TWI782504B - (三氟甲基)嘧啶-2-胺化合物 - Google Patents

(三氟甲基)嘧啶-2-胺化合物 Download PDF

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TWI782504B
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達爾 林 史密斯
里奧納多 賴利 二世 維尼洛斯基
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Abstract

本發明提供一種式I化合物：
Figure 110115060-A0101-11-0001-1
其中R1 為氫或甲基；以及 R2 為：
Figure 110115060-A0101-11-0001-2
、
Figure 110115060-A0101-11-0001-3
或

Description

(三氟甲基)嘧啶-2-胺化合物
本發明係關於作為hMrgX1受體之增強劑的化合物；包含該等化合物之醫藥組合物；使用該等化合物治療疼痛之方法；及適用於合成該等化合物之中間物及方法。
據估計，僅在美國就有約20%成年人罹患慢性疼痛。慢性疼痛為成年人尋求醫療護理之最常見原因之一且與活動能力及每日活動之限制有關。不幸地是，慢性疼痛用當前療法通常難以治療且許多鎮痛劑與劑量限制性不良事件或成癮及濫用之嚴重風險相關，該等不良事件或嚴重風險可為其用於治療慢性疼痛之實質性障礙。因此，存在對新穎慢性疼痛療法，尤其對減少或有效消除此類副作用之治療的未滿足的需求。
美國專利第6,326,368 B1號揭示適用於治療各種病症，諸如抑鬱症、焦慮、藥物成癮及發炎性病症之作為促皮質素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的某些2-芳氧基-及2-芳基硫取代之嘧啶以及三𠯤及其衍生物。美國專利第5,100,459號揭示某些經取代之磺醯基脲及其中間物。W. Wangdong等人，ChemMedChem , 第10(1)卷, 57-61 (2015)揭示2-(環丙烷磺醯胺基)-N-(2-乙氧基苯基)苯甲醯胺，ML382作為MrgX1之強力及選擇性正向立體異位調節劑。
需要疼痛，包括慢性疼痛之替代治療。另外，需要作為hMrgX1受體之增強劑的化合物。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物：
Figure 02_image010
其中R1 為氫或甲基；以及 R2 為：
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，R1 為氫。
在一實施例中，R1 為甲基。
在一實施例中，R2 為：
Figure 02_image014
。
在一實施例中，R2 為：
Figure 02_image016
。
在一實施例中，R2 為：
Figure 02_image018
。
在一特定實施例中，化合物為：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，化合物為：
Figure 02_image022
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，化合物為：
Figure 02_image024
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，化合物為：
Figure 02_image026
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，化合物為：
Figure 02_image028
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中，化合物為：
Figure 02_image030
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明亦提供一種治療需要此類治療之患者之疼痛的方法，其包含向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明進一步提供一種治療需要此類治療之患者之慢性疼痛的方法，其包含向該患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明進一步提供一種治療需要此類治療之患者之慢性下背痛的方法，其包含向該患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明進一步提供一種治療需要此類治療之患者之糖尿病性周邊神經痛的方法，其包含向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明進一步提供一種治療需要此類治療之患者之骨關節炎疼痛之方法，其包含向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明進一步提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。在一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛。在一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療慢性疼痛。
在一實施例中，本發明亦提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療疼痛之藥劑。在一實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療慢性疼痛之藥劑。
在一實施例中，本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一實施例中，本發明進一步提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含摻合式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一實施例中，本發明亦涵蓋用於合成式I化合物之新穎中間物及方法。
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2020年5月8日申請之美國臨時申請案第63/021,806號之權益，該案之揭示內容以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」或「以治療(to treat)」包括限制、減緩、停止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重程度。
如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物，尤其人類。
如本文所用，術語「有效量」係指當向患者投與單個或多個劑量時，在診斷或治療下於患者中提供所要效果之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量。
有效量可由熟習此項技術者利用已知技術及根據類似情形下所得之觀測結果來確定。在確定用於患者之有效量時，主治診斷醫師考慮許多因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；涉及程度或疾病或病症之嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與之製劑之生物可用性特徵；所選擇之給藥方案；相伴的藥物療法之使用；及其他相關情況。
本發明之化合物經調配為以任何使得化合物具有生物可用性之途徑投與的醫藥組合物。最佳地，此類組合物用於經口投與。用於製備其之此類醫藥組合物及方法為此項技術中所熟知(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen編, 第22版, Pharmaceutical Press, 2012)。
以下製備中所描述之某些中間物可含有一或多個氮保護基。應理解，保護基可按熟習此項技術者所瞭解，視待執行之特定反應條件及特定變換而定。保護及脫除保護基條件已為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第四版, Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如藉由使本發明化合物之適當游離鹼、適當醫藥學上可接受之酸在適合溶劑(諸如乙醚)中在此項技術中熟知之標準條件下反應形成。另外，可在氮保護基脫除保護基的同時進行此類醫藥學上可接受之鹽之形成。參見例如「Salt selection for basic drugs,」International Journal of Pharmaceutics ,33 : 201-217 (1986)；Bastin, R.J.等人, 「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,」Organic Process Research and Development ,4 : 427-435 (2000)；及Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences ,66 : 1-19, (1977)。
特定縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「BAM8-22」係指牛腎上腺髓質肽8-22；「Cat. #」係指目錄號；「CRC」係指濃度反應曲線；「DMEM」係指杜爾貝科氏改良之伊格爾培養基(Dulbecco's modified eagle media)；「DMSO」係指二甲亞碸；「DPBS」係指杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline)；「EC50 」係指在規定的暴露時間之後獲得基線值與最大值之間的半最大反應的試劑之有效濃度；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「ESMS」係指電噴質譜分析；「FBS」係指胎牛血清；「g」係指公克；「h」係指小時；「HEC」係指羥基乙基纖維素；「HEK293」係指人類胚胎腎293細胞；「HEPES」係指(4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙烷磺酸)；「hMrgX1」係指人類MrgX1受體；「HTRF」係指均相時間分辨螢光；「IP1」係指單磷酸肌醇酯；「Kp , uu 」係指未結合腦-血漿分配係數；「LC-ESMS」係指液相層析電噴質譜分析；「min」係指分鐘；「mL」係指毫升；「Me」係指甲基；「mol」係指莫耳；「mmol」係指毫莫耳；「nm」係指奈米；「nmol」係指奈莫耳；「m/z」係指質譜之質荷比；「n,」擋在生物學資料之情形中時係指輪數或測試時間數；「PBS」係指磷酸鹽緩衝生理食鹽水；「rpm」係指轉數/分鐘；「SD」係指標準差；「SEM」係指平均值之標準誤差；「U/mL」係指單位/mL。
通用化學方法 可藉由一般技術者已知的各種程序來製備本發明之化合物或其鹽，其中一些在以下流程、製備方案及實例中加以說明。一般技術者認識到，所描述之各途徑中之特定合成步驟可以不同方式組合或與不同流程之步驟結合以製備本發明之化合物或其鹽。以下流程中各步驟之產物可利用此項技術中熟知之習知方法回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨及結晶。在以下流程中，除非另外指示，否則所有取代基均如先前所定義。試劑及起始物質為一般技術者容易獲得的。以下流程、製備方案、實例及分析進一步說明本發明，但不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
流程 1
Figure 02_image032
流程1描繪式I化合物(R1 =H或CH3 ；R2 =2,6-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基或4-氰基-2,6-二氟苯基)經親核芳香族取代之一般製備，如一般技術者所熟知。另外，式I化合物可經由此項技術中充分描述之過渡金屬(例如銅、鎳或鈀介導之)交叉偶合或烏爾曼型反應(Ullmann-type reaction)製備。
可商業購買在4-位置處具有適當離去基(LG)(例如LG=Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)之2-胺基-6-三氟甲基-5-取代之嘧啶起始物質。或者，一般技術者應瞭解，適當起始物質可在此項技術中充分記載之多種技術下製備，諸如胍與適當的經5-取代之4,4,4-三氟-2-甲基-3-側氧基丁酸酯(R1 = H、CH3 )在鹼性條件下脫水環化。將隨後環化之2-胺基-6-三氟甲基-4-羥基-5-取代之嘧啶轉化為處於4-位置之適當LG為一般技術者所熟知的。
製備及實例 以下製備及實例進一步說明本發明且代表本發明之化合物之典型合成。試劑及起始物質容易獲得或可由一般技術者容易地合成。應理解，製備及實例以說明而非限制之方式闡述，且一般技術者可進行各種修改。
LC-ES/MS在AGILENT® HP1100液相層析系統上進行。電噴霧質譜量測在接合至HP1100 HPLC之質量選擇性偵測器四極質譜儀上進行。LC-MS條件(低pH)：管柱：PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.1 × 50 mm 3.0 μm；梯度：3分鐘內5至100% B，接著100% B持續0.75分鐘；管柱溫度：50℃ +/-10℃；流動速率：1.2 mL/min；溶劑A：具有0.1% HCOOH之去離子水；溶劑B：具有0.1%甲酸之ACN；波長214 nm。替代性LC-MS條件(高pH)：管柱：XTERRA® MS C18管柱2.1×50 mm，3.5 μm；梯度：5%溶劑A持續0.25分鐘，3分鐘內5%至100%溶劑B之梯度，且100%溶劑B持續0.5分鐘或3分鐘內10%至100%溶劑B，且100%溶劑B持續0.75分鐘；管柱溫度：50℃+/-10℃；流動速率：1.2 mL/min；溶劑A：10 mM NH4 HCO3 pH 9；溶劑B：ACN；波長：214 nm。
製備1 4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image034
將2-胺基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(500 mg，2.4 mmol)及4-溴-2,6-二氟苯酚(616 mg，2.9 mmol)合併至微波小瓶中且添加ACN (10 mL)。添加碳酸鉀(665 mg，4.8 mmol)，密封小瓶，且在微波反應器中在160℃下加熱1小時。冷卻反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過濾且減壓蒸發所得濾液。藉由矽膠急驟層析，使用5至100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化所得殘餘物，在所需層析溶離份進行溶劑蒸發之後獲得標題化合物(789 mg，89%產率)。ESMS (m/z,79 Br/81 Br): 370/372 [M+H]。
製備2 2-胺基-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇
Figure 02_image036
將甲醇鈉於甲醇中之25%溶液(5.5 mL，24 mmol)添加至4,4,4-三氟-2-甲基-3-側氧基-丁酸乙酯(4 g，20 mmol)及胍(1.2 g，20 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌23小時。減壓蒸發反應混合物。將所得白色固體溶解於水(20 mL)中且用乙酸(2 mL)酸化。藉由真空過濾收集所得產物，用水洗滌兩次，且在真空下乾燥所得濾餅，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，60%產率)。ESMS (m/z): 194 [M+H]。
製備3 4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image038
在微波小瓶中，將磷醯氯(5.5 mL，59 mmol)添加至2-胺基-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(2.3 g，11.9 mmol)。在微波反應器中，在110℃下加熱反應混合物30分鐘。將反應混合物倒於冰上，用5 M NaOH水溶液(50 mL)鹼化，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，過濾，且減壓蒸發所得濾液。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由矽膠急驟層析純化，用10%至25%乙酸乙酯/己烷溶離，在蒸發所需層析溶離份之後獲得呈白色固體狀之標題化合物(813 mg，32%產率)。ESMS (m/z,35 Cl/37 Cl): 212/214 [M+H]。
製備4 4-氯-5-碘-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image040
在0℃下將含4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(5 g，25.2 mmol)之乙酸(300 mL)與N-碘代丁二醯亞胺(32.0 g，138 mmol)合併。在70℃下加熱及攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應物且用水(120 mL)淬滅。用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由急驟層析純化粗產物獲得4.8 g (53%產率)呈黃色固體狀之標題產物。ES/MS m/z 324[M+H]+
製備5 4-((2-胺基-5-碘-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈
Figure 02_image042
在DMF (35 mL)中合併4-氯-5-碘-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.5 g，7.0 mmol，90質量%)及3,5-二氟-4-羥基-苯甲腈(1.33 g，8.49 mmol)且添加碳酸鉀(2.88 g，20.8 mmol)。在90℃下加熱反應混合物3小時。冷卻反應混合物且用水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，且用鹽水(50 mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由急驟層析純化粗產物獲得2.6 g (76%產率)呈白色固體狀之標題產物。ES/MS m/z 443[M+H]+
實例1 4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image044
在微波小瓶中，將三級丁醇鉀(270 mg，2.4 mmol)添加至2-胺基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(395 mg，2.0 mmol)及2,6-二氟苯酚(289 mg，2.2 mmol)於ACN (8.0 mL)中之溶液中。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物30分鐘。經矽藻土過濾反應混合物且減壓蒸發濾液。將所得殘餘物溶解於含有少量甲醇之二氯甲烷中且藉由矽膠急驟層析，用5%至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化混合物，以在所需層析溶離份進行溶劑蒸發之後獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物(512 mg，88%產率)。ESMS (m/z): 292 [M+H]。
實例2 4-(2,4,6-三氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶2-胺
Figure 02_image046
在500 mL圓底燒瓶中，將碳酸鉀(26.9 g，194.7 mmol)添加至2-胺基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(19.55 g，97 mmol)及2,4,6-三氟苯酚(15.2 g，97.5 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中。將反應混合物在80℃下加熱16 h。反應混合物用水(500 ml)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 500 ml)萃取。經合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液(2 × 800 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮所得濾液。藉由矽膠急驟層析，用0-37%乙酸乙酯/石油醚之梯度溶離純化所得殘餘物，在蒸發所需層析溶離份之後獲得呈黃色固體狀之標題化合物(15.9 g，53%產率)。ESMS (m/z): 310 [M+H]。
實例3 4-[2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基-3,5-二氟-苯甲腈
Figure 02_image048
在微波小瓶中合併4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(300 mg，0.8 mmol)、氰化鋅(291 mg，2.4 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (188 mg，162 nmol)且添加N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)。密封小瓶且在加熱組中加熱至100℃隔夜。冷卻反應物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過濾且減壓蒸發所得濾液。藉由矽膠急驟層析，使用5至100%乙酸乙酯/己烷之梯度純化所得殘餘物，在所需層析溶離份進行溶劑蒸發之後獲得標題化合物(200 mg，78%產率)。ESMS (m/z): 317 [M+H]。
實例4 5-甲基-4-(三氟甲基)-6-(2,4,6-三氟苯氧基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image050
在微波小瓶中，將三級丁醇鉀(69 mg，0.6 mmol)添加至4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(106 mg，0.5 mmol)及2,4,6-三氟苯酚(84 mg，0.6 mmol)於CAN (2.0 mL)中之溶液中。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物30分鐘。過濾反應混合物且在空氣流下蒸發所得濾液。將所得殘餘物溶解於1:1二氯甲烷/甲醇中且藉由矽膠急驟層析純化，用5%至10%乙酸乙酯/己烷溶離，在所需層析溶離份進行溶劑蒸發之後獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(154 mg，95%產率)。ESMS (m/z): 324 [M+H]。
實例5 4-[2-胺基-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基-3,5-二氟-苯甲腈
Figure 02_image052
在1,4-二㗁烷(25 mL)中合併4-((2-胺基-5-碘-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲腈(1.2 g，2.4 mmol，90%純度)及三甲基硼氧雜環己烷(2.5 g，10 mmol，50%質量)，且隨後添加碳酸銫(2.4 g，7.4 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (580 mg, 0.486855 mmol)且在氮氣下將反應物加熱至120℃持續2小時。冷卻反應混合物且用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併有機層且用鹽水(30 mL×2)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮。首先藉由急驟矽膠層析純化粗產物，且隨後藉由製備型HPLC(儀器DD，方法管柱Xtimate C18 150×40 mm×10 μm，條件水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN開始B 50%，結束B 80%，10分鐘梯度時間(min) 10，100% B，保持時間(min) 2，流動速率60 mL/min)進一步純化。將所獲得之流體合併，濃縮移除大部分CH3 CN且接著凍乾，獲得481 mg(產率60%)呈白色固體狀之標題化合物。ES/MS (m/z): 331 (M+H)。
實例6 4-(2,6-二氟苯氧基)-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image054
在微波小瓶中，將三級丁醇鉀(69 mg，0.6 mmol)添加至4-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(106 mg，0.5 mmol)及2,6-二氟苯酚(72 mg，0.6 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物30分鐘。過濾反應混合物且在空氣流下蒸發所得濾液。藉由逆相層析純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(124 mg，81%產率)。ESMS (m/z): 306 [M+H]。
藉由 HTRF 進行 的用於測定針對 hMrgX1 之 EC50 的 IP1 細胞分析法 細胞塗鋪 ：穩定表現重組人類MrgX1受體之HEK293細胞在培養燒瓶(Corning，T150)中，使用含有以下之生長培養基擴增：具有麩醯胺之DMEM (GIBCOTM ，目錄號11960-044)，補充有10%熱不活化FBS (HyCloneTM，目錄號CH30073)、1%青黴素/鏈黴素(HyCloneTM ，目錄號SV30010；含10,000 U/mL青黴素；10,000 μg/mL鏈黴素之0.85% NaCl)、20mM HEPES (GIBCOTM ，目錄號15630122)及0.3 mg/mL G418 (GIBCOTM ，目錄號11811031)。當細胞單層達成80至90%匯合之程度時，單層用10 mL DPBS (HyCloneTM ，目錄號14190-144)洗滌一次，使用TrypLETM 表現酶細胞解離培養基(GIBCOTM ，目錄號12605-010)解離，且藉由添加10 mL DPBS稀釋。將解離之細胞轉移至無菌50 mL錐形管，藉由以300×g離心粒化以移除生長及解離培養基，且在DMEM中稀釋至1M細胞/毫升用於塗鋪。
IP1 效能及功效測定 ：將測試化合物溶解於DMSO中直至10 mM之濃度且在DMSO中連續稀釋以獲得10點濃度反應儲備液稀釋盤。自細胞盤移除生長培養基，且將儲備液10點稀釋盤稀釋至培養基中且以比30 µM最大值之最終測試濃度高2×之濃度將其衝壓至細胞盤中。內源性促效劑BAM8-22 (Tocris-BioScience® 目錄號1763)在細胞盤中稀釋至在最小值n = 3時獨立測定之EC15 ，且在室溫下培育120分鐘。隨後，將IP-One Gq套組(CisBio目錄號62IPAPEC)供應之溶解緩衝液中各一半體積的抗IP1穴狀化合物及d2標記之IP1添加至細胞盤中以起始細胞溶解，且在室溫下在暗處培育60分鐘。彼時，在620及665 nm(雷射激發之後約100 μs)下測定螢光。
資料分析 ：螢光比根據在620 nm相對於665 nm之螢光發射的比率測定，且遵照製造商說明使用獨立盤中產生之IP1標準曲線轉化成IP1濃度。隨後繪製隨化合物濃度變化之IP1濃度。增效劑效能(EC50 )定義為在EC15 之內源性促效劑BAM8-22存在下，導致藉由飽和濃度之BAM8-22實現IP1濃度提高50%的化合物濃度，且藉由使用Genedata軟體(GeneData AG, Basel Switzerland)將以下等式與10點CRC擬合來測定，其中y為針對給定化合物濃度測定之IP1濃度，[L]表示測試化合物之濃度且Max為飽和濃度之BAM8-22實現的最大提高： Y=Max*[L]/(EC50 + [L]) EC50 值報導為以nM為單位之幾何平均值(SEM，n)。表 1 . 實例 1 至 6 之化合物針對 hMrgX1 IP - 1 之相對 EC50
實例 相對EC50 (SEM, n) (nM) Max (平均值+ SEM) (nM)
1 72 (30, 4) 98+ 5.3, n=4
2 61 (26, 4) 109+ 9.2, n=4
3 104 (26, 13) 109+ 2.5, n=13
4 40 (8, 5) 125+ 7.9, n=5
5 82, n=1 120
6 38 (3, 3) 103+ 1.9, n=3
表1顯示實例1至6之化合物之分析中實現的相對EC50 及最大刺激，指示此等化合物為hMrgX1之增效劑。
小鼠中 Kp , uu , 腦 之活體內測定 未結合之腦-血漿分配係數(Kp , uu , 腦 )為用於評估化合物跨越血腦屏障(BBB)之能力的關鍵藥物動力學參數之一。其通常使用以下方法在臨床前物種中量測。Kp , uu , 腦 值指示血漿中跨越BBB分配之游離藥物的分率。
個體 ：此等研究之個體為測試時8至10週齡之間的12隻雄性C57Bl/6小鼠(Envigo, Indianapolis, IN, USA)。小鼠分4組圈養於高密度塑膠飼養籠中。可隨意獲得食物及水。該等房間維持在73℉下，具有30-70%相對濕度且保持在0600至1800 h之光/暗循環。
試劑 ：實例2之化合物在含1% HEC、0.25% TWEEN® 80、0.05% DOWSIL™媒劑之水中在0.3、1及3 mg/ml下製備。製備之化合物在水浴中音波處理30分鐘直至形成懸浮液為止。對於各別3、10或30 mg/kg劑量，以10 ml/kg向小鼠給藥。
給藥及組織收集 ：對於此實驗，每個給藥組之四隻小鼠接受以下任一者之經口給藥：3、10或30 mg/kg之實例2之化合物。在給藥後2小時經CO2 窒息對小鼠實施安樂死，經心臟穿刺收集血漿樣品，且移除小鼠之腦，稱重且在乾冰上冷凍。血液樣品儲存於濕冰上之EDTA管中且以15k rpm離心10分鐘。收集血漿，塗鋪在96孔盤中，且在-80℃下冷凍。
藥物動力學取樣 ：使用LC-MS/MS方法(Q2 Solutions, Indianapolis, IN, USA)針對實例2分析所獲得之血漿及腦樣品。使用蛋白質沈澱提取血漿樣品。定量下限為25 ng/mL，且定量上限為5000 ng/mL。將腦樣品均質化，且使用蛋白質沈澱萃取分析物。定量下限為4 ng/g且定量上限為200000 ng/g。
血漿及腦蛋白質結合之測定 ：如別處所描述，使用平衡滲析活體外測定大鼠血漿及腦勻漿蛋白質結合[Zamek-Gliszczynski等人, J Pharm Sci, 101:1932-1940, 2012]。結果報導為血漿(fu , 血漿 )及腦(fu , 腦 )中未結合之溶離份，其接著用於如下文所描述計算Kp , uu , 腦 。實例2之小鼠fu , 血漿 及fu , 腦 分別測得為0.0421及0.0181。
分析及結果 ：自以下表現計算各時間點之Kp , uu , 腦 ，其中個別組分來源於如上文所述進行之活體外及活體內量測之組合：
Figure 02_image056
其中C總 , 腦 、Cu , 腦 、C總 , 血漿 及Cu , 血漿 為總計及未結合之腦及血漿濃度，且fu , 腦 及fu , 血漿 分別係腦及血漿中之未結合的溶離份。表 2 . 小鼠中 3 、 10 及 30 mg / kg 經口劑量後的實例 2 之血漿及腦濃度。
時間點 (小時) 劑量組(mg/kg) 總腦濃度 (C總, 腦 ) (nM) ±SD 總血漿濃度 (C總 , 血漿 ) (nM) ±SD 未結合之腦濃度 (Cu, 腦 ) (nM)* ±SD 未結合之血漿濃度 (Cu, 血漿 ) (nM)^ ±SD Kp,uu, 腦
2 3 972±353 809±140 17.6±6.39 34.1±5.94 0.506±0.107
2 10 3900±1800 2770±651 55.4±32.5 117±27.4 0.586±0.116
2 30 13700± 4200 9700± 2410 248± 75.9 409 ± 101 0.601±.0553
*使用0.0181之小鼠fu , 腦 值及0.0421之^小鼠fu , 血漿 值，如上文所述。
未結合之血漿濃度及未結合之腦濃度顯示血漿及腦兩者中之劑量相關增加，指示實例2之化合物跨越血腦屏障且在小鼠中經口投與後2小時具有中心外顯率。跨各劑量組在血漿及腦暴露中似乎存在劑量比例。實例2之化合物的平均未結合之腦與未結合之血漿比(Kp,uu-腦)在0.506 ± 0.1至0.601 ± 0.0553 (平均值 ± SD，n = 4/組)範圍內；表明主動輸送機構在小鼠之腦組織中不具操作性。
Figure 110115060-A0101-11-0002-9

Claims (25)

  1. 一種下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 110115060-A0305-02-0022-1
     其中R1為氫或甲基；以及R2為：
    Figure 110115060-A0305-02-0022-2
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為：
    Figure 110115060-A0305-02-0022-3
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為：
    Figure 110115060-A0305-02-0022-4
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為：
    Figure 110115060-A0305-02-0023-5
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 110115060-A0305-02-0023-6
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
    Figure 110115060-A0305-02-0023-7
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 110115060-A0305-02-0023-8
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
    Figure 110115060-A0305-02-0023-9
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 110115060-A0305-02-0024-10
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
    Figure 110115060-A0305-02-0024-11
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 110115060-A0305-02-0024-12
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
    Figure 110115060-A0305-02-0024-13
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 110115060-A0305-02-0024-14
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
    Figure 110115060-A0305-02-0025-15
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 110115060-A0305-02-0025-16
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為：
    Figure 110115060-A0305-02-0025-17
  19. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療疼痛之藥劑。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療慢性疼痛之藥劑。
  21. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療慢性下背痛之藥劑。
  22. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 途，其用於製造用以治療糖尿病性周邊神經痛之藥劑。
  23. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療骨關節炎疼痛之藥劑。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  25. 一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含摻合如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
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