JP2005526090A - 神経伝達物質調節因子としてのピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン誘導体 - Google Patents

神経伝達物質調節因子としてのピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトＣＲＦ１受容体を含むＣＲＦ１受容体と高い親和性で結合する一般式（Ｉ）の新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体に関する。また、本発明は、ＣＮＳ障害または疾患、特に不安障害、ならびにうつ病およびストレス関連障害などの、ＣＲＦ受容体とアンタゴナイズすることによってそれらの治療を果たす、または促すことができる障害または状態を治療するために本発明の化合物を用いる方法に関する。

Description

本発明は、一般的にはＣＲＦ受容体と結合する化合物、特に、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体、およびＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体と関係している障害の治療としてのそれらの使用に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的制御因子である４１アミノ酸ペプチドである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８０巻、４８５１ページ、１９８３年；Ｗ．Ｖａｌｅ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４ページ、１９８１年］。下垂体におけるＣＲＦの内分泌性の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織学的局在性から、このホルモンが中枢神経系において幅広い視床下部外分布を有し、脳内における神経伝達物質または神経調節物質と呼応して広範囲な自律神経性、電気生理学的および行動学的作用を生み出すことが明らかになった［Ｗ．Ｖａｌｅ他、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．、３９巻、２４５ページ、１９８３年；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．、２巻、３９ページ、１９８５年；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、５巻、３１８９ページ、１９８５年］。また、ＣＲＦが、免疫系において生理的、心理的、および免疫的ストレッサーに対する反応を統合する際に重要な役割を果たしているという証拠が存在する［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、６９巻、１ページ、１９８９年；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、４１巻、５２７ページ、１９８７年］。
ＣＲＦが、うつ病、不安関連障害および摂食障害を含む精神障害および神経障害において役割を有している証拠が存在する。また、ＣＲＦの果たす役割が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症の病因学および病態生理学において想定されてきたのは、それらの疾患が、中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全と関係を持つからである［総説として、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２３巻、５９ページ、１９８８年を参照］。
不安障害は、恐怖性障害、不安状態、心的外傷後ストレス障害および非定型不安障害を含む当技術分野で認知される一群の疾患である［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１６版、１９９２年］。情動ストレスは、不安障害における増悪因子であることが多く、このような障害は、通常ストレスに対する反応を低下させる薬物に反応する。
情動障害、すなわち大うつ病では、ＣＲＦの濃度は、薬を使わない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）において著しく増加している［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２６巻、１３４２ページ、１９８４年；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４４巻、８７３ページ、１９８７年；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅ他、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２８巻、８６ページ、１９８８年；Ｍ．Ａｒａｔｏ他、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２５巻、３５５ページ、１９８９年］。さらに、ＣＲＦ受容体の密度は、ＣＲＦの過分泌に呼応し、自殺犠牲者の前頭皮質において著しく増加している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆ他、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４５巻、５７７ページ、１９８８年］。さらに、うつ病患者では、ＣＲＦ（静脈内投与された）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）反応の鈍麻が観察される［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１巻、６１９ページ、１９８４年；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒ他、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、９巻、１４７ページ、１９８４年；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ他、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３１４巻、１１２９ページ、１９８６年］。ラットおよびヒト以外の霊長類における前臨床試験は、ＣＲＦの過分泌が、ヒトのうつ病に見られる症状に関与しているという仮説にさらなる裏付けを提供している［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４６巻、１０４７ページ、１９８９年］。また、三環系抗うつ薬がＣＲＦレベルを変化させ、脳内における受容体の数を調節することができるという予備的証拠が存在する［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２巻、５３ページ、１９８９年］。
また、ＣＲＦは、不安関連障害の病因学に関係していると見なされ、動物において不安惹起（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）作用を生じることが知られている。ベンゾジアゼピン系／非ベンゾジアゼピン系抗不安薬とＣＲＦの相互作用は、様々な行動不安症モデルで立証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、３１巻、３６３ページ、１９８２年；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１６巻、８３ページ、１９８６年］。様々な行動パラダイムにおける推定上のＣＲＦ受容体アンタゴニストα−ヘリカルヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いる予備試験は、このアンタゴニストが、ベンゾジアゼピン系薬と質的に類似した「抗不安薬様」作用を生み出すことを立証している［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．、２１巻、３９３ページ、１９８７年、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、７１ページ、１９９０年］。神経化学的、内分泌および受容体結合試験はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との相互作用を立証しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与に関する証拠をさらに提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおけるコンフリクト試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８６巻、１７０ページ、１９８５年；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９４巻、３０６ページ、１９８８年］と音響驚愕（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｔａｒｔｌｅ）試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８８巻、１４７ページ、１９８６年］の双方において「不安惹起」作用を軽減する。オペラントコンフリクト試験において単独で行動学的活性を持たなかったベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させたが、ベンゾジアゼピン系逆作動薬ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９４巻、３９６ページ、１９８８年］。従来の抗不安薬および抗うつ薬が治療効果を生み出す作用の機序および部位は依然として不明である。様々な行動パラダイムにおいてＣＲＦ１受容体アンタゴニストペプチド（α−ヘリカルＣＲＦ９−４１）の作用を調べた予備試験から、ＣＲＦ１アンタゴニストは、ベンゾジアゼピン系薬と質的に類似した「抗不安薬様」作用を生み出すことが立証されている［総説として、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２２１ページ、１９９０年中のＧ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎを参照］。
また、Ｘ症候群を治療するためのＣＲＦ１アンタゴニストの使用法は、２０００年１０月２６日出願の米国特許出願番号０９／６９６，８２２、および２０００年１０月２６日出願の欧州特許出願番号００３０９４４１４に記載されており、それらの特許を全体として参照により本明細書に組み込む。うっ血性心不全を治療するためにＣＲＦ１アンタゴニストを使用する方法は、１９９９年、２月１０日出願の米国出願番号０９／２４８，０７３、現時点で米国特許６，０４３，２６０（２０００年３月２８日）に記載されており、これらの特許を全体として参照により本明細書に組み込む。
ＣＲＦは、ＣＮＳにおいて幅広い視床下部外分布を有し、ＣＮＳにおいて広範囲な自律神経性行動学的および生理学的作用に寄与することが知られている［例えば、Ｖａｌｅ他、１９８３年；Ｋｏｏｂ、１９８５年；およびＥ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ他、１９８５年を参照］。例えば、ＣＲＦ濃度は、情動障害または大うつ病に悩む患者の脳脊髄液において著しく増加する［例えば、Ｎｅｍｅｒｏｆｆ他、１９８４年；Ｂａｎｋｉ他、１９８７年；Ｆｒａｎｃｅ他、１９８８年；Ａｒａｔｏ他、１９８９年を参照］。さらに、過剰レベルのＣＲＦは、動物モデルにおいて不安惹起作用を生み出すことが知られており［例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎ他、１９８２年；ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＤｕｎｎ、１９８６年および１９８７年を参照］、ＣＲＦ１アンタゴニストは、抗不安作用を生み出すことが知られている。したがって、本明細書で提供される化合物の治療有効量は、例えば、そのような動物モデルにおいて様々な量の化合物の抗不安作用を評価することによって決定される。
ＷＯ９９／０１４５４、ＷＯ００／３９１２７、ＷＯ００／５９９０７、ＷＯ００／５９９０８およびＷＯ０２／０８８１２１は、ＣＲＦ１受容体に対して高親和性および高選択性で結合することができる様々な化合物を開示している。これらの化合物は、ＣＮＳ関連障害、特に情動障害および疾患、ならびに急性および慢性神経障害および疾患を治療するのに有用である。
本発明の一目的は、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストである新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、不安障害、うつ病、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関係する障害または状態の治療として新規化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、不安障害、うつ病、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関係する障害または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、不安障害、うつ病、およびストレス関連障害などの、ＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関係する障害または状態を治療するのに有用な薬剤組成物を提供することである。
本出願の明細書における本発明の説明から明らかな、または明白な本発明の他の目的が存在する。
一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、またはそれらのプロドラッグを提供し、
Figure 2005526090
式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ８、
Figure 2005526090
 から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、
Ｒ６は、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、−Ｎ（Ｈ）Ａｒ、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、（１）同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ａｒから独立に選択され、または（２）Ｒ７とＲ８の双方がアルキルであり、窒素と結合している場合、窒素と一緒に、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい３〜８員モノ複素環式環を形成してもよく、または（３）Ｒ７およびＲ８が窒素と結合し、Ｒ７がアルキルであり、Ｒ８がシクロアルキルあるいはＡｒである場合、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい７〜１２員二環式複素環式環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＡｒから独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、（１）同一または異なってもよく、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒから独立に選択され、または（２）窒素の他にＮ、Ｓ、およびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含み、環上にオキソ置換基を場合によって有し、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい５〜６員単環式または８〜１０員二環式ヘテロアリール環系を形成することができ、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらのプロドラッグ、もしくは薬学的に許容されるそれらのプロドラッグの塩を含む薬剤組成物を提供する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、および軟膏剤などの好適ないかなる形態でも調製することができる。
本発明の化合物は、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストであり、ヒトＣＲＦ１受容体を含むＣＲＦまたはＣＲＦ１受容体に関係する障害または状態を治療するのに有用である。
したがって、別の態様では、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズする方法であって、ＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズするのに有効な量で本発明の化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドをスクリーニングする方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識された式Ｉの化合物、およびリガンド候補による競合的結合アッセイを行うこと、およびｂ）前記リガンド候補が前記標識化合物と置き換わる能力を測定することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、組織においてＣＲＦ受容体を検出する方法であって、ａ）検出可能な標識で標識された式Ｉの化合物を、化合物と組織の結合を可能にする条件下で組織と接触させること、およびｂ）組織と結合している標識化合物を検出することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害する方法であって、本発明の化合物を、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞を含む溶液と接触させることを含み、化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、温血動物において障害を治療する方法であって、ＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズすることによって障害の治療を果たす、または促すことができ、有効量の式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＣＲＦの過分泌を示す障害の治療方法を提供する。本発明の化合物で治療することができる障害の例には、全般性不安障害；社会不安障害；不安症；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；パニック障害；大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および産後うつ病を含むうつ病などの気分障害が含まれる。温血動物は哺乳類であることが好ましく、動物はヒトであることがより好ましい。
さらに、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害する方法であって、ＣＲＦの存在下、式Ｉの化合物を含む溶液を、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞と接触させることを含み、化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＩＭＲ３２細胞と結合するＣＲＦのレベルを低下させるのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。
第一の態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、またはそれらのプロドラッグを提供し、
Figure 2005526090
式中、Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ８、
Figure 2005526090
 から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、
Ｒ６は、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、−Ｎ（Ｈ）Ａｒ、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、（１）同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ａｒから独立に選択され、または（２）Ｒ７とＲ８の双方がアルキルであり、窒素と結合している場合、窒素と一緒に、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい３〜８員モノ複素環式環を形成してもよく、または（３）Ｒ７およびＲ８が窒素と結合し、Ｒ７がアルキルであり、Ｒ８がシクロアルキルあるいはＡｒである場合、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい７〜１２員二環式複素環式環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＡｒから独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、（１）同一または異なってもよく、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒから独立に選択され、または（２）窒素の他にＮ、Ｓ、およびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含み、環上にオキソ置換基を場合によって有し、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい５〜６員単環式または８〜１０員二環式ヘテロアリール環系を形成することができ、Ｒ１１およびＲ１２から、それらが結合する窒素と一緒に形成することができるヘテロ芳香族環系の例示は下式：
Figure 2005526090
 であり、ここでＰ、Ｑ、Ｒ、Ｓのうち１個はＮであり、その他はＣを表し、
ｍは、０、１または２であり、および
ｎは、１または２である。
好ましくは、本発明は、上記の式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、もしくはそれらのプロドラッグを提供し、
式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７から選択され、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ８、
Figure 2005526090
 から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、およびＡｒから独立に選択され、および
Ｒ６は、Ａｒ、−ＯＡｒ、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。
より好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、またはそれらのプロドラッグを提供し、
式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７から選択され、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＡｒから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから独立に選択され、および
Ｒ６は、Ａｒおよび−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。
さらに好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、またはそれらのプロドラッグを提供し、
式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＡｒから選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々−Ｈ、アルキル、および置換アルキルから選択され、および
Ｒ６は、Ａｒおよび−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される。
以下は、本発明の特定の化合物の例であり、各化合物は、化学名と化学名のすぐ下の構造式によって特定される。
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−メチル−４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンマレイン酸塩
Figure 2005526090
２−エチル−７−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−［４−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
２−エチル−７−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
７−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
３−ｓｅｃ−ブチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2005526090
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2005526090
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2005526090
１−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2005526090
１−［７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2005526090
１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2005526090
１−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2005526090
１−［７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2005526090
当然のことながら、本明細書において提供される化合物は、１個または複数個の不斉中心または不斉面を有することがあり、すべてのキラル（鏡像異性およびジアステレオマー）体およびラセミ体の化合物が本発明に含まれる。化合物では、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在することがあり、そのようなすべての安定な異性体が本発明において企図されている。本発明の化合物は、ラセミ体で、または、例えば、分割剤の存在下の結晶化などの従来法によるラセミ体の分割、もしくは、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィにより光学的に純粋な形で単離され、または鏡像異性的に濃縮された材料の調製を可能にする不斉合成経路によって合成される。本発明は、式（Ｉ）の化合物についてすべての可能な互変異性体を包含する。
本発明の化合物は、以下に示すチャートＡ〜Ｈで説明される合成経路を用いて調製することができる。出発材料は、これらのチャートに記載の手順、または有機化学者によく知られていると思われる手順によって調製することができる。チャート中で用いられる変数は、以下で定義されるとおり、または特許請求の範囲のとおりである。
Ｒ２＝ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物の調製をチャートＡに示す。出発材料Ａ−１は、商業ソースから入手可能であるか文献中に記載の知られている方法を採用することによって調製することができる（Ｔａｍｕｒａ、Ｙ．他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１ページ、１９７７年）。開放反応容器中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下、１−アミノピリジウム塩Ａ−１をアルキンエステルＡ−２と反応させ、二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ａ−３を生成させることができる。３位カルボキシレート基は、強酸媒体中、例えば、還流５０％硫酸中における処理によって除去することができる（Ｌｏｂｅｒ、Ｓ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、２６９１ページ、２００１年）。Ａ−４のニトロ化により３−ニトロ化合物Ａ−５が得られた。亜鉛／塩化カルシウム／水性ＥｔＯＨなどの還元方法によってニトロ基をアミノに還元し、Ａ−６を生成させた。アルデヒドとの還元アミノ化によりジアルキル化アミノ生成物（Ａ−７、Ｒ７＝Ｒ８＝アルキル）が得られ、ケトンとの還元アミノ化は二級アミン（Ａ−７、Ｒ７およびＲ８のうち一個はＨである）の生成をもたらす。還元アミノ化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に行う（例えば、Ｌａｎｅ、Ｃ．Ｆ．、「Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ−Ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１３５ページ、１９７５年を参照）。３−アミノ化合物Ａ−７を−７８℃においてＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で処理してアニオンを生成させることができ、これを１，２−ジヨードエタンなどの求電子試薬でクエンチして７−ヨード生成物Ａ−８を生成させることができる（Ａｂｏｕｌ−Ｆａｄｌ、Ｔ．他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１７２７ページ、２０００年を参照）。ヨード化合物は、メタロアリール（ｍｅｔａｌｌｏａｒｙｌ）試薬、例えばアリールボロン酸（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎ．他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５巻、２４５７ページ、１９９５年を参照）、アリールスタンナン（例えば、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｔ．Ｎ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３ページ、１９９２年を参照）、またはアリールグリニャール（例えば、Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ．Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３９巻、７２７５ページ、１９９８年を参照）とのクロスカップリング反応を受け、最終生成物Ａ−９を得ることができる。
Figure 2005526090
あるいは（チャートＢを参照）、二環式化合物Ａ−４を、例えば、ブチルリチウムによりリチオ化してアニオンを生成させ、これを１，２−ジヨードエタンなどの求電子試薬でクエンチして生成物Ｂ−１を生成させることができる。このヨード化合物は、メタロアリール試薬、例えばアリールボロン酸とのクロスカップリング反応を受け、７−アリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ｂ−２を得ることができる。一般的なニトロ化反応により、３−ニトロ化合物Ｂ−３が得られる。亜鉛／塩化カルシウム／水性ＥｔＯＨの方法によってニトロ基をアミノに還元することができる。アミノ化合物Ｂ−４を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、三級アミンを生成させ、またはケトンにより二級アミンＡ−９を生成させることができる。
Figure 2005526090
あるいは（チャートＣを参照）、３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ａ−６を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化アシル試薬によりアミドＣ−１に変換することができる。Ｃ−１を水素化ナトリウムなどの強塩基により処理し、続いてハロゲン化アルキルなどの求電子試薬と反応させると、三級アミドＣ−２が得られ、これを水素化リチウムアルミニウム、またはボラン−硫化ジメチル錯体などの還元剤によって三級アミンＡ−７（Ｒ８＝ＣＨ２Ｗ）に還元することができる。ある場合には、水素化リチウムアルミニウム反応が脱アセチル化をもたらすが、炭酸カリウムなどの塩基およびハロゲン化アルキルで脱アセチル化生成物を処理することにより、依然として三級アミン生成物Ａ−７を得ることができる。最終生成物Ａ−９の生成は、チャートＡに示したと同様にしてＡ−７から行うことができる。
Figure 2005526090
チャートＤは、Ｒ２がアルキルである式Ｉの化合物の合成を概説している。二環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン中間体Ｄ−２は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ａ−１とアルキンケトンＤ−１の反応から合成することができる。Ｄ−２のグリニャール試薬との反応によりオレフィン中間体を生成させ、これを、例えば、パラジウム炭素および塩化アルミニウムの存在下にシクロヘキセンにより、またはトリフルオロ酢酸の存在下にトリエチルシランにより飽和化合物Ｄ−３に還元することができる。チャートＡに示すのと同様に、中間体Ｄ−３をハロゲン化合物Ｄ−４に変換し、続いて標的Ｄ−５に変換することができる。
Figure 2005526090
あるいは（チャートＥを参照）、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１個がＨでない、ピリジン環上に置換基を有する式Ｉの化合物については、２−ハロピリジンＥ−１のアリールボロン酸などのメタロアリール試薬とのクロスカップリング反応を行うことによって芳香環をピリジンテンプレートＥ−１上に導入し、２−アリールピリジンＥ−２を生成させることができる。ピリジウム塩Ｅ−３は、Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチルからｉｎ ｓｉｔｕで生成されるＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンなどのアミノ化試薬と反応させることによりＥ−２から調製することができる。Ｅ−３のアルキン試薬Ａ−２との環化付加により、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ｅ−４が生成する。加水分解後、カルボン酸中間体Ｅ−５は、アジ化ジフェニルホスホリルなどのアジド試薬との反応によるクルチウス−シュミット転位を受け、３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ｂ−４を生成させることができる。
Figure 2005526090
チャートＦは、式Ｉの化合物の合成を概説している。生成物Ｆ−２は、パラジウムまたは銅試薬などの金属促進剤および炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アリールヒドロキシ化合物との反応によりハロゲン化中間体Ｆ−１から調製することができる（Ｓｕｇａｈａｒａ、Ｍ．他、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４５巻、７１９ページ、１９９７年およびＭａｒｃｏｕｘ、Ｊ．−Ｆ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９巻、１０５３９ページ、１９９７年およびＡｒａｎｙｏｓ、Ａ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２１巻、４３６９ページ、１９９９年を参照）。
Figure 2005526090
チャートＧは、Ｒ６がピリドンであり、窒素で結合している式Ｉの化合物の合成を概説している。中間体Ａ−７（Ｕ＝Ｈ）をブチルリチウムなどの強塩基で処理し、生成したアニオンをアジ化トシルと反応させ（Ｒｅｅｄ、Ｊ．Ｎ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２４巻、３７９５ページ、１９８３年を参照）、７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ｇ−１を得ることができる。あるいは、中間体Ａ−８（Ｕ＝ハロゲン）をパラジウムの触媒下でベンゾフェノンイミンと反応させ、７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ｇ−１を生成させることができる（Ｗｏｌｆｅ、Ｊ．Ｐ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３８巻、６３６７ページ、１９９７年を参照）。アミノ化合物Ｇ−１を２−ピロンと反応させ、ピリドン化合物Ｇ−２を生成させることができる（Ｗｉｌｅｙ、Ｒ．Ｈ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８巻、２３９３ページ、１９５６年を参照）。
Figure 2005526090
Ｒ２が環状アミンであり、窒素で結合している式Ｉの化合物は、チャートＨで説明されているように合成することができる（Ｎａｋａｚａｔｏ、Ａ．他、ＷＯ０２０２５４９を参照）。３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物Ｂ−４を１，５−ジクロロ−３−ペンタノンと反応させ、ピペリドン生成物Ｈ−１を生成させることができる。Ｈ−１のシアン化カリウムとの反応によりシアノ化合物Ｈ−２が得られ、これは酸性加水分解を受け、アミドＨ−３を生成させることができる。Ｒ９およびＲ１０の導入は、水素化ナトリウムなどの強塩基およびハロゲン化アルキルなどの求電子試薬またはハロゲン化アリールとパラジウム触媒でＨ−３を処理することによって行うことができる（Ｋａｎｇ、Ｓ．−Ｋ．他、Ｓｙｎｌｅｔｔ、４２７ページ、２００２年を参照）。
Figure 2005526090
また、本発明は、薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩を包含する。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機酸および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸から調製される塩；および、カルボン酸などの酸性残基の、以下の塩基、すなわち水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩などのアルカリまたは有機塩である。
薬学的に許容される本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、例えば、遊離の酸または塩基型のこれらの化合物を、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２種類の混合物中で化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年に見いだされ、その開示を参照により本明細書に組み込む。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受け入れおよびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用の持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解性の増加）、および／または副作用（例えば、毒性）の低下のために調製される。例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照されたい。プロドラッグには、式Ｉの化合物から誘導される化合物で、対象に投与された場合に、存在するならば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を生成する任意の基と結合している化合物が含まれるが、それらに限定されるものではない。選択される例には、生加水分解性アミドおよび生加水分解性エステルならびにアルコールおよびアミン官能基の生加水分解性カルバメート、カーボネート、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
プロドラッグは、当技術分野で知られている方法を用い、式Ｉの化合物から容易に調製することができる。例えば、Ｎｏｔａｒｉ、Ｒ．Ｅ．、「Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２巻、３０９〜３２３ページ、１９８５年；Ｂｏｄｏｒ、Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、６巻（３号）、１６５〜１８２ページ、１９８１年；およびＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８５年中のＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」；Ｂｕｒｇｅｒ′ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、１巻、１７２〜１７８ページ、９４９〜９８２ページ、１９９５年を参照されたい。例えば、式Ｉの化合物は、１個または複数個のヒドロキシまたはカルボキシ基をエステルに変換することによってプロドラッグに変えることができる。例えば、式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、通常の操作あるいはｉｎ ｖｉｖｏにおいて修飾が切断されて親化合物になるように修飾することによって調製することができる。
また、本発明には、１個または複数個の原子が、通常天然に見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がもしなかったら、式Ｉで列挙される化合物と同一である同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、すべてが脳画像化において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の低下から生じるある種の治療上の利点を可能にし、環境によっては好ましいことがある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物は、通常、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置き換えることによる合成手順を行うことによって調製することができる。
本発明の化合物は、ＣＲＦ結合のＩＣ５０値が１マイクロモル以下であることが好ましく、１００ナノモル以下であることがより好ましく、１０ナノモル以下であることがより好ましい。
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ受容体におけるアンタゴニストであり、不安障害、うつ病およびストレス関連障害の治療に有用である。また、これらの化合物は、禁煙プログラムにおいて有用である。治療の方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳類（例えば、ヒト）に投与するものである。特に、治療有効量の本発明の化合物は、哺乳類において副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）に拮抗し、またはそのレベルを低下させ、それによって哺乳類における異常に高いレベルのＣＲＦ発現を特徴とする状態を軽減する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらのプロドラッグ、もしくは薬学的に許容されるそれらのプロドラッグの塩を含む薬剤組成物を提供する。一実施形態では、薬剤組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む。「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、生物活性薬剤を哺乳類、例えばヒトに送達するために当技術分野で一般に受け入れられる媒体である。このような担体は、十分に当業者の範囲内にある決定および説明するための多くの要素に従って製剤化される。そのような要素には、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の所期の投与経路；および標的とされる治療適応があるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される担体および賦形剤には、水性と非水性液体媒体、ならびに様々な固形および半固形剤型が含まれる。このような担体には、当業者によく知られている様々な理由、例えば、活性剤の安定性のため製剤中に含められる追加の成分などの、活性剤以外の多くの様々な成分および添加剤が含まれる。好適な薬学的に許容される担体、およびそれらの選択に関係する要素の説明は、様々な容易に入手可能な情報源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、１９８５年に見いだされ、その内容を参照により本明細書に組み込む。
式Ｉのこれらの化合物は、経口的、局所的、非経口的に、吸入もしくはスプレーにより、または直腸から、従来の無毒な薬学的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する用量単位製剤として投与することができる。
一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ）、薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性または油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシール剤などの経口使用に適した形態であってよい。
経口使用を対象とする組成物は、薬剤組成物の製造に関して当技術分野で知られている方法に従って調製でき、そのような組成物は、薬剤として洗練され、かつ口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類または複数の試剤を含有することができる。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングを施さないか、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせるための知られている方法によってコーティングし、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を用いることができる。
また、経口使用の製剤は、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤、または、活性成分が、水または油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤であってもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長い脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシタール、またはエチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。また、水性懸濁剤は、１種類または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種類または複数の着色剤、ショ糖またはサッカリンなどの１種類または複数の甘味剤を含有することができる。
油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、粘稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上述の甘味剤、および香味剤を加え、口当たりの良い経口用製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤およびまたは１種類または複数の保存剤との混合物として活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、前述のように例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在してもよい。
また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱油、例えば、流動パラフィンまたはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステルおよびヘキシトール、無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。また、乳剤は、甘味剤および香味剤を含有することができる。
シロップ剤およびエリキシール剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化することができる。また、このような製剤は、粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有することができる。
また、一般式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸で融解して薬物を放出する好適な刺激性のない賦形剤と混ぜることによって調製することができる。そのような材料は、ココア脂およびポリエチレングリコールである。
一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、非経口使用に適した形であってもよい。本明細書で使用する用語「非経口の」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法が含まれる。
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体で非経口的に投与することができる。使用する溶媒および濃度に応じて、薬物をベヒクルに懸濁あるいは溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶かすことができる。
薬剤組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形であってもよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、知られている技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用溶液または懸濁液は、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として製剤化することができる。用いることができる許容されるベヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として従来から用いられている。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製における使用法を見いだしている。
投与に適した剤型は通常、単位当たり活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有している。これらの薬剤組成物では、活性成分は通常、組成物の総重量に対して約０．５〜９５重量％の量で存在する。本発明の化合物を投与するための剤型の例には、（１）カプセル剤（二個構成の硬質ゼラチンカプセルを各々、粉末活性成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｍｇで充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製する）、（２）軟質ゼラチンカプセル剤（活性成分のダイズ、綿実油、またはオリーブ油などの消化性油との混合物を調製し、体積式ポンプによってゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含有する軟質ゼラチンカプセル剤を作成する。カプセル剤を洗浄し乾燥した）、（３）錠剤（容量単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、および乳糖９８．８ｍｇとなるように従来の手順により多数の錠剤を調製する。嗜好性を増加させる、または吸収遅延のため適切なコーティングを施すことができる）が含まれる。
別の態様では、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズする方法であって、ＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズするのに有効な量で本発明の化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。温血動物は哺乳類であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
別の態様では、本発明は、温血動物において障害を治療する方法であって、その障害は、ＣＲＦの過分泌を示し、ＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズすることによって障害の治療を果たす、または促すことができ、治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。温血動物は哺乳類であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
別の態様では、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドをスクリーニングする方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識された式Ｉの化合物、およびリガンド候補による競合的結合アッセイを行うこと、およびｂ）前記リガンド候補が前記標識化合物と置き換わる能力を測定することを含む方法を提供する。このアッセイの一方法を実施例Ａに記載する。
別の態様では、本発明は、組織においてＣＲＦ受容体を検出する方法であって、ａ）検出可能な標識で標識された式Ｉの化合物を、化合物と組織の結合を可能にする条件下で組織と接触させること、およびｂ）組織と結合している標識化合物を検出することを含む方法を提供する。組織において受容体を検出するためのアッセイ手順は、当技術分野でよく知られている。
別の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害する方法であって、本発明の化合物を、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞を含む溶液と接触させることを含み、化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。ＣＲＦ１受容体を発現し、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで使用することができる細胞系の例は、当技術分野で知られているＩＭＲ３２細胞である。
別の態様では、本発明は、ａ）包装材料；ｂ）前記包装材料に入れられている本発明の化合物を含む薬剤；およびｃ）後述の障害を治療するために前記薬剤が使用できることを示すラベルまたは添付文書を含む製造品を提供する。
本発明の化合物は、社会不安障害；パニック障害；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；情動障害；不安症；うつ病；過敏性腸症候群；心的外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；胃腸疾患；神経性食欲不振または他の摂食障害；薬またはアルコール離脱症状；薬物乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤、または他の薬物）；炎症性障害；不妊問題；ＣＲＦによって誘発される、または促進される障害であるがそれらに限定されない、ＣＲＦにアンタゴナイズすることによってそれらの治療を果たす、または促すことができる障害；関節リウマチおよび変形性関節症、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギーなどの炎症性障害から選択される障害；全般性不安障害；パニック、恐怖性、強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスによって引き起こされる睡眠障害；線維筋痛症などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および産後うつ病を含むうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患；潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、および術後イレウスおよび精神病理学的障害またはストレスと関連する結腸の過敏症などの胃腸疾患；食欲不振および神経性過食症などの摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；偽甲状腺低下症候群（ｅｕｔｈｙｒｏｉｄ ｓｉｃｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）不適合分泌症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄損傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、脳海馬虚血などの脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；高血圧症、頻脈およびうっ血性心不全を含む心血管性および心臓関連障害；脳卒中；ストレス誘発性免疫機能障害（例えば、ストレス誘発性発熱、ブタのストレス症候群、ウシの輸送熱、ウマの発作性細動、およびニワトリにおける拘束、ヒツジにおける剪毛ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用関連ストレスによって引き起こされる機能障害）を含む免疫機能障害；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存および中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン系薬、または他の薬物への依存）；骨粗鬆症；心理社会的萎縮症および低血糖症を含む哺乳類における様々な障害を治療するのに有用である。
したがって、さらに別の態様では、本発明は、本明細書で上記に記載の障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法によって治療することができる特定の障害には、以下の全般性不安障害；社会不安障害；不安症；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；パニック障害；大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および産後うつ病を含むうつ病などの気分障害；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；薬物乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤、または他の薬物）；関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性障害；過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣性結腸、下痢、および術後イリウスおよび精神病理学的障害またはストレスと関連する結腸の過敏症などの胃腸疾患；炎症性障害；ならびに座瘡および乾癬などの皮膚障害が含まれることが好ましい。
本発明の方法によって治療することができる特定の障害には、以下の全般性不安障害；社会不安障害；不安症；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；パニック障害；ならびに、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、および産後うつ病を含むうつ病などの気分障害が含まれることがより好ましい。
本発明の化合物は、適切な剤型を用いる経口または非経口投与などの、哺乳類の体内において活性剤と薬剤の作用部位との接触を生み出す手段によって上記の障害または異常を治療するために投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬の組合せで医薬品と併せた使用に利用できる従来のいかなる手段によっても投与することができる。単独で投与することができるが、選ばれた投与経路および標準的製薬慣行に基づいて選択された薬剤担体と共に投与するのが一般的である。
温血動物において上述の疾患または障害を治療するための本発明の化合物の治療有効量は、当業者に知られている様々な方法、例えば、特定の状態に悩む動物に様々な量の特定の薬剤を投与し、動物に対する効果を判定することによって決定することができる。通常、治療有効量の本発明の化合物は、体重１ｋｇ当たり活性成分０．００２〜２００ｍｇの用量で毎日経口投与することができる。通常、１日当たり１〜４回の分割投与、または徐放性製剤による０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が、望ましい薬理学的効果を得るのに有効である。しかし、当然のことながら、特定の患者に対する具体的な投与量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含む様々な要素によって異なるはずである。また、投与の頻度は、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて異なるはずである。しかしながら、大部分のＣＮＳ障害の治療の場合、１日４回以下の投与計画が好ましい。ストレスおよびうつ病の治療の場合、１日２回以下の投与計画が特に好ましい。
定義および取り決め
特に明記しない限り、本出願を通じて以下の定義を使用する。
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有し、場合によって１個または複数個の二重結合または三重結合を含む直鎖または分枝鎖部分を意味する。
用語「置換アルキル」は、ハロゲン、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９およびＡｒから独立に選択される１〜３個の置換基を有するアルキル部分を意味するが、ただし、１個または複数個のハロゲンがアルキル基上の唯一の置換基であってはならない。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、場合によって１〜２個の二重結合を含む単環式または二環式アルキル部分を意味するが、ただし、この部分は芳香族ではない。
用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、および−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９およびＡｒから独立に選択される１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味するが、ただし、１個または複数個のハロゲンがアルキル基上の唯一の置換基であってはならない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素が、酸素、−Ｎ＝、−ＮＨ−および−ＮＲ９−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択されるヘテロメンバーで置き換えられ、場合によって１〜３個の二重結合を含む３〜８員モノ−カルボキシル（ｍｏｎｏ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）環または二環式環を意味する。
用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、および−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９およびＡｒから独立に選択される１〜３個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味するが、ただし、１個または複数個のハロゲンがアルキル基上の唯一の置換基であってはならない。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族基を意味する。
用語「置換アリール」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９から独立に選択される１〜５個の置換基を有するアリール基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、炭素および各々が非ペルオキシドＯ、Ｓ、Ｎからなる群から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる５または６個の環原子を含み、原子価の要件を満足する適切な結合を有する単環式芳香環の環炭素または窒素原子を介して結合するラジカルを意味する。また、この用語は、７〜１０個の環原子の縮合二環式ヘテロ芳香族ラジカル（炭素あるいは窒素における結合）を意味する。ヘテロアリールの例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
用語「置換ヘテロアリール」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９から独立に選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
用語「アリールシクロアルキル」は、一方の環はアリールであり、他方の環はアリール環と縮合し、アリール環と縮合していない環の部分において完全または部分的に飽和されていてもよく、どちらかの環が結合点としての役割を果たす、８〜１４個の炭素原子を含む二環式環系を意味する。
用語「置換アリールシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９から独立に選択される１〜３個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリールシクロアルキル」は、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環と縮合していない環の部分において完全または部分的に飽和されていてもよく、どちらかの環が結合点としての役割を果たす、７〜１４個の原子を含む二環式環系を意味する。
用語「置換ヘテロアリールシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９から独立に選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。
用語「アリールヘテロシクロアルキル」は、一方の環はアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、どちらかの環が結合点としての役割を果たす、８〜１４個の原子を含む二環式環系を意味する。
用語「置換アリールヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９から独立に選択される１〜３個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、どちらかの環が結合点としての役割を果たす、７〜１４個の原子を含む二環式環系を意味する。
用語「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９から独立に選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＡｒから独立に選択される。
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
ハロゲンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉから選択される基である。
ｍは、０、１または２である。
ｎは、１または２である。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、さもないと生物学的に望ましくない塩を指す。典型的な薬学的に許容される塩には、本発明の化合物を薬学的に許容される鉱酸もしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基と反応させることのよって調製される塩が含まれる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
用語「立体異性体」は、同一の結合によって結合された同一の原子で構成されているが、互換性でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書で使用する「鏡像異性体」は、分子が、重なり合わすことができないお互いの鏡像である２個の立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、４個の異なる基が結合する炭素原子を指す。本明細書で使用する用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を指す。さらに、１個のキラル中心でのみ異なる立体配置を有する２個のジアステレオマーは、本明細書において「エピマー」と呼ばれる。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、等しい部の鏡像異性体の混合物を指す。
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで変化して式Ｉの化合物を与える化合物を意味する。変化は、血液中の加水分解によるなどの様々な機序によって起こる。プロドラッグの使用方法についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって提供されている。
用語「治療有効量」、「有効量」、「治療量」、または「有効投与量」は、望ましい薬理学的または治療効果を引き出し、疾患の有効な予防または治療につなげるのに十分な量を意味する。
用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題点もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤型を指す。
語句「本発明の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、または「式Ｉによる化合物」などは、式Ｉの化合物、またはそれらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらのプロドラッグ、または薬学的に許容される式Ｉの化合物のプロドラッグの塩を指す。
用語「治療」、「治療する」、「治療すること」などには、障害の進行を遅らせる、または逆転させることと、ならびに障害を治癒することの双方が含まれていることを意味している。また、これらの用語には、たとえ障害または状態が実際には取り除かれていないとしても、および障害または状態の進行が遅れたり、逆転していなくても、障害または状態の１種類または複数の症状を軽減すること、改善すること、減弱すること、排除すること、または低下させることが含まれる。また、用語「治療」などには、予防的（例えば、予防の）および対症治療が含まれる。疾患の予防は、疾患の症状の発生を引き延ばす、または遅らせることによって明らかにされる。
これ以上詳述せずに、当業者は、前述の説明を用いて本発明を十二分に実施することができると考えられる。以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供される。これらの実施例は、例示を意図しており、いかなる場合にも本発明を制限することを意図していない。実施例１〜４０は、例示化合物を提供し、それらの調製を説明している。実施例Ａ〜Ｄは、本発明の化合物の生物学的特性を判定するために使用することができる様々な生物学的アッセイを説明している。当業者は、実施例に記載の手順から適切な変形形態を即座に認識するはずである。
（実施例１）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）（Ｌｏｂｅｒ、Ｓ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、２６９１ページ、２００１年）の濃硫酸（２０．０ｍＬ）溶液に、新たに調製した硝酸アンモニウム（１．８４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２５．０ｍＬ）溶液を−５℃において滴加した。得られた混合物を０℃において２時間撹拌し、４Ｎ水酸化ナトリウムの溶液（２００ｍＬ）に０℃において滴加し、続いて重炭酸ナトリウム（６０．０ｇ）を加えた。水およびエーテルを加え、分離させた。水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標題化合物としてベージュ色の固体２．４９ｇ（７６％）が得られた。融点１７９〜１８２℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２４８０、２４６５、２４１７、２３９２、２３５０、１６３６、１５１２、１４７９、１４６４、１４０８、１２８８、１２５２、１１９４、８８２、７７３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １６３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：１６４．０４６０、実測値：１６４．０４５９；Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，５１．５４；Ｈ，３．０９；Ｎ，２５．７６。実測値：Ｃ，５１．４２；Ｈ，２．９５；Ｎ，２５．７１。
ステップ２：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．３５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および亜鉛（２８．２ｇ、４３２ｍｍｏｌ）の７８％エタノール（７５．０ｍＬ）混合物に、塩化カルシウム（０．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の最少量の水溶液を加えた。得られた混合物を２時間還流し、熱いうちに濾過し、熱エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）にかけると、所望の生成物としてオレンジ色の固体が得られた（１．４８ｇ、７７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｂｒ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １３４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．０ｍＬ）溶液を、アセトアルデヒド（６．２ｍＬ、４．８９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（０．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温において３日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．６１ｇ（５８％）が得られた：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
３−ジエチルアミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．２０Ｍヘキサン溶液、３．２５ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３０分間撹拌し、次いで１，２−ジヨードエタン（１．０１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理した。反応物を−７８℃において３時間撹拌し、次いで−７８℃において飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、室温まで温めた。反応物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮すると濃緑色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．５９ｇ（６３％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１６．１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
３−ジエチルアミノ−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５．０ｍＬ）溶液を室温において１０分間撹拌し、次いで２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．０ｍＬ）で処理した。反応物を８０℃において１６時間撹拌し、室温まで冷却した。追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８０℃において２時間続けた。反応物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として淡黄色の油０．１７ｇ（７９％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６８、２９３５、２８１４、１４８７、１４６１、１３７７、１３３４、１３１４、１１４９、１０９６、９２１、８８１、８６７、８２７、７９１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋）；Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３の元素分析：計算値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．５７。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．５４。
（実施例２）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３６．１、１３５．４、１２９．０、１２５．７、１２１．７、１１７．６、１１１．８、５８．６、２１．３、１２．１；ＩＲ（拡散反射率）２９５９、２９３４、２８７３、２８１５、２４３０、２３１３、１９９６、１９１３、１４７４、１４６７、１３５７、１３３１、１０８４、７５２、７３５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３＋Ｈの計算値：２１８．１６５７、実測値：２１８．１６５４。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジプロピル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９５８、２９３２、２８７１、２８１５、２４０５、２０４９、１９０５、１５１３、１４５４、１３３６、１２９５、１１９６、１０９６、８９４、７７２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ３＋Ｈの計算値：３４４．０６２５、実測値：３４４．０６１６。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（３９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３６．９、１３６．４、１３５．９、１３５．７、１３５．５、１３２．８、１３２．０、１３０．４、１２７．８、１２６．４、１２１．２、１１７．８、１１３．７、５８．５、２１．４、１２．１；ＩＲ（拡散反射率）２９５９、２９３３、２８７２、２８１５、２３９８、１９０２、１５９１、１５３４、１４８６、１４６３、１３３９、１３１４、１１０１、８２０、７８６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３６２．１１９０、実測値：３６２．１１８６。
（実施例３）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミドの調製
３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（０．６３ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温において４８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。追加のＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、分離した。ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶すると、標題化合物として淡褐色の固体０．８６ｇ（７７％）が得られた：融点１５９〜１６２℃；ＩＲ（拡散反射率）３２０７、３０８５、３０７３、３０４４、２９９８、１６４５、１５９６、１４７７、１４０１、１３５６、１３３０、１２１８、９５０、７３８、７２７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋）；元素分析Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏとしての計算値：Ｃ、６５．６６；Ｈ、５．５１；Ｎ、２０．８８。実測値：Ｃ、６５．５２；Ｈ、５．４８；Ｎ、２０．８２。
ステップ２：Ｎ−エチル−Ｎ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミドの調製
ＮａＨ（０．２３ｇ、鉱油中６０％、５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド（０．７７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温において加え、１５分後、ヨードエタン（０．５２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｅ：Ｈ＝１：４）にかけた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、標題化合物として無色の固体０．６１ｇ（７０％）が得られた：融点８３〜８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０〜１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．００〜０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．５９〜０．５３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．４、１３９．６、１３６．７、１２９．０、１２４．７、１１５．９、１１４．８、１１２．７、４４．４、３１．６、１３．５、１１．９、８．２；ＩＲ（拡散反射率）２９７０、１６３９、１４７６、１４４４、１４１７、１３７５、１３４０、１２６１、１２２１、１１１１、１０８４、９４１、８８１、７７３、７６２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋）、２３０、２２９、１６１、１６０、１４６、１３３、１１８、１０５、７８、６９；Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，６．５９；Ｎ，１８．３３。実測値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，６．６４；Ｎ，１８．２８。
ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
ＬｉＡｌＨ４（０．７０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルシクロプロパンカルボキサミド（０．７７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温において加え、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．７０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を順次加えた。セライトを加え、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｅ：Ｈ＝１：４）にかけると、標題化合物として黄色の油０．３０ｇ（４２％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４６〜０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．１１〜０．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１６．１９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４７〜０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．１３〜０．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．４８〜０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．１３〜０．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６０．１７（Ｍ＋＋Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３の元素分析：計算値：Ｃ，６３．３４；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．６６。実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５８。
（実施例４）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色がかった固体として調製した（５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５１．８、１３７．６、１３０．７、１２９．２、１２３．２、１１８．５、１１５．４、１４．５；ＩＲ（拡散反射率）１５２８、１４８３、１４６５、１４４３、１４０４、１３９０、１３６３、１３４６、１３０５、１２５９、１１９９、１１５３、１１３７、７７０、７５１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７７（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：１７８．０６１６、実測値：１７８．０６０７；Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，５４．２４；Ｈ，３．９８；Ｎ，２３．７２。実測値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，３．８９；Ｎ，２３．７０。
ステップ２：２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の固体として調製した（９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ８Ｈ９Ｎ３＋Ｈの計算値：１４８．０８７５、実測値：１４８．０８７３。
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（４１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０４．２２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−ヨード−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３０．２０（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の固体として調製した（４１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例５）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の油として調製した（９．５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３２．２８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ２：７−ヨード−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４３〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３＋Ｈの計算値：３５８．０７８２、実測値：３５８．０７６３。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４７〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３７６．１３４７、実測値：３７６．１３６２。
（実施例６）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡褐色の固体として調製した（７８％）：融点１１８〜１２１℃（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １９１（Ｍ＋）；Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，４．７４；Ｎ，２１．９８。実測値：Ｃ，５６．６３；Ｈ，４．７６；Ｎ，２２．１０。
ステップ２：２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡褐色の油として調製した（９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒ，２Ｈ）、２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １６２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１３７．６、１２９．１、１２２．２、１１８．９、１１７．３、１１０．７、５０．３、２０．１、１４．４、１４．２；ＩＲ（拡散反射率）３０７９、３０３５、２９７０、２９３３、２８９７、２８７０、２８１７、１６３０、１５３３、１５３０、１４９５、１４４５、１３７９、１３６８、１３４７、７５９、７３５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３＋Ｈの計算値：２１８．１６５７、実測値：２１８．１６６４。
ステップ４：Ｎ，Ｎ，２−トリエチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（６２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．７、１３８．５、１２２．７、１２２．６、１２１．２、１１７．１、９３．３、５０．２、２０．４、１４．４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（７９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．５、１３８．０、１３６．９、１３６．０、１３５．６、１３２．９、１３２．２、１３０．３、１２７．５、１２１．４、１１９．５、１１７．２、１１２．７、５０．３、２０．２、１４．７、１４．４；ＩＲ（拡散反射率）２９６９、２９３３、２８７７、２８７０、２８１５、１６２９、１５９０、１５５２、１５２４、１５０１、１４９１、１４７３、１４５７、８１７、７８１、７２５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋＋Ｈ）、３６４（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３６２．１１９０、実測値：３６２．１１９２。
（実施例７）
７−（２−メチル−４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（６０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１４０．５、１３９．９、１３８．０、１３５．３、１３３．０、１３１．７、１３０．５、１２６．４、１２１．７、１１９．３、１１６．５、１１２．１、５０．３、２０．２、２０．０、１４．７、１４．４；ＩＲ（拡散反射率）２９６９、２９３２、２８９７、２８７０、２８１６、１６２７、１５９６、１５６６、１５５１、１５２４、１５００、１４５１、１４４６、１３９５、１３７５、１３４０、１０６５、８１８、７８２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋＋Ｈ）、３４４（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３＋Ｈの計算値：３４２．１７３７、実測値：３４２．１７２８。
（実施例８）
７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１３７．９、１３７．２、１３６．６、１３５．５、１３２．９、１３０．０、１２７．５、１２７．４、１２５．０、１２４．１、１２１．４、１１９．７、１１７．６、１１２．８、５０．３、２０．２、１４．７、１４．５；ＩＲ（拡散反射率）２９７１、２９３４、２８９９、２８７２、２８１７、２７８３、１６３１、１６１４、１５５４、１５２６、１５０４、１４８９、１４７５、１４４７、１３２４、１１７４、１１３４、８３２、７８１、７１２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋＋Ｈ）、３９８（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３＋Ｈの計算値：３９６．１４５４、実測値：３９６．１４４７。
（実施例９）
７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
３−ジエチルアミノ−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．０７４ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（０．０５３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１３８ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２−（９−フェナントリル）フェニル］ホスフィン（０．０１２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）混合物を７２時間還流した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルフェニルボロン酸（０．０５３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、還流を４２時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を調製用薄層クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として淡黄色の油０．０４８ｇ（６６％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１３７．９、１３７．２、１３６．６、１３５．５、１３２．９、１３０．０、１２７．５、１２７．４、１２５．０、１２４．１、１２１．４、１１９．７、１１７．６、１１２．８、５０．３、２０．２、１４．７、１４．５；ＩＲ（拡散反射率）２９６９、２９３１、２８９８、２８６９、２８１５、１６２７、１６１３、１５５２、１５２４、１４９８、１４７５、１４５６、１４４５、１３３９、１３０６、１２２８、１２１７、８４８、７８２ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３＋Ｈの計算値：３３６．２４４０、実測値：３３６．２４２１。
（実施例１０）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（５８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４〜１．３５（ｍ，７Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ２：２−エチル−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（６２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５〜１．３６（ｍ，７Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１３８．８、１２３．２、１２３．０、１２２．９、１１７．５、９３．６、５８．９、２２．７、２０．８、１４．８、１２．５；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ２２ＩＮ３＋Ｈの計算値：３７２．０９３８、実測値：３７２．０９３０。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．６、１３７．５、１３６．４、１３５．６、１３５．２、１３２．６、１３１．８、１２９．９、１２７．１、１２０．９、１２０．８、１１６．８、１１２．３、５８．２、２２．１、１９．９、１４．２、１１．７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３９０．１５０４、実測値：３９０．１５１１。
（実施例１１）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンマレイン酸塩
Figure 2005526090
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かしたマレイン酸（１６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温において１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、黄色の油が得られた。Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンで摩砕すると、標題化合物として褐色の固体５６０ｍｇ（８１％）が得られた：融点１０６〜１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６〜１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．６、１５３．２、１３６．３、１３５．９、１３４．６、１３４．４、１３３．２、１３１．８、１３０．５、１２８．９、１２７．４、１２１．９、１１６．６、１１２．５、５７．４、２１．２、１９．０、１３．９、１１．４；ＩＲ（拡散反射率）２９７５、２９６５、２９４０、２４９１、２３５３、２３３５、１９８３、１９４８、１５８６、１５５２、１５４７、１４８５、１４７０、１４５５、１３５４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３９０．１５０４、実測値：３９０．１５０１；Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の元素分析：計算値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，５．７７；Ｎ，８．３０。実測値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，５．７８；Ｎ，８．１４。
（実施例１２）
２−エチル−７−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（４８％）：融点７６．０〜７９．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６０、２９３１、２８７１、２４２６、２３５３、２１６０、２０６７、１６０３、１４９２、１４６６、１３１３、１２４０、１０３６、７８６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ＋Ｈの計算値：３６６．２５４５、実測値：３６６．２５５１；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．２１；Ｈ，８．５６；Ｎ，１１．４４。実測値：Ｃ，７５．２４；Ｈ，８．５５；Ｎ，１１．３１。
（実施例１３）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（７０％）：融点７３．６〜７６．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６１、２９３１、２４７８、２３５０、２３４０、２２８６、２１７６、１６０１、１４９０、１３０１、１２８２、１２３２、１０２９、８４４、７８５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：３８６．１９９９、実測値：３８６．２０１１；Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，７．３１；Ｎ，１０．８９。実測値：Ｃ，６８．５１；Ｈ，７．３５；Ｎ，１０．７５。
（実施例１４）
７−［４−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（７０％）：融点６９．１〜７９．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１〜３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９５８、２９３３、２８７３、２４７３、２３５０、１９１２、１６１６、１５２０、１３７６、１２９８、１２３９、１１８４、１１６６、１１２５、１１０５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ４＋Ｈの計算値：４３３．２５７９、実測値：４３３．２５７５；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ４の元素分析：計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．２２；Ｎ，１２．９５。実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，７．１８；Ｎ，１２．７５。
（実施例１５）
２−エチル−７−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例９の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（４％）：融点７２．３〜７４．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．０、１５４．７、１４０．３、１３９．５、１３７．９、１３７．０、１２３．７、１２１．５、１２０．７、１２０．４、１１５．８、１１２．９、１１０．３、５８．７、５６．３、２２．５、２２．２、２０．１、１９．８、１５．０、１２．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ＋Ｈの計算値：３８０．２７０２、実測値：３８０．２７１２；Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．９５；Ｈ，８．７６；Ｎ，１１．０７。実測値：Ｃ，７５．７９；Ｈ，８．７２；Ｎ，１０．９１。
（実施例１６）
７−［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（４４％）：融点１３２．８〜１３４．３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７〜３．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９５８、２９３３、２８７２、２４７０、２３５０、２３４１、２１９３、２０５４、１６０７、１５２０、１４４７、１３７２、１３１１、８１０、７８１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４＋Ｈの計算値：３９９．２３１５、実測値：３９９．２３１４；Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４の元素分析：計算値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，７．８３；Ｎ，１４．０４。実測値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，７．９６；Ｎ，１４．０１。
（実施例１７）
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（３６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：３８２．２４９４、実測値：３８２．２４８３。
（実施例１８）
７−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（５８％）：融点９８．５〜１００．３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６５、２９５３、２９３１、２９２６、２８６９、２４５９、２４２６、２３５０、２３４１、２２９７、１６０７、１５２４、１５００、１４０４、１３４０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５＋Ｈの計算値：３８０．２８１４、実測値：３８０．２８１０；Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５の元素分析：計算値：Ｃ，７２．７８；Ｈ，８．７６；Ｎ，１８．４５。実測値：Ｃ，７２．９６；Ｈ，８．８７；Ｎ，１８．５２。
（実施例１９）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミドの調製
実施例３（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（１００％）：融点１０６．１〜１０７．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．８、１５１．５、１３５．４、１２８．３、１２２．８、１１６．１、１１１．０、１０５．９、７１．５、５８．６、１９．０、１２．８；ＩＲ（拡散反射率）３２３６、３２２２、２４３４、２０８９、１９５０、１６６０、１６３８、１５６６、１５２９、１４８５、１３６４、１１９９、１１２８、９７４、７５６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：２３４．１２４２、実測値：２３４．１２３６；Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，６．４８；Ｎ，１８．０１。実測値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，６．６３；Ｎ，１７．９８。
ステップ２：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシアセトアミドの調製
実施例３（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（５０％）：融点５９．９〜６３．９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄｔ，Ｊ＝４７．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．６、１５２．４、１３６．４、１２９．０、１２５．２、１１４．７、１１２．２、１０９．０、８２．６（ｄ，Ｊ＝１６１．６Ｈｚ）、６９．３、５８．２、４５．１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２８．７（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、１８．４、１２．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＩＲ（拡散反射率）２９７０、２４８６、２４２０、２３５０、２３３８、２２６２、１６７６、１４９８、１４５２、１１９３、１１２９、９４８、９３０、７５８、７４３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２＋Ｈ：の計算値２９４．１６１８、実測値：２９４．１６０５；Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，６．８７；Ｎ，１４．３２。実測値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１４．２９。
ステップ３：２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
０℃のＮ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシアセトアミド（１．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ボラン硫化ジメチル錯体（１．１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温において５．５時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで４Ｎ ＮａＯＨにより塩基性とした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮すると、黄色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．３１３ｇ（２０％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｔ，Ｊ＝４７．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ，９Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８０．２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−７−ヨード−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｔ，Ｊ＝４７．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８〜３．２８（ｍ，９Ｈ）、２．８９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４０６．１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を緑色の油として調製した（４６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１９（ｍ，７Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．４、１５３．２、１３６．９、１３６．６、１３４．０、１３２．６、１２４．９、１２２．０、１１９．１、１１５．８、１１４．６、１１３．０、１１２．６、８１．０（ｄ，Ｊ＝１６１．０Ｈｚ）、７０．８、５７．９、５５．６、５４．８、５１．３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２９．５（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、１８．９、１３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ３０２＋Ｈの計算値：４２０．１８５４、実測値：４２０．１８７１。
（実施例２０）
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の油として調製した（４９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１８（ｍ，７Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．３、１５８．５、１５２．７、１３７．３、１３６．７、１３１．６、１２２．０、１１８．７、１１５．２、１１４．８、１１２．２、１０４．８、９８．８、８１．０（ｄ，Ｊ＝１６１．０Ｈｚ）、７０．９、５７．９、５５．５、５５．３、５４．８、５１．２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２９．４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、１８．９、１３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３＋Ｈの計算値：４１６．２３４９、実測値：４１６．２３５５。
（実施例２１）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミドの調製
実施例３（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（７７％）：融点１８３．６〜１８７．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．７、１５１．１、１３５．１、１２８．２、１２２．６、１１６．３、１１１．０、１０６．９、２２．５、１８．９、１２．９；ＩＲ（拡散反射率）３２６１、２３４０、１９２７、１９０３、１６４６、１５７１、１５２６、１４８６、１４４２、１３７７、１３６２、７５７、７５０、７２６、６１２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈの計算値：２０４．１１３７、実測値：２０４．１１３９；Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．０５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４．７２；Ｈ，６．４７；Ｎ，２０．５８。実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，６．４１；Ｎ，２０．５８。
ステップ２：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アセトアミドの調製
実施例３（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（４４％）：融点７６．６〜７９．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄｔ，Ｊ＝４７．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．００〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．８、１５２．２、１３６．３、１２８．９、１２４．９、１１４．７、１１２．０、１１１．６、８１．０（ｄ，Ｊ＝１６１．６Ｈｚ）、４４．７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２９．０（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、２１．３、１８．５、１２．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＩＲ（拡散反射率）２９７７、２４３１、２３６７、２３４３、２２６１、２０５９、１６５５、１６４１、１４９９、１４５４、１３９７、１３８３、１３６５、７６６、７５１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：２６４．１５１２、実測値：２６４．１５１４；Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，６．８９；Ｎ，１５．９６。実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．９９；Ｎ，１５．７９。
ステップ３：Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１９（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．６、１３６．１、１２８．７、１２２．３、１１７．９、１１６．３、１１０．６、８２．７（ｄ，Ｊ＝１６１．１Ｈｚ）、５０．６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４９．４、２９．３（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ）、１８．９、１３．６、１３．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１８．９（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３＋Ｈの計算値：２５０．１７１９、実測値：２５０．１７１１。
ステップ４：Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．５、１３６．９、１２２．９、１２２．２、１２０．１、１１６．１、９５．１、８２．６（ｄ，Ｊ＝１６１．３Ｈｚ）、５０．５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４９．３、２９．１（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、１９．０、１３．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１９ＦＩＮ３＋Ｈの計算値：３７６．０６８８、実測値：３７６．０６９６。
ステップ５：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の油として調製した（８３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ ３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．４、１５３．３、１３７．０、１３６．６、１３４．０、１３２．６、１２５．０、１２１．８、１１８．６、１１６．０、１１４．６、１１３．０、１１２．４、８２．７（ｄ，Ｊ＝１６１．１Ｈｚ）、５５．６、５０．６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４９．４、２９．２（ｄ，１９．３Ｈｚ）、１９．０、１３．９、１３．７；ＩＲ（拡散反射率）２９６８、２９３２、２９１０、２４７７、２３６２、２３３８、２２８６、２１７６、１６０１、１４９０、１４４０、１３００、１２３２、１０４４、１０２８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：３９０．１７４８、実測値：３９０．１７５３；Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．７８。実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．４１。
（実施例２２）
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｄｔ，Ｊ＝４７．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２＋Ｈの計算値：３８６．２２４４、実測値：３８６．２２６０。
（実施例２３）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−２−メトキシアセトアミド（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（１．０５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）スラリに加え、反応物を室温において３．２５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を珪藻土で濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮すると、褐色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．５６８ｇ（７５％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４８．８、１３３．１、１２８．１、１２０．７、１１８．５、１１６．０、１１０．１、８１．１（ｄ，Ｊ＝１６０．６Ｈｚ）、４５．６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３０．８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ）、１８．６、１３．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３＋Ｈの計算値：２２２．１４０６、実測値：２２２．１４０３。
ステップ２：２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（０．３０１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温において２２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、標題化合物として褐色の油０．１９０ｇ（８４％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５２．３、１３５．２、１２８．７、１２２．１、１２０．９、１１６．４、１１０．６、８２．６（ｄ，Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、５２．４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４３．６、２９．０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、１９．０、１３．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３＋Ｈの計算値：２３６．１５６３、実測値：２３６．１５７３。
ステップ３：２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−７−ヨード−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（４４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５２．３、１３６．０、１２２．９、１２２．７、１２２．１、１１６．２、９５．０、８２．６（ｄ，Ｊ＝１６１．２Ｈｚ）、５２．３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４３．４、２８．８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、１９．２、１３．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１７ＦＩＮ３＋Ｈの計算値：３６２．０５３１、実測値：３６２．０５２４。
ステップ４：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｔ，Ｊ＝４７．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．４、１５２．１、１３６．９、１３５．８、１３４．０、１３２．６、１２５．０、１２１．７、１２１．５、１１６．１、１１４．６、１１３．１、１１２．４、８１．０（ｄ，Ｊ＝１６１．１Ｈｚ）、５５．６、５２．５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２９．０（ｄ，１９．３Ｈｚ）、１９．１、１４．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２１９．０（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２３ＣＩＦＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：３７６．１５９２、実測値：３７６．１５８９。
（実施例２４）
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミドの調製
実施例３（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の油として調製した（２７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．３、１５２．３、１３６．３、１２８．８、１２４．８、１１４．８、１１２．０、１１１．５、８２．１（ｄ，Ｊ＝１６６．５Ｈｚ）、４８．１（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）、２１．３、１８．３、１２．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２２．５（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：２５０．１３５６、実測値：２５０．１３５５。
ステップ２：Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１９（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（４６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｔ，Ｊ＝４７．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｄｔ，Ｊ＝２６．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．８、１３６．１、１２８．７、１２２．４、１１７．７、１１６．２、１１０．７、８１．４（ｄ，Ｊ＝１６６．４Ｈｚ）、５５．３（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、４９．４、１８．８、１３．７、１３．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．２（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ３＋Ｈの計算値：２３６．１５６３、実測値：２３６．１５７０。
ステップ３：Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（８８％）：融点５１．２〜５３．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝４７．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．８、１３７．０、１２２．９、１２２．２、１１９．９、１１６．０、９５．１、８３．１（ｄ，Ｊ＝１６６．３Ｈｚ）、５５．０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、４９．３、１８．９、１３．７、１３．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．２（ｍ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６６、２９３１、２４５５、２３６２、２３２７、２２６６、２２２９、１５２０、１４８３、１３３４、１３０６、１１８２、１０６５、１０３１、７７５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１７ＦＩＮ３＋Ｈの計算値：３６２．０５３１、実測値：３６２．０５３７；Ｃ１３Ｈ１７ＦＩＮ３・０．１５ Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，４２．９１；Ｈ，４．７９；Ｎ，１１．５５。実測値：Ｃ，４２．８６；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．４７。
ステップ４：７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（３３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄｔ，Ｊ＝４７．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝２６．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３７．３、１３６．７、１３１．６、１２１．９、１１８．０、１１５．３、１１４．９、１１２．２、１０４．８、９８．８、８３．１（ｄ，Ｊ＝１６６．４Ｈｚ）、５５．７、５５．３、５５．１、４９．５、１８．９、１３．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．１（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２＋Ｈの計算値：３７２．２０８７、実測値：３７２．２０７９。
（実施例２５）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メトキシアセトアミドの調製
実施例３（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（６２％）：融点６６．９〜７０．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７２３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．１、１５２．５、１３６．４、１２８．９、１２５．１、１１４．７、１１２．２、１０８．８、８１．９（ｄ，Ｊ＝１６６．５Ｈｚ）、６９．２、５８．２、４８．５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ）、１８．３、１２．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２２．６（ｍ）；ＩＲ（拡散反射率）２９７１、２９５８、２４８８、２４３２、２３５０、２３３９、２２５３、１６８１、１４９７、１４５１、１４１５、１３９７、１１３５、１１０２、７６５ｃｍ−１ １；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２＋Ｈの計算値：２８０．１４６１、実測値：２８０．１４６９；Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，６．５０；Ｎ，１５．０４。実測値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，６．５２；Ｎ，１５．０１。
ステップ２：２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１９（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（３７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｔ，Ｊ＝４７．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｄｔ，Ｊ＝３１．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．７、１３６．２、１２８．７、１２２．５、１１８．２、１１６．０、１１０．７、８３．１（ｄ，Ｊ＝１６６．４Ｈｚ）、７０．９、５７．９、５５．８（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、５４．９、１８．６、１３．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．６（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：２６６．１６６９、実測値：２６６．１６６４。
ステップ３：２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−７−ヨード−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｔ，Ｊ＝４７．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝２６．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２３．０、１２２．３、１２０．４、１１５．８、９５．１、８３．２（ｄ，Ｊ＝１６３．４Ｈｚ）、７０．８、５７．９、５５．５（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、５４．８、１８．８、１３．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．６（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１９ＦＩＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：３９２．０６３７、実測値：３９２．０６３５。
ステップ４：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（６３％）：融点４５．８〜５２．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｔ，Ｊ＝４７．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄｔ，Ｊ＝２６．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．４、１５３．４、１３６．９、１３６．７、１３４．０、１３２．６、１２４．９、１２２．１、１１８．９、１１５．７、１１４．６、１１３．１、１１２．６、８３．２（ｄ，Ｊ＝１６６．５Ｈｚ）、７１．０、５７．９、５５．９、５５．６、５４．９、１８．７、１３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．４（ｍ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６１、２９４１、２４６１、２３６７、２２８０、２１７６、２１０７、１４９１、１３０２、１２３２、１０４８、１０３４、１００８、８４５、７８２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２５ＣＩＦＮ３Ｏ２＋Ｈの計算値：４０６．１６９８、実測値：４０６．１６８０；Ｃ２１Ｈ２５ＣＩＦＮ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．３５。実測値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，６．１９；Ｎ，１０．１８。
（実施例２６）
７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｄｔ，Ｊ＝４７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｔ，Ｊ＝２６．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．４、１５８．５、１５２．９、１３７．３、１３６．８、１３１．６、１２２．１、１１８．６、１１５．２、１１４．７、１１２．３、１０４．８、９８．８、８３．２（ｄ，Ｊ＝１６６．４Ｈｚ）、７１．０、５７．９、５５．９、５５．７、５５．５、５５．３、５５．０、１８．７、１３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−２２０．５（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３＋Ｈの計算値：４０２．２１９３、実測値：４０２．２１８７。
（実施例２７）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
実施例３（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（８５％）：ＩＲ（拡散反射率）３２５６、２９６５、１６４０、１５６９、１５５０、１５２７、１４８７、１４４１、１４００、１３６５、１３１７、１２２６、９６４、７４８、７００ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋）、２２９（Ｍ＋）、１６１、１６０、１０６、１０５、１０４、７９、７８、６９；元素分析Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとしての計算値：Ｃ、６８．１０；Ｈ、６．５９；Ｎ、１８．３３。実測値：Ｃ、６８．０１；Ｈ、６．７６；Ｎ、１８．４２。
ステップ２：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
実施例３（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を透明な油として調製した（９２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６４〜０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９８０、２９６８、２９３５、１６４６、１４９４、１４４８、１４１１、１３７１、１３１１、１２６１、１１２８、１１１５、９３９、７６１、７４０ｃｍ−１；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，７．４４；Ｎ，１６．３３。実測値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，７．４２；Ｎ，１６．３１。
ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例３（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．４０〜０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．０６〜０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４４．２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，２−ジエチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を浅黄色の油として調製した（８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）、０．０３〜０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（２２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）、０．０３〜０．００（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣＬ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３８８．１３４７、実測値：３８８．１３５４。
（実施例２８）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４〜０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．３７〜０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．２４〜０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８４．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２２Ｈ２６ＣＬＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：３８４．１８４２、実測値：３８４．１８４２。
（実施例２９）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドの調製
実施例３（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．０１〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２〜０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）２９６２、２９５６、２９３１、１６５４、１６３９、１４９８、１４４５、１４０８、１３７９、１３６８、１２４４、１１３４、９４６、７５５、７４０ｃｍ−１；ＦＩＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈの計算値：２７２．１７６３、実測値：２７２．１７６７；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７０．８２；Ｈ，７．８０；Ｎ，１５．４８。実測値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，７．８２；Ｎ，１５．５２。
ステップ２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例３（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を浅黄色の油として調製した（６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５〜０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．４０〜０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．０６〜０．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−７−ヨード−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、１．３９〜１．３３（ｍ，５Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５〜０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．３７〜０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．０２〜０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．３６〜０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．０２〜０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４０３．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２２Ｈ２５ＣＬ２Ｎ３＋Ｈの計算値：４０２．１５０４、実測値：４０２．１５２２。
（実施例３０）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．３６〜０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．０２〜０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２３Ｈ２８ＣＬＮ３Ｏ＋Ｈの計算値：３９８．１９９９、実測値：３９８．２０１１。
（実施例３１）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
２−メチル−３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１５８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および３−ペンタノン（０．１１ｇ、０．１４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０９５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏとに分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．１９６ｇ（８５％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３＋Ｈの計算値：２１８．１６５７、実測値：２１８．１６４７。
ステップ２：Ｎ−（１−エチルプロピル）−７−ヨード−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（１１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５６〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を無色の固体として調製した（６９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３６２．１１９０、実測値：３６２．１１７５。
（実施例３２）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：７−ヨード−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５９．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ２：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（４２％）：融点８６．９〜９０．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ，２Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．５、１４０．８、１３５．５、１３４．７、１３４．３、１３３．０、１３２．１、１２９．０、１２７．５、１２３．０、１１７．３、１１２．５、９６．６、１３．７；ＩＲ（拡散反射率）２４８９、２４３７、２３４８、２２８９、２０６９、１５３２、１４８０、１３０２、１０５７、８６３、８１１、７９９、７８５、７２７、７１６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２＋Ｈの計算値：２７７．０２９９、実測値：２７７．０２９２；Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２の元素分析：計算値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，３．６４；Ｎ，１０．１１。実測値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，３．５０；Ｎ，１０．００。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（３５％）：融点１４６．５〜１５０．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．５、１３７．３、１３７．１、１３５．７、１３４．２、１３３．２、１３２．１、１３０．０、１２９．１、１２７．７、１２２．６、１１８．０、１１７．６、１４．２；ＩＲ（拡散反射率）２４９９、２４３５、２３９９、２３５１、２３１６、１５４１、１４７２、１４１４、１３５５、１３３８、１２９９、１１６４、１１４６、８１１、７９２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：３２２．０１５０、実測値：３２２．０１５２；Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，２．８２；Ｎ，１３．０４。実測値：Ｃ，５１．３５；Ｈ，２．８１；Ｎ，１３．０７。
ステップ４：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：２９２．０４０８、実測値：２９２．０４００。
ステップ５：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例３１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（９６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、３．１４（ｂｒ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４４．８、１３５．１、１３４．６、１３４．５、１３４．４、１３３．１、１３１．９、１２８．９、１２７．４、１２０．８、１１９．５、１１６．０、１１１．９、７３．８、７２．２、５９．０、５８．３、５８．２、１１．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：３９４．１０８９、実測値：３９４．１０７４。
（実施例３３）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（４０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋＋Ｈ）、２９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ２：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を淡黄色の固体として調製した（４７％）：融点１４７〜１４９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．７、１３８．６、１３８．５、１３７．３、１３５．６、１３２．８、１３０．８、１３０．４、１３０．２、１２７．９、１２３．４、１１８．９、１１７．７、２２．３、１２．７；ＩＲ（拡散反射率）３０９０、３０８１、３０６７、２９８４、１６３２、１５８７、１５５５、１５３６、１４７３、１４４３、１３６４、１３０７、１２９７、１１５７、１１４６、８０８、８０３ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋＋Ｈ）、３３８（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：３３６．０３０６、実測値：３３６．０３０９；Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，５３．５９；Ｈ，３．３０；Ｎ，１２．５０。実測値：Ｃ，５３．６８；Ｈ，３．２９；Ｎ，１２．４１。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋＋Ｈ）、３０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例３１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２，Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（液体）２９６４、２９３３、２８７４、１９９６、１６３２、１５８９、１５５５、１５０８、１４７４、１４５９、１３０７、１２００、１１００、８２０、７７７ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋＋Ｈ）、３７８（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３＋Ｈの計算値：３６２．１３４７、実測値：３６２．１３４３。
（実施例３４）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例３１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（４１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，６Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５０．２、１３５．０、１３４．７、１３４．５、１３４．０、１３１．４、１３０．５、１２９．０、１２８．７、１２６．０、１２１．２、１１９．８、１１６．０、１１５．０、１１４．７、１１２．１、１１１．４、７１．３、５８．３、５８．１、１７．９、１３．０；ＩＲ（１ｉｑ．）２９７７、２９２９、２８９１、２８７８、２８２０、２０６８、１９９６、１５９０、１５１１、１４７５、１４５８、１１９９、１１１４、１１０２、１０５６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋＋Ｈ）、４１０（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈの計算値：４０８．１２４５、実測値：４０８．１２２７。
（実施例３５）
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピリジンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．４、１５６．３、１４６．４、１３７．６、１３２．２、１３１．７、１３１．５、１３１．２、１２２．８、１１４．１、１１３．３、５５．５、１８．３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ＋Ｈの計算値：２３４．０６８６、実測値：２３４．０６８７。
ステップ２：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピリジニウムの調製
０℃のＯ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（４．６８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、２５分かけてＨＣｌＯ４（１．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を０℃において２時間撹拌し、次いで氷Ｈ２Ｏに注加し、３０分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３の詰め物を通して０℃の２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピリジン（１．３７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液が入っているフラスコへ直接入れた。反応物を室温において一夜撹拌させた。反応物にジエチルエーテルを加え、真空中で濃縮すると白色の泡（３．６６ｇ）が得られ、これを次のステップにおけるように使用した：ＭＳｍ／ｚ２４９．１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの調製
粗製の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−メチルピリジニウム（２．６３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）で処理した。ブト−２−イン酸エチル（０．７７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応物を周囲温度において１６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、濾過すると蝋状の黄色固体が得られ、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。その溶液をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、黄色の油（１．０２ｇ）が得られた。反応物からの元の水性濾液を真空中で濃縮してＤＭＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油と合わせてカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．８９ｇ（４２％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．３９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．８２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液をＫＯＨ（３．１２ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）で処理し、一定時間ごとにＫＯＨをさらに加えながら室温において８日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２ＯとＨ２Ｏとに分配した。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標題化合物として褐色の固体（０．６０ｇ、７９％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｃｌ＋Ｈの計算値：３３１．０８４９、実測値：３３１．０８５３。
ステップ５：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
０℃の７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル（０．４０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃において２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注加し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮してＥｔ２Ｏを除去した。トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応物を３時間加熱還流した。反応物を２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、１時間還流させながら撹拌し、次いで室温まで冷却した。層を分離し、水層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標題化合物として黄色の油性の固体０．０４６ｇ（９％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０２．１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ６：Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例３１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の油として調製した（５２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｂｒ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３ＯＣｌ＋Ｈの計算値：３５８．１６８６、実測値：３５８．１６７５。
（実施例３６）
７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
ステップ１：２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルピリジンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（６３％）：融点３８．０〜４２．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．３、１４６．６、１３８．１、１３７．９、１３３．４、１３２．７、１３１．９、１３１．５、１２８．７、１２７．４、１２３．３、１８．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｎ＋Ｈの計算値：２３８．０１９０、実測値：２３８．０１７７；Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｎの元素分析：計算値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，４．２２；Ｎ，５．８６。実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，３．７５；Ｎ，５．８２。
ステップ２：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチルピリジニウムの調製
実施例３５（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の泡として調製し、次のステップにおけるように使用した：ＭＳｍ／ｚ２５５．０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの調製
実施例３５（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を白色の固体として調製した（４１％）：融点１１９．８〜１２３．７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．１、１５３．８、１４０．１、１３５．０、１３４．２、１３４．１、１３３．１、１３０．２、１２９．３、１２８．０、１２２．４、１１７．４、１００．３、５９．３、１７．０、１４．３、１３．９；ＩＲ（拡散反射率）２４７１、２３９６、２３５０、２３２６、２３０７、１７０９、１５３１、１４９６、１４７３、１２８０、１２５０、１２３８、１１４１、１０９６、８１０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値：３６３．０６６７、実測値：３６３．０６７０；Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の元素分析：計算値：Ｃ，５９．５２；Ｈ，４．４４；Ｎ，７．７１。実測値：Ｃ，５９．８６；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．６６。
ステップ４：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（９３０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を５０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）で処理し、１５０℃において２．５時間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ（１９ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（４．８０ｇ）で処理した。
混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、標題化合物として褐色の固体０．６３６ｇ（８５％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｃｌ２＋Ｈの計算値：２９１．０４５６、実測値：２９１．０４４９。
ステップ５：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例１（ステップ２）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を緑色の固体として調製した（８４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜２．８０（ｂｒ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０６．１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ７：７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンの調製
実施例３１（ステップ１）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｂｒ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４２〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４３．０、１３４．５、１３４．４、１３３．４、１３２．７、１３２．３、１３１．１、１２９．１、１２７．８、１２３．８、１１９．３、１１８．１、１１５．６、６０．７、２６．１、１６．８、１１．４、１０．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｃｌ２＋Ｈの計算値：３７６．１３４７、実測値：３７６．１３３３。
（実施例３７）
７−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）混合物を１５０℃において３時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、分離した。有機層を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｅ：Ｈ＝１：４）にかけると、標題化合物として透明な油０．１８ｇ（６０％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８９．２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例３８）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−７−｛［４−メチルピリジン−２−イル）オキシ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 2005526090
実施例３７の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を透明な油として調製した（２４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ＋Ｈの計算値：３１１．１８７２、実測値：３１１．１８５５。
（実施例３９）
３−ｓｅｃ−ブチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2005526090
ステップ１：１−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンの調製
実施例３５（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄褐色の固体として調製した（５５％）：融点１０７．７〜１１１．９℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９２．１、１５９．６、１４２．１、１２８．８、１２８．２、１１９．３、１１３．７、１１０．７、３０．５、２２．５、１３．３；ＩＲ（拡散反射率）２９６３、２４７９、２４４５、２４２９、２４０８、２３６５、１６４５、１６３９、１５１３、１４５５、１３５１、１２６８、１２０７、９７０、７５１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ＋Ｈの計算値：１８９．１０２８、実測値：１８９．１０２９；Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７０．１９；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．８８。実測値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，６．４７；Ｎ，１５．００。
ステップ２：３−ｓｅｃ−ブチル−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
０℃の１−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン（１．３３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液を、臭化エチルマグネシウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。追加量の臭化エチルマグネシウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、２−エチル−３［（１Ｚ）−１−メチルプロプ−１−エニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび２−エチル−３−（１−エチルビニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの位置異性体の４：１混合物として黄色の油０．５５ｇ（３９％）が得られた。混合物（０．２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をシクロヘキセン（８．０ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）およびＡｌＣｌ３（０．０１６ｇ）と共にフラスコに入れ、８５℃において３９時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、標題化合物として透明な油０．１９ｇ（８６％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ３：３−ｓｅｃ−ブチル−２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の油として調製した（４０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２９．１３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ステップ４：３−ｓｅｃ−ブチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を透明な油として調製した（４６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
（実施例４０）
７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2005526090
ステップ１：１−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノンの調製
実施例３５（ステップ３）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（３４％）：融点８５．２〜８８．１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１９１．５、１５３．７、１４１．０、１２９．１、１２８．７、１１８．３、１１４．１、１１０．３、３０．４、１５．１；ＩＲ（拡散反射率）２４９２、２４４７、２４２８、２３９９、２３６１、１６４４、１６３９、１５０６、１４３９、１４２８、１４１４、１３７６、７７３、７５０、７３５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ＋Ｈの計算値：１７５．０８７１、実測値：１７５．０８７２；Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．７９；Ｎ，１６．０８。実測値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．８２；Ｎ，１６．０２。
ステップ２：３−イソプロペニル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
０℃の１−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）エタノン（１．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を、臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍエーテル溶液（４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、７時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、標題化合物として褐色の油０．５６２ｇ（５５％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２０〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４８．１、１３７．５、１３６．１、１２８．２、１２３．７、１１７．０、１１３．７、１１１．２、１１０．７、２３．６、１３．６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２＋Ｈの計算値：１７３．１０７９、実測値：１７３．１０７６。
ステップ３：３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
３−イソプロペニル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、トリエチルシラン（３ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。反応物を室温において１５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘプタン）にかけると、標題化合物として黄色の油０．１９ｇ（４４％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７１〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４７．５、１３７．１、１２８．１、１２１．９、１１６．６、１１３．５、１１０．２、２３．８、２２．７、１２．４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２＋Ｈの計算値：１７５．１２３５、実測値：１７５．１２３６。
ステップ４：７−ヨード−３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ４）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を褐色の油として調製した（５４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４７．２、１３７．３、１２２．６、１２１．８、１１６．４、１１５．９、９３．４、２４．２、２２．５、１２．６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１３ＩＮ２＋Ｈの計算値：３０１．０２０３、実測値：３０１．０１９９。
ステップ５：７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
実施例１（ステップ５）の一般手順に従い、重要でない変更を行い、標題化合物を黄色の固体として調製した（５４％）：融点１１１．９〜１１４．９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．３、１４７．３、１３７．６、１３６．５、１３３．８、１３２．５、１２５．４、１２１．６、１１６．３、１１４．６、１１３．９、１１３．１、１１２．０、５５．６、２３．８、２２．７、１２．６；ＩＲ（拡散反射率）２９６３、２４５９、２４０９、２３５０、２２８３、２１７１、１６０１、１４８９、１２３４、１２２８、１０２６、８７２、８５４、８１８、７９０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈの計算値：３１５．１２６４、実測値：３１５．１２６０；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・０．２ Ｈ２Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．８０。実測値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．５６。
（実施例Ａ）
生物活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下は、ＣＲＦ１受容体に対する試験化合物の生物活性を評価するための標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイの説明である。これは、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ、１９８７年）によって記載された改良プロトコルに基づいている。
この結合アッセイは、一般にラットからの脳膜を利用する。結合アッセイ用の脳膜を調製するため、ラットの前頭皮質を、氷冷した組織緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬペプスタチンを含有するｐＨ７．０の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液）１０ｍＬ中でホモジナイズする。ホモジネートを４８，０００×ｇで１０分間遠心分離し、得られたペレットを組織緩衝液１０ｍＬ中で再びホモジナイズする。４８，０００×ｇで１０分間さらに遠心分離した後、ペレットを、タンパク質濃度３００μｇ／ｍＬに再懸濁する。
結合アッセイは、９６ウエルプレート中、最終体積３００μＬで行う。１２５ＩヒツジＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）および様々な濃度の阻害薬を含有するアッセイ緩衝液１５０μＬに膜懸濁液１５０μＬを添加することによりアッセイを開始する。アッセイ緩衝液は、上述の膜調製用と同一とし、０．１％卵白アルブミンおよび０．１５ｍＭバシトラシンを添加する。放射性リガンドの結合は、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスターを使用するＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（予め０．３％ポリエチレンイミンを含ませる）による濾過によって室温において２時間後に終了させる。フィルターは、０．０１％トリトンＸ−１００を含有するｐＨ７．０の氷冷したリン酸緩衝食塩水で３回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいてフィルターの放射能を評価する。
あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Ｈｏｇｇ他、１９９６年）などのＣＲＦ受容体を自然に発現する組織および細胞を前述と同様の結合アッセイに用いることができる。
ある化合物は、ＣＲＦの阻害について約１０μＭ未満のＩＣ５０値を有している場合に活性であると見なされる。非特異的結合は、過剰（１０μＭ）のα−ヘリカルＣＲＦの存在下に測定する。
（実施例Ｂ）
生物活性を評価するためのｅｘ ｖｉｖｏＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下は、ＣＲＦ１受容体に対する試験化合物の生物活性を評価するための典型的なｅｘ ｖｉｖｏＣＲＦ１受容体結合アッセイの説明である。
絶食させた雄性Ｈａｒｌｅｎ産Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７０〜２１０ｇ）に、胃洗浄により午後１２：３０〜２：００に試験化合物またはベヒクルを経口投与した。化合物は、ベヒクル（通常ｄＨ２０に溶かした１０％ダイズ油、５％ポリソルベート８０）中で調製した。薬物投与から２時間後、断頭によりラットを致死させ、前頭皮質を素早く切断してドライアイス上に置き、次いでアッセイするまで−８０℃で冷凍した。体幹血液を、ヘパリン処理した管に集め、遠心分離（２５００ＲＰＭで２０分間）によって血漿を分離し、−２０℃で冷凍した。
結合アッセイの日に、組織サンプルの重量を量り、氷冷した５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチン１／２硫酸塩、および１μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．１５ｍＭバシトラシン、および０．１％卵白アルブミンを含有する、ｐＨ＝２３℃で７．０）中で解凍させ、次いで設定５（ＫｉｎｅｍａｔｉｃａによるＰｏｌｙｔｒｏｎ）で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートは、アッセイ緩衝液（前述の）またはＤＭＰ−９０４（１０ｕＭ）の存在下、［１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ、ＮＥＮ）と一緒にインキュベートした（２時間、２３℃、暗所中）。アッセイは、濾過（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ、ＧＦ／Ｃフィルタープレート）によって終了させ、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＬＳＣ中でプレートをカウントし、合計および非特異的ｆｍｏｌｅをＤＰＭから計算した。データは、ベヒクル対照に対する％として表した（特異的結合ｆｍｏｌｅ）。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定を用いて決定した。
（実施例Ｃ）
ＣＲＦ刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦ刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、既報［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａ他、Ｓｙｎａｐｓｅ、１巻、５７２ページ、１９８７年］のとおり行うことができる。手短に言えば、アッセイは、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭクレアチンリン酸、１００ｍＭグアノシン５′−三リン酸、１００ｎＭ ｏ−ＣＲＦ、アンタゴニストペプチド（様々な濃度）および０．８ｍｇのオリジナル湿重量組織（約４０〜６０ｍｇのタンパク質）を含有する緩衝液２００ｍＬ中３７℃において１０分間行う。反応は、１ｍＭ ＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）の添加によって開始させ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭ ＡＴＰおよび２％ドデシル硫酸ナトリウム１００ｍＬを添加することによって終了させる。ｃＡＭＰの回収をモニターするため、分離前に［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）１ｍＬを各管に加える。［３２Ｐ］ＡＴＰからの［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘおよびアルミナカラムでの連続溶出によって行う。
あるいは、アデニル酸シクラーゼ活性は、提供されるプロトコルに従い、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ａｓｓａｙを利用する９６ウエルフォーマットにおいて評価することができる。手短に言うと、一定量の放射標識ｃＡＭＰを、抗サイクリックＡＭＰ抗体で予めコーティングされた９６ウエルプレートに添加する。細胞または組織を加え、阻害薬の存在下または非存在下に刺激する。細胞によって産生される非標識ｃＡＭＰは、抗体からの放射標識ｃＡＭＰに取って代わるはずである。結合している放射標識ｃＡＭＰは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて検出することができる明るいシグナルを生じる。非標識ｃＡＭＰの増加は、設定インキュベーション時間（２〜２４時間）にわたる検出可能なシグナルの減少をもたらす。
（実施例Ｄ）
Ｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当業界で利用され、許容されている生物学的アッセイのいずれか１つを用いて評価することができる。これらの試験法の例には、音響驚愕アッセイ、階段登上（Ｓｔａｉｒ Ｃｌｉｍｂｉｎｇ）試験法、および慢性投与アッセイが含まれる。本発明の化合物を試験するために有用なこれらおよび他のモデルは、Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５巻、７１ページ、１９９０年に概要が述べられている。化合物は、齧歯類または小さな哺乳類のいかなる種でも試験することができる。

Claims (26)

  1. 式Ｉの化合物、それらの立体異性体、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、またはそれらのプロドラッグ
    Figure 2005526090
     ［式中、
    Ｒ１は、−Ｈ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ８、
    Figure 2005526090
     から選択され、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、ハロゲン、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、
    Ｒ６は、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、−Ｎ（Ｈ）Ａｒ、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
    Ｒ７およびＲ８は、（１）同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ａｒから独立に選択され、または（２）Ｒ７とＲ８の双方がアルキルであり、窒素と結合している場合、窒素と一緒になって、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい３〜８員モノ複素環式環を形成してもよく、または（３）Ｒ７およびＲ８が窒素と結合し、Ｒ７がアルキルであり、およびＲ８がシクロアルキルあるいはＡｒである場合、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい７〜１２員二環式複素環式環を形成し、
    Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびＡｒから独立に選択され、
    Ｒ１１およびＲ１２は、（１）同一または異なってもよく、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒから独立に選択され、または（２）窒素の他にＮ、Ｓ、およびＯから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含み、環上にオキソ置換基を場合によって有し、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されていてもよい、５〜６員単環式または８〜１０員二環式ヘテロアリール環系を形成することができ、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、１または２である］。
  2. 式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７から選択され、
    Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ａｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ７、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ８、
    Figure 2005526090
     から選択され、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、およびＡｒから独立に選択され、
    Ｒ６は、Ａｒ、−ＯＡｒ、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７から選択され、
    Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、およびＡｒから選択され、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なってもよく、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、およびハロゲンから独立に選択され、
    Ｒ６は、Ａｒおよび−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 式Ｉにおいて、Ｒ１は、アルキルおよび置換アルキルから選択され、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈ、アルキル、および置換アルキルから選択される請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｉにおいて、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、−Ｈから選択される請求項４に記載の化合物。
  6. ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−エチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−メチル−４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ２−エチル−７−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−［４−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ２−エチル−７−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，２−ジエチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ，２−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−Ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ７−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン、
    ３−ｓｅｃ−ブチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    １−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. ３−ｓｅｃ−ブチル−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    ７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
    １−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
    １−［７−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
  9. ＣＲＦのＣＲＦ１受容体との結合を阻害する方法であって、ＣＲＦの存在下で、請求項１に記載の化合物を含む溶液を、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞と接触させることを含み、化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細胞に対するＣＲＦ結合のレベルを低下させるのに十分な濃度で溶液中に存在する方法。
  10. 哺乳類においてＣＲＦ１受容体にアンタゴナイズする方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
  11. 哺乳類においてＣＲＦの過分泌を示す障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
  12. 障害を治療する方法であって、ＣＲＦにアンタゴナイズすることによって障害の治療を果たす、または促すことができ、治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む方法。
  13. ＣＲＦ１受容体のリガンドをスクリーニングする方法であって、ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識された請求項１に記載の化合物、およびリガンド候補による競合的結合アッセイを行うこと、およびｂ）前記リガンド候補が前記標識化合物と置き換わる能力を測定することを含む方法。
  14. 組織においてＣＲＦ１受容体を検出する方法であって、ａ）検出可能な標識で標識された請求項１に記載の化合物を、化合物と組織の結合を可能にする条件下で組織と接触させること、およびｂ）組織と結合している標識化合物を検出することを含む方法。
  15. ａ）包装材料；ｂ）前記包装材料に入れられている請求項１に記載の化合物を含む薬剤；およびｃ）前記薬剤が情動障害、不安症、またはうつ病を治療するためのものであることを示す、前記包装材料に入れられているラベルまたは添付文書を含む製造品。
  16. 薬物としての請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 薬物は、哺乳類においてＣＲＦにアンタゴナイズすることによってそれらの治療を果たし、または促すことができる障害の治療のためである請求項１６に記載の使用。
  18. 薬物は、ヒトにおいて禁煙を促進するためである請求項１６に記載の使用。
  19. 薬物は、哺乳類においてＣＲＦの過分泌を示す障害の治療のためである請求項１６に記載の使用。
  20. 薬物は、ヒトにおける障害の治療のためであり、障害は、社会不安障害；パニック障害；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；情動障害；不安症；うつ病；過敏性腸症候群；心的外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；胃腸疾患；神経性食欲不振または他の摂食障害；薬またはアルコール離脱症状；薬物乱用障害；炎症性障害；不妊問題；炎症性障害；疼痛；喘息；乾癬；アレルギー；全般性不安障害；パニック、恐怖性、強迫異常障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスによって引き起こされる睡眠障害；線維筋痛症；気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性疾患；胃腸疾患；摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；偽甲状腺低下症候群；抗利尿ホルモン不適合分泌症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄損傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；心血管性および心臓関連障害；脳卒中；免疫機能障害；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存および中毒；骨粗鬆症；心理社会的萎縮症；および低血糖症から選択される請求項１６に記載の使用。
  21. 障害は、情動障害；不安症；うつ病；過敏性腸症候群；心的外傷後ストレス障害；核上麻痺；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；アルツハイマー病；胃腸疾患；皮膚障害；神経性食欲不振；社会不安障害；神経性過食症または他の摂食障害；薬またはアルコール離脱症状；薬物乱用障害；炎症性障害；疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；パニック障害；恐怖症；強迫性障害；ストレスによって引き起こされる睡眠障害；線維筋痛症；気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；神経変性疾患；胃腸疾患；抗利尿ホルモン不適合分泌症候群；心血管性および心臓関連障害；脳卒中；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；および筋萎縮性側索硬化症から選択される請求項２０に記載の使用。
  22. 障害は、情動障害；不安症；うつ病；全般性不安障害；社会不安障害；不安症；強迫性障害；合併うつ病を伴う不安症；パニック障害；気分障害；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；および薬物乱用障害から選択される請求項２１に記載の使用。
  23. 障害は、情動障害、不安症、およびうつ病から選択される請求項２１に記載の使用。
  24. 標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏのＣＲＦ受容体結合アッセイにおいて１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  25. １００ナノモル以下のＩＣ５０値を示す請求項２４に記載の化合物。
  26. １０ナノモル以下のＩＣ５０値を示す請求項２５に記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008026687A1 (fr) * 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
EP1389618B1 (en) 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same
AU2003275589B2 (en) * 2002-10-22 2009-05-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
DK1747220T3 (da) * 2003-12-11 2009-08-10 Aventis Pharma Inc Substituerede 1H-pyrrolo[3,2-B, 3,2-C og 2,3-C]pyridin-2-carboxamider og relaterede analoger som inhibitorer af casein kinase I epsilon
CN1942468B (zh) 2004-04-12 2011-06-22 卫材R&D管理有限公司 吡唑缩合环衍生物的制造方法
ES2334927T3 (es) * 2004-08-19 2010-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados de 3-ariltioindol-2-carboxamida y sus analogos como imhibidores de caseina quinasa i.
EA018036B1 (ru) 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CA2682925A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 David C. Ihle Heteroaryl amide analogues
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
WO2010017046A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyridines as mark inhibitors
FR2950344B1 (fr) * 2009-09-18 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique.
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
EP2523552B1 (en) * 2010-01-14 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mark inhibitors
BR112012033117A2 (pt) 2010-06-24 2016-11-22 Gilead Sciences Inc pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
PT2794611T (pt) 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
HUE045727T2 (hu) 2012-04-17 2021-12-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusellenes kezeléshez
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6197285A (ja) * 1984-10-17 1986-05-15 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ピラゾロピリジン化合物
DE3942355A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh N- und o-substituierte aminophenolderivate, zwischenprodukte zu deren herstellung, deren verwendung als hydrolasesubstrate, ein entsprechendes bestimmungsverfahren und hierfuer geeignetes diagnostisches mittel
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
JPH11265079A (ja) * 1998-03-18 1999-09-28 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
JPH11265080A (ja) * 1998-03-18 1999-09-28 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
FR2801308B1 (fr) * 1999-11-19 2003-05-09 Oreal COMPOSITIONS DE TEINTURE DE FIBRES KERATINIQUES CONTENANT DE DES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,(-a]-PYRIDINES, PROCEDE DE TEINTURE, NOUVELLES 3-AMINO PYRAZOLO-[1,5-a]-PYRIDINES
ES2214422T3 (es) * 2000-05-18 2004-09-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
FR2822689B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a] pyridine et au moins un coupleur du type 2-amino 3-hydroxy pyridine
FR2822692B1 (fr) * 2001-03-27 2005-01-28 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur aminophenol particulier
FR2822691B1 (fr) * 2001-03-27 2005-02-25 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyridine et au moins un coupleur pyridinique particulier
FR2822690B1 (fr) * 2001-03-27 2003-05-09 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation contenant au moins une base d'oxydation 3-amino pyrazolo[1,5-a]- pyridine et au moins un coupleur pyrazolotriazole particulier
EP1389618B1 (en) * 2001-04-27 2011-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a pyridines and medicines containing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008026687A1 (fr) * 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé

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Publication number Publication date
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