JPH11292766A

JPH11292766A - 哺乳動物の心不全処置法、組成物およびキット

Info

Publication number: JPH11292766A
Application number: JP11037464A
Authority: JP
Inventors: Yuhpyng Liang Chen; ユーピン・リャン・チェン; Anthony Andrea Fossa; アンソニー・アンドレア・フォッサ
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-16
Publication date: 1999-10-26
Also published as: SG81261A1; ZA991220B; GT199900015A; CA2262252C; PE20000266A1; NO990722L; TNSN99024A1; CA2262252A1; AR017723A1; KR19990072616A; HUP9900386A3; CN1231176A; IL128531A0; OA10976A; ID23218A; EA199900124A3; BG103180A; HUP9900386A2; EP0951906A1; HRP990054A2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）化
合物である４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジ
メチルー２−（２，４，６−トリメチルーフェノキシ）
−ピリジンおよび〔３，６−ジメチルー２−（２，４，
６−トリメチルーフェノキシ）−ピリジンー４−イル〕
−（１−エチループロピル）ーアミンを使用して心不全
を処置する方法を提供する。【解決手段】哺乳動物に処置上有効量の４−（１−エ
チルプロポキシ）−３，６−ジメチルー２−（２，４，
６−トリメチルーフェノキシ）−ピリジンまたは〔３，
６−ジメチルー２−（２，４，６−トリメチルーフェノ
キシ）−ピリジンー４−イル〕−（１−エチループロピ
ル）ーアミン、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物
のまたは該プロドラッグの医薬として許容される塩を投
与することからなる哺乳動物の心不全を処置するための
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はコルチコトロピン放出ホ
ルモン（ＣＲＨ）化合物である４−（１−エチルプロポ
キシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェノキシ）−ピリジンおよび〔３，６−ジメチ
ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミ
ンならびにそれらの心不全処置における用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】心不全の衝撃は増加し続けている。米国
成人人口の約３％（３−４百万人）が心不全である。着
実に高齢化する人口では、毎年４０万人が新たに心不全
を発病し、５年死亡率は５０％に達する。１９９１年だ
けでも２，２８０，４４５人の患者が非連邦米国病院か
ら心不全と診断された。

【０００３】鬱血性心不全は疫学的考慮をしなくても、
血液を拍出させ全身および／または肺循環系に循環させ
るのための左心室および／または右心室の心筋の衰弱を
特徴とする。これは、十分な血液と酸素を抹消組織およ
び生活器官へ供給することができない循環および神経液
性の変化を伴う。処置しないで放置すると、鬱血性心不
全患者の健康は病気が致命的になるほどまで悪化する。
鬱血性心不全は労作、休息あるいは発作性夜間呼吸困難
のいずれかの時の呼吸不足として表される。

【０００４】アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤は鬱血性心不全患者の入院と死亡率の両方を有意に減
少させるが、利尿剤とジゴキシンはそれらの有効な症状
軽減能力の故により高度に処方される薬剤であり続け
る。しかし、ジゴキシンの使用は、効力発現が遅いこと
および処置上の最大投与量と最小毒性量との差が小さい
ため限定される。さらに、ＡＣＥ阻害剤で処置された患
者の改善された生存率は主として処置の最初の１２カ月
に生じる。このように、この疾患の進行には本当に劇的
な衝撃が具現された。

【０００５】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジンおよび〔３，６−ジメチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イ
ル〕−（１−エチル−プロピル）−アミンは国際特許出
願公開公報ＷＯ９５／３３，７５０に、コルチコトロピ
ン放出因子アンタゴニストとしての活性を有し、したが
って、ヒトおよび動物の、鬱病、不安症、頭痛、過敏性
腸症候群、炎症、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸
病、神経性思食不振、出血ストレス、薬物およびアルコ
ール禁断症状、薬物耽溺、不妊、頭部外傷、発作および
ストレス誘導感染症のような広範囲のストレス関連疾病
の処置に利用できるものとして開示されている。

【０００６】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジンおよび〔３，６−ジメチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イ
ル〕−（１−エチル−プロピル）−アミンはまた、国際
特許出願公開公報ＷＯ９５／３３，７５０に、高血圧、
頻脈、鬱血性心不全、発作、骨粗しょう症、早産、精神
社会学的小人症、ストレス誘導発熱、潰瘍、下痢、手術
後イレウス、および精神病理学的障害およびストレスを
伴った結腸過敏のような広範囲の心臓血管疾患または心
臓関連疾病の処置に利用できる化合物群の一部としても
開示されている。

【０００７】

【課題を解決すべき課題】鬱血性心不全のためには種々
の処置があるが、さらに他の処置法の絶えざる必要があ
り、そのための開発がこの分野で続けられる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物、特
に哺乳動物の心不全を処置するための方法であって、該
哺乳動物に処置上有効量の４−（１−エチルプロポキ
シ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジンまたは〔３，６−ジメチル
−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミ
ン、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物のまたは該
プロドラッグの医薬として許容される塩を投与すること
からなる方法に関する。

【０００９】本発明の好適態様、方法Ａにおいて４−
（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン又
はその医薬として許容される塩が投与される。

【００１０】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジンは下記式Ｉの構造を有する：

【００１１】

【化１】

【００１２】方法Ａの好適態様として４−（１−エチル
プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジンが投与される。

【００１３】さらに方法Ａのもう１つの好適態様として
は哺乳動物がヒトである。さらに方法Ａのもう１つの好
適態様としては哺乳動物がコンパニオン動物である。”
コンパニオン動物”なる用語は家で飼うペットまたは他
の家庭内で飼い慣らされた動物、たとえば、それらに限
定はされないが、亀、羊、フェレット、豚、馬、家禽、
魚、ウサギ、ヤギ、犬、猫などである。特に好ましいコ
ンパニオン動物は犬と猫である。

【００１４】方法Ａのさらに他の好適態様は方法Ｂと表
示され、心不全が鬱血性心不全である。

【００１５】方法Ｂの好適態様として、４−（１−エチ
ルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６
−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンが投与される。

【００１６】方法Ｂのさらにもう１つの好適態様は方法
Ｃと表示され、哺乳動物がヒトである。

【００１７】方法Ｂのさらにもう１つの好適態様は哺乳
動物がコンパニオン動物である。方法Ｃの好適態様にお
いて鬱血性心不全は悪化しない。

【００１８】本発明の方法のもう１つの好適態様は方法
Ｄと表示され、この方法においては、〔３，６−ジメチ
ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミ
ンまたはその医薬として許容される塩が投与される。

【００１９】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−
（１−エチル−プロピル）−アミンは下記式ＩＩの構造
を有する：

【００２０】

【化２】

【００２１】方法Ｄの好適態様においては〔３，６−ジ
メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）
−ピリジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−
アミンが投与される。

【００２２】方法Ｄのもう１つの好適態様においては哺
乳動物がヒトである。方法Ｄのさらにもう１つの好適態
様においては、哺乳動物がコンパニオン動物である。

【００２３】方法Ｄのさらにもう１つの好適態様は方法
Ｅと表示され、この方法においては心不全が鬱血性心不
全である。

【００２４】方法Ｅの好適態様は方法Ｆと表示され、こ
の方法において〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６
−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−
（１−エチル−プロピル）−アミンが投与される。

【００２５】方法Ｆの好適態様は方法Ｇと表示され、こ
の方法においては哺乳動物がヒトである。

【００２６】方法Ｆの好適態様においては哺乳動物がコ
ンパニオン動物である。方法Ｇの好適態様においては鬱
血性心不全は悪化しない。

【００２７】本発明はまた、（ａ）４−（１−エチルプ
ロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジンまたは〔３，６−ジ
メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）
−ピリジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−
アミン、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物のまた
は該プロドラッグの医薬として許容される塩、（ｂ）鬱
血性心不全処置薬および（ｃ）医薬として許容される担
体又は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。

【００２８】本発明はまた、鬱血性心不全処置薬が、強
心配糖体、ループ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウムイ
オンスペアリング利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻
害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ニトロ
血管拡張剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、直接血管拡
張剤、α₁−アドレナリン作動性受容体アンタゴニス
ト、カルシウムチャンネルブロッカー又は交感神経作用
薬である上記いずれの医薬組成物にも関する。

【００２９】本発明の好適医薬組成物は組成物Ａと表示
され、４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチ
ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジンを含む。

【００３０】組成物Ａのより好適な態様は、組成物Ｂと
表示され、４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジ
メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）
−ピリジンのメシレート塩を含む。

【００３１】組成物Ｂの好適態様はカルシウチャンネル
ブロッカーがアムロジピンである。本発明のさらなる好
適医薬組成物は、組成物Ｃと表示され、〔３，６−ジメ
チル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
ピリジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−ア
ミンまたはその医薬として許容される塩を含む。

【００３２】組成物Ｃの好適態様は組成物Ｄと表示さ
れ、〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−（１−エチ
ル−プロピル）−アミンを含む。

【００３３】組成物Ｄの好適態様はカルシウチャンネル
ブロッカーがアムロジピンである。本発明はさらに、
（ａ）４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチ
ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジンまたは〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−
（１−エチル−プロピル）−アミン、そのプロドラッ
グ、あるいは上記化合物のまたは該プロドラッグの医薬
として許容される塩、（ｂ）鬱血性心不全処置薬および
（ｃ）医薬として許容される担体又は希釈剤を含む医薬
組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の心
不全を処置する方法、方法Ｈと表示される、に関する。

【００３４】方法Ｈの好適態様は、方法Ｉと表示され、
これにおいては上記鬱血性心不全処置薬が強心配糖体、
ループ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウムイオンスペア
リング利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アン
ジオテンシン受容体アンタゴニスト、ニトロ血管拡張
剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、直接血管拡張剤、α
₁−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、カルシ
ウムチャンネルブロッカー又は交感神経作用薬である。

【００３５】方法Ｉの好適態様は、方法Ｊと表示され、
これは請求項２７の方法であって、４−（１−エチルプ
ロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジンまたはその医薬とし
て許容される塩が投与される。

【００３６】方法Ｊの好適態様は、方法Ｋと表示され、
これにおいては４−（１−エチルプロポキシ）−３，６
−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジンが投与される。

【００３７】方法Ｋの好適態様においては、カルシウム
チャンネルブロッカ−がアムロジピンである。

【００３８】方法Ｈのもう１つの好適態様は、方法Ｌと
表示され、これにおいては〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−
４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミンまたは
その医薬として許容される塩が投与される。

【００３９】方法Ｌの好適態様は、方法Ｍと表示され、
これにおいては〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６
−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕−
（１−エチル−プロピル）−アミンが投与される。

【００４０】方法Ｍの好適態様においてはカルシウムチ
ャンネルブロッカ−はアムロジピンである。

【００４１】本発明はまた、（ａ）４−（１−エチルプ
ロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジン、〔３，６−ジメチ
ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミ
ン、そのプロドラッグ、および上記化合物のまたは該プ
ロドラッグの医薬として許容される塩から選択される化
合物のある量を第１の単位剤形としたもの；（ｂ）鬱血性心不全処置薬のある量；および（ｃ）容器からなるキットに関する。

【００４２】上記キットの鬱血性心不全処置薬が強心配
糖体、ル−プ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウムイオン
スペアリング利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、ニトロ血
管拡張剤、ホスホジエステラ−ゼ阻害剤、直接血管拡張
剤、α₁−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、
カルシウムチャンネルブロッカ−又は交感神経作用薬で
あるのが好ましい。

【００４３】上記キットが４−（１−エチルプロポキ
シ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジン又はその医薬として許容さ
れる塩を含むのが特に好ましい。

【００４４】上記キットが４−（１−エチルプロポキ
シ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジンを含むのが特により好まし
い。

【００４５】上記キットにおいてカルシウムチャンネル
ブロッカーがアムロジピンであることが特により好まし
い。

【００４６】上記キットが〔３，６−ジメチルー２−
（２，４，６−トリメチルーフェノキシ）−ピリジン−
４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミン含むこ
とも特により好ましい。

【００４７】上記キットにおいてカルシウムチャンネル
ブロッカーがアムロジピンであることが特により好まし
い。

【００４８】

【発明の実施の形態】心不全とは、心臓が特定の時点で
もはや静脈還流および身体の組織の代謝に必要な適当な
血液供給量を拍出できない状態をいう。

【００４９】鬱血性心不全とは、心不全の結果、異常な
循環系の鬱血が生じる状態をいう。これは機械的異常、
筋肉不全、抹消循環系不全および過剰負担の心臓および
非心臓循環不全に起因する循環不全を含むがこれに限定
されない。

【００５０】ここで使用した「処置すること」、「処置
する」または「処置」は、治療的、防止的（たとえば、
予防的）および対症療法的処置を含む。

【００５１】「医薬として許容される」は、キャリア
ー、希釈剤、補助剤、および／または塩が配合物の他の
成分と適合性でなくてはならず、処方された人に悪影響
を及ぼさないことを意味する。

【００５２】「医薬として許容される塩」という表現
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
重亜硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエン
−スルホン酸塩のようなアニオン（これらには限定され
ないが）を含む無毒性アニオン性塩をいう。この表現は
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、ベンザチンアンモニウムまたはプロトン化ベンザチ
ン（Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレン
ジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベ
ネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジ
ンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１,3−プロパンジオール）のようなカチオン（こ
れらには限定されないが）を含む無毒性カチオン性塩を
いう。

【００５３】ここで使用した「反応不活性溶媒」および
「不活性溶媒」は、出発化合物、試薬、中間体または生
成物と反応して所望の生成物の収量に悪影響を及ぼすさ
ないような溶媒または溶媒の混合物である。

【００５４】他の態様および有利点は以下の記載および
特許請求の範囲の記載から明らかとなろう。

【００５５】上述のように、４−（１−エチルプロポキ
シ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジンは当分野において公知であ
る。４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル
−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジンは、国際特許出願公開公報ＷＯ９５／３３，７５０
にクレームされその製法が記載されている。４−（１−
エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンの製造は
下記実施例に示される。

【００５６】一般的に、３−ペンタノールはジメチルス
ルホキシドまたは１−メチル−２−ピロリジノンのよう
な反応不活性溶媒中に溶解され、カリウムｔ−ブトキシ
ド、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムのような適
当な塩基と反応させる。反応混合物を約０℃で約０分な
いし約１時間、好ましくは約１５分から約３０分間、ほ
ぼ室温、好ましくは室温まで撹拌する。４−クロロ−
２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−ピリジンまたは４−ブロモ−２，５−ジメ
チル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
ピリジンをテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド
または１−メチル−２−ピロリジノンあるいはＴＨＦと
ＤＭＳＯまたは１−メチル−２−ピロリジノンとの混合
物のような反応不活性溶媒中に溶解させた溶液を加え
る。別法として、３−ペンタノールと４−クロロ−２，
５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジンまたは４−ブロモ−２，５−ジメチル
−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジンとの反応不活性溶媒中混合物を少しずつ、カリウム
ｔ−ブトキシド、水素化カリウムまたは水素化ナトリウ
ムのような適当な塩基で０℃ないし室温で反応により生
成した水素がすべて放出するまで処理する。好ましくは
この反応は室温で行われる。得られた混合物を約８０℃
ないし約１３０℃で約１時間ないし約１６時間、好まし
くは約３時間加熱する。生成物を当分野に周知の方法に
より単離する。

【００５７】上述のように、〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー
４−イル）−（１−エチループロピル）−アミンは当分
野において公知である。〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー
４−イル）−（１−エチループロピル）−アミンは国際
特許出願公開公報ＷＯ９５／３３，７５０にクレームさ
れその製法が記載されている。下記は〔３，６−ジメチ
ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジンー４−イル）−（１−エチループロピル）−アミ
ンの製造のために記載される。

【００５８】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー４−イル）−
（１−エチループロピル）−アミンは４−（１−エチル
プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）ーニコチン酸メチルエステル
を反応不活性溶媒和物中適当な還元剤と反応させること
によって製造される。特に好ましい還元剤は三塩化アル
ミニウムの存在下の水素化リチウムアルミニウムであ
る。特に好ましい溶媒は乾燥テトラヒドロフランであ
る。この反応混合物から有機化学の周知技術によって生
成物を単離する。

【００５９】別法として、〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー
４−イル）−（１−エチループロピル）−アミンは、４
−ブロモ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリ
メチル−フェノキシ）−ピリジンを１−エチルプロピル
アミンで２モル％ないし１当量の（Ｓ）または（Ｒ）−
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
−１，１’−ビナフチルとしても知られる）とＰｄ（Ｏ
Ａｃ）₂の１：１の比の混合物ならびに１ないし２当量
の（好ましくは１当量の）カリウムｔ−ブトキシドの存
在下にトルエンのような反応不活性溶媒中８０℃ないし
約１４０℃、好ましくは反応混合物の還流温度で反応さ
せることによって製造される。

【００６０】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ニコチン酸メチルエステルは、当業者に周知の方
法によって製造される。その製造方法は下記製造例に示
されている。

【００６１】上記化合物を製造するのに使用される出発
化合物、中間体および試薬は有機合成の従来法を使用し
て当業者によって容易に合成できる。特定の試薬および
中間体の製造は下記製造例に示される。本発明の式Ｉお
よびＩＩの化合物の医薬として許容される酸付加塩も本
発明の範囲内である。そのような医薬として許容される
酸付加塩は従来方法において本発明の対応する式Ｉおよ
びＩＩの遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の医
薬として許容される酸で処理することにより製造でき
る。従来の濃縮又は結晶化技術を使用してそのような塩
を単離できる。適当な医薬として許容できる酸の例は酢
酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマ
ール酸、硫酸、リン酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ス
ルファミン酸、スルホン酸及び関連する酸ならびにメタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、−ベンゼンスルホ
ン酸および関連する酸である。

【００６２】本発明の第２の化合物は塩基性または酸性
であり得、これにより医薬として許容されるアニオンと
もカチオンとも塩を形成できる。そのような塩はすべて
本発明の範囲に含まれ、従来方法によって製造できる。
たとえば、それらの塩は単に上記酸および塩基を通常ど
おり化学量論比で水性、非水性または部分的に水性媒体
中で適宜に接触させることによって製造できる。これら
の塩は濾過、非溶媒による沈殿とそれに続く濾過、溶媒
の蒸発、あるいは、水溶液の場合、凍結乾燥のいずれか
によって適宜回収される。

【００６３】哺乳動物（たとえば、ヒト）の心不全の治
療における本発明の化合物の医薬としての有用性は下記
従来アッセイにおける本発明の化合物の活性によって示
される。そのようなアッセイはまた、本発明の化合物の
活性を他の公知化合物の活性と比較できる手段を提供す
る。これらの化合物の結果はそのような疾患の治療のた
めのヒトを含む哺乳動物での投与レベルを決定するのに
有用である。

【００６４】受容体結合：ヒト神経芽腫ＩＭＲ３２細胞
からのＰ２膜（１ｍｇ湿時重量／ｍｌ）緩衝液（２０ｍ
Ｍの１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（Ｐｉｐｅ
ｓ，ｐＨ７．０）、１０ｎＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＥＧＴ
Ａ，０．０４％ＢＳＡ，０．０１５％バシトラシン、１
００単位／ｍｌアプロチリン）中で調製する。１００μ
ｌずつ、¹²⁵Ｉー標識ヒツジＣＲＦ（¹²⁵ＩーｏＣＲＦ、
４０ｐＭ）および試験化合物または緩衝液を最終容量２
００μｌで含むアッセイ試料に加える。非特異的結合は
１μＭラット／ヒトＣＲＦを使用して測定する。室温で
２時間後、アッセイ試料を１０分間１３００ｇで遠心分
離する。上清を１００μｌの氷冷アッセイ緩衝液で洗
い、再度遠心分離する。ペレットをベタプレート（Ｂｅ
ｔａｐｌａｔｅ）濾過マットでスカトロン（Ｓｋａｔｒ
ｏｎ）セルハーベスター（２２２にセット）を使用して
濾過する。放射能をベタプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔ
ｅ）シンチレーションカウンター（ＬＫＢ）を使用して
計数する。

【００６５】本発明の化合物及び組み合わせならびにそ
れらの医薬として許容できる塩のＣＲＦアンタゴニスト
活性を測定するのに使用できる他の方法は、Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６，１６５３−１６５９（１９
８５）およびＰｅｐｔｉｄｅｓ，１０，１７９−１８８
（１９８５）に記載されている。本発明の化合物および
それらの医薬として許容できる塩の結合活性はＩＣ₅₀値
として表され、一般に約０．５ナノモルないし約１０ナ
ノモルである。

【００６６】本発明の化合物は心不全治療薬としての臨
床用途に容易に適用される。心不全を処置するために、
心不全，たとえば鬱血性心不全の処置に有効な量の４−
（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンま
たは〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジンー４−イル〕−（１−エチ
ループロピル）ーアミン、そのプロドラッグ、あるいは
上記化合物のまたは該プロドラッグの医薬として許容さ
れる塩が使用される。典型的には、５０ｋｇないし１０
０ｋｇのヒトための４−（１−エチルプロポキシ）−
３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フ
ェノキシ）−ピリジンまたは〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー
４−イル〕−（１−エチループロピル）ーアミンの有効
量は単一回あるいは複数回投与で一日当たり約０．１ｍ
ｇないし３０００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００
０ｍｇである。特に好ましい投与量範囲は一日当たり単
一回あるいは複数回投与で１０ｍｇないし１００ｍｇで
ある。本発明によれば、本発明の化合物の医薬として許
容される塩を投与できることは当業者によって認められ
よう。上記塩の投与量は、簡単な数学的かつ化学的原理
の適用によって当業者によって容易に計算できる。

【００６７】投与される化合物の量およびタイミングは
処置される患者、重症度、投与方法および内科主治医の
判断にもとづく。このように、患者によって変化するの
で、上記投与量はガイドラインである。内科医は４−
（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン又
は（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル
−フェノキシ）−ピリジンー４−イル）−（１−エチル
ープロピル）−アミンの投与量を調節して、その患者に
とって適当と考えられる治療（例えば、鬱血性心不全の
改善）を達成できる。所望の治療の程度を考慮する際、
内科医は、患者の年齢、既往症の存在、ならびに他の疾
患の存在のような種々の因子を考慮しなければならな
い。

【００６８】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジン又は（３，６−ジメチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー４−イ
ル）−（１−エチループロピル）−アミンは単独、ある
いはジギタリス、チアジド利尿剤、他の利尿剤およびＡ
ＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。

【００６９】本発明の化合物は、一般的に、４−（１−
エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン又は
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジンー４−イル）−（１−エチルー
プロピル）−アミンを医薬として許容される担体または
希釈剤とともに含む医薬組成物の形で投与される。この
ように、４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメ
チル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
ピリジン又は（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジンー４−イル）−
（１−エチループロピル）−アミンは個別あるいは一緒
に、従来の経口、非経口、直腸内または経皮剤形で投与
できる。

【００７０】本発明の化合物およびそれらの医薬として
許容される塩は単独で、あるいは医薬として適当な担体
と組み合わせて、単一回または複数回で投与できる。適
当な医薬として許容される担体は、不活性固体希釈剤ま
たは充填剤、滅菌水溶液、油（例えば、落花生油、ゴマ
油）および種々の有機溶媒である。本発明の化合物と医
薬として許容される担体を一緒にすることによって形成
された医薬組成物はついで、錠剤、粉末、ロセンジ、乳
剤、油性軟質ゲル、シロップ、注射用溶液などの種々の
剤形で容易に投与できる。これらの医薬組成物は、所望
なら、付香料、結合剤、補助剤などの追加の成分を含有
できる。このように、経口投与のためには、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのよ
うな種々の補助剤を含み、澱粉、メチルセルロース、ア
ルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩
壊剤を、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよび
アラビアゴムのような結合剤とともに含む錠剤を利用で
きる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も打錠のために
しばしば有用である。同様のタイプの固体組成物も軟質
および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用で
きる。このために好適な材料はラクトースすなわち乳糖
および高分子量ポリエチレングリコールである。水性懸
濁液またはエリキシルが所望のときは、必須活性成分
を、種々の甘味剤または付香剤、着色剤または色素およ
び、所望なら、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの
組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせることが
できる。

【００７１】非経口投与のためには、本発明の化合物ま
たはその医薬として許容される塩を含むゴマ油または落
花生油中、水性グリコール中、あるいは滅菌水溶液中溶
液を使用できる。そのような水溶液は必要なら、適当に
緩衝液を加え、この液体希釈剤をまず十分な生理塩水又
はグルコースで等張にする。これらの特定水溶液は特に
静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。
使用される滅菌水性媒体はすべて当業者に知られた標準
的技術によって容易に入手できる。

【００７２】経皮（たとえば、外用）投与のためには、
希釈滅菌水性または部分的水性溶液（通常、約０．１％
ないし５％濃度）、あるいは上記非経口溶液に類似の溶
液が好ましい。

【００７３】特定量の活性成分を有する種々の医薬組成
物を調製する方法は公知であり、本明細書の記載に鑑み
て当業者には明らかであろう。医薬組成物を製造する方
法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，ペンシルベ
ニア州、イーストン、第１８版（１９９０）を参照。

【００７４】本発明の医薬組成物は０．１％−９５％、
好ましくは１％−７０％の本発明の化合物を含む。とに
かく投与されるべき配合物の組成物は本発明の化合物を
処置される患者の疾患／状態、たとえば鬱血性心不全を
処置するのに有効な量含むであろう。

【００７５】本発明は別個に投与できる活性成分によ
る、疾患または状態の処置に関するので、本発明はま
た、別々の医薬組成物をキットの形に組み合わせること
にも関する。このキットは２つの別個の医薬組成物：４
−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン、
（３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジンー４−イル）−（１−エチルー
プロピル）−アミン、そのプロドラッグ、または上記化
合物の医薬として許容される塩ならびに鬱血性心不全治
療薬を含む。このキットは分割された瓶または分割され
たホイルパケットのような分離構造を含むための容器手
段を含むが、該分離構造は単一の分割されない容器に含
まれる事もできる。典型的には該キットは別個の成分を
投与するための工夫を含む。キットの形は、上記別個の
成分が好ましくは異なる剤形（たとえば、経口および非
経口）で投与されるか、あるいは上記組み合わせの個々
の成分の調整が内科の主治医によって望まれるとき特に
有利である。

【００７６】本明細書において使用された「ＴＨＦ」お
よび「ＤＭＳＯ」は各々「テトラヒドロフラン」および
「ジメチルスルホキシド」を意味する。

【００７７】本発明は下記実施例により詳細に説明され
るが、本発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定され
ないものと理解されるべきである。

【００７８】

【実施例】実施例１４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，７６０ｍＬ）中３−
ペンタノール（５６ｍＬ，０．５２０５モル）の溶液に
少しづつ水素化ナトリウム（６０％油状分散物、７．６
４ｇ、０．１９１モル）を加えた。室温で３０分撹拌
後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ｍＬ）中４−ク
ロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジン（製造例Ｄに記載のように
製造、４７．８０ｇ，０．１７３５モル）の溶液を加
え、得られた混合物を１３０℃で３時間加熱した。この
混合物を水で反応停止させ酢酸エチルで抽出した。有機
層を分離し、乾燥し濃縮して６８．２１ｇの黄色固体を
得た。この固体を溶出剤としてヘキサン中１０％クロロ
ホルムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して５２．２０６４ｇ（９２％）の実施例２の表題化合
物を白色結晶として得た。融点７２．５℃−７４℃。¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．８４（ｓ，２Ｈ），６．
２８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，
６Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）
ｐｐｍ実施例２４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジニ
ウムメタンスルホネート４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）ピリジン
（実施例１に記載のように製造）を酢酸エチル中１当量
のメタンスルホン酸で処理した。酢酸エチルから白色結
晶が形成した。融点１１７−１１９℃。

【００７９】実施例３〔３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジンー４−イル〕−（１−エチルー
プロピル）ーアミン乾燥ＴＨＦ中４−（１−エチルプロポキシ）−３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ニコチン酸メチルエステル（製造例Ｆに記載のよ
うに製造、２９ｍｇ、０．０７８ミリモル）とＡｌＣｌ
₃（１０ｍｇ、０．０７８ミリモル）の混合物にジエチ
ルエーテル（０．３１ン，０．３１ミリモル）中１ＭＬ
ｉＡｌＨ₄を室温で加えた。十分間撹拌後この混合物を
還流下に２時間加熱した。この混合物を０．２ｍｌの
水、０．２ｍｌの１ＮＮａＯＨ，および０．４ｍｌの水
及び１０ｍｌの乾燥ＴＨＦで反応停止させ１５分間撹拌
した。この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標））に通し、クロロホルムで洗った。この濾液を乾燥
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮乾固して白色固体
２６ｍｇ（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
６．８５（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．３
５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，
６Ｈ），１．４５ー１．７５（ｍ，４Ｈ），０．９８
（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。相当する塩酸塩を製造し、ジエチ
ルエーテルで磨砕して白色固体を得た。融点２１２−２
１５℃。

【００８０】製造例Ａ２，４−ジクロロ−３，６−ジメチルピリジン２，４−ジヒドロキシ−３，６−ジュメチルピリジン
（２．８６ｇ、２０．５８ミリモル）、ＰＯＣｌ₃（１
５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．６ｍ
ｌ，２２．６４ミリモル）の混合物を還流下に３時間加
熱した。この混合物を冷却し氷水に注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出した。この有機層を乾燥し、濃縮して粗製材
料を３．０２ｇ得た。クロロホルムを溶出剤として使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた後、
１．３１０２ｇの表題化合物を黄色油状物として得た。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．０７（ｓ，１Ｈ），２．
４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【００８１】製造例Ｂ４−クロロ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジンピリジン（２５０ｍｌ）を、機械的撹拌機、還流冷却器
および窒素入り口付き２リットルフラスコに入れた。こ
のフラスコを氷浴中で冷却し、２，４，６−トリメチル
フェノール（４２．５，０．３１２ミリモル）及びカリ
ウムｔ−ブトキシド（３５．１ｇ，０．３１３モル）を
加えた。このフラスコを室温に加温し、２，４−ジクロ
ロ−３，６−ジメチルピリジン（５０．１ｇ，０．２８
４モル）および第１ヨウ化銅（１３．５．１ｇ，０．０
７１モル）を加えた。この反応混合物を還流下に２時間
加熱し、次いで０℃に冷却した。この反応混合物を５０
０ｍｌのヘキサンで希釈し、飽和塩化アンモニウム（Ｎ
Ｈ₄Ｃｌ、１０００ｍｌ）と混合した。室温に加温した
後、この混合物を一晩撹拌した。各層を分離した後、有
機層を１２５ｍｌずつの１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で３回、２
５０ｍｌの水で洗った。硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）
で乾燥後、固体を濾去し、ヘキサンで洗った。この濾液
を真空下に濃縮し茶色油状物を得た。残渣をメタノール
（２５０ｍｌ）と混合し、一晩撹拌した。得られたスラ
リーを真空下に濃縮した。オフホワイトの固体をメタノ
ールで洗い、乾燥して製造例Ｆの表題化合物３１．６ｇ
（４０．４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．
８８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．４０
（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，
３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

【００８２】この濾液を真空下に濃縮して油状物を得、
残渣をメタノール（５０ｍｌ）と混合した。一晩撹拌
後、得られたスラリーを０℃に冷却し真空下に濾過し
た。固体を最小限のメタノールで洗い、乾燥して製造例
Ｂの表題化合物１６．６ｇ（２０．５％）をさらに得
た。

【００８３】製造例Ｃ２，４−ジクロロ−６−メチル−１−オキシーニコチン
酸メチルエステル尿素過酸化水素付加化合物（純度９８％）（３．８６０
ｇ，４０．９ミリモル）を、窒素下にトリフルオロ酢酸
（１５ｍｌ）中２，４−ジクロロ−６−メチル−ニコチ
ン酸メチルエステル（３．０００ｇ，１３．６ミリモ
ル）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８
時間撹拌した。さらに尿素過酸化水素付加化合物（０．
６４０ｇ，６．８ミリモル）を加え、この反応物をさら
に３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、急速に撹
拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムで処理し、２
ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１にしクロロホルムで３回抽
出した。クロロホルム抽出物を一緒にし、水、ブライン
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して製造例Ｃの
表題化合物２．９８ｇ（９３％）を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９８
（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【００８４】製造例Ｄ４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエス
テル乾燥ＴＨＦ中２，４−ジクロロ−６−メチル−１−オキ
シーニコチン酸メチルエステル（製造例Ｃにおけるよう
に製造された、２．２４０ｇ，９．４９ミリモル）と
２，４，６−トリメチルフェノール（１．２９０ｇ，
９．４９ミリモル）の混合物を氷浴中で冷却し、油中６
０％ＮａＨ（３８０ｍｇ，９．４９ミリモル）を５分間
少しづつ添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌
した。この混合物を水、飽和塩化アンモニウムで反応停
止させ、クロロホルムで２回抽出した。有機層を乾燥し
濃縮して製造例Ｄの表題化合物３．１２０ｇ（９７％）
を得、これを直接に次の段階の反応に使用した。¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７８
（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，
３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）
ｐｐｍ。

【００８５】製造例Ｅ４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル３０ｍｌの乾燥塩化メチレン中粗製４−クロロ−６−メ
チル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル（製造例Ｄにお
けるように製造された、３．０００ｇ）の溶液に塩化メ
チレン中２ＭＰＣｌ₃（５．３ｍｌ，１０．６ミリモ
ル）を室温で加えた。得られた混合物を還流下に１時間
加熱した。この混合物を濃縮乾固して残渣を氷水に注ぎ
ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を乾燥して濃縮し粗製表
題化合物を２．８２ｇ（９３％）得た。この粗製化合物
を溶出剤としてＣＨＣｌ₃／ヘキサン（１：１）を使用
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し製造
例Ｅの表題化合物１．４５２１ｇを黄色結晶として得
た。融点１２７−１２８．５℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₃と
して分析値（Ｃ，Ｈ，Ｎ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
６．８４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９
４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

【００８６】製造例Ｆ４−（１−エチループロピルアミノ）−６−メチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン
酸メチルエステル１０ｍｌのＤＭＳＯ中４−クロロ−６−メチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸
メチルエステル（製造例Ｅにおけるように製造された、
３．４３４３ｇ、１０．７４ミリモル）と１−エチル−
プロイル−アミンの混合物を１２０℃で１５時間加熱し
た。この混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出
した。この有機層を乾燥し濃縮して黄色固体を得た。こ
の黄色固体をヘキサン出再結晶し、２．５１９ｇ（６３
％）の製造例Ｆの表題化合物を白色固体として得た。融
点１０６−１０７．５℃。Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₂Ｏ₃として分
析値（Ｃ，Ｈ，Ｎ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０
４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．０６
（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，
１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），
２．０７（ｓ，６Ｈ）１．６２（ｍ，４Ｈ），０．９５
（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳動物の心不全を処置するための方法
であって、該哺乳動物に処置上有効量の４−（１−エチ
ルプロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６
−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンまたは〔３，６
−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジン−４−イル〕−（１−エチル−プロピ
ル）−アミン、そのプロドラッグ、あるいは上記化合物
のまたは該プロドラッグの医薬として許容される塩を投
与することからなる方法。
【請求項２】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６
−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジン又はその医薬として許容される塩が投与
される請求項１の方法。
【請求項３】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６
−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジンが投与される請求項２の方法。
【請求項４】哺乳動物がヒトである請求項２の方法。
【請求項５】哺乳動物がコンパニオン動物である請求
項２の方法。
【請求項６】心不全が鬱血性心不全である請求項２の
方法。
【請求項７】４−（１−エチルプロポキシ）−３，６
−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジンが投与される請求項６の方法。
【請求項８】哺乳動物がヒトである請求項６の方法。
【請求項９】鬱血性心不全が悪化しない請求項８の方
法。
【請求項１０】哺乳動物がコンパニオン動物である請
求項６の方法。
【請求項１１】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンまたはその医薬と
して許容される塩が投与される請求項１の方法。
【請求項１２】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンが投与される請求
項１１の方法。
【請求項１３】哺乳動物がヒトである請求項１１の方
法。
【請求項１４】哺乳動物がコンパニオン動物である請
求項１１の方法。
【請求項１５】心不全が鬱血性心不全である請求項１
１の方法。
【請求項１６】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンが投与される請求
項１５の方法。
【請求項１７】哺乳動物がヒトである請求項１５の方
法。
【請求項１８】鬱血性心不全が悪化しない請求項１７
の方法。
【請求項１９】哺乳動物がコンパニオン動物である請
求項１５の方法。
【請求項２０】（ａ）４−（１−エチルプロポキシ）
−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジンまたは〔３，６−ジメチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン
−４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミン、そ
のプロドラッグ、あるいは上記化合物のまたは該プロド
ラッグの医薬として許容される塩、（ｂ）鬱血性心不全
処置薬および（ｃ）医薬として許容される担体又は希釈
剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】鬱血性心不全処置薬が強心配糖体、ル
ープ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウムイオンスペアリ
ング利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジ
オテンシン受容体アンタゴニスト、ニトロ血管拡張剤、
ホスホジエステラーゼ阻害剤、直接血管拡張剤、α₁−
アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、カルシウム
チャンネルブロッカー又は交感神経作用薬である請求項
２０の医薬組成物。
【請求項２２】４−（１−エチルプロポキシ）−３，
６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジン又はその医薬として許容される塩を含
む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】４−（１−エチルプロポキシ）−３，
６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジンを含む請求項２２の医薬組成物。
【請求項２４】カルシウムチャンネルブロッカーがア
ムロジピンである請求項２３の医薬組成物。
【請求項２５】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンまたはその医薬と
して許容される塩を含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２６】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンを含む請求項２５
の医薬組成物。
【請求項２７】カルシウムチャンネルブロッカーがア
ムロジピンである請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】哺乳動物に請求項２０の医薬組成物を
投与することからなる哺乳動物の心不全を処置する方
法。
【請求項２９】鬱血性心不全処置薬が強心配糖体、ル
ープ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウムイオンスペアリ
ング利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジ
オテンシン受容体アンタゴニスト、ニトロ血管拡張剤、
ホスホジエステラーゼ阻害剤、直接血管拡張剤、α₁−
アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、カルシウム
チャンネルブロッカー又は交感神経作用薬である請求項
２８の方法。
【請求項３０】４−（１−エチルプロポキシ）−３，
６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジン又はその医薬として許容される塩を投
与する請求項２９の方法。
【請求項３１】４−（１−エチルプロポキシ）−３，
６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジンのメシレート塩を投与する請求項３０
の方法。
【請求項３２】カルシウムチャンネルブロッカーがア
ムロジピンである請求項３１の方法。
【請求項３３】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンまたはその医薬と
して許容される塩を投与する請求項２９の方法。
【請求項３４】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンを投与する請求項
３３の方法。
【請求項３５】カルシウムチャンネルブロッカーがア
ムロジピンである請求項３４の方法。
【請求項３６】（ａ）４−（１−エチルプロポキシ）
−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジン、〔３，６−ジメチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−
４−イル〕−（１−エチル−プロピル）−アミン、その
プロドラッグ、および上記化合物のまたは該プロドラッ
グの医薬として許容される塩から選択される化合物のあ
る量を第１の単位剤形としたもの；（ｂ）鬱血性心不全処置薬のある量；および（ｃ）容器からなるキット。
【請求項３７】鬱血性心不全処置薬が強心配糖体、ル
ープ利尿薬、チアジド利尿薬、カリウムイオンスペアリ
ング利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジ
オテンシン受容体アンタゴニスト、ニトロ血管拡張剤、
ホスホジエステラーゼ阻害剤、直接血管拡張剤、α₁−
アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、カルシウム
チャンネルブロッカー又は交感神経作用薬である請求項
３６のキット。
【請求項３８】４−（１−エチルプロポキシ）−３，
６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジン又はその医薬として許容される塩を含
む請求項３７のキット。
【請求項３９】４−（１−エチルプロポキシ）−３，
６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジンを含む請求項３８のキット。
【請求項４０】カルシウムチャンネルブロッカーがア
ムロジピンである請求項３９のキット。
【請求項４１】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンまたはその医薬と
して許容される塩を含む請求項４０のキット。
【請求項４２】〔３，６−ジメチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル〕
−（１−エチル−プロピル）−アミンを含む請求項４１
のキット。
【請求項４３】カルシウムチャンネルブロッカーがア
ムロジピンである請求項４２のキット。