KR20220010493A - 효소 11-베타 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 저해제로 사용되기에 적합한 아다만틸 옥사디아졸의 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물 및 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 합성 방법 - Google Patents
효소 11-베타 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 저해제로 사용되기에 적합한 아다만틸 옥사디아졸의 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물 및 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 합성 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220010493A KR20220010493A KR1020217037369A KR20217037369A KR20220010493A KR 20220010493 A KR20220010493 A KR 20220010493A KR 1020217037369 A KR1020217037369 A KR 1020217037369A KR 20217037369 A KR20217037369 A KR 20217037369A KR 20220010493 A KR20220010493 A KR 20220010493A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- adamantyl
- propionic acid
- ethane
- oxadiazol
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- -1 of adamantyl oxadiazole Chemical compound 0.000 title claims abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 102000008645 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Human genes 0.000 title abstract description 38
- 108010088011 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Proteins 0.000 title abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title abstract description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title abstract description 19
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 title abstract description 19
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 title abstract description 19
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QRBVZILOXUWTKW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-(2-phenylethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)C1=NC(C2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=NO1 QRBVZILOXUWTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPNNXTZMINFADD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-(2-pyridin-2-ylethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C(CC1=NC=CC=C1)C1=NC(C2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=NO1 UPNNXTZMINFADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCOHXDQOUPJIQA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-(2-pyridin-3-ylethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C(CC1=CC=CN=C1)C1=NC(C2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=NO1 KCOHXDQOUPJIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBZOUYPVUJFVRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-(2-pyridin-4-ylethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C(CC1=CC=NC=C1)C1=NC(C2(CC(C3)C4)CC4CC3C2)=NO1 QBZOUYPVUJFVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYQZAFIPBUGEKC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COC1=CC=CC(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)=C1 QYQZAFIPBUGEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPGNEWIMYBZERX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(3-methylphenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=CC=CC(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)=C1 QPGNEWIMYBZERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFVQMNXUHJXLRM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClC1=CC=C(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)C=C1 FFVQMNXUHJXLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLVWDWHEQGMZNG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC1=CC=C(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)C=C1 FLVWDWHEQGMZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLKFQEPTRKOOEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COC1=CC=C(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)C=C1 ZLKFQEPTRKOOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRWXEWAPPUUHIM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](C1=CC=C(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)C=C1)=O IRWXEWAPPUUHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPBMOFRDGGWAIE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(4-tert-butylphenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)C=C1 JPBMOFRDGGWAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBLMRADOKLXLCD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(F)=C1 UBLMRADOKLXLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWXVTHDQAOAENP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CCC(O)=O)=C1 VWXVTHDQAOAENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMKXWDPUXLPHCA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 ZMKXWDPUXLPHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZOPVJNBOQOLPN-UHFFFAOYSA-N 3-(p-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VZOPVJNBOQOLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 3-(p-tolyl)propionic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 LDYGRLNSOKABMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJJQJLOZWBZEGA-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzenepropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(O)=O)=C1 BJJQJLOZWBZEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=NC=C1 WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKWJMQQRTIDOLS-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)CCC1=NC(=NO1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CCC1=NC(=NO1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 PKWJMQQRTIDOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUTUJQOPYMBMMS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)CCC1=NC(=NO1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CCC1=NC(=NO1)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 IUTUJQOPYMBMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQFZASRJFRAEIH-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C#N)C3 FQFZASRJFRAEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Br)C=C1 NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNJYANVQFVSYEK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 BNJYANVQFVSYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 94
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 102000006739 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Human genes 0.000 description 8
- 108010086356 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Proteins 0.000 description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 6
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 108010024337 cortisol binding globulin Proteins 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- RLGPGGBNONZBIR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC1=CC=CC(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)=C1 RLGPGGBNONZBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBDUYVQJYVJIH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-5-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=CC=C(CCC2=NC(C3(CC(C4)C5)CC5CC4C3)=NO2)C=C1 GNBDUYVQJYVJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-1-ium-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=N1 AZYKGQOIAGPVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPUWCMDIWCADM-UHFFFAOYSA-N ON.OC(O)=O Chemical compound ON.OC(O)=O BPPUWCMDIWCADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 아다만틸 옥사디아졸로부터 유도된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물, 수화물 및 염에 관한다. 이들 화합물은 효소 11-베타 탈수소효소 1형(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 억제제로 사용하는 것에는 물론, 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 녹내장, 대사 증후군, 인지 장애, 골다공증, 면역 장애, 우울증 및 기타 상태와 같은 상태 및 질병을 치료하기 위한 약물의 생산에 적합하다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법이 제공된다.
Description
효소 11-베타 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 저해제로 사용되기에 적합하기에, 본 발명은 아다만틸 옥사디아졸로부터 유도된 화합물 및 그 용매화물, 수화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한다. 특히, 아다만틸 옥사디아졸로부터 유도된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용은 효소 11β-HSD1의 환원효소 활성에 의해 매개되는 코티솔의 증가와 관련된 질병 및 상태의 치료에 유용한 것으로 개시된다. 이러한 질병에는 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 녹내장, 대사 증후군, 인지 장애, 골다공증, 우울증, 면역 장애, 기타 상태가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 아다만틸 옥사디아졸로부터 유도된 화합물을 생산하는 공정도 역시 이용 가능하다.
글루코코르티코이드(Glucocorticoid, GC)는 신체적, 정서적 스트레스에 대한 반응과 같은 다양한 생리 및 대사 과정의 조절과 관련된 스테로이드 호르몬이다. 부신피질에서 생성되는 이러한 호르몬은 인공적으로 합성되어 콜레스테롤이나 히드로코르티손으로부터 유도되는 항염증제, 항알레르기제 및 면역억제제로 사용될 수 있다.
가장 중요한 글루코코르티코이드 분자는 코티솔(cortisol)이며, 이는 뇌하수체 부신축이 활성화될 때 생성 및 방출된다. 이 축은 예를 들어 신체적 공격에 노출되었을 때와 같은 스트레스 기간 후에 활성화된다. 활성화되면, 시상하부는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(corticotropin releasing factor, CRF)를 분비하여 뇌하수체에 작용하여 부신피질 자극 호르몬(ACTH)을 방출하며, 이 호르몬은 코르티코스테로이드, 그 중 코티솔의 방출을 위해 부신의 활성화를 매개한다. 일단 혈류에 들어가면 코티솔은 코티솔 결합 글로불린(CBG) 및 알부민과 같은 혈장 단백질에 결합된 상태로 유지되며, 이는 자유 형태(10-15%)로 순환한다(Kadmiel M. 및 Cidlowski JA., 2013).
일단 표적 조직에 들어가면 글루코코르티코이드의 작용과 농도는 11-베타 히드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1) 및 유형 2(11β-HSD2) 효소를 포함하는 11-베타 탈수소효소 효소 시스템에 따라 달라진다. 동형체 1(isoform 1)은 주로 간, 혈관 평활근, 지방 조직, 뇌 및 췌장에서 발현되고 동형체 2(isoform 2)는 주로 결장과 신장에 제한되어 발견된다.
효소 11β-HSD1은 조효소 NADPH에 의존하는 산화-환원 반응을 통해 코티손(cortisone)(생리학적으로 비활성인 분자)을 코티솔로 전환하는 것을 촉매한다. 효소 11β-HSD1에 의해 매개되는 반응은 양방향 반응으로, 코티손에서 코티솔로의 전환을 촉매할 때 하이드록시스테로이드 환원효소로 작용하여 글루코코르티코이드의 세포 내 수준을 증가시킨다. 상기 효소는 글루코코르티코이드 수용체와 연관되어 생성된 코티솔이 글루코코르티코이드 수용체에 빠르게 결합하여 그 작용을 발휘하게 한다.
이전 연구에 따르면, 간에서 11β-HSD1 효소를 인코딩하는 유전자가 과발현된 쥐(murine) 모델은 고혈압(혈압 증가)의 표현형과 호르몬 알도스테론 농도 증가가 관찰되었다(Masuzaki H. et al. 2003). 반면에 비만 표현형을 가진 래트(Zucker rat)에 대한 연구에서는 비만 상태에서 효소의 하이드록시스테로이드 환원효소 활성이 악화된다는 결론을 내릴 수 있다(Livingstone DEW. et al., 2000).
생체 내(in vivo)에서 간 조직, 근육 및 지방 조직에서 환원효소 하이드록시스테로이드 작용이 우세하여 코티손의 코티솔로의 전환을 촉진하여 이들 조직의 글루코코르티코이드 농도를 유의하게 증가시키는 것으로 관찰되었다. (Tomlinson J.W. et al, 2004).
코티솔의 세포 내 농도를 높이면 간에서 글루코스 생성이 증가하고 지방세포 분화가 증가하며 인슐린 저항성이 생길 수 있다. 이러한 의미에서 대사적으로 중요한 조직의 세포 내 수준에서 코티솔 농도의 증가는 비만, 당뇨병, 동맥 고혈압 및 대사 증후군과 같은 질병의 발병과 관련되었다(Wake DJ and Walker BR, 2004; Walker BR, 2006).
·11β-HSD1 효소 저해제
다양한 11β-HSD1 효소 억제제 화합물이 종래에 기술되었다. 문헌 EP 1474139, WO/2006/000371, WO/2006/024628, US20090227631, EP1814846, US8188288, EP1801098, WO/2007/068330, EP2044004, WO/2007/145835, WO/2007/145835, WO/2008/052638, EP1935420, US7329683, WO 2010139827 A1, EP1918285, US20100069365, US20100022597, US20100222316 A1 은 이 효소의 저해제 화합물을 언급하는 문서의 예일 뿐이다.
문헌 WO/2006/100502는 효소 11β-HSD1의 억제제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물: R1-Z-R2 를 개시한다. 본 발명의 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아다만틸 옥사디아졸의 유도체에 상응하지만, 이 화합물은 구조에 티오펜기를 추가로 포함하는데, 이는 본 발명의 범위의 일부인 화합물과 구조적으로 상이하다.
11β-HSD1 효소에 대한 다양한 억제 화합물의 존재에도 불구하고, 종래에 기술된 화합물은 11β-HSD1 효소의 동형체 1 및 2에 대한 작용 기작 및 선택성에 초점을 두고, 효소 반응의 유형(환원효소로서 또는 탈수소효소로서의 작용)을 불문하고 동형체 1의 작용을 완전히 억제하는 것을 목표로 한다. 예를 들어, 문헌 WO 2006000371 A2는 11β-HSD1 효소의 환원효소 또는 탈수소효소(산화효소) 작용에 대한 억제제의 선택성을 언급하지 않고, 효소의 동형체 2에 대해 선택적 활성을 갖는 효소 11β-HSD1의 억제제로서 피리미딘으로부터 유래된 화합물을 제시한다.
본 출원에 기술된 억제제는 효소 11β-HSD1의 환원효소 작용에 대한 억제 활성을 나타내고, 그 산화효소 활성을 증가시키는 동시에 효소 11β-HSD2의 작용을 억제하지 않는다.
한편, 본 발명자들은 11β-HSD1 효소의 활성에 대해 특이적 및 선택적일 뿐만 아니라 다른 억제 약물에 사용되는 것보다 낮은 농도로 원하는 치료 효과를 달성하는 신규한 억제 화합물을 확인하였다. 예를 들어, 문헌 WO2006100502 A1은 10μM의 용량에서 효과적인 기술된 화합물의 억제에 대한 정보를 제시한다. 본 출원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 nM(100nM) 정도의 용량으로 억제 활성을 나타낸다.
요컨대, 화학식 (I)의 화합물은 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 보다 적은 농도를 사용하여 그 환원효소 활성으로 인해 선택적이고 특정한 방식으로 효소 11β-HSD1의 억제 활성을 나타낸다.
본 발명은 화학식 (I)의 아다만틸 옥사디아졸 유형의 화합물 및 그 용매화물, 수화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한다:
[화학식 (I)]
L은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자로부터 선택되기 때문에, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자, F, Br, Cl, NO2, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 또는 OR기, 여기서 R 은 H 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
본 발명의 목적은 효소 11-베타 탈수소효소 유형 1의 신규한 억제제 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명자들은 효소의 환원효소 활성에 대한 특이성과 동형체 1 및 2(11β-HSD2)에 대한 선택성에 있어서 효소 11β-HSD1의 다른 억제제 화합물에 대해 대조적 장점을 갖는 아다만틸 옥사디아졸 유형의 화합물을 동정, 합성 및 특성화하였다. 이러한 의미에서, 본 출원에 기재된 화합물은 11β-HSD1 효소의 환원효소 작용에 대한 억제 활성을 나타내고, 그 산화효소 활성을 증가시킴과 동시에 11β-HSD2 효소의 작용에 영향을 미치지 않는다.
본 발명자들은 μM 단위의 농도에 의해 원하는 치료 효과를 달성하는 효소 11β-HSD1의 환원효소 활성의 신규한 특이적 및 선택적 억제제 화합물을 확인하였다.
본 발명의 범위의 일부인 화학식 (I)의 화합물은 이들의 수화물, 예를 들어 반수화물을 포함하는 이들의 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다를 포함한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 아다만틸 옥사디아졸 유형의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 갖는 것이다.
본 발명의 범위는 11β-HSD1 효소의 선택적 억제제로서 유용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물, 및 이들을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도를 포함한다. 추가적으로, 화학식 (I)의 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물, 및 이들을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도는 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 녹내장, 대사 증후군, 인지 장애, 골다공증, 우울증, 면역 장애 등과 같은 11β-HSD1 효소 활성과 관련된 상태 및 질병의 치료를 위한 약물의 제조에 유용한 것으로 개시되어 있다.
본 발명은 아다만틸 옥사디아졸로부터 유도된 화합물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
도 1. 상이한 기간에 IV 용량(2 mg/Kg)에서 혈장 및 기타 조직에서 검출된 BD40(nM) 수준. 상이한 조직에서 LC-MS/MS에 의한 단일점 분석에 의해 검출된 BD-40 농도: 
는 혈장에서의 분석에 해당, 
는 뇌 조직에서의 분석에 해당, 
는 간에서의 분석에 해당, 
는 부고환 지방에서의 분석에 해당 및 
는 근육에서의 분석에 해당한다.
도 2. 상이한 기간에 경구 용량(10 mg/Kg)에서 혈장 및 기타 조직에서 검출된 BD40(nM) 수준. 상이한 조직에서 LC-MS/MS에 의한 단일점 분석에 의해 검출된 BD-40 농도:
는 혈장에서의 분석에 해당, 
는 뇌 조직에서의 분석에 해당, 
는 간에서의 분석에 해당, 
는 부고환 지방에서의 분석에 해당 및 
는 근육에서의 분석에 해당한다.
도 3. - 상이한 시간, IV 용량(2mg/Kg) 및 경구 용량(10mg/Kg)에서 혈장에서 검출된 BD-44 화합물의 수준을 요약한 그래프.
는 IV 용량 검출에 해당하고, 
경구 용량 검출에 해당한다.
도 2. 상이한 기간에 경구 용량(10 mg/Kg)에서 혈장 및 기타 조직에서 검출된 BD40(nM) 수준. 상이한 조직에서 LC-MS/MS에 의한 단일점 분석에 의해 검출된 BD-40 농도:
도 3. - 상이한 시간, IV 용량(2mg/Kg) 및 경구 용량(10mg/Kg)에서 혈장에서 검출된 BD-44 화합물의 수준을 요약한 그래프.
정의
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염을 언급할 때, 포유동물, 특히 인간에 투여하기에 적합한 염기 또는 산의 첨가로부터 제조된 무독성 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산의 첨가로부터 유도된 염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 벤조산, 벤젠 설폰산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 지나포산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 염은 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 지나포산 및 타르타르산으로부터 유도된 염이다.
약제학적으로 허용되는 무기 염기의 첨가로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 나트륨, 아연 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 유기 염기의 첨가로부터 유도된 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 수지, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 수화물 또는 다른 유형의 용매화물을 포함하는 용매화물을 언급할 때, 이들은 비용매화된 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 용매의 접촉으로부터 형성된다. 대표적인 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 용매가 물에 해당하는 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
"효소 11β-HSD1의 활성과 관련된 질병 또는 상태"를 언급할 때, 현재 인지되고 있거나 향후 효소 11β-HSD1의 활성 증가, 및 따라서 조직 코티솔 수준의 증가와 관련될 모든 질병 상태 및/또는 상태가 고려된다. 기술된 질병 및 상태에는 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 우울증, 불안, 면역 장애 및 효소 11β-HSD1에 의해 생성되는 증가된 코티솔 수치와 관련된 유사한 상태가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 치료에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다.
본 발명에서 "치료"가 언급되는 경우, 이는 다음을 포함하는 인간 환자의 질병, 병리학적 상태 또는 의학적 상태의 치료를 의미한다:
(a) 환자의 예방적 치료로서 질병 또는 상태의 발병의 예방;
(b) 질병이나 상태의 완화, 퇴행의 유발;
(c) 질병이나 의학적 상태를 억제하고 환자의 유발 정도의 지연; 또는
(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태와 관련된 증상의 감소 또는 완화.
적용 실시예
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물의 합성 및 특성화
이 실시예는 본 발명의 일부인 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 모 화합물의 화학적 합성, 및 그 범위의 일부인 화학식 (I)의 아다만틸 옥사디아졸로부터 유도된 신규 화합물의 예의 합성을 제시한다.
- 아다만틸아미독심 모 화합물(1)의 합성 및 특성화
에탄올(10 mL)과 글리세롤(10 mL) 내에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.59 g, 37.2 mmol)과 탄산나트륨(3.93g, 37.1mmol)의 혼합물을 상온에서 밤샘 교반하여 제조하였다. 이어서, 시아노아다만탄(2.00 g, 12.4 mmol) 및 염화알루미늄(0.25 g, 1.86 mmol)의 에탄올(30mL) 용액을 제조하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 히드록실아민-카보네이트 혼합물에 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 환류 조건 하에 10시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응의 진행은 현상액으로서 요오드 증기를 사용하여 TLC에 의해 모니터링되었다. 10시간 후, 잔류 에탄올을 진공 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 생성된 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 백색 생성물을 얻었다. 이 백색 생성물을 아세톤-헥산 혼합물을 사용하여 재결정화하여 정제하여 아다만틸아미독심(1)에 상응하는 무색 결정을 생성하였다. 합성 수율은 85%였다. 화합물 융점 (1): 210-215 ℃. IR (KBr) cm-1: 3505 (N-H), 3405 (free O-H), 3218 (H-bonded O-H), 2908-2850 (C-H sp3); 1645 (C=N), 1582 (NH2), 1454 (CH2), 1357 (C-N). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 4.51 (s, 2H, -NH2); 1.98 (bs, 6H, H-1); 1.80 (bs, 3H, H-2); 1.67 (m, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 159.6; 39.7; 36.6; 36.5; 28.1. 계산된 분자량: 194.1419 g/mol; 관찰된 분자량: 194.1413 g/mol.
- 화합물 BD-31의 합성 및 특성화: 1-페닐-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(497 mg, 2.83 mmol)의 1,4-디옥산(10 mL) 용액을 제조하고 실온에서 교반하였다. N-메틸모르폴린(849 μL, 7.72 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-페닐프로피온산(425mg, 2.83mmol)의 1,4-디옥산(5mL) 용액을 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 그 다음, 아다만틸아미독심 모 화합물 (1)(500 mg, 2.57 mmol)의 1,4-디옥산(5 mL) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 조건 하에 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 3시간 후 상온으로 냉각하고 5% 탄산나트륨 용액을 가하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공으로 제거하였다.
생성된 조 생성물을 용리제로서 n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 추가적인 정제 단계로 n-헥산을 용리액으로 하여 박층 크로마토그래피로 정제하여 무색 겔을 얻었다. 융점: 겔 상태의 생성물. IR (KBr) cm-1: 3086-3028 (=C-H sp2 Ar), 2917-2850 (C-H sp3), 1579 (C=N), 1497 (C=C Ar), 1453 (CH2), 1349 (C-N), 1304-1026 (C-O). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (dd, 2H, H-1''); 7.23 (dd, 3H, H-2'', H-3''); 3.16 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.07 (m, 9H, H-1, H-2); 1.81 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 178.2; 177.0; 139.6; 128.6; 128.3; 126.6; 40.2; 36.5; 34.3; 32.8; 28.6; 28.0. 계산된 분자량: 308.1889g/mol; 관찰된 분자량: 308.1883g/mol.
- 화합물 BD-32의 합성 및 특성화: 1-(4-메톡시페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(248 mg, 1.42 mmol), N-메틸모르폴린(424 μL, 3.87 mmol), 3-(4-메톡시페닐)프로피온산(255 mg), 1.42 mmol) 및 모 화합물 (1)(250 mg, 1.29 mmol)로붙터 제조되었다. 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로 n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 반응 수율은 42%였다. 융점: 48-53℃. IR (KBr) cm-1: 3066-3003 (=C-H sp2 Ar), 2908-2850 (C-H sp3), 1588 (C=N), 1612 (C=C Ar), 1451 (CH2), 1391 (CH3), 1346 (C-N), 1301 (C-O). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-1''); 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H-2''); 3.90 (s, 3H, -OCH3); 3.22 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.19 (m, 9H, H-1, H-2); 1.93 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 178.3; 176.9; 158.3; 131.6; 129.2; 114.0; 55.2; 40.2; 36.5; 34.2; 31.9; 28.8; 28.0. 계산된 분자량: 338.5g/mol. 관찰된 분자량: 338.3g/mol.
- 화합물 BD-33의 합성 및 특성화: 1-(4-클로로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(497 mg, 2.83 mmol), N-메틸모르폴린(849 μL, 7.72 mmol), 3-(4-클로로페닐)프로피온산(523 mg, 2.83mmol) 및 아다만틸아미독심 모 화합물 (1)(500 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 제조하고, 용리제로서 n-헥산 중 아세테이트 10% 에틸의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 생성물을 얻었다. 추가 정제 단계로서, 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 반응 수율은 69%였다. 융점: 78-83℃. IR (KBr) cm-1: 3065-3026 (=C-H sp2 Ar), 2908-2848 (C-H sp3), 1582 (C=N), 1495 (C=C Ar), 1453 (CH2), 1349 (C-N), 1305-1014 (C-O), 1094 (C-Cl Ar). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H-2''); 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H, H-1''); 3.10 (m, 4H., H-1', H-2'); 2.03 (m, 9H, H-1, H-2); 1.77 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.9; 177.0; 137.9; 132.5; 129.7; 128.8; 40.2; 36.5; 34.2; 32.0; 28.4; 28.0. 계산된 분자량: 342.1499g/mol; 관찰된 분자량: 342.1496g/mol.
- 화합물 BD-34의 합성 및 특성화: 1-(4-플루오로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
이 화합물은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(248 mg, 1.42 mmol), N-메틸모르폴린(424 μL, 3.86 mmol), 3-(4-플루오로페닐)프로피온산(216 mg). , 1.29mmol) 및 1(300 mg, 1.54 mmol)의 반응으로부터 제조되어 조 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 반응 수율은 56%였다. 융점: 62-64℃. IR (KBr) cm-1: 3064-3005 (=C-H sp2 Ar), 2905-2848 (C-H sp3), 1579 (C=N), 1604 (C=C Ar), 1453 (CH2), 1348 (C-N), 1303-1026 (C-O), 1256-1088 (C-F Ar). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (dd, 2H, H-1''); 7.23 (dd, 2H, H-2'); 3.38 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.31 (m, 9H, H-1, H-2); 2.05 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 178.0; 177.0; 161.7 (d, J = 244.7 Hz, 1C); 135.2 (d, J = 3.3 Hz, 1C); 129.8 (d, J = 7.9 Hz, 2C); 115.4 (d, J = 21.3 Hz, 1C); 40.2; 36.5; 34.2; 31.9; 28.7; 28.0. 계산된 분자량: 326.4g/mol; 관찰된 분자량: 326.4g/mol.
- 화합물 BD-35의 합성 및 특성화: 1-(4-브로모페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
이 합성을 위해 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(273 mg, 1.56 mmol), N-메틸모르폴린(424 μL, 3.86 mmol), 3-(4-브로모페닐)프로피온산(324 mg, 1.42 mmol) 및 모 화합물 아다만틸아미독심 (1)(325 mg, 1.67 mmol)을 제조하여 용리액으로서 n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제한 생성물을 얻었다. 정제로부터 백색 고체를 얻었다. 반응 수율은 69%였다. 융점: 95-100℃. IR (KBr) cm-1: 3063-3022 (=C-H sp2 Ar), 2908-2846 (C-H sp3), 1580 (C=N), 1491 (C=C Ar), 1451 (CH2), 1348 (C-N), 1304-1010 (C-O), 1072 (C-Br Ar). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H-2''); 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-1''); 3.11 (sa, 4H, H-1', H-2'); 2.05 (m, 9H, H-1, H-2); 1.79 (bs, 6H, H-3).13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.8; 177.0; 138.5; 131.7; 130.1; 120.5; 40.2; 36.5; 34.2; 32.1; 28.3; 27.9. 계산된 분자량: 386.0994g/mol; 관찰된 분자량: 386.0989 g/mol.
- 화합물 BD-36의 합성 및 특성화: 1-(4-메틸페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(273 mg, 1.56 mmol), N-메틸모르폴린(466 μL, 4.23 mmol), 3-(p-톨릴)프로피온산(232 mg, 1.42mmol) 및 모 화합물 아다만틸아미독심 (1)(302 mg, 1.56 mmol) 의 혼합물을 제조하여 n-헥산 중 에틸 아세테이트 10%의 혼합물을 용리액으로 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제한 생성물을 얻었다. 추가 정제 단계로서, 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 제공하였다. 화합물의 생산 수율은 58%였다. 융점: 64-68℃. IR (KBr) cm-1: 3064-3017 (=C-H sp2 Ar), 2905-2849 (C-H sp3), 1584 (C=N), 1516 (C=C Ar), 1452 (CH2), 1387 (CH3), 1348 (C-N), 1305-1087 (C-O). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (bs, 4H, H-1'', H-2''); 3.24 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.45 (s, 3H, -CH3); 2.19 (m, 9H, H-1, H-2); 1.92 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 178.3; 177.0; 136.5; 136.1; 129.3; 128.2; 40.2; 36.5; 34.3; 32.4; 28.8; 28.0; 21.0. 계산된 분자량: 322.2045g/mol; 관찰된 분자량: 322.2040g/mol.
- 화합물 BD-37의 합성 및 특성화: 1-(4-히드록시페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(237 mg, 1.56 mmol), N-메틸모르폴린(466 μL, 4.25 mmol), 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(235mg, 1.42mmol) 및 1(302mg, 1.56mmol)으로부터 제조되어 조 생성물을 얻었고, 이를 용리제로서 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 겔을 제공하였다. 수율: 70%; 융점: 겔 상태의 생성물. IR (KBr) cm-1: 3409 (OH bound to H), 3042 (= CH sp2 Ar), 2903-2848 (CH sp3), 1664-1516 (C = C Ar), 1574 (C = N), 1452 (CH2), 1350 (CN), 1305-1026 (heterocyclic CO), 1227 (phenolic CO). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3): 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H-1 '); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2 ''); 3.08 (m, 4H, H-1 ', H-2'); 2.05 (m, 9H, H-1, H-2); 1.78 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3): 178.6; 176.9; 154.7; 131.2; 129.4; 115.6; 40.1; 36.4; 34.3; 31.9; 28.9; 27.9. 계산된 몰 질량: 324.4g/mol. 발견된 몰 질량: 324.3g/mol.
- 화합물 BD-38의 합성 및 특성화: 1-(3-메톡시페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
이 화합물은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(268 mg, 1.53 mmol), N-메틸모르폴린(458 μL, 4.16 mmol), 3-(3-메톡시페닐)프로피온산(250 mg). , 1.39mmol) 및 1(296 mg, 1.53 mmol)의 반응으로부터 제조되어 조 생성물을 얻었고, 이를 용리액으로서 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 겔을 제공하였다. 화합물의 수율은 48%였다. 융점: 겔 상태의 생성물. 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-2''); 6.80 (m, 3H, H-1'', H-3'', H-4''); 3.81 (s, 3H, -OCH3); 3.14 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.08 (m, 9H, H-1, H-2); 1.81 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 178.2; 177.0; 159.8; 141.2; 129.6; 120.6; 114.0; 112.1; 55.2; 40.2; 36.5; 34.3; 32.8; 28.5; 28.0.
- 화합물 BD-39의 합성 및 특성화: 1-(4-피리딜)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(319 mg, 1.82 mmol), N-메틸모르폴린(546 μL, 4.96 mmol), 3-(4-피리딜)프로피온산(250 mg, 1.65 mmol) 및 모 화합물 (1)(354 mg, 1.82 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 제조하였다. 이 반응으로부터, 용리제로서 n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 생성물을 얻었다. 추가 정제 단계로 n-헥산을 용리액으로 사용하는 박층 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 황색 고체를 얻었다. 합성 수율은 52%였다. 융점: 75-78℃. IR (KBr) cm-1: 2909-2847 (C-H sp3), 1574 (C=N), 1512 (C=C Ar), 1451 (CH2), 1343 (C-N), 1303-1088 (C-O), 810 (C=N). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 8.1 (d, J = 4.4 Hz, 2H, H-1''); 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 2H, H-2''); 3.25 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.13 (m, 9H, H-1, H-2); 1.87 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.4; 177.1; 149.8; 148.5; 123.7; 40.2; 36.5; 34.3; 31.8; 27.9; 27.2. 계산된 분자량: 309.1841; 관찰된 분자량: 309.1834.
- 화합물 BD-40의 합성 및 특성화: 1-(3-메틸페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
이 화합물은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(276mg, 1.57mmol), N-메틸모르폴린(472 μL, 4.29 mmol), 3-(3-메틸페닐)프로피온산(235mg, 1.43mmol) 및 1(333mg, 1.71mmol)의 반응으로부터 제조되어 조 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가 정제 단계로서, 생성물을 용리액으로 n-헥산을 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 겔을 제공하였다. 이 합성 반응의 수율은 96%였다. 융점: 58-60℃. IR (KBr) cm-1: 3032(=C-H sp2 Ar), 2909-2847 (C-H sp3), 1582 (C=N), 1512 (C=C Ar), 1443 (CH2), 1389 (CH3), 1342 (C-N), 1296-1088 (C-O). 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H-2''); 7.23 (m, 3H, H-1'', H-3'', H-4''); 3.32 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.54 (s, 3H, -CH3); 2.27 (m, 9H, H-1, H-2); 2.00 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 178.3; 177.0; 139.5; 138.2; 129.1; 128.5; 127.3; 125.3; 40.2; 36.5; 34.3; 32.7; 28.7; 28.0; 21.4. 계산된 분자량: 322.2045g/mol; 관찰된 분자량: 322.2024g/mol.
- 화합물 BD-41의 합성 및 특성화: 1-(4-tert-부틸페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
합성은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(234 mg, 1.33 mmol), N-메틸모르폴린(400 μL, 3.64 mmol), (4-tert-부틸페닐)프로피온산(250 mg, 1.21 mmol) 및 모 화합물 (1)(282 mg, 1.45 mmol)로 구성된 반응 혼합물로부터 제조되어 수행되었다. 이 반응으로부터, 용리제로서 n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 생성물을 얻었다. 추가 정제 단계로서, 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체를 제공하였다. 이 합성의 수율은 80%였다. 융점: 88-91℃. IR (KBr) cm-1: 2909-2855 (C-H sp3), 1574 (C=N), 1504 (C=C Ar), 1450 (CH2), 1358 (CH3), 1343 (C-N), 1296-1088 (C-O). 1H-NMR (ppm) (400 MHz. CDCl3) δ: 7.51 (m, 1H, H-3''); 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4''); 7.17 (m, 2H, H-1'', H-2''); 3.39 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.30 (m, 9H, H-1, H-2); 2.04 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.8; 177.1; 162.9 (d, J = 246.0 Hz, 1C); 142.0 (d, J = 7.3 Hz, 1C); 130.1 (d, J = 8.4 Hz, 1C); 123.9 (d, J = 2.8 Hz, 1C); 115.3 (d, J = 21.3 Hz, 1C); 113.6 (d, J = 21.0 Hz, 1C); 40.2; 36.5; 32.4; 28.3; 28,0. 계산된 분자량: 364.2515g/mol; 관찰된 분자량: 364.2509.
- 화합물 BD-42의 합성 및 특성화: 1-(3-플루오로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(mg.mmol), N-메틸모르폴린(μL, mmol), 3-(3-플루오로페닐)프로피온산(mg, mmol) 및 1(mg, mmol)의 반응으로부터 제조되어 조 생성물을 얻었고, 이를 용리액으로 n-헥산 중 10% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 겔을 제공하였다. 이 합성의 수율은 56%였다. 융점: 겔 상태의 생성물. 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (m, 1H, H-3''). 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4''); 7.17 (m, 2H, H-1'', H-2''); 3.39 (m, 4H, H-1', H-2'); 2.30 (m, 9H, H-1, H-2); 2.04 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz. CDCl3) δ: 177.8; 177.1; 162.9 (d, J = 246.0 Hz, 1C); 142.0 (d, J = 7.3 Hz, 1C); 130.1 (d, J = 8.4 Hz, 1C); 123.9 (d, J = 2.8 Hz, 1C); 115.3 (d, J = 21.3 Hz, 1C); 113.6 (d, J = 21.0 Hz, 1C); 40.2; 36.5; 32.4; 32.4; 28.3; 28.0.
- 화합물 BD-44의 합성 및 특성화: 1-(3-피리딜)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
합성은 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(226 mg, 1.29 mmol), N-메틸모르폴린(386 μL, 3.51 mmol), 3-(3- 피리딜)프로피온산(177 mg. 1.17 mmol) 및 모 화합물(1)(250 mg, 1.29 mmol). 혼합물로붙터 수행되었다. 혼합물로부터, 용리제로서 n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 생성물을 얻었다. 추가적으로, n-헥산을 용리액으로 사용하는 박층 크로마토그래피로 또 다른 정제 단계를 수행하여 생성물로서 황색 겔을 얻었다. 이 합성 반응의 수율은 44%였다. 융점: 겔 상태의 생성물. 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (bs, 2H, H-2'', H-3''); 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4''); 7.43 (s, 1H, H-1''); 3.18 (bs, 4H, H-1', H-2'); 1.99 (m, 9H, H-1, H-2); 1.73 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.4; 177.0; 149.1; 147.5; 136.6; 135.3; 123.7; 40.1; 39.6; 36.5; 34.2; 29.7; 27.9.
- 화합물 BD-45의 합성 및 특성화: 1-(2-피리딜)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(226 mg, 1.17 mmol), N-메틸모르폴린(386 μL, 3.51 mmol), 3-(2-피리딜)프로피온산(177 mg). , 1.17 mmol) 및 1(250 mg, 1.287 mmol)으로부터 제조되어 조 생성물을 얻었고, 이를 용리제로서 n-헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 중력 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가 정제 단계로서, 생성물을 용리액으로 n-헥산을 사용하여 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 황색 겔을 제공하였다. 이 합성 반응의 수율은 18%였다. 융점: 겔 상태의 생성물. 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-1''); 7.69 (m, 1H, H-3''); 7.23 (m, 2H, H-2'', H-4''); 3.26 (m, 4H, H-1', H-2'); 1.87 (m, 9H, H-1, H-2); 1.62 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz, CDCl3) δ: 177.6; 177.0; 159.6; 147.2; 139.5; 122.9; 40.1; 36.5; 34.2; 32.9; 27.9; 26.0.
- 화합물 BD-46의 합성 및 특성화: 1-(4-니트로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(226 mg, 1.29 mmol), N-메틸모르폴린(386 μL, 3.51 mmol), 3-(4-니트로페닐)프로피온산(228 mg, 1.17 mmol) 및 1 (250 mg, 1.29 mmol)의 반응으로부터 제조되어 조 생성물을 얻었고, 이를 용리액으로 n-헥산 중 20%의 에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 중력 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이 합성 반응의 수율은 66%였다. 1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-1''); 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-2''); 3.08 (m, 4H, H-1', H-2'); 1.89 (m, 9H, H-1, H-2); 1.63 (bs, 6H, H-3). 13C-NMR (ppm) (101 MHz. CDCl3) δ: 177.3; 177.1; 147.0; 146.9; 129.3; 123.9; 40.2; 36.5; 34.3; 32.3; 27.9; 27.8.
실시예 2: 효소 11β-HSD1의 활성에 대한 화학식 (I)의 화합물의 억제 및 선택적 효과
이 실시예에서, 생물학적 활성 분석은 효소 11β-HSD1 탈수소효소에 대한 화학식 (I)의 화합물의 억제 효과 및 이러한 화합물이 효소의 산화효소(탈수소효소) 활성 및 동형체1 및 2(11β-HSD2)에 대한 선택성을 특이적으로 억제하는 방법을 결정하기 위해 제시된다.
생물학적 활성 분석은 재조합 효소 11β-HSD1(Cayman Chemical, MI, USA; 항목 번호 10007815)이 다른 화합물에 노출되었을 때 대조군에 대한 코티솔 생산의 50% 억제 농도(IC50)를 결정하여 수행된다.
- 11β-HSD1 환원효소 활성 측정
먼저, 화합물의 스톡 용액을 10 μM 농도의 DMSO에서 제조하고, 그 중 효능 곡선을 결정하기 위해 계열 희석을 수행하였다.
재조합 11β-HSD1 효소(Cayman Chemical, MI, USA; Item No. 10007815)는 Tris Buffer 20mM EDTA 5mM pH 6.0(Tris 완충액)에서 다양한 희석액으로 제조하였다.
먼저, 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위해 분석에 사용되는 효소 농도를 결정하였다. 이를 위하여 Cortisol Kit 제품(Cisbio, MA, USA; Cat no. 62CRTPEG)을 사용하였다.
프로토콜은 반응 완충액을 준비하고 Tris 완충액에 266 nM 코르티손 및 333 μM NADPH를 추가하는 것으로 구성되었다. 그런 다음 이 반응 완충액을 효소와 함께 HTRF(Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 반응 플레이트의 웰에 각각 4:1 비율로 첨가하고 37ºC에서 2시간 동안 배양한다. 대조군 웰의 경우, 화합물 없이 Tris 완충액이 있는 2개의 웰을 첨가하였다.
배양 시간 후, Cortisol kit의 시약, Cortisol d2 및 Cortisol cryptate의 샘플 비율, Cortisol d2 및 cortisol cryptate 2:1:1의 시약을 공급업체가 지정한 웰의 크기에 따른 양으로 첨가하였다(키트의 음성 대조군의 경우 Cortisol d2가 키트의 재구성 완충액으로 대체된다). 이 반응은 차후 665 및 620 nm에서 형광을 판독하기 위해 실온에서 1시간 동안 배양된다.
사용할 효소 농도가 결정되면 Cortisol kit 프로토콜을 계속하여 화합물의 효능 곡선을 결정한다. 상기와 같이 각 웰에 반응 완충액, 재조합 11β-HSD1 효소 및 분석하고자 하는 화합물을 3:1:1 비율로 첨가하여 HTRF용 플레이트를 제조하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 배양하였다.
배양 시간 후 코티솔 키트의 시약인 cortisol d2 및 cortisol cryptate를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 다시 배양하였다. 마지막으로, 각 웰의 형광은 665 및 620 nm에서 측정되었다.
- 11β-HSD1 산화효소 활성의 측정
11β-HSD1 산화효소 활성의 측정은 화합물이 있거나 없는 반응에서 생성된 코티손의 농도를 측정하여 수행된다. 이를 위해 Cortisol Kit(Cisbio) 제품을 사용하였다.
분석을 위해 화합물은 10 mM 농도의 스톡으로 DMSO로 재구성되며, 이로부터 효율성 곡선을 위한 계열 희석액을 제조한다.
재조합 11β-HSD1 효소 희석액을 20 mM Tris 완충액 5 mM EDTA pH 6.0(Tris 완충액)에서 제조하였다.
먼저, 사용할 효소 농도를 결정한다. 이를 위해 HTRF용 플레이트의 웰에 효소와 4:1 비율로 각각 포함하는 100nM 코티솔 및 200μM NADP+가 포함된 Tris 버퍼로 HRTF용 플레이트를 제조하고 37ºC에서 2시간 동안 배양하였다. 이 시간 후, Cortisol kit의 시약, Cortisol d2 및 Cortisol cryptate 샘플 비율, Cortisol d2 및 Cortisol cryptate 2:1:1을 첨가하여 이 새로운 반응을 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서, 665 및 620 nm에서 형광을 측정하였다.
사용할 효소 농도가 결정되면 Cortisol kit 프로토콜을 계속하여 화합물의 효능 곡선을 결정한다. 반응 완충액, 재조합 11β-HSD1 효소 및 화합물을 각각 3:1:1 비율로 각 웰에 첨가한 HRTF 플레이트를 다시 제조하였다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 배양 시간 후, Cortisol 키트의 시약, Cortisol d2 및 Cortisol cryptate를 상기한 바와 같이 첨가하였다. 그런 다음 실온에서 1시간 동안 배양하여 최종적으로 665 및 620 nm에서 형광을 판독하였다.
- 11β-HSD2 산화효소 활성의 측정
11β-HSD2 산화효소 활성을 평가하기 위해 Cortisol Kit(Cisbio) 제품을 사용하여 화합물이 있거나 없는 반응에서 생성된 코티손의 농도를 측정하였다.
이전 분석에서와 같이, 화합물은 DMSO에서 10mM 스톡으로 재구성되어 후속적으로 효능 곡선을 결정하기 위한 계열 희석을 수행한다.
화합물의 IC50을 결정하기 위해, Tris 완충액 20mM EDTA 5mM pH 6.0(Tris 완충액)에서 제조된 기증자 인간 간 마이크로솜 모델(BioReclamationIVT Inc.)을 사용하였다.
분석을 수행하기 위해 Tris 완충액, 100nM 코티솔 및 200μM NAD+를 포함하는 HTRF 플레이트를 제조하였다. 효소를 해당 웰에 각각 4:1 비율로 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 키트 대조군의 경우 2 개의 웰에 Tris 버퍼만을 첨가한다.
배양 시간 후 Cortisol kit의 시약인 Cortisol d2 및 Cortisol cryptate를 샘플 비율로 Cortisol d2 및 cortisol cryptate 2:1:1로 첨가한다. 음성 대조군의 경우 일부 웰에서 cortisol d2가 키트의 재구성 완충액으로 대체되었다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하여 나중에 665 및 620 nm에서 판독하였다.
사용할 효소 농도가 결정되면 Cortisol kit 프로토콜을 계속하여 화합물의 효능 곡선을 결정한다. 이를 위해 반응 완충액을 준비한 후 HTRF용 플레이트에 반응 완충액, 마이크로솜 5 mg/mL 및 화합물 3:1:1을 각각의 웰에 각각 첨가하였다. 반응 대조군의 경우, 음성 대조군에는 코티솔이 없고 화합물이 없는 반응 완충액이 포함된다. 양성 대조군의 경우 화합물이 첨가되지 않고 키트 대조군의 경우 반응 완충액만이 음성 및 양성 대조군 웰에 첨가된다.
플레이트를 2시간 동안 배양한 후, cortisol kit, cortisol d2 및 cortisol cryptate의 시약을 상기와 같이 해당 웰에 첨가한다. 그런 다음 실온에서 1시간 동안 배양하여 최종적으로 665 및 620 nm 형광을 판독한다.
표 1에 설명된 결과는 상술한 분석으로부터 얻은 것이다.
[표 1] 효소 11β-HSD1의 산화효소 활성에 대한 화학식 (I)의 화합물의 억제 활성 및 동형체 1 및 2(11β-HSD2)에 대한 이의 선택성.
실시예 3: 화학식 (I)의 화합물, BD-40 및 BD-44의 생물약제학적 특성의 측정.
본 적용 실시예는 BD-40 및 BD-44 단층에 대한 투과성, 화학식 (I)의 화합물 BD-40의 용해도 및 BD-40 화합물의 혈장 단백질에 대한 결합능을 측정한 결과를 제시한다.
이러한 분석에 앞서 BD-40 및 BD-44 화합물을 검출 및 정량화하기 위한 분석 방법론이 표준화되었다. 이를 위해 BD-40 및 BD-44 화합물에 대한 tandem uHPLC-MS/MS (Triple Quad 4500, AB Sciex Instruments)으로 분석 방법론을 개발하였다.
50:50 아세토니트릴(ACN)/물 혼합물에서 1 μg/mL 용액을 직접 주입(1 mL/분)하여 이온화 매개변수를 최적화하였다. 이온화에 대한 이러한 매개변수는 다음 표에 제시한다(표 2).
[표 2] BD-40 및 BD-44 화합물의 검출을 위한 이온화 소스 매개변수.
*GS1: 네뷸라이저 가스. GS2: 건조 가스. TEM: 모세관 온도. IS: 이온 스프레이 전압. CUR: 커튼 가스. CAD: 충돌 가스.
최적 이온화 매개변수를 얻은 후, 각 화합물의 단편화 매개변수를 필수적으로 최적화해야 했다; 이를 위해 질량 분석기는 다중 반응 모니터링(MRM), 양성 모드로 작동되었다. 정량을 수행하기 위해, 전이 322,976/135,100 (BD 40), 310,080/135,100 (BD 44), 210,061/193,200 (미녹시딜) 및 267,072/145,100 (아테놀롤)을 사용하였다. 각 화합물에 대한 MRM 및 정량화 단편 매개변수는 표 3에 기술되며, 여기서 미녹시딜 및 아테놀롤 역시 마커로서 포함된다.
[표 3] 각 BD-40 및 BD-44 화합물에 대한 MRM 분광 매개변수
*DP: 디클러스터 잠재력. CE: 충돌 에너지. CXP: 출력 에너지. 진입 전위(EP)는 모든 경우에 10.00 이었다.
언급된 매개변수를 결정한 후, 크로마토그래피 분석을 수행하였다. 이를 위해 자동 샘플러 온도 조절 장치와 컬럼 오븐이 있는 Ekspert ultraLC 100-XL 장비(AB Sciex Instruments)를 사용하였다. C18 컬럼(Inertsil OSD-4, 3 um, 2.1 x 100 mm)을 사용하였고, 주입 부피는 10 μL, 유속은 0.5 mL/min, 컬럼 온도는 40℃였다. 이동상은 ACN 중 5%에서 pH 5의 물 10mM 포름산암모늄 pH 5 (A) 및 물 중 ACN 10mM 포름산암모늄 5% (B)이었다. 표 4는 각 화합물에 대한 용출 구배를 나타낸다.
[표 4] BD-40 및 BD-44 화합물에 대한 용출 구배.
제시된 방법은 부분적으로 검증되었다; 이를 위해 특이성, 범위, 선형성, 정밀도 및 정확도를 평가하였다. 이 평가를 수행하기 위해, 두 가지 구체예에서 각각의 화합물(BD-40 및 BD-44)의 표준 용액을 0.1 내지 1000ppb의 농도 범위에서 제조하였다. 제1 구체예에서, 각 화합물에 대한 검량선이 작성되었고 제2 구체예는 화합물(BD-40 및 BD-44)과 마커 미녹시딜 및 아테놀롤의 표준 용액으로 구성되었다. 용액을 삼중으로 평가하였다.
이러한 방법은 각 화합물에 대해 특이적인 것으로 나타났으며, 최소 3자리의 선형 범위, 최소 0.984의 결정 계수(R2), 93% 이상의 정확도로 각 농도 및 각 약물에 대한 1.6% 이하의 변동 계수를 제시하였다.
- 화학식 (I)의 화합물, BD-40 및 BD-44)의 단층에 대한 투과성 분석.
Madin-Darby Canine Kidney(MDCK) 세포가 이 분석에 사용되었으며, 이는 인간 P-당단백질을 인코딩하는 유전자(hMDR1)로 안정적으로 형질감염되었다. 이들 세포는 글루코스 고함량이고, 10% 우태아혈청, 1% 5mM 피루브산, 1% 비필수 아미노산 용액 X5, 20,000IU/mL의 페니실린 G 및 20,000 IU/mL의 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 온도 37℃, 상대 습도 90%, CO2 5%로 배양되었다. 이들 세포를 성장 4일째에 또는 90% 합류에 도달할 때까지 멸균 플레이트에 접종하였다.
수송 분석을 수행하기 10일 전에 세포를 60,000 cells/cm2의 밀도로 Transwells® 인서트(1.12 cm2)에 접종하였다. 단층을 2일마다 신선한 배양 배지로 보충하였다. 분석 당일에 세포를 Hanks Balanced Salt Solution 수송 완충액, HBSS pH 6.8, 37℃로 3회 세척한 다음, 마커 미녹시딜(10 μM) 및 아테놀롤(10 μM)이 정점 구획에, 1.5 mL의 완충액이 기저측 구획에 존재 하에 10μM 화합물 용액 500μL와 함께 배양하였다(실험 A-B, n=3). 동시에, B-A 실험이 수행되었다(기저측 구획에 1.5mL의 도너 용액 및 정점 구획에 0.5mL 완충액). 단층을 2시간 동안 37℃의 온도에서 교반하면서(50 rpm) 배양하였다. 또한, 이 분석은 Pgp 억제제 엘라크리다(elacridiar)(5 μM)의 존재하에 수행되었다. 교반 시간 후, 인서트를 제거하고 구획을 샘플링하고 세포를 이동상 크로마토그래피로 이들 샘플을 희석하여 HPLC 바이알로 옮겼다. 이 샘플은 분석 시간까지 -20℃에서 유지되었다. 각 화합물의 질량 균형은 항상 80% 초과로 유지되었다.
각 화합물의 양방향 수송은 식 (1)에 따라 Fick의 제1법칙의 세포간 플럭스 값으로부터 겉보기 투과도(Papp)로 매개변수화되었다.
여기서 dMR은 시간 t(nmol)에서 수용체 구획에 있는 화합물의 양에 상응한다. A는 단층의 면적(cm2)이고; dT는 실험 기간(들)이고; CD는 시간 0(μM)에서의 도너 농도이다. 각 화합물에 대해 식 (2)에 따라 유출비(ER)를 얻었다,
이 방정식에서 PappB-A는 분비 방향에서 화합물의 겉보기 투과도이고 PappA-B는 흡수 방향에서 화합물의 겉보기 투과도이다. ER은 엘라크리다가 없을 때 ER > 2이고, 엘라크리다가 있을 때 1과 유사하며, 이는 활성 pgP 매개 분비를 확인한다. 표 5는 BD-40 및 BD-44에 대한 PappA-B 및 ER 값을 나타낸다.
[표 5] 화학식 (I)의 화합물 BD-40 및 BD-44의 겉보기 투과도 및 유속.
Papp BD-40 및 BD-44 값은 고투과성 마커인 미녹시딜보다 높았다(p<0.01). 무결성 마커 아테놀롤의 Papp은 0.5x10-6 cm/s 미만이었다. ER 값은 2보다 높지 않았으며 억제제 pgP 엘라크리다의 존재에 영향을 받지 않았으므로 BD-40 및 BD-44가 P-당단백질 기질임을 배제하였다.
- 화학식 (I)의 BD-40 화합물의 용해도.
위장관의 pH 범위에서 BD-40의 용해도를 연구하기 위해 pH 1.2; 4.5; 및 6.8에서 조절 완충액이 있는 플라스크를 사용하였다. 탁도의 출현이 관찰될 때까지 완충액에 설정된 부피로 첨가된 100mM의 DMSO 스톡 용액을 제조하였다. 이들 용액을 각 완충액의 0.5 내지 5.0% V/V의 최종 DMSO 농도로 3중으로 제조한 다음, 격렬하게 교반하면서 37℃에서 48시간 동안, 그 다음 추가 48시간 동안 교반 없이 배양하였다. 샘플을 원심분리하고 상층액을 이동상 크로마토그래피로 희석하여 차후 μHPLC-Ms/Ms로 분석하였다. 각 pH에서의 용해도 값은 %DMSO에 대한 직선 용해도의 절편으로부터 산출하였다. 표 6은 pH 범위 1.2-6.8에서 BD-40의 수용해도 값을 나타낸다.
[표 6] 위장 pH 범위에서 BD-40의 수용해도
- 화학식 (I)의 BD-40 화합물의 혈장 단백질 결합능 분석.
이 연구를 수행하기 위해 제조업체의 권장 사항에 따라 상용 Transil XL PPB Binding Kit, v2, Sovicell이 사용되었다.
결과에 따르면 BD-40의 혈장 단백질 결합은 98.3 ± 1.9%이었다.
약물의 혈장 단백질 결합을 측정하여 약물의 효능을 정의할 수 있다. 혈장 단백질에 결합되면 약물은 세포막을 가로질러 치료 표적에 도달할 수 있다. 또한 배설에 의해 손실되는 약물이 적기 때문에 화합물의 효과적인 치료 용량이 작용 표적에 도달할 수 있다. 이 경우, 화학식 (I)의 BD-40 화합물은 약물 손실이 더 적으면서 높은 효능 백분율을 나타낸다.
실시예 4: 화학식 (I)의 BD-40 및 BD-44 화합물을 사용한 생체내(in vivo) 분석.
생체 내 BD-40 및 BD-44 화합물의 평가를 위해 Science & Life Foundation 동물 시설에서 제공한 약 9-12주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다.
동물을 체중에 따라 분류하고 다음 그룹으로 나누었다(표 7):
[표 7] 화학식 (I)의 화합물 BD-40 및 BD-44의 생체내 분석을 위한 개체의 분류.
I.V.: 정맥내 투여, V.O: 경구 투여.
BD-40 및 BD-44 용량을 함유하는 용액을 30% 디메틸 설폭사이드(DMSO), 20% 콜리포르(Kolliphor) 및 50% PBS를 1 mg/mL 농도로 함유하는 비히클 내에서 제형화하였다. 이 용액으로부터 IV 투여를 위해 0.4 mg/mL 희석액을 만들었다.
정맥내(I.V) 투여에서, 각각의 화합물을 마우스에 투여한 후, 마우스를 3개의 그룹으로 분리하고 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240, 260, 480 및 1440분에 안락사시켰다. 경구 투여(V.O)를 위해 마우스를 3개의 그룹으로 분리하고 15, 30, 60, 120, 240, 260, 480 및 1440분에 안락사시켰다. 제로 타임 분석(zero-time assay)을 얻기 위해 화합물이 투여되지 않은 마우스를 사용하였다.
각 동물로부터 전혈을 얻었고(EDTA가 있는 마이크로튜브에서); 이 샘플을 5분 동안 4℃의 온도에서 9000g에서 원심분리하여 혈장을 얻어 -80℃에 보관하였다.
또한 동물로부터 뇌, 간, 근육, 부고환 지방, 심장, 신장 등의 장기를 채취하여 액체질소 내에 동결하여 -80℃에 보관하였다.
혈장 샘플과 뇌, 간, 부고환 지방 및 근육(조직) 샘플을 분석하였다. 2X 부피의 물(중량/부피)을 조직 샘플에 첨가하고 4X 부피의 물(중량/부피)을 근육 혼합물에 첨가한 후 Bullet Blender 장치(Next Advance, USA)를 사용하여 균질화하였다. .
모든 샘플은 사전에 표준화되고 적용 실시예 3에 제시된 분석 방법론에 따라 LC-MS/MS에 의해 단일점으로서 분석되었다.
시작을 위해 보정 곡선이 실행되었다. 이를 위해 대조군, 혈장 및 장기 샘플을, 이들에 180 μL의 차가운 아세토니트릴을 첨가한 다음 15초 동안 볼텍싱하고 4℃에서 6100g에서 30초 동안 원심분리하여 준비하였다. 이 절차에서 얻은 상등액을 물 중 0.2% 포름산의 2부피로 희석하고 LC-MS/MS에 주입할 수 있는 바이알로 옮겼다.
LC-MS/MS 분석 조건은 다음과 같다.
HPLC: Eksigent UltraLC 100
자동 샘플러: Eksigent UltraLC 100-XL at RT
이동상: A-물 내 0.1% 포름산; B-아세토니트릴 내 0.1% 포름산.
컬럼: YMC Triart 1.9 μm; 2.0 × 50 mm
주입 부피: 2 μL
구배: 5% B 0.25분 -> 5-95% B 0.75분 -> 95% B 2분 -> 95-5% B 0.25분 -> 5% B 0.25분
유량: 0.6 mL/분
질량 분석기: Applied Biosystems/SCIEX QTRAP 4500
인터페이스: 600°C에서 TurbolonSpray (ESI)
소프트웨어: Analyst.
BD-40에 대한 모 이온(parental ion) 323.4 [M + 1] 및 생성물 이온 135.2 [M + 1]; 및 BD-44에 대한 모 이온 310.4 [M + 1] 및 생성물 이온 135.2 [M + 1]을 검출하는 포지티브 모드에서 두 화합물에 대해 분석을 수행하였다.
a) BD-40 약동학 분석 결과
- BD-40 화합물 혈장 샘플 분석
혈장 내 BD-40의 약동학적 매개변수에 대한 결과를 표 8에 요약하였다. 약물의 평균 시간(hr)은 정맥내 투여 시 3.30, 경구 투여 시 0.864시간이었다.
[표 8] 혈장 중 BD-40에 대한 약동학적 분석 결과
IV: 정맥내 투여, PO: 경구 투여, NC: 측정 또는 계산되지 않음
BD-40 화합물에 대한 약동학적 매개변수의 검출 및 분석은 뇌, 간, 지방 조직 및 근육에서도 수행되었다. BD-40 화합물은 경구 및 정맥 투여 시 생체 이용률이 우수하고 평가 대상 기관(뇌, 간, 지방 및 근육)의 다양한 조직에서 검출될 수 있음이 관찰되었다(도 1 및 2).
b) BD-44 약동학 분석 결과
BD-44의 약동학적 매개변수에 대한 결과는 표 9에 요약된다. 약물의 평균 제거 시간(hrs)은 정맥내 투여 시 1.02, 경구 투여 시 1.05 이었다. BD-44 화합물은 정맥내 및 경구 투여 시 모두 투여 후 6시간까지 검출되었다(도 3).
비록 BD-44의 낮은 겉보기 가용성이 혈장에서 관찰되었고 분석된 조직에서 검출되지 않았지만, 이는 약물 투여 요법을 하지 않은 초기 분석에 해당한다.
[표 10] 혈장 중 BD-44에 대한 약동학적 분석 결과
IV: 정맥내 투여. PO: 경구 투여. NC: 측정 또는 계산되지 않음
참고문헌
Kadmiel M. and Cidlowski JA. (2013.) Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci.; 34(9):518-30).
Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM. (2003). Transgenic ampli-fication of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest 2003; 112: 83-90).
Livingstone DEW, Jones GC, Smith K, Jamieson PM, Andrew R, Kenyon CJ, Walker BR. (2000). Understanding the role of glucocorticoids in obesity: tissue-specific alterations of corticosterone metabolism in obese zucker rats. Endocrinology 2000; 141: 560-3.
Tomlinson JW, Walker EA, Bujalska IJ, Draper N, Lavery GG, Cooper MS. (2004). 118-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1: A tissue-specific regulator of glucocorticoid response. Endocrine Reviews; 25: 831-66).
Wake D. J. y Walker B. R. (2004). 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity and the metabolic syndrome. Mol Cell Endrocrinol 215(1-2):45-54.
Walker D. J. y Walker B. R (2006). Cortisol-cause and cure for metabolic syndrome?. Diabet Med 23(12): 1281-1288.
Claims (7)
- 다음 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물:
[화학식 (I)]
L은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자로부터 선택되고, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자, F, Br, Cl, NO2, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 또는 OR기, 여기서 R 은 H 또는 선형 또는 분지형 C1-4 아릴기인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물이 1-페닐-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-31), 1-(4-메톡시페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-32), 1-(4-클로로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-33), 1-(4-플루오로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-34), 1-(4-브로모페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-35), 1-(4-메틸페닐)-2-(3-아다만틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-36), 1-(4-히드록시페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-37), 1-(3-메톡시페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-38), 1-(4-피리딜)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-39), 1-(3-메틸페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-40), 1-(4-tert-부틸페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-41), 1-(3-플루오로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-42), 1-(3-피리딜)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-44), 1-(2-피리딜)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD,45), 1-(4-니트로페닐)-2-(3-아다만틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄 (BD-46), 그 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물. - 약학적으로 허용가능한 용매 중에 치료학적 유효량의 제1항 및 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 11-베타 탈수소효소 유형 1의 선택적 효소 억제제로서 유용한 것을 특징으로 하는 제1항 및 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물 또는 제4항에 따른 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도.
- 고혈압, 비만, 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 녹내장, 대사 증후군, 인지 장애, 골다공증, 면역 장애, 우울증과 같은 상태 및 질병의 치료에 사용되는 약물의 제조에 유용한 것을 특징으로 하는 제1항 및 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물 또는 제4항에 따른 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도.
- 제1항 및 제2항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
a) 실온에서 밤샘 교반하여 에탄올 및 글리세롤 중 히드록실아민 하이드로클로라이드 및 탄산나트륨의 혼합물을 제조하는 단계,
b) a)의 혼합물을 에탄올 중 1-시아노아다만탄 및 염화알루미늄의 용액과 반응시키는 단계,
c) 생성된 백색 현탁액을 환류 조건 하에 10시간 동안 교반하는 단계,
d) 10시간 후, 진공 여과에 의해 잔류 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하고, 수상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하는 단계.
e) 생성된 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 모(parent) 1-아다만틸아미독심 (1)에 상응하는 백색 생성물을 수득하는 단계
f) 프로피온산 유도체의 존재 하에 모 화합물(1)을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 화합물 및 N-메틸모르폴린 또는 1,4-디옥산과 반응시키는 단계,
g) f)의 반응에서 수득한 생성물을 정제하는 단계. - 제6항에 있어서,
단계 f)에서 프로피온산으로부터 유도된 화합물이 3-페닐 프로피온산, 3-(4-메톡시페닐)프로피온산, 3-(4-클로로페닐)프로피온산, 3-(4-플루오로페닐)프로피온산, 3-(4-브로모페닐)프로피온산, 3-(p-톨릴)프로피온산, 3-(4-히드록시페닐)프로피온산, 3-(3-메톡시페닐)프로피온산, 3-(3-메틸페닐)프로피온산, 3-(4-tert-부틸페닐)프로피온산, 3-(3-플루오로페닐)프로피온산, 3-(3-피리딜)프로피온산, 3-(3-피리딜)프로피온산, 3-(4-피리딜)프로피온산 및 3-(4-니트로페닐)프로피온산에 상응하는 것을 특징으로 하는 제6항에 따른 화합물의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CL2019/050029 WO2020210922A1 (es) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | Derivados de adamantiloxadiazoles y sus solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, composición farmacéutica que los comprende, proceso de síntesis, útiles como inhibidores efectivos y selectivos de la actividad reductasa de la enzima 11-beta deshidrogenasa tipo 1 (11β-hsd1) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220010493A true KR20220010493A (ko) | 2022-01-25 |
Family
ID=72836892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217037369A KR20220010493A (ko) | 2019-04-17 | 2019-04-17 | 효소 11-베타 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 저해제로 사용되기에 적합한 아다만틸 옥사디아졸의 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물 및 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 합성 방법 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220194909A1 (ko) |
| JP (1) | JP2022535663A (ko) |
| KR (1) | KR20220010493A (ko) |
| AU (1) | AU2019440945B2 (ko) |
| CA (1) | CA3136838A1 (ko) |
| MX (1) | MX2021012701A (ko) |
| WO (1) | WO2020210922A1 (ko) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1474139B1 (en) * | 2002-02-01 | 2007-11-21 | Merck & Co., Inc. | 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
| ES2307175T3 (es) * | 2004-05-07 | 2008-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de adamantil-pirrolidin-2-ona como inhibidores dela 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. |
| PT1807072E (pt) * | 2004-10-29 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Derivados de cicloalquil lactama como inibidores de 11- beta-hidroxi-esteróide desidrogenase 1 |
| GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
| JPWO2006104280A1 (ja) * | 2005-03-31 | 2008-09-11 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病の予防・治療剤 |
| JP5073664B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2012-11-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 |
| JP2007254409A (ja) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジノン誘導体 |
| EP2125750B1 (en) * | 2007-02-26 | 2014-05-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| CL2015000130A1 (es) * | 2015-01-19 | 2015-06-19 | Pontificia Universidad Católica De Chile | Nuevos inhibidores de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 |
-
2019
- 2019-04-17 JP JP2021561708A patent/JP2022535663A/ja active Pending
- 2019-04-17 US US17/604,194 patent/US20220194909A1/en active Pending
- 2019-04-17 WO PCT/CL2019/050029 patent/WO2020210922A1/es active Application Filing
- 2019-04-17 KR KR1020217037369A patent/KR20220010493A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-17 CA CA3136838A patent/CA3136838A1/en active Pending
- 2019-04-17 MX MX2021012701A patent/MX2021012701A/es unknown
- 2019-04-17 AU AU2019440945A patent/AU2019440945B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3136838A1 (en) | 2020-10-22 |
| US20220194909A1 (en) | 2022-06-23 |
| AU2019440945B2 (en) | 2024-06-06 |
| MX2021012701A (es) | 2022-01-24 |
| JP2022535663A (ja) | 2022-08-10 |
| WO2020210922A1 (es) | 2020-10-22 |
| AU2019440945A1 (en) | 2021-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109438418B (zh) | 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂 | |
| RU2664532C2 (ru) | Пиразоламидное соединение и его применения в медицине | |
| AU2006304187B2 (en) | Dihydrogen phosphate salt of a prostaglandin D2 receptor antagonist | |
| JPH08504834A (ja) | 更に付け加えられたピリミジン誘導体およびそれらの製法 | |
| JP2009511556A (ja) | ４−ヘテロアリールピリミジン誘導体及びプロテインキナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| CN117756789A (zh) | 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物 | |
| JP2009526035A (ja) | デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療 | |
| AU2021201493B2 (en) | Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein | |
| Deaton et al. | The discovery of quinoline-3-carboxamides as hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) inhibitors | |
| EP3067349B1 (en) | Carboxymethyl piperidine derivative | |
| US20200079786A1 (en) | Analogs of adamantylureas as soluble epoxide hydrolase inhibitors | |
| JP7407971B2 (ja) | 疼痛の治療のためのｈＭｒｇＸ１受容体の増強剤としての４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン誘導体 | |
| JP6997197B2 (ja) | カリウムチャネルモジュレーター | |
| WO2012021707A2 (en) | Premature-termination-codons readthrough compounds | |
| US20220169613A1 (en) | Drp1-FILAMIN COMPLEX FORMATION INHIBITORS | |
| KR20220010493A (ko) | 효소 11-베타 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 저해제로 사용되기에 적합한 아다만틸 옥사디아졸의 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물 및 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 합성 방법 | |
| JP6651648B2 (ja) | Ｓｇｒモジュレーターの物理的形態 | |
| WO2022068860A1 (zh) | 一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| JP2003277383A (ja) | 光学活性ピリジン誘導体およびそれを含む医薬 | |
| JP4264414B2 (ja) | アシルオキシピロリジン、その製造法および治療における適用 | |
| TW201031659A (en) | Novel compound having 3-(5-alkoxypyrimidin-2-yl) pyrimidin-4(3H)-on structure and medicine containg same | |
| BR112021000109A2 (pt) | Compostos espiro heterocíclicos como inibidores de magl | |
| CN112969703A (zh) | 用于治疗病毒感染的2,6-二甲基-N-((吡啶-4-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺和2,5-二甲基-N-[(吡啶-4-基)甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺衍生物 | |
| JP2019523248A (ja) | 心臓代謝性疾患の処置に有用なｈｒｉアクチベーター | |
| SG172256A1 (en) | Arylcyclopropylacetamide derivatives useful as glucokinase activators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |