KR20230006563A - 통증의 치료를 위한 hMrgX1 수용체의 강화제로서의 4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 유도체 - Google Patents

통증의 치료를 위한 hMrgX1 수용체의 강화제로서의 4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 유도체 Download PDF

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대릴 린 스미스
레오나르드 래리 주니어. 위너로스키
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 만성 통증, 만성 요통, 당뇨병성 말초 신경병증성 통증 및 골관절염 통증을 포함한 통증을 치료하는 데 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00044

여기서 R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는

Description

통증의 치료를 위한 hMrgX1 수용체의 강화제로서의 4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 유도체
본 발명은 hMrgX1 수용체의 강화제인 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 사용하여 통증을 치료하는 방법, 및 상기 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
미국에서만 성인 중 약 20%가 만성 통증을 앓고 있는 것으로 추정된다. 만성 통증은 성인이 의료 관리를 추구하는 가장 흔한 이유 중 하나이고, 이동성 및 일상 활동에서의 제한과 연관된다. 불행하게도, 만성 통증은 종종 현행 요법에 대해 불응성이고, 많은 진통제는 용량-제한 유해 사건 또는 중독 및 오용의 심각한 위험과 연관되며, 이는 만성 통증을 치료하는 데 있어서의 그의 사용에 대한 실질적인 장벽일 수 있다. 따라서, 신규 만성 통증 요법, 특히 이러한 유해 효과가 감소되거나 효과적으로 제거된 치료에 대한 미충족 필요가 존재한다.
미국 특허 번호 6,326,368 B1은 다양한 장애, 예컨대 우울증, 불안, 약물 중독 및 염증성 장애를 치료하는 데 유용한 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체 길항제로서의 특정 2-아릴옥시- 및 2-아릴티오치환된 피리미딘 및 트리아진 및 그의 유도체를 개시한다. 미국 특허 번호 5,100,459는 특정 치환된 술포닐우레아 및 그의 중간체를 개시한다. 문헌 [W. Wangdong, et al., ChemMedChem, vol 10(1), 57-61 (2015)]은 MrgX1의 강력하고 선택적인 양성 알로스테릭 조정제로서 2-(시클로프로판술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)벤즈아미드, ML382를 개시한다.
만성 통증을 포함한 통증의 대안적 치료가 필요하다. 또한, hMrgX1 수용체의 강화제인 화합물이 필요하다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는
Figure pct00002
이다.
한 실시양태에서, R1은 수소이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00003
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00004
이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00005
이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00006
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00007
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00008
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00009
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00010
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00011
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 만성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 만성 통증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 만성 요통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 만성 요통을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병성 말초 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 당뇨병성 말초 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 골관절염 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골관절염 통증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 만성 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 통증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 만성 통증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 신규 중간체 및 방법을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료", 또는 "치료하기 위한"은 기존 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 억제하거나, 저속화시키거나, 정지시키거나, 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여시에, 진단 또는 치료 하에 있는 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
유효량은 공지된 기술을 사용하고 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는 데 있어서, 환자의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정한 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 담당 진단의에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물은 화합물을 생체이용가능하게 만드는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로 제제화된다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
하기 제조예에 기재된 특정 중간체는 1개 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 보호기는 특정한 반응 조건 및 수행되는 특정한 변환에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 보호 및 탈보호 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중에서 본 발명의 화합물의 적절한 유리 염기, 적절한 제약상 허용되는 산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 추가로, 이러한 제약상 허용되는 염의 형성은 질소 보호기의 탈보호시에 동시에 일어날 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다.
특정 약어는 하기와 같이 정의된다: "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "BAM8-22"는 소 부신 수질 펩티드 8-22를 지칭하고; "Cat. #"는 카탈로그 번호를 지칭하고; "CRC"는 농도-반응 곡선을 지칭하고; "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "DPBS"는 둘베코 포스페이트-완충 염수를 지칭하고; "EC50"은 기준선과 명시된 노출 시간 후 최대치 사이의 반수-최대 반응을 제공하는 작용제의 유효 농도를 지칭하고; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하고; "ESMS"는 전기분무 질량 분광측정법을 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "g"는 그램을 지칭하고; "h"는 시간을 지칭하고; "HEC"는 히드록시에틸셀룰로스를 지칭하고; "HEK293"은 인간 배아 신장 293 세포 또는 세포들을 지칭하고; "HEPES"는 (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)을 지칭하고; "hMrgX1"은 인간 MrgX1 수용체를 지칭하고; "HTRF"는 균질 시간 분해 형광을 지칭하고; "IP1"은 이노시톨 모노포스페이트를 지칭하고; "Kp,uu"는 미결합 뇌-대-혈장 분배 계수를 지칭하고; "LC-ESMS"는 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광측정법을 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "mL"는 밀리리터를 지칭하고; "Me"는 메틸을 지칭하고; "mol"은 몰을 지칭하고; "mmol"은 밀리몰을 지칭하고; "nm"은 나노미터를 지칭하고; "nmol"은 나노몰을 지칭하고; "m/z"는 질량 분광분석법에 대한 질량-대-전하 비를 지칭하고; "n"은, 생물학적 데이터와 관련하여, 실행의 수 또는 시험된 횟수를 지칭하고; "PBS"는 포스페이트-완충 염수를 지칭하고; "rpm"은 분당 회전수를 지칭하고; "SD"는 표준 편차를 지칭하고; "SEM"은 평균의 표준 오차를 지칭하고; "U/mL"는 밀리리터당 단위를 지칭한다.
일반적 화학
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부는 아래 반응식, 제조예, 및 실시예에 예시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계가 상이한 방식으로 또는 상이한 반응식으로부터의 단계와 함께 조합되어 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다는 것을 인식한다. 하기 반응식에서의 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 포함한 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 하기 반응식에서, 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 이용가능하다. 하기 반응식, 제조예, 실시예, 및 검정은 본 발명을 추가로 예시하지만, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
반응식 1
Figure pct00012
반응식 1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 친핵성 방향족 치환을 통한 화학식 I의 화합물 (R1 = H 또는 CH3; R2 = 2,6-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 또는 4-시아노-2,6-디플루오로페닐)의 일반적 제조를 도시한다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 널리 기재된 바와 같이 전이-금속 (예를 들어, 구리-, 니켈- 또는 팔라듐-매개) 교차-커플링 또는 울만-유형 반응을 통해 제조될 수 있다.
4-위치에 적절한 이탈기 (LG)를 갖는 2-아미노-6-트리플루오로메틸-5-치환된 피리미딘 출발 물질 (예를 들어, LG = Cl, Br, I, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트)은 상업적으로 구입할 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 출발 물질이 관련 기술분야에 널리 기록된 다양한 기술, 예컨대 염기성 조건 하에 적절한 5-치환된 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소-부탄산 에스테르 (R1 = H, CH3)를 사용한 구아니딘의 탈수 고리화 하에 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 후속 고리화된 2-아미노-6-트리플루오로메틸-4-히드록시-5-치환된 피리미딘의 4-위치에서의 적절한 LG로의 전환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 인식되어 있다.
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 이용가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제조예 및 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제시되고, 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
LC-ES/MS는 애질런트(AGILENT)® HP1100 액체 크로마토그래피 시스템 상에서 수행하였다. 전기분무 질량 분광측정법 측정은 HP1100 HPLC에 접속된 질량 선택성 검출기 사중극자 질량 분광계 상에서 수행하였다. LC-MS 조건 (낮은 pH): 칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 제미니(GEMINI)® NX C18 2.1 x 50 mm 3.0 μm; 구배: 3분 내에 5-100% B, 이어서 0.75분 동안 100% B 칼럼 온도: 50℃+/-10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 0.1% HCOOH를 갖는 탈이온수; 용매 B: 0.1% 포름산을 갖는 ACN; 파장 214 nm. 대안적 LC-MS 조건 (높은 pH): 칼럼: 엑스테라(XTERRA)® MS C18 칼럼 2.1 x 50 mm, 3.5 μm; 구배: 0.25분 동안 5%의 용매 A, 3분 내에 5%에서 100%의 용매 B 및 0.5분 동안 100%의 용매 B 또는 3분 내에 10%에서 100%의 용매 B 및 0.75분 동안 100%의 용매 B의 구배; 칼럼 온도: 50℃+/-10℃; 유량: 1.2 mL/분; 용매 A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; 용매 B: ACN; 파장: 214 nm.
제조예 1
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00013
2-아미노-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (500 mg, 2.4 mmol) 및 4-브로모-2,6-디플루오로페놀 (616 mg, 2.9 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 합하고, ACN (10 mL)을 첨가하였다. 탄산칼륨 (665 mg, 4.8 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제하여, 목적 크로마토그래피 분획의 용매 증발 후에 표제 화합물 (789 mg, 89% 수율)을 수득하였다. ESMS (m/z, 79Br/81Br): 370/372 [M+H].
제조예 2
2-아미노-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올
Figure pct00014
메탄올 중 소듐 메톡시드의 25% 용액 (5.5 mL, 24 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소-부타노에이트 (4 g, 20 mmol) 및 구아니딘 (1.2 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 백색 고체를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (2 mL)으로 산성화시켰다. 생성된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 세척하고, 생성된 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.3 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESMS (m/z): 194 [M+H].
제조예 3
4-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00015
마이크로웨이브 바이알에서, 포스포릴 클로라이드 (5.5 mL, 59 mmol)를 2-아미노-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (2.3 g, 11.9 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 5 M 수성 NaOH (50 mL)로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 10-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여, 목적 크로마토그래피 분획의 증발 후에 표제 화합물 (813 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESMS (m/z, 35Cl/37Cl): 212/214 [M+H].
제조예 4
4-클로로-5-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00016
0℃에서 아세트산 (300 mL) 중 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (5 g, 25.2 mmol)을 N-아이오도숙신이미드 (32.0 g, 138 mmol)와 합하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (120 mL)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 4.8 g (53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 324[M+H]+
제조예 5
4-((2-아미노-5-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)옥시)-3,5-디플루오로벤조니트릴
Figure pct00017
DMF (35 mL) 중에서 4-클로로-5-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (2.5 g, 7.0 mmol, 90 질량%) 및 3,5-디플루오로-4-히드록시-벤조니트릴 (1.33 g, 8.49 mmol)을 합하고, 탄산칼륨 (2.88 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2.6 g (76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z 443[M+H]+
실시예 1
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00018
마이크로웨이브 바이알에서, 포타슘 tert-부톡시드 (270 mg, 2.4 mmol)를 ACN (8.0 mL) 중 2-아미노-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (395 mg, 2.0 mmol) 및 2,6-디플루오로페놀 (289 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-20% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키면서 정제하여, 목적 크로마토그래피 분획의 용매 증발 후에 표제 화합물 (512 mg, 88% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. ESMS (m/z): 292 [M+H].
실시예 2
4-(2,4,6-트리플루오로페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00019
500-mL 둥근 바닥 플라스크에서, 탄산칼륨 (26.9 g, 194.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 2-아미노-4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (19.55 g, 97 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로페놀 (15.2 g, 97.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (2 x 800 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-37% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배로 용리시키면서 정제하여, 목적 크로마토그래피 분획의 증발 후에 표제 화합물 (15.9 g, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESMS (m/z): 310 [M+H].
실시예 3
4-[2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시-3,5-디플루오로-벤조니트릴
Figure pct00020
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (300 mg, 0.8 mmol), 시안화아연 (291 mg, 2.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (188 mg, 162 nmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 가열 블록에서 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제하여, 목적 크로마토그래피 분획의 용매 증발 후에 표제 화합물 (200 mg, 78% 수율)을 수득하였다. ESMS (m/z): 317 [M+H].
실시예 4
5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-6-(2,4,6-트리플루오로페녹시)피리미딘-2-아민
Figure pct00021
마이크로웨이브 바이알에서, 포타슘 tert-부톡시드 (69 mg, 0.6 mmol)를 ACN (2.0 mL) 중 4-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (106 mg, 0.5 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로페놀 (84 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과물을 공기의 스트림 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 1:1 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여, 목적 크로마토그래피 분획의 용매 증발 후에 표제 화합물 (154 mg, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESMS (m/z): 324 [M+H].
실시예 5
4-[2-아미노-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시-3,5-디플루오로-벤조니트릴
Figure pct00022
1,4-디옥산 (25 mL) 중에서 4-((2-아미노-5-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)옥시)-3,5-디플루오로벤조니트릴 (1.2 g, 2.4 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸보록신 (2.5 g, 10 mmol, 50% 질량)을 합한 다음, 탄산세슘 (2.4 g, 7.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (580 mg, 0.486855 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (30 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 먼저 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (기기 DD, 방법 칼럼 엑스티메이트 C18 150*40 mm*10 um, 조건 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN 시작 B 50%, 종료 B 80%, 10분 구배 시간 (분) 10, 100% B, 유지 시간 (분) 2, 유량 60 mL/분)에 의해 추가로 정제하였다. 수득한 유동을 합하고, 농축시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물 481 mg (60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 331 (M+H).
실시예 6
4-(2,6-디플루오로페녹시)-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00023
마이크로웨이브 바이알에서, 포타슘 tert-부톡시드 (69 mg, 0.6 mmol)를 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 4-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (106 mg, 0.5 mmol) 및 2,6-디플루오로페놀 (72 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과물을 공기의 스트림 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESMS (m/z): 306 [M+H].
HTRF에 의한 hMrgX1에 대한 EC 50 결정을 위한 IP1 세포 검정
세포 플레이팅: 재조합 인간 MrgX1 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 10% 열-불활성화 FBS (하이클론(HyClone)™, Cat. # CH30073), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (하이클론™, Cat. # SV30010; 10,000 U/mL 페니실린; 0.85% NaCl 중 10,000 μg/mL 스트렙토마이신), 20 mM HEPES (깁코(GIBCO)™, Cat. # 15630122) 및 0.3 mg/mL G418 (깁코™, Cat. # 11811031)로 보충된 글루타민 함유 DMEM (깁코™, Cat. # 11960-044)을 함유하는 성장 배지를 사용하여 배양 플라스크 (코닝(Corning), T150)에서 확장시킨다. 세포 단층이 80-90% 전면생장률의 수준을 달성할 때, 단층을 10 mL의 DPBS (하이클론™, Cat. # 14190-144)로 1회 세척하고, TrypLE™ 발현 효소 세포 해리 배지 (깁코™, Cat. # 12605-010)를 사용하여 해리시키고, 10 mL DPBS의 첨가에 의해 희석한다. 해리된 세포를 멸균 50 mL 원추형 튜브로 옮기고, 300 x g에서 원심분리에 의해 펠릿화하여 성장 및 해리 배지를 제거하고, 플레이팅을 위해 DMEM 내로 1M 세포/mL로 희석한다.
IP1 효력 및 효능 결정: 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시키고, DMSO 중에 연속 희석하여 10-포인트 농도 반응 스톡 희석 플레이트를 수득한다. 성장 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고, 스톡 10-포인트 희석 플레이트를 배지로 희석하고, 최대 30 μM의 최종 시험 농도보다 2x 더 높은 농도로 세포 플레이트에 스탬핑한다. 내인성 효능제 BAM8-22 (토크리스-바이오사이언스(Tocris-BioScience)® Cat. # 1763)를 최소 n = 3에서 독립적으로 결정된 EC15로 세포 플레이트 내로 희석하고, 실온에서 120분 동안 인큐베이션한다. 후속적으로, IP-원 Gq 키트 (시스바이오 Cat. # 62IPAPEC)가 공급된 용해 완충제 중 항-IP1 크립테이트 및 d2-표지된 IP1 각각의 절반 부피를 세포 플레이트에 첨가하여 세포 용해를 개시하고, 암실에서 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. 이 시점에서, 형광을 620 및 665 nm에서 결정한다 (레이저 여기 후 ~100 μs).
데이터 분석: 형광 비를 665 nm에 대한 620 nm에서의 형광 방출의 비로서 결정하고, 제조업체의 지침에 따라 개별 플레이트에서 생성된 IP1 표준 곡선을 사용하여 IP1 농도로 전환시킨다. 이어서, IP1 농도를 화합물 농도의 함수로서 플롯팅한다. 강화제 효력 (EC50)은 내인성 효능제 BAM8-22의 EC15의 존재 하에, BAM8-22의 포화 농도에 의해 달성된 IP1 농도의 50% 증가를 발생시키는 화합물 농도로서 정의되고, 하기 방정식을 10-포인트 CRC에 피팅하는 진데이터(Genedata) 소프트웨어 (진데이터 아게(GeneData AG), 스위스 바젤)를 사용하여 결정되며, 여기서 y는 주어진 화합물 농도에 대해 결정된 IP1 농도이고, [L]은 시험 화합물의 농도를 나타내고, Max는 BAM8-22의 포화 농도에 의해 달성된 최대 증가이다:
Y=Max*[L]/(EC50 + [L])
EC50 값은 nM 단위로 기하 평균 (SEM, n)으로서 보고된다.
표 1. 실시예 1-6의 화합물에 대한 hMrgX1 IP-1에 대한 상대 EC50
Figure pct00024
표 1은 실시예 1 내지 6의 화합물에 대한 검정에서의 상대 EC50 및 달성된 최대 자극을 제시하며, 이는 이들 화합물이 hMrgX1의 강화제임을 나타낸다.
마우스에서의 K p,uu,뇌 의 생체내 결정
미결합 뇌-대-혈장 분배 계수 (Kp,uu,뇌)는 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 횡단하는 화합물의 능력을 평가하기 위한 주요 약동학적 파라미터 중 하나이다. 이는 전형적으로 하기 방법론을 사용하여 전임상 종에서 측정된다. Kp,uu,뇌 값은 BBB를 가로질러 분배되는 혈장 중 유리 약물의 분율을 나타낸다.
대상체: 이들 연구를 위한 대상체는 시험 시점에 8-10주령의 12마리의 수컷 C57Bl/6 마우스 (엔비고(Envigo), 미국 인디애나주 인디애나폴리스)이다. 마우스를 고밀도 플라스틱 홈 케이지에 4마리의 군으로 수용한다. 음식 및 물은 자유롭게 이용가능하다. 방을 73℉ 및 30-70% 상대 습도에서 유지하고, 0600-1800 h의 명/암 주기로 유지한다.
작용제: 실시예 2의 화합물을 물 중 1% HEC, 0.25% 트윈(TWEEN)® 80, 0.05% 다우실(DOWSIL)™ 비히클 중 0.3, 1 및 3 mg/ml로 제조한다. 제조된 화합물을 현탁액이 형성될 때까지 30분 동안 수조에서 초음파처리한다. 마우스에게 각각의 3, 10 또는 30 mg/kg 용량에 대해 10 ml/kg으로 투여한다.
투여 및 조직 수집: 이 실험을 위해, 투여 군당 4마리의 마우스에게 실시예 2의 화합물 3, 10 또는 30 mg/kg을 경구 투여로 제공한다. 마우스를 투여 2시간 후에 CO2 질식을 통해 안락사시키고, 혈장 샘플을 심장 천자를 통해 수집하고, 마우스 뇌를 꺼내고, 칭량하고, 드라이 아이스 상에서 동결시킨다. 혈액 샘플을 습윤 얼음 상의 EDTA 튜브에 저장하고, 15k rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 혈장을 수집하고, 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, -80℃에서 동결시킨다.
약동학적 샘플링: 수득된 혈장 및 뇌 샘플을 LC-MS/MS 방법 (큐2 솔루션즈(Q2 Solutions), 미국 인디애나주 인디애나폴리스)을 사용하여 실시예 2에 대해 분석한다. 단백질 침전을 사용하여 혈장 샘플을 추출한다. 정량 하한치는 25 ng/mL이고, 정량 상한치는 5000 ng/mL이다. 뇌 샘플을 균질화하고, 분석물을 단백질 침전을 사용하여 추출한다. 정량 하한치는 4 ng/g이고, 정량 상한치는 200000 ng/g이다.
혈장 및 뇌 단백질 결합의 결정: 마우스 혈장 및 뇌 균질물 단백질 결합을 다른 문헌 [Zamek-Gliszczynski et al., J Pharm Sci, 101:1932-1940, 2012]에 기재된 바와 같이 평형 투석을 사용하여 시험관내에서 결정한다. 결과는 혈장 (fu,혈장) 및 뇌 (fu,뇌)에서의 미결합 분율로서 보고되며, 이는 이어서 하기 기재된 바와 같이 Kp,uu,뇌를 계산하는 데 이용된다. 실시예 2의 마우스 fu,혈장 및 fu,뇌는 각각 0.0421 및 0.0181인 것으로 결정된다.
분석 및 결과: Kp,uu,뇌는 하기 식으로부터 각각의 시점에 대해 계산되며, 여기서 개별 성분은 상기 기재된 바와 같이 수행된 시험관내 및 생체내 측정의 조합으로부터 유래된다:
Figure pct00025
여기서 Ctotal,뇌, Cu,뇌, Ctotal,혈장, 및 Cu,혈장은 총 및 미결합 뇌 및 혈장 농도이고, fu,뇌 및 fu,혈장은 각각 뇌 및 혈장에서의 미결합 분율이다.
표 2. 마우스에서의 3, 10, 및 30 mg/kg 경구 투여 후 실시예 2의 혈장 및 뇌 농도.
Figure pct00026
*상기 기재된 바와 같이 마우스 fu,뇌 값 0.0181 및 ^마우스 fu,혈장 값 0.0421을 사용함.
미결합 혈장 농도 및 미결합 뇌 농도는 혈장 및 뇌 둘 다에서 용량 관련 증가를 나타냈으며, 이는 실시예 2의 화합물이 혈액 뇌 장벽을 횡단하고 마우스에서 경구 투여 2시간 후에 중심 침투를 갖는다는 것을 나타낸다. 용량 군에 걸쳐 혈장 & 뇌 노출에서 용량 비례성이 있는 것으로 보인다. 실시예 2의 화합물에 대한 평균 미결합 뇌 대 미결합 혈장 비 (Kp,uu-뇌)는 0.506 ± 0.1 내지 0.601 ± 0.0553 (평균 ± SD, 군당 n = 4) 범위이며; 이는 능동 수송 메카니즘이 마우스의 뇌 조직에서 작동하지 않는다는 것을 시사한다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00027

    여기서 R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는
    Figure pct00028
    이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가
    Figure pct00029
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R2가
    Figure pct00030
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R2가
    Figure pct00031
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00032
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00033
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00034
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    Figure pct00035
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00036
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00037
    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00038
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    Figure pct00039
    인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00040
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00041
    인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure pct00042
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서,
    Figure pct00043
    인 화합물.
  19. 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법.
  20. 만성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 만성 통증을 치료하는 방법.
  21. 만성 요통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 만성 요통을 치료하는 방법.
  22. 당뇨병성 말초 신경병증성 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 당뇨병성 말초 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
  23. 골관절염 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골관절염 통증을 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 요통을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병성 말초 신경병증성 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 골관절염 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 통증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  31. 만성 통증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  32. 만성 요통을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  33. 당뇨병성 말초 신경병증성 통증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. 골관절염 통증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  35. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  36. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
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