JP7407971B2 - 疼痛の治療のためのｈＭｒｇＸ１受容体の増強剤としての４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン誘導体 - Google Patents
疼痛の治療のためのｈＭｒｇＸ１受容体の増強剤としての４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7407971B2 JP7407971B2 JP2022567583A JP2022567583A JP7407971B2 JP 7407971 B2 JP7407971 B2 JP 7407971B2 JP 2022567583 A JP2022567583 A JP 2022567583A JP 2022567583 A JP2022567583 A JP 2022567583A JP 7407971 B2 JP7407971 B2 JP 7407971B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound according
- compound
- pain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 12
- UPTVYXNVNFORDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-difluorophenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC(C(F)(F)F)=CC(OC(C(F)=CC=C2)=C2F)=N1 UPTVYXNVNFORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- -1 4-cyano-2,6-difluorophenyl Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010067610 bovine adrenal medulla 8-22 Proteins 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- GOEYECACIBFJGZ-NPAGUKBMSA-N molport-023-276-197 Chemical compound N([C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C GOEYECACIBFJGZ-NPAGUKBMSA-N 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZVQEFWTOKWCGU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=C(C(F)(F)F)N=C(N)N=C1Cl KZVQEFWTOKWCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLIUVGFJXHOHLN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=N1 ZLIUVGFJXHOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QQFWMPUXPLBWTG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(F)C=C1F QQFWMPUXPLBWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1F CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMMUXDMDCBVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=C(C(F)(F)F)NC(N)=NC1=O XVMMUXDMDCBVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000019053 human mas-related gene-X1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010026956 human mas-related gene-X1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-amino-2-[2-[4-[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]phenyl]ethylamino]purin-9-yl]-n-ethyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(=O)NCCN)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIBYLZHIIZHKJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methyl-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C(=O)C(F)(F)F UAIBYLZHIIZHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGNOMJUAGLTBP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-difluorophenoxy)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=C(C(F)(F)F)N=C(N)N=C1OC(C(F)=CC=C1)=C1F PEGNOMJUAGLTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLBZCOVVKNAKA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2,6-difluorophenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CC(OC(C(F)=CC(Br)=C2)=C2F)=N1 GXLBZCOVVKNAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUORPWVLNWZAIG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-6-(2,4,6-trifluorophenoxy)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CC(OC(C(F)=CC(F)=C2)=C2F)=N1 VUORPWVLNWZAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCWIZVCZFMSIX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-difluorobenzonitrile Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)=CC(OC(C(F)=CC(C#N)=C2)=C2F)=N1 HSCWIZVCZFMSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(Br)C=C1F GPRPSJPFAAGLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGUNMITOARXPQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodo-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(I)C(C(F)(F)F)=N1 HTGUNMITOARXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBDBESSWWFAGO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(trifluoromethyl)-6-(2,4,6-trifluorophenoxy)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C(C(F)(F)F)=NC(N)=N1)=C1OC(C(F)=CC(F)=C1)=C1F WDBDBESSWWFAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000010751 Ullmann type reaction Methods 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YLRGPBKEZVHOAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C(F)(F)F YLRGPBKEZVHOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
本発明は、ｈＭｒｇＸ１受容体の増強剤である化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を使用して疼痛を治療する方法、並びに本化合物の合成に有用な中間体及びプロセスに関する。
米国だけでも、成人の約２０％が慢性疼痛を患っていると推定されている。慢性疼痛は、成人が医療を求める最も一般的な理由の１つであり、運動性及び日常活動の制限に関連している。残念なことに、慢性疼痛は、現在の療法に対して難治性であることが多く、多くの鎮痛薬は、用量制限の有害事象又は中毒及び乱用の深刻なリスクと関連しており、これらは、慢性疼痛の治療にそれを使用する際の実質的な障壁となり得る。したがって、新しい慢性疼痛療法、特にそのような有害な影響が低減又は効果的に排除された治療に対する満たされていない必要性が存在する。
米国特許第６，３２６，３６８Ｂ１号は、特定の２－アリールオキシ及び２－アリールチオ置換ピリミジン及びトリアジン、並びにそれらの誘導体を、うつ病、不安神経症、薬物中毒、及び炎症性障害などの様々な障害の治療に有用なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニストとして開示している。米国特許第５，１００，４５９号は、特定の置換スルホニル尿素及びその中間体を開示している。Ｗ．Ｗａｎｇｄｏｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，ｖｏｌ１０（１），５７－６１（２０１５）は、２－（シクロプロパンスルホンアミド）－Ｎ－（２－エトキシフェニル）ベンズアミド、ＭＬ３８２を、ＭｒｇＸ１の強力かつ選択的なポジティブアロステリックモジュレーターとして開示している。
慢性疼痛を含む疼痛の代替治療に対する必要性が存在する。更に、ｈＭｒｇＸ１受容体の増強剤である化合物に対する必要性が存在する。
したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ１は、水素又はメチルであり、
Ｒ２は、
である、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ２は、
一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一実施形態では、Ｒ２は、
である。
一実施形態では、Ｒ２は、
である。
一実施形態では、Ｒ２は、
である。
特定の実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を、そのような治療を必要とする患者において提供する。一実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、慢性疼痛を治療する方法を、そのような治療を必要とする患者において更に提供する。一実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、慢性腰痛を治療する方法を、そのような治療を必要とする患者において更に提供する。一実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、糖尿病性末梢神経障害疼痛を治療する方法を、そのような治療を必要とする患者において更に提供する。一実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、骨関節炎疼痛を治療する方法を、そのような治療を必要とする患者において更に提供する。
一実施形態では、本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。一実施形態では、本発明は、疼痛の治療に使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本発明は、慢性疼痛の治療に使用するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明はまた、疼痛を治療するための医薬品の製造のための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、慢性疼痛を治療するための医薬品の製造のための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とともに式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を更に提供する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスを更に提供する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の合成のための新規中間体およびプロセスも包含する。
本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療」、又は「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、阻止すること、又は改善することを含む。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類、特にヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回又は複数回投与すると、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の量又は投与量を指す。
有効量は、既知の技法の使用によって、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、担当診断医によって多数の要因が考慮され、これらの要因には、患者の人種；患者のサイズ、年齢、および全体的な健康状態；関与する特定の疾患又は障害；疾患又は障害の程度又は関与若しくは重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能の特性；選択された投与レジメン；付随する薬物の使用；並びに他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、本化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような薬学的組成物及びそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい）。
以下の調製物に記載される特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。保護基は、特定の反応条件及び実施される特定の変換に応じて、当業者によって認識されるように変化し得ることが理解される。保護及び脱保護条件は、当業者に周知であり、文献（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照のこと）に記載されている。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩を、例えば、当該技術分野で周知の標準的な条件下で、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、本発明の化合物の適切な遊離塩基の、適切な薬学的に許容される酸の反応によって形成することができる。加えて、そのような薬学的に許容される塩の形成は、窒素保護基の脱保護と同時に起こり得る。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）を参照されたい。
特定の略語は、次のように定義される：「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指す；「ＢＡＭ８－２２」は、ウシ副腎髄質ペプチド８－２２を指す；「Ｃａｔ．＃」は、カタログ番号を指す；「ＣＲＣ」は、濃度応答曲線を指す；「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ改変イーグル培地を指す；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す；「ＤＰＢＳ」は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を指す；「ＥＣ５０」は、指定された曝露時間後にベースラインと最大値との間の最大応答の半分を供する薬剤の有効濃度を指す；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す；「ＥＳＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析法を指す；「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を指す；「ｇ」は、グラムを指す；「ｈ」は、時間を指す；「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを指す；「ＨＥＫ２９３」は、ヒト胎児腎臓２９３細胞を指す；「ＨＥＰＥＳ」は、（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を指す；「ｈＭｒｇＸ１」は、ヒトＭｒｇＸ１受容体を指す；「ＨＴＲＦ」は、均一な時間分解蛍光を指す；「ＩＰ１」は、イノシトール一リン酸を指す；「Ｋｐ，ｕｕ」は、非結合の脳から血漿への分配係数を指す；「ＬＣ－ＥＳＭＳ」は、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析法を指す；「ｍｉｎ」は、分を指す；「ｍＬ」は、ミリリットルを指す；「Ｍｅ」は、メチルを指す；「ｍｏｌ」は、モルを指す；「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを指す；「ｎｍ」は、ナノメートルを指す；「ｎｍｏｌ」は、ナノモルを指す；「ｍ／ｚ」は、質量分析法の質量電荷定量を指す；「ｎ」は、生物学的データの文脈では、実行回数又は試験した回数を指す；「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水を指す；「ｒｐｍ」は、１分又は数分当たりの回転数を指す；「ＳＤ」は、標準偏差を指す；「ＳＥＭ」は、平均値の標準誤差を指す；「Ｕ／ｍＬ」は、１ミリリットル当たりの単位を指す。
一般化学
本発明の化合物又はその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製、及び実施例で説明されている。当業者は、本発明の化合物又はその塩を調製するために、記載される経路の各々に対する特定の合成ステップを異なる様式で組み合わせるか、又は異なるスキームからのステップと併せることができることを認識している。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義したとおりである。試薬及び出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものである。以下のスキーム、調製、実施例、及びアッセイは、本発明を更に説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
本発明の化合物又はその塩は、当業者に既知の様々な手順によって調製されてもよく、そのうちのいくつかが、以下のスキーム、調製、及び実施例で説明されている。当業者は、本発明の化合物又はその塩を調製するために、記載される経路の各々に対する特定の合成ステップを異なる様式で組み合わせるか、又は異なるスキームからのステップと併せることができることを認識している。以下のスキームにおける各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当技術分野で周知の従来の方法によって回収することできる。以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義したとおりである。試薬及び出発材料は、当業者であれば容易に入手可能なものである。以下のスキーム、調製、実施例、及びアッセイは、本発明を更に説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
４位に適切な脱離基（ＬＧ）を有する２－アミノ－６－トリフルオロメチル－５置換ピリミジン出発材料（例えば、ＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、メシレート、トシレート）は、商業的に購入され得る。あるいは、当業者は、適切な出発材料が、塩基性条件下で適切な５置換４，４，４－トリフルオロ－２－メチル－３－オキソ－ブタン酸エステル（Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３）を用いたグアニジンの脱水環化など、当技術分野で十分に文書化されている様々な技術の下で調製され得ることを認識するであろう。その後の環化２－アミノ－６－トリフルオロメチル－４－ヒドロキシ－５置換ピリミジンの４位での適切なＬＧへの変換は、当業者によく認識されている。
調製及び実施例
以下の調製及び実施例は、本発明を更に説明し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬及び出発材料は、容易に入手可能であるか、又は当業者によって容易に合成され得る。調製及び実施例は、限定ではなく例示として記載されており、当業者によって様々な変更がなされ得ることを理解されたい。
以下の調製及び実施例は、本発明を更に説明し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬及び出発材料は、容易に入手可能であるか、又は当業者によって容易に合成され得る。調製及び実施例は、限定ではなく例示として記載されており、当業者によって様々な変更がなされ得ることを理解されたい。
ＬＣ－ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムで実施される。エレクトロスプレー質量分析測定は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣに接続された質量選択検出器四重極質量分析（Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で実施される。ＬＣ－ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ３．０μｍ、勾配：３分でＢの５～１００％、次に０．７５分間でＢの１００％、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯＯＨを含む脱イオン水、０．１％のギ酸を含む溶媒Ｂ ＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替のＬＣ－ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：０．２５分間で溶媒Ａの５％、３分で溶媒Ｂの５％～１００％の勾配、及び０．５分間で溶媒Ｂの１００％、又は３分で溶媒Ｂの１０％～１００％、及び０．７５分間で溶剤Ｂの１００％、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９、溶媒Ｂ ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。
調製１
４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
２－アミノ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェノール（６１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）とを合わせて、マイクロ波バイアルに入れ、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を添加する。炭酸カリウム（６６５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、マイクロ波反応器で１時間１６０℃で加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残留物を、ヘキサン中の５～１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（７８９ｍｇ、８９％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ，７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ］。
４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
調製２
２－アミノ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール
メタノール中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（５．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のエチル４，４，４－トリフルオロ－２－メチル－３－オキソ－ブタノエート（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びグアニジン（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で２３時間かき混ぜる。減圧下で反応混合物を蒸発させる。得られた白色の固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２ｍＬ）で酸性化する。得られた生成物を真空濾過によって回収し、水で２回洗浄し、得られた濾過ケーキを真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得る（２．３ｇ、６０％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ＋Ｈ］。
２－アミノ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール
調製３
４－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
マイクロ波バイアルで、塩化ホスホリル（５．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を２－アミノ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（２．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱する。反応混合物を氷上に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の１０～２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の蒸発後、表題化合物を白色の固体として得る（８１３ｍｇ、３２％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ，３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）：２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］。
４－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
調製４
４－クロロ－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
酢酸（３００ｍＬ）中の４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＮ－ヨードスクシンイミド（３２．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）と０℃で合わせる。得られた混合物を７０℃で一晩加熱し、かき混ぜる。反応物を冷却し、水（１２０ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．８ｇ（５３％収率）の表題生成物を黄色の固体として取得する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
４－クロロ－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
調製５
４－（（２－アミノ－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ、９０質量％）と３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ベンゾニトリル（１．３３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）とを合わせ、炭酸カリウム（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃で３０分間加熱する。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２．６ｇ（７６％収率）の表題生成物を白色の固体として取得する。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（（２－アミノ－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル
実施例１
４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
マイクロ波バイアルで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（８．０ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，６－ジフルオロフェノール（２８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱する。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残留物を少量のメタノールを含有するジクロロメタンに溶解し、混合物を、ヘキサン中の５～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を白色の結晶性固体として得る（５１２ｍｇ、８８％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］。
４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
実施例２
４－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
５００ｍＬの丸底フラスコで、炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９．５５ｇ、９７ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリフルオロフェノール（１５．２ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、石油エーテル中の０～３７％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の蒸発後、表題化合物を黄色の固体として得る（１５．９ｇ、５３％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］。
４－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
実施例３
４－［２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル
マイクロ波バイアルで、４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８８ｍｇ、１６２ｎｍｏｌ）を合わせ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加する。バイアルを密封し、加熱ブロックで一晩１００℃に加熱する。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、得られた濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残留物を、ヘキサン中の５～１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物を取得する（２００ｍｇ、７８％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］。
４－［２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル
実施例４
５－メチル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）ピリミジン－２－アミン
マイクロ波バイアルで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の４－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリフルオロフェノール（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱する。反応混合物を濾過し、得られた濾液を気流下で蒸発させる。得られた残留物を１：１のジクロロメタン／メタノールに溶解し、５～１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のクロマトグラフィー画分の溶媒蒸発後、表題化合物をオフホワイトの固体として得る（１５４ｍｇ、９５％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］。
５－メチル－４－（トリフルオロメチル）－６－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）ピリミジン－２－アミン
実施例５
４－［２－アミノ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中で、４－（（２－アミノ－５－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、純度９０％）と、トリメチルボロキシン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、５０質量％）とを合わせ、次に炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０．４８６８５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で２時間１２０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。最初に粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次にプレップＨＰＬＣによって更に精製する（機器ＤＤ、メソッドカラムＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ、調整水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ開始Ｂ ５０％、終了Ｂ ８０％、１０分の勾配時間（分）１０、１００％Ｂ、保持時間（分）２、流速６０ｍＬ／分）。取得した流れを合わせ、濃縮して、大部分のＣＨ３ＣＮを除去し、次に凍結乾燥して、４８１ｍｇ（６０％収率）の表題化合物を白色の固体として取得する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
４－［２－アミノ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］オキシ－３，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル
実施例６
４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
マイクロ波バイアルで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２．６－ジフルオロフェノール（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱する。反応混合物を濾過し、得られた濾液を気流下で蒸発させる。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る（１２４ｍｇ、８１％収率）。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］。
４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
ＨＴＲＦによるｈＭｒｇＸ１に対するＥＣ５０決定のためのＩＰ１細胞アッセイ
細胞プレーティング：組換えヒトＭｒｇＸ１受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、カタログ番号ＣＨ３００７３）で補充したグルタミン（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１１９６０－０４４）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、カタログ番号ＳＶ３００１０、１０，０００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．８５％ＮａＣｌ中の１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１５６３０１２２）、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１１８１１０３１）を有するＤＭＥＭを含有する成長培地を使用して、培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｔ１５０）中で増大させた。細胞単層が８０～９０％のコンフルエンスのレベルに達したら、単層を１０ｍＬのＤＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、カタログ番号１４１９０－１４４）で１回洗浄し、ＴｒｙｐＬＥ（商標）発現酵素細胞解離培地（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１２６０５－０１０）を使用して解離し、１０ｍＬのＤＰＢＳの添加によって希釈する。解離させた細胞を無菌の５０ｍＬのコニカルチューブに移し、３００ｘｇでの遠心分離によってペレット化して、成長及び解離培地を除去し、１Ｍの細胞／ｍＬに希釈して、プレーティング用のＤＭＥＭにする。
細胞プレーティング：組換えヒトＭｒｇＸ１受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、カタログ番号ＣＨ３００７３）で補充したグルタミン（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１１９６０－０４４）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、カタログ番号ＳＶ３００１０、１０，０００Ｕ／ｍＬのペニシリン、０．８５％ＮａＣｌ中の１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１５６３０１２２）、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１１８１１０３１）を有するＤＭＥＭを含有する成長培地を使用して、培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｔ１５０）中で増大させた。細胞単層が８０～９０％のコンフルエンスのレベルに達したら、単層を１０ｍＬのＤＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、カタログ番号１４１９０－１４４）で１回洗浄し、ＴｒｙｐＬＥ（商標）発現酵素細胞解離培地（ＧＩＢＣＯ（商標）、カタログ番号１２６０５－０１０）を使用して解離し、１０ｍＬのＤＰＢＳの添加によって希釈する。解離させた細胞を無菌の５０ｍＬのコニカルチューブに移し、３００ｘｇでの遠心分離によってペレット化して、成長及び解離培地を除去し、１Ｍの細胞／ｍＬに希釈して、プレーティング用のＤＭＥＭにする。
ＩＰ１効力及び有効性の決定：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの濃度にし、ＤＭＳＯ中で段階希釈して、１０点濃度応答ストック希釈プレートを得る。細胞プレートから成長培地を除去し、ストック１０点希釈プレートを培地に希釈し、最大３０μＭの最終試験濃度より２倍高い濃度で細胞プレートにスタンプする。内因性アゴニストＢＡＭ８－２２（Ｔｏｃｒｉｓ－ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）カタログ番号１７６３）をＥＣ１５に希釈し、最小ｎ＝３で独立して決定し、細胞プレートに入れ、１２０分間室温でインキュベートする。続いて、溶解バッファー中の抗ＩＰ１クリプテート及びｄ２標識ＩＰ１の各々の容量の半分を、ＩＰ－Ｏｎｅ Ｇｑキット（ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＩＰＡＰＥＣ）で供給し、細胞プレートに添加して、細胞溶解を開始し、暗所で６０分間室温でインキュベートする。その時点で、蛍光を、６２０及び６６５ｎｍ（レーザー励起後、約１００μｓ）で決定する。
データ分析：蛍光比を、６６５ｎｍに対する６２０ｎｍでの蛍光発光の比として決定し、製造業者の指示に従って、別のプレートで生成されたＩＰ１標準曲線を使用してＩＰ１濃度に変換する。次に、ＩＰ１濃度を、化合物濃度の関数としてプロットする。増強剤効力（ＥＣ５０）を、内因性アゴニストＢＡＭ８－２２のＥＣ１５の存在下で、ＢＡＭ８－２２の飽和濃度によって達成されるＩＰ１濃度の５０％の増加をもたらす化合物濃度として定義し、以下の等式を１０点ＣＲＣに適合させるＧｅｎｅｄａｔａソフトウェア（ＧｅｎｅＤａｔａ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用することによって決定し、式中、ｙは、所与の化合物濃度に対して決定されたＩＰ１濃度であり、［Ｌ］は、試験化合物の濃度を示し、Ｍａｘは、ＢＡＭ８－２２の飽和濃度によって達成される最大増加値であり、
Ｙ＝Ｍａｘ＊［Ｌ］／（ＥＣ５０＋［Ｌ］）
ＥＣ５０値は、ｎＭ単位の幾何平均（ＳＥＭ、ｎ）として報告される。
Ｙ＝Ｍａｘ＊［Ｌ］／（ＥＣ５０＋［Ｌ］）
ＥＣ５０値は、ｎＭ単位の幾何平均（ＳＥＭ、ｎ）として報告される。
表１は、実施例１～６の化合物についてアッセイで達成された相対ＥＣ５０及び最大刺激を示し、これらの化合物がｈＭｒｇＸ１の増強剤であることを示す。
マウスにおけるＫｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎのインビボ決定
非結合脳－血漿分配係数（Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する化合物の能力を評価するための重要な薬物動態パラメーターの１つである。これは、典型的には、以下の方法論を使用して前臨床種で測定される。Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ値は、ＢＢＢに全体に分配する血漿中の遊離薬物の割合を示す。
非結合脳－血漿分配係数（Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ）は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する化合物の能力を評価するための重要な薬物動態パラメーターの１つである。これは、典型的には、以下の方法論を使用して前臨床種で測定される。Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎ値は、ＢＢＢに全体に分配する血漿中の遊離薬物の割合を示す。
対象：これらの研究の対象は、試験時に生後８～１０週の１２匹の雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（Ｅｎｖｉｇｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）である。マウスを高密度のプラスチックのホームケージ内で４つのグループに収容する。食物及び水は自由に摂取できる。部屋を、３０～７０％の相対湿度で７３°Ｆに維持し、６：００～１８：００の明／暗サイクルに保つ。
薬剤：実施例２の化合物を、水中の１％ＨＥＣ、０．２５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．０５％ＤＯＷＳＩＬ（商標）ビヒクル中で０．３、１、及び３ｍｇ／ｍｌで調製する。懸濁液が形成されるまで、調製した化合物を水浴中で３０分間超音波処理する。マウスには、それぞれ３、１０、又は３０ｍｇ／ｋｇ用量について１０ｍｌ／ｋｇで投薬する。
投薬及び組織収集：この実験では、投薬グループ当たり４匹のマウスは、実施例２の化合物を３、１０、又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかで経口投与を受ける。投薬後２時間でＣＯ２窒息によってマウスを安楽死させ、噴門穿刺によって血漿サンプルを収集し、マウスの脳を除去し、秤量し、ドライアイスで凍結する。血液サンプルを湿った氷上でＥＤＴＡチューブに保存し、１５ｋ ｒｐｍで１０分間遠心分離する。血漿を収集し、９６ウェルプレートにプレートし、－８０℃で凍結させる。
薬物動態学的サンプリング：得られた血漿及び脳のサンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（Ｑ２ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を使用して、実施例２のために分析する。タンパク質沈殿を使用して血漿サンプルを抽出する。定量下限は２５ｎｇ／ｍＬであり、定量上限は５０００ｎｇ／ｍＬである。脳サンプルを均一化し、タンパク質沈殿を使用して分析物を抽出する。定量下限は４ｎｇ／ｇであり、定量上限は２０００００ｎｇ／ｇである。
血漿及び脳タンパク質結合の決定：マウス血漿及び脳ホモジネートタンパク質結合を、他所（Ｚａｍｅｋ－Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１０１：１９３２－１９４０，２０１２）に記載されるように、平衡透析を使用してインビトロで決定する。結果は、血漿（ｆｕ，ｐｌａｓｍａ）及び脳（ｆｕ，ｂｒａｉｎ）で結合していない画分として報告され、次に、以下に記載されるようにＫｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎを計算するために利用される。実施例２のマウスのｆｕ，ｐｌａｓｍａ及びｆｕ，ｂｒａｉｎをそれぞれ、０．０４２１及び０．０１８１であると決定する。
分析及び結果：Ｋｐ，ｕｕ，ｂｒａｉｎは、以下の発現からの各時点で計算され、個別の成分は、上述の通り実行されたインビトロ及びインビボの測定値の組み合わせから誘導され、
式中、Ｃｔｏｔａｌ，ｂｒａｉｎ、Ｃｕ，ｂｒａｉｎ、Ｃｔｏｔａｌ，ｐｌａｓｍａ、及びＣｕ，ｐｌａｓｍａは、総及び非結合の脳濃度及び血漿濃度であり、ｆｕ，ｂｒａｉｎ及びｆｕ，ｐｌａｓｍａはそれぞれ、脳内及び血漿内で非結合の画分である。
非結合血漿濃度及び非結合脳濃度は、血漿及び脳の両方における用量に関連した増加を示し、実施例２の化合物が血液脳関門を通過し、マウスへの経口投与後２時間で中枢透過性を有することを示している。用量グループ全体で、血漿及び脳における曝露には用量比例性があるようである。実施例２の化合物についての平均非結合脳対非結合血漿比（Ｋｐ，ｕｕ－ｂｒａｉｎ）は、０．５０６±０．１～０．６０１±０．０５５３の範囲であり（平均±ＳＤ、グループ当たりｎ＝４）、これは、マウスの脳組織では能動輸送機構が機能していないことを示唆している。
Claims (30)
- 以下の式の化合物であって、
Ｒ２は、
- Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、
- Ｒ２が、
- Ｒ２が、
- 前記化合物が、
- 式：
- 前記化合物が、
- 式：
- 前記化合物が、
- 式：
- 前記化合物が、
- 式：
- 前記化合物が、
- 式：
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、疼痛の治療剤。
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、慢性疼痛の治療剤。
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、慢性腰痛の治療剤。
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、糖尿病性末梢神経障害疼痛の治療剤。
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、骨関節炎疼痛の治療剤。
- 疼痛を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 慢性疼痛を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 慢性腰痛を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 糖尿病性末梢神経障害疼痛を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 骨関節炎疼痛を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- 薬学的組成物を製造するための方法であって、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063021806P | 2020-05-08 | 2020-05-08 | |
| US63/021,806 | 2020-05-08 | ||
| PCT/US2021/030100 WO2021225878A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-04-30 | 4-(2,6-difluorophenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyri ml din-2 -amine derivatives as potentiators of th hmrgx1 receptor for the treatment of pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023524817A JP2023524817A (ja) | 2023-06-13 |
| JP7407971B2 true JP7407971B2 (ja) | 2024-01-04 |
Family
ID=76012049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022567583A Active JP7407971B2 (ja) | 2020-05-08 | 2021-04-30 | 疼痛の治療のためのｈＭｒｇＸ１受容体の増強剤としての４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11414389B2 (ja) |
| EP (1) | EP4146630B1 (ja) |
| JP (1) | JP7407971B2 (ja) |
| KR (1) | KR20230006563A (ja) |
| CN (1) | CN115803321A (ja) |
| AR (1) | AR122450A1 (ja) |
| AU (1) | AU2021268887B2 (ja) |
| BR (1) | BR112022022366A2 (ja) |
| CA (1) | CA3178068A1 (ja) |
| CL (1) | CL2022003097A1 (ja) |
| CO (1) | CO2022016014A2 (ja) |
| CR (1) | CR20220568A (ja) |
| EC (1) | ECSP22085947A (ja) |
| IL (1) | IL297974A (ja) |
| MX (1) | MX2022013982A (ja) |
| PE (1) | PE20231065A1 (ja) |
| TW (1) | TWI782504B (ja) |
| WO (1) | WO2021225878A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR122450A1 (es) * | 2020-05-08 | 2022-09-14 | Lilly Co Eli | Compuestos de (trifluorometil)pirimidin-2-amina |
| KR20240072258A (ko) * | 2021-11-08 | 2024-05-23 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | hMrgX1 수용체의 강화제로서의 중수소화 (트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 화합물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997044326A1 (en) | 1996-05-23 | 1997-11-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl pyrimidine derivatives |
| WO2002018374A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Glaxo Group Limited | Substituted pyrimidines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| JP2006528617A (ja) | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド | ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト |
| WO2008052072A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3637697A (en) * | 1965-11-01 | 1972-01-25 | Upjohn Co | 6-amino-1 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| DE3842177A1 (de) | 1988-12-15 | 1990-06-21 | Basf Ag | Substituierte sulfonylharnstoffe |
| DE19608831A1 (de) | 1996-03-07 | 1997-09-18 | Bayer Ag | Substituierte Thienylsulfonyl(thio)harnstoffe |
| US6326368B1 (en) * | 1996-03-27 | 2001-12-04 | Dupont Pharmaceuticals Company | Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof |
| US9567318B2 (en) * | 2009-08-17 | 2017-02-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Substituted pyrimidine compounds and uses thereof |
| CA2801032A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors |
| JP6424173B2 (ja) | 2013-02-04 | 2018-11-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｆｌａｐ調節因子 |
| EP3852533B8 (en) * | 2018-09-18 | 2024-07-17 | Gfb (Abc), Llc | Pyridazinones and methods of use thereof |
| CN113382986A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-09-10 | 黑钻治疗公司 | 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法 |
| US20220119361A1 (en) * | 2019-04-29 | 2022-04-21 | Solent Therapeutics, Llc | 3-amino-4h-benzo[e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide derivatives as inhibitors of mrgx2 |
| AR122450A1 (es) * | 2020-05-08 | 2022-09-14 | Lilly Co Eli | Compuestos de (trifluorometil)pirimidin-2-amina |
-
2021
- 2021-04-27 AR ARP210101133A patent/AR122450A1/es unknown
- 2021-04-27 TW TW110115060A patent/TWI782504B/zh active
- 2021-04-30 IL IL297974A patent/IL297974A/en unknown
- 2021-04-30 BR BR112022022366A patent/BR112022022366A2/pt unknown
- 2021-04-30 CA CA3178068A patent/CA3178068A1/en active Pending
- 2021-04-30 PE PE2022002605A patent/PE20231065A1/es unknown
- 2021-04-30 CR CR20220568A patent/CR20220568A/es unknown
- 2021-04-30 KR KR1020227042407A patent/KR20230006563A/ko active Search and Examination
- 2021-04-30 MX MX2022013982A patent/MX2022013982A/es unknown
- 2021-04-30 EP EP21726798.8A patent/EP4146630B1/en active Active
- 2021-04-30 CN CN202180046088.9A patent/CN115803321A/zh active Pending
- 2021-04-30 US US17/245,453 patent/US11414389B2/en active Active
- 2021-04-30 AU AU2021268887A patent/AU2021268887B2/en active Active
- 2021-04-30 JP JP2022567583A patent/JP7407971B2/ja active Active
- 2021-04-30 WO PCT/US2021/030100 patent/WO2021225878A1/en active Application Filing
-
2022
- 2022-07-25 US US17/872,185 patent/US11773067B2/en active Active
- 2022-11-07 CL CL2022003097A patent/CL2022003097A1/es unknown
- 2022-11-08 EC ECSENADI202285947A patent/ECSP22085947A/es unknown
- 2022-11-09 CO CONC2022/0016014A patent/CO2022016014A2/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997044326A1 (en) | 1996-05-23 | 1997-11-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl pyrimidine derivatives |
| WO2002018374A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Glaxo Group Limited | Substituted pyrimidines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| JP2006528617A (ja) | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ファーマジーン ラボラトリーズ リミテッド | ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト |
| WO2008052072A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4146630A1 (en) | 2023-03-15 |
| TWI782504B (zh) | 2022-11-01 |
| EP4146630B1 (en) | 2024-04-24 |
| US20220372003A1 (en) | 2022-11-24 |
| ECSP22085947A (es) | 2022-12-30 |
| JP2023524817A (ja) | 2023-06-13 |
| CR20220568A (es) | 2022-12-07 |
| WO2021225878A1 (en) | 2021-11-11 |
| US11773067B2 (en) | 2023-10-03 |
| TW202208340A (zh) | 2022-03-01 |
| PE20231065A1 (es) | 2023-07-12 |
| CA3178068A1 (en) | 2021-11-11 |
| MX2022013982A (es) | 2022-11-30 |
| AR122450A1 (es) | 2022-09-14 |
| CN115803321A (zh) | 2023-03-14 |
| AU2021268887A1 (en) | 2022-12-08 |
| CO2022016014A2 (es) | 2022-11-29 |
| US11414389B2 (en) | 2022-08-16 |
| US20210347738A1 (en) | 2021-11-11 |
| IL297974A (en) | 2023-01-01 |
| AU2021268887B2 (en) | 2024-04-04 |
| KR20230006563A (ko) | 2023-01-10 |
| BR112022022366A2 (pt) | 2022-12-13 |
| CL2022003097A1 (es) | 2023-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3989972B1 (en) | Glucagon-like peptide 1 receptor agonists | |
| ES2409833T3 (es) | Sal de dihidrógeno-fosfato de un antagonista del receptor D2 de prostaglandina. | |
| US11773067B2 (en) | (Trifluoromethyl)pyrimidine-2-amine compounds | |
| WO2019242766A1 (zh) | 氘代mgl-3196化合物及其用途 | |
| JPH0474351B2 (ja) | ||
| TWI824403B (zh) | 一種雜環化合物、其中間體、其製備方法及其應用 | |
| CN112469710A (zh) | 吡啶基及吡嗪基-（氮杂）吲哚磺酰胺 | |
| RU2720810C2 (ru) | Соли производного хиназолина и способ их получения | |
| JP5586606B2 (ja) | Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての同位体富化されたピリミジン−５−イル酢酸誘導体 | |
| WO2018090792A1 (zh) | 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
| JPH11292766A (ja) | 哺乳動物の心不全処置法、組成物およびキット | |
| CN110092779B (zh) | 一种取代的苯基化合物及其应用 | |
| SK287603B6 (sk) | 4-(2-Butylamino)-2,7-dimetyl-8-(2-metyl-6-metoxypyrid-3- yl)pyrazol-[1,5-a]-1,3,5-triazín, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny v terapii a na prípravu farmaceutickej kompozície a výrobok obsahujúci túto zlúčeninu | |
| KR20200091422A (ko) | 피리디논 유도체 및 선택적 alk-2 억제제로서의 그의 용도 | |
| WO2019228330A1 (zh) | 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物 | |
| JP2003527377A (ja) | ５−置換アリルピリミジン | |
| EA045321B1 (ru) | (трифторметил)пиримидин-2-аминовые соединения | |
| WO2024213088A1 (zh) | 嘧啶三并环衍生物的结晶及用途 | |
| WO2023081463A1 (en) | Deuterated (trifluoromethyl)pyrimidine-2-amine compounds as potentiators of the hmrgx1 receptor | |
| RU2799321C2 (ru) | Пиридинил- и пиразинил(аза)индолсульфонамиды | |
| CN117362231A (zh) | 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途 | |
| BR112021023923B1 (pt) | Compostos agonistas de receptor de peptídeo 1 similares a glucagon, e composições que os compreendem | |
| CZ82099A3 (cs) | Způsob zjištění čistoty a stálosti vzorku lanotriginu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221212 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221212 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231121 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231219 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7407971 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |