｒ装置（Ｎｅｘｔ Ａｄｖａｎｃｅ、米国）を使用してホモジナイズした。

全てのサンプルを、実施例３において、既に標準化され、提示されている分析方法に従って、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって単一点として分析した。

まず、有効性曲線を実行した。この目的のために、コントロール、血漿および器官サンプルを、１８０μＬの冷アセトニトリルをこれらに添加することによって調製し、次いで１５秒間ボルテックスし、４℃で３０秒間、６１００ｇで遠心分離した。この手順から得られた上清を２倍の量の水中の０．２％ギ酸で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入可能なバイアルに移した。

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の状態は：
ＨＰＬＣ：Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ＵｌｔｒａＬＣ １００
オートサンプラー：Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ＵｌｔｒａＬＣ １００－ＸＬ ａｔ ＲＴ
移動相：Ａ－水中の０．１％ギ酸；Ｂ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸。

カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ １．９μｍ、２．０×５０ ｍｍ
注入量：２μＬ
勾配：５％のＢを０．２５分間→５～９５％のＢを０．７５分間→９５％のＢを２分間→９５～５％のＢを０．２５分間→５％のＢを０．２５分間
流量：０．６ｍＬ／分
質量分析計：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＳＣＩＥＸ ＱＴＲＡＰ ４５００
インターフェース：６００℃でのターボロンスプレー（ＥＳＩ）
ソフトウェア：分析物。

両方の化合物について、ポジティブモードで分析を実施し、ＢＤ－４０については親イオン３２３．４［Ｍ＋１］および生成物イオン１３５．２［Ｍ＋１］を検出し、ＢＤ－４４については親イオン３１０．４［Ｍ＋１］および生成物イオン１３５．２［Ｍ＋１］を検出した。

ａ）ＢＤ－４０薬剤動態解析結果
＜ＢＤ－４０化合物血漿サンプルの分析＞
血漿中のＢＤ－４０の薬剤動態学的パラメータについて得られた結果を表８にまとめる。薬剤を静脈内投与したときの平均時間（ｈｒ）は３．３０、経口投与したときは０．８６４時間であった。

ＢＤ－４０化合物の薬剤動態学的パラメータの検出および分析もまた、脳、肝臓、脂肪組織および筋肉において実施した。ＢＤ－４０化合物は良好なバイオアベイラビリティを有し、経口および静脈内の両方で投与された場合に、評価された器官（脳、肝臓、脂肪および筋肉）の異なる組織において検出され得ることが観察される（図１および２）。

ｂ）ＢＤ－４４薬剤動態解析結果
ＢＤ－４４の薬剤動態学的パラメータについて得られた結果を表９に要約する。薬剤の消失の平均時間（ｈｒｓ）は、薬剤を静脈内投与したときは１．０２、薬剤を経口投与したときは１．０５であった。ＢＤ－４４化合物は、静脈内および経口の両方で投与後６時間まで検出された（図３）。

ＢＤ－４４の低い見かけの利用可能性が血漿中で観察され、そしてアッセイされた組織中で検出されなかったが、これは薬剤投与レジメンを考慮に入れない初期分析に相当する。

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異なる期間において、ＩＶ用量（２ｍｇ／Ｋｇ）で、血漿および他の組織において検出されたＢＤ４０（ｎＭ）レベル。 異なる期間において、経口用量（１０ｍｇ／Ｋｇ）で、血漿および他の組織において検出されたＢＤ４０（ｎＭ）レベル。 異なる時点、ＩＶ用量（２ｍｇ／Ｋｇ）および経口用量（１０ｍｇ／Ｋｇ）で、血漿中に検出されたＢＤ－４４化合物のレベルを要約するグラフ。

Claims (7)

1. Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が独立して炭素または窒素原子であり、Ｌ１が窒素であるとき、Ｌ１はＬ３とは異なり、
   Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立して水素原子、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ_２、直鎖もしくは分岐Ｃ_１－４アルキル基、またはＯＲ基から選択され、ここで、ＲはＨまたは直鎖もしくは分岐Ｃ_１－４アルキル基であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
   

   
2. 前記化合物が１－フェニル－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３１）、１－（４－メトキシフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３２）、１－（４－クロロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３３）、１－（４－フルオロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（Ｂｄ－３４）、１－（４－ブロモフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３５）、１－（４－メチルフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３６）、１－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３７）、１－（３－メトキシフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－３８）、１（４－ピリジル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ３９）、１－（３－メチルフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－４０）、１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－４１）、１－（３－フルオロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－４２）、１－（３－ピリジル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－４４）、１－（２－ピリジル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ，４５）、１－（４－ニトロフェニル）－２－（３－アダマンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン（ＢＤ－４６）、であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
3. 薬学的に許容される溶媒中に、請求項１および２に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物の治療有効量を含むことを特徴とする薬学的組成物。
4. 選択的酵素阻害剤１１－ベータ脱水素酵素１型として有効であることを特徴とする、請求項１および２に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物、または請求項３に記載の薬学的に許容される組成物の、使用。
5. 他の状態の中でも特に、高血圧、肥満、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、緑内障、メタボリックシンドローム、認知障害、骨粗鬆症、免疫疾患、うつ病などの状態および疾患の治療に使用される薬剤の調製に有効であることを特徴とする、請求項１および２に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物、または請求項３に記載の薬学的に許容される組成物の、使用。
6. 請求項１および２に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
   前記プロセスが以下の工程：
   ａ）エタノールおよびグリセロール中において塩酸ヒドロキシルアミンおよび炭酸ナトリウムの混合物を調製し、室温で一晩撹拌する工程、
   ｂ）ａ）で得た前記混合物をエタノール中の１－シアノアダマンタンおよび塩化アルミニウムと反応させる工程、
   ｃ）得られた白色懸濁液を還流条件下で１０時間撹拌する工程、
   ｄ）１０時間後、残留エタノールを真空濾過によって除去し、残渣を水およびジクロロメタンで分配し、水相をさらにジクロロメタンで抽出する工程、
   ｅ）得られた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、親１－アダマンチルアミドキシム（１）に対応する白色生成物を得る工程、
   

   

   
   ｆ）親化合物（１）をプロピオン酸誘導体の存在下で２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン化合物およびＮ－メチルモルホリンまたは１，４－ジオキサンと反応させる工程、
   ｇ）ｆ）における反応から得られた生成物を精製する工程、
   を含むことを特徴とするプロセス。
7. 工程ｆ）において、プロピオン酸から誘導される化合物が、３－フェニルプロピオン酸、３－（４－メトキシフェニル）プロピオン酸、３－（４－クロロフェニル）プロピオン酸、３－（４－フルオロフェニル）プロピオン酸、３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸、３－（ｐ－トリル）プロピオン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、３－（３－メトキシフェニル）プロピオン酸、３－（３－メチルフェニル）プロピオン酸、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピオン酸、３－（３－フルオロフェニル）プロピオン酸、３－（２－ピリジル）プロピオン酸、３－（３－ピリジル）プロピオン酸、３－（４－ピリジル）プロピオン酸、および３－（４－ニトロフェニル）プロピオン酸に対応する、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物を調製するためのプロセス。

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