MXPA04008790A - Derivados pirazolo(1,5,a)piridina como moduladores neurotransmisores. - Google Patents

Derivados pirazolo(1,5,a)piridina como moduladores neurotransmisores.

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MXPA04008790A
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados pirazolo[1,5-a]piridina novedosos de la formula general I que se unen con alta afinidad a los receptores CRF1, incluyendo los receptores CRF, humanos. Esta invencion tambien se refiere a metodos para usar los compuestos de la invencion para tratar una enfermedad o condicion, el tratamiento de la cual puede efectuarse o facilitarse mediante antagonizar un receptor CRF, tal como enfermedades o desordenes del SNC, particularmente enfermedades por ansiedad y depresion y enfermedades relacionadas con el estres.

Description

DERIVADOS PIRAZOLO 1.5-A¾ PIRID1NA COMO MODULADORES NEU OTRANSMISORES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere generalmente a compuestos que se unen a los receptores CRF y particularmente a derivados pirazolo[1 5-a]pindina útiles como antagonistas del receptor CRF, y para el uso de los mismos como un tratamiento para las enfennedades que se asocian con los receptores CRF o CRF, ANTECENDENTES DE LA INVENCION El factor de liberación de corbcotropina (CRF) es un pep do de 41 aminoácidos que es el regulador fisiológico primario del proopiomelanocorfan (PO C) derivado de la secreción del peptido de la glándula piturtana anterior [J Rivter et al Proc Nati Acad Sci (EUA) 804851 (1983), W Vale et al , Science 213 1394 (1981)] Ademas, a su rol endocrino en la glándula pituitaria la ubicación inmunohistoquimica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una distribución extrahtpotalamica amplia en el sistema nervioso central y produce un espectro amplio de efectos del comportamiento y electrofisiologicos autonómicos consistentes con un rol del neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W Vale et al , Rec Prog Horm Res 39245 (1983) G F Koob Persp Behav Med 2 39 (1985), E B De Souza et al J Neurosa 53189 (1985)] También existe evidencie que el CFR juega un rol significante en la integración de la respuesta en el sistema nmune para los estresores inmunología» fisiológicos y psicológicos [J E Blalock Physiological Revtews 69 1 (1989), J E Moriey, Ufe Sci 41 527 (1987)] Existe evidencia que el CRF tiene un rol en las enfermedades psiquiátricas y enfermedades neurológicas incluyendo depresión enfennedades relacionadas con la ansiedad y los desordenes alimenticios Un rol para el CFR también se ha postulado en la etiología y patofisiologia de la enfermedad del Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Hungtington, esclerosis lateral arniotrófica y parálisis supranuclear progresiva asi como las relacionadas a la defunción de las neuronas CFR en el sistema nervioso central [para revisión ver E B De Souze, Hosp Pracbce 2359 (1988)] Las enfermedades de ansiedad son un grupo de enfermedades reconocidas en la técnica que incluyen enfermedades fobicas estados de ansiedad enfermedad por estrés post-traumatico y enfemTedaoes de ansitKlad atipica [The Merck Manual of D lagnosis and Therapy 16*™ Edición (1992)] El estrés emocional comunmente es un factor de precipitación en las enfermedades de ansiedad y tales enfermedades generalmente responden a medicamentos que disminuyen la respuesta al estrés En la enfermedad afectiva o la depresión grave, la concentración de CFR se incrementa significativamente en el fluido espinal cerebral (CSF) de tos individuales libres de droga [C B Nemeroff et al . Soence 226 1342 (1984), C Bank) et al , Am J Psychiatry 144873 (1987) R D Franca et al Btol Psychiatry 2886 (1988), M Arato et al Btoi Psychiatry 25355 (1989)] Ademas, la densidad de los receptores CRF se disminuye significativamente en la corteza frontal de las victimas de suicidio conestente con la hipersecrecion de CRF [C B emeroff et al Arch Gen Psychtatry 45577 (1988)] Ademas existe una respuesta de adrenocorticotropma embotada (ACTH) para el CRF ( administrada intravenosamente) observada en tos pacientes deprimidos G? W GokJ et al , Am J Psychiaby 141 619 (1984) F Holsboer et al Psychoneunebdicnnilogy 9 147 (1984), P W Gold et al New Engi J Med 314 1129 (1986)] Los estudios preclinicos en los primates no humanos y ratas proporcionan soporte adicional para la hipótesis que la hipersecrecKxi del CRF puede involucrarse en los síntomas observados en la depresión humana [R M Sapolsky, Arch Gen Psychtatry 48 147 (1989)] Existe también evidencia preliminar que los anbd opresores tnciclicos pueden alterar los niveles de CFR y ademas modular los números de los receptores en el cerebro [Gngonadis et al , Neuropsychopharmacology 2 53 (1989)] El CRF tamben se ha implicado en la etiología de las enfermedades relacionadas a la ansiedad y se conoce que producen efectos ansiogenicos en los animales Las interacciones entre los ansjoliticos y el CRF se ha demostrado en una variedad de modelos de ansiedad en el comportamiento [D R Bntton et al Ufé Sa 31 383 (1982), C W Bemdge y A J Dunn Regul PepMes 1683 (1986)] .Estudios preliminares usando el antagonista del receptor CRF putativo a-helical o vino C RF ( 9-41 ) e n u na v anedad d e p aradigmas d el c omportamiento d emuestra q ue el antagonista produce efectos "como anxioJitocos' que son cualitativamente similares a las benzodiazepinas [C W Bemdge y A J Dunn, Horm Beba 21 393 (1987), Bram Research Revtews 1571 (1990)] Los estudios de enlace del receptor y endocrina, neuroquimicos an demostrado que todas las interacciones entre los ansioirbcos benzodiazepina, proporcionando evidencia adicional para el envolvimiento del CRF en estas enfermedades El ckxdiazepoxtdo atenúa tos efectos ansiogémcos" del CRF ambos en la prueba de conflicto [K T Bntton et al Psychopharmacology 86 170 (1985), K T Bntton et al , Psychopharmacofogy 94306 (1988)] y en la prueba de sobresalto acústica [N R Swerdlow et al , Psychopharmacology 8 147 (1986)] en ratas El antagonista del receptor benzodiazepina Ro 15-1788 que estuvo sin actividad de comportamiento solo en la prueba de conflicto operante, invirtió los efectos del CRF en una manera dos te dependiente mientras el agonista inverso benzodiazepma FG 7142 mejoro las acciones del CRF [K T Bntton et al , PsychophBrrnacoiogy 94 396 (1988)] Los mecanismos y sitios de acción a través de tos cuales los anbdepresores y ans «líteos producen sus efectos terapéuticos permanecen para ser elucidados Estudios preliminares que examinan los efectos de un peptado antagonista del receptor CRF1 (a-helicoidal CRFM1) en una variedad de paradigmas del comportamiento, ha demostrado que el antagonista CRF, produce efectos como ansioliticos cualitativamente similares a las benzodiazepinas [para una revisión ver G F Koob y K T Bntton Inc CcfKotropm-Reieasing Factor Basic and Chnical Studies of a Nauropapbda E B De Souza y C B Nemeroff eds CRC Press p 221 [(1990)] El uso de tos antagonistas CRF1 para el tratamiento del Síndrome X también se ha descrito en la Solicitud de Patente Norteamericana No 09/696,822 presentada el 26 de Octubre 2000 y la Solicitud de Patente Europea No 003094414 presentada el 26 de Octubre 2000 que también se incorpora en su totalidad en este documento como referencia Los métodos para usar los antagonistas CRF, para tratar la falla cardiaca congestiva se descnben en la Patente Norteamericana con Numero de Sene 08/248,073, presentada el 10 de Febrero 199 ahora la Patente Norteamericana 6,043,260 (Marzo 28, 2000) que también se incorpora en este documento en su totalidad como referencia B CFR se conoce porque tiene una amplia distribución extrahipotalmica en el SNC contribuyendo en este documento con un ampln espectro de efectos de comportamiento y fisiológicos autonómicos [ver, por ejemplo Vale et al 1983, Koob 1985 y E B De Souze et al 1985] Por ejemplo, las concentraciones de CRF se incrementan significativamente en el fluido de la espina cerebral de los pacientes afligidos con la enfermedad afectiva o la depresión grave [ver por ejemplo Nemeroff et al , 1984, Banki et al , 1987, Franco et al 1988 Arato et al 1989] Ademas los niveles excesivos de CRF se conocen que producen efectos ansiogenicos en los modelos de animales [ver por ejemplo, Bntton et al , 1T82, Bemdge y Dunn 1986 y 1987] y los antagonistas CRFi se conocen por producr efectos anxioliticos, por consiguiente, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos proporcionados en este documento son por ejemplo determinadas por la estimación de los efectos ansnliticos de vanas cantidades de los compuestos en dichos modelos de animales Las Publicaciones Internacionales WO 99/01454 WO 00 39127, WO 00/59907 WO 00/59908 y WO 02/088121 descnben vanos compuestos que pueden unirse con alta afinidad y alta selectividad a los receptores CRF1 Los compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el SNC particularmente las enfermedades y desordenes afectivos y las enfermedades y desordenes neurologicos crónicos y agudos Es un objeto de la invención proporcionar derivados pirazolo 1 5-a]pindina novedosos que son antagonistas del receptor C F, Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos novedosos como tratamiento de enfermedades y condiciones que se asocian con los receptores CRF o CRF, tales como enfermedades de la ansiedad depresión y enfermedades relacionadas con el estrés Es otro objeto de la invención proporcionar un método para tratar las enfermedades o condiciones que se asocian con los receptores CRF ó CRF ( tales como las enfermedades de la ansiedad depresión y enfermedades relacionadas con el estrés Es aun otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se asocian con los receptores CRF ó CRF,, tales como las enfermedades por ansiedad depresión y enfermedades relacionadas con el estrés Existen otros objetos de la invención que serán evidentes o aparentes a partir de la descnpoon de la invención en la especificación de la solicitud SUMARIO DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la formula general I ForrmJa l un estereoeómero del memo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo un derivado del mismo o una prodroga del mismo, en donde R1 se selecciona de -H, -NR7R", -OR7, -S(0)mR7, -C(0)R7, -C(S)R7 -CfOjOR7, -C(S)OR7, - C{0)NR7R", -C(S)NR7RS, alquilo, alquilo sustituido, acloalquilo cicloalquilo sustituido heteroocloalquilo y neterocicloalquilo, R2 se selecciona de -NR'R8, -OR7, -S W?7 -C(0)R7 -C(S)R7 -C(0)OR7 -C(S)OR7 -C(S)OR7 -C(0)NR7F?, -C(S)NR7RE alquilo alquilo sustituido ocloalquilo cidoalquilo sustituido heterocicloalquilo heterocicloalquilo sustituido Ar, adoalquil anlo, cicloalquil anlo sustituido cwloalquik) heteroanlo, cicloalquil heteroanlo sustituido, heteroacloalquil anlo, heterocicloalquil arrio sustituido, heteroctcloaJquil heteroanlo, heteroocloalquil heteroanlo sustituido -NHC(0)alquilo -NHC(S)alquilo, -NHC(0)anlo, -NHC(S)anlo, -NHC(0)OR7, -NHC(0)SR7, -NHC(S)OR7 -NHCÍOJ R'R", -NHC(S)NR7R", -NHS(0)„alquik> -NHS(0)„anlo -NHC(0)nNR7RE R3 R4 y R8 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo alquilo sustituido, cidoalquilo cidoalquilo sustituido heterocicloalquilo heterocictoalquilo sustituido, Ar, halógeno, -NReR10, -OR9 -SÍOjmR9 -C(0)R" - C(S)R" -C(0)ORe -CÍSJOR9 -CÍOJ RW y CÍSjNRV, Re se selecciona de Ar -Oar, -SÍOjmAr -N(H)Ar y - R11R12, R7 y R8 (1) pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del -H alquilo, alquilo sustituido, cidoalquilo, cidoalquilo sustituido, Ar o (2) cuando ambos R7 y R8 son alqurios y se unen a un nitrógeno pueden formar junto con el nitrógeno un anillo heterocidico de 3-8 miembros que puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, -R9, ORQ. SÍOy*9, -NRW0, -CÍOJR9, -C(S)R9. -CN, C(0)NR9R10 -CÍSJNR 0 -NR9C(0)R10, -NR9C(S)R10. -S(0)„NR9R10 -NR"S(0)„R10, -NO2 -CtOjOR9 y (¡(SJOR9 o (3) cuando R7 y R* se unen a un nitrógeno y R7 es alquilo y R* es cidoalquilo o Ar forman un anillo heterocidico de 7-12 miembros que puede sustituirse opctonalmente con 1 a 3 sustrtuyentes seleccionados de halógeno, -R9, OR9, -SÍOjmR , - NR9R10 -C(0)R9 -CÍSJR , -CN -C(0)NRflR10 - CÍS NtfR10, -C(S)NR"R,() - RBC(0)R10 -NRBC(S)R10, -S(0)„NReR10 -NRBS(0)nR10 -N02 -C(0)ORe y-C(S)ORe R8 y R10 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquto alquto sustituido, ctdoalqutlo, ctctoalquilo sustituido y Ar ii y i2 ^ j pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de H alquilo alquilo sustituido ctcloalquilo cicloalquilo sustituido heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, Ar o (2) puede formar un monociclico de 5 o 6 miembros o un sistema de anillo neteroank) biciclico de 8-10 miembros que puede contener opcionalmente ademas del nitrógeno un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O y el cual puede tener opcionalmente un suetrtuyente oxo en el anillo y también puede sustituirse opcionalmente con a 3 sustrtuyerrtes seleccionados de halógeno. -Re, -OR", -S(0)„,R9. -NR9R10 -C(0)Re -C(0)Re -C(S)RB -CN -C(0) ReR10 -C(S) ReR10 -NReC(0)R1° - NReC(S)R10 -S(OWMR*R10 -NReS(0)„R10 -NOz -C(0)ORe y -CÍSJOR8, m es 0, 1 ó 2 y n es 1 62 En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I un estereoisomero del mismo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una prodroga del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de la prodroga del m ismo Las composiciones pueden prepararse en cualquier forma apropiada tal como tabletas pildoras, polvos, pastillas, sáchete, capsulas elixires, suspensiones emulsiones soluciones, jarabes, aerosoles y ungüentos Los compuestos déla invención son antagonistas del receptor CRF^ y son útiles para tratar las enfermedades o condiciones asociadas con los receptores CRFC ó CRFi incluyendo los receptores CRFi humanos Además en otro aspecto la presente invención proporciona un método para antagonizar los receptores CRF, en un animal de sangre caliente comprendiendo la administración al animal de un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para antagonizar los receptores CRF, En otro aspecto la presente invención proporciona un método para analizar los ligandos para los receptores CRF1t cuyo método comprende a) realizar una prueba de enlace competitiva con los receptores CRF1p un compuesto de la Formula I que se marca con un marcador detectable y un ligando candidato y b) determinar la habriidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado En aun otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar los receptores CRF en un tejido que comprende a) contactar un compuesto de la fórmula I que se maraca con una marca detectable, con un tejido bajo condiciones que permiten el enlace del compuesto al tejido b) detectar el compuesto marcado unido al tejido En aun otro aspecto la presente invención proporciona un método para inhibir el enlace de los receptores CRF ó CRF1t comprendiendo contactar un compuesto de la invención con una solución que comprende células que expresan el receptor CRF! en donde el compuesto esta presente en la solución en una concentración suficiente para inhibir el enlace de CRF al receptor CRF, En aun un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad, en un animal de sangre caliente, el tratamiento de dicha enfermedad puede efectuarse o facilitarse mediante el antagonismo de los receptores CRFi cuyo método comprende administrar a un paciente en necesidad del mamo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) En una modalidad particular, la invención proporciona un método para el tratamiento de las enfermedades que manifiestan hipersecrecnn de CRF Los ejemplos de las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen enfermedad por ansiedad generalizada enfermedad de ansiedad social ansiedad enfermedad compulsiva obsesiva ansiedad con enfermedad depresiva cc-onformiza enfermedad de pánico y enfermedades del estado de anmo tales como depresión, incluyendo la depresión grave, la depresión de un solo episodio la depresión recurrente la depresión inducida por abuso en la niflez y depresión postparto Se prefiere que el animal de sangre caliente sea un mamífero y mas preferiblemente que el animal sea un humano Además se proporciona un método para inhibr el enlace del receptor CRF al CRF! cuyo método comprende contactar, en la presencia de CRF una solución que comprende un compuesto de la formula I con las células que expresan el receptor CRF1t en donde el compuesto esta presente en la solución en una concentración suficiente para reducir los niveles de CRF que se unen a las células IMR32 in vrtro DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En el primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la formula general I Formula I un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo un derivado del mismo o una prodroga del mismo en donde R1 se selecciona de -H, NR^, -OR7, -Sí ^R7 -C(0)R7 -C(S)R7 -C(0)OR7 -C(S)OR7 -C{OJNR7fí? -C(S)NR7R" alquilo alquilo sustituido, acloalquilo adoalquilo sustituido heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido R2 se selecciona de - RV, -OR7. -SÍO^R7 -C<0)R7 -C(S)R7 -C(0)OR7 -C(S)OR7 -C(0)NR7R8 -C(S)NR7R" alquilo alquilo sustituido cicloalquilo cicloalquilo sustituido heterocictoalquilo heterocicloalquilo sustituido Ar ocloalquil anlo, cidoalquil anlo sustituido cicloalquil heteroanlo, acloalqui heteroanlo sustituido, eterocicloalquil anlo heterocicloalquil anlo sustituido -NHC(O)alquik) -NHC(S)alquilo -NHC(0)anlo, -NHC(S)anlo -NHC(0)OR7 -NHC(0)SR7 -NHC(SjOR7, - HCÍOJNRV - NHCÍSJNRV, -NHS(0)„alquilo -NHS(0)„anlo - HSÍOJ R7^, R3 R y R8 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo alquilo sustituido, cicloalquik) cidoalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, Ar, halógeno, -NR9R10, -ORe -SÍOy*9 -CÍOjR9, -C(S)Re -C(0)ORe -CÍSJOR" -CÍOJNRW0 y -C(S)NReR10, R" se selecciona de Ar, -OAr, -SÍOy^r, -N(H)Ar y-NR11R12 R7 y R* (1) pueden ser el memo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo, alquilo sustituido cidoalquilo, cicloalquilo sustituido, Ar o (2) cuando ambos R7 y R8 son alquilos y se unen a un nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno un anillo mono heterociclico de 3-8 miembros que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyen tes seleccionados de halógeno -Re -OR9. SiOM? -NReR10 -C(0)Re -C(S)R9 -CN -C(0)NReR1° -CÍSJNR'R10. -NReC(0)R1°, -NReC(S)R10. -S(0)„NReR10, -NR*S(0)nR10 -N02 -C(0)ORg y -C(S)OR9 o (3) cuando R7 y Rs se unen a un nitrógeno y R7 es alquilo y R8 es cidoalquilo o Ar forman un anillo heterociclico de 7-12 miembros, que pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustJtuyentes seleccionados de halógeno. -R9 OR9 -SR9, -NR9R10 -C(0)R9 -CN -C(0)NRBR10 - C SJNRV -NR"C(0)R10 -NReC(S)R10 -S(0)„NRBR10 -NReS(0)„R10 -NO* -C(0)ORe y -C(S)ORe R8 y R10 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de H alquilo alquilo sustituido cicloalquilo octoalquilo sustituido y Ar ii y R« ^ pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de H alquilo, alquilo sustituido, cidoalquilo ctcloalquilo sustituido heteroocloalquilo heteroocloalquilo sustituido Ar o (2) puede formar un sistema de anillo heteroank) btcicltco de 8-10 miembros que puede contener opoonalmente, además de nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O y el cual puede tener opoonalmente un sustituyante oxo en el anillo y también puede sustituirse opoonalmente con 1 a 3 sustrtuyentes seleccionados de halógeno -R9 -ORe, -S(0)mR* -NRgR10 -C(0)Re, -C(S)Re -CN -CíOJNR'R10 -C(S)NReR10 -NReC(0)R10 -NReC(S)R10 -S(0)„NReR10 -NR9S(O)„Ri0, -N02 -C(0)OR9 y -C(S)OR9 los ejemplos ilustrativos de los sistemas de anillos heteroa remáteos que pueden formarse de R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual ellos se unen siendo en donde uno de P, Q, R, S y los otros representan C m es O 1 ó 2 y n es 1 ó 2 De preferencia, la presenta invención proporciona un compuesto de formula I antenor o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo un denvado del mismo o una prodroga del mismo en donde en la fórmula I R1 se selecciona de alquilo alquilo sustituido actoakjuüo, cicloalquilo sustituido -NR7R* - R2 se selecciona de alquilo alquilo sustituido ctcloalquilo ocloalquilo sustituido heteroactoalquilo heterocicloalquilo sustituido, Ar -NHC(0)alquilo -NHC(S)alquilo -NHC(0)anlo -NHC(S)anlo -NHC(0)OR7 -NHC(0)SR7 - HC(S)OR7, -NHCÍOH^R8 -NHC(S)NR7R" -NHS(0)nalquik>, -NHS(0)„anlo -NHS(0)n R7R* R3, R4 y R5 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo alquilo sustituido halógeno y Ar y Re se selecciona de Ar, -OAr y -NR11R12 Mas prefenblemente, la presente invención proporciona un compuesto de la formula I un estereoisomero del memo, u na sal farmacéuticamente aceptable, u n derivado del mismo o una prodroga del mismo, en donde en la formula I, R1 se selecciona de alquilo, alquto sustituido, -NR7R* -OR7 y -S(0)mR7 R2 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido acloalquilo, cicJoalquilo sustituido eterocicloalquilo heteroctcloalquilo sustituido y Ar, R3, R4 y R5 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo, alquilo sustituido y halógeno y Ra se selecciona de Ar y - R11R12 Además de preferencia, la presente invención proporciona un compuesto de la formula I un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable un derivado del mismo o una prodroga del mismo en donde en la fórmula I, R1 se selecciona de alquilo y alquilo sustituido R2 se selecciona de alquilo alquilo sustituido, ocloalquilo, cictoalquilo sustituido heterocicloaJquilo, heterocicloalquilo sustituido y Ar R3 R4 y R6 cada uno se selecciona de -H, alquilo y alquilo sustituido y R6 se selecciona de Ar y -NR11R12 Los siguientes son ejemplos de compuestos particulares de la invención, con cada compuesto siendo identificador por un nombre químico y una formula estructural inmediatamente debajo del nombre químico 7^2,4-Diclc†ofenil)-rV,rV Jie lpniizolo 1,5-a]piridin-3-amina Cl 7-(24-Dtiorofenil)-N,A .ipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina N-(Cidopropilmetil)-/^ett-7(2 4-diclorfenii)pirazolo[1 ,5-a]ptndin-3-amina 7-{2,4-Dictorofenil)-N N4iefal-2-metilpirazolo[1 ,5-a]pindin-3-emina 7-{2,4-Diclorofónil)-2-fnetil-N N-dipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2,4-DiclOFOfenil)-A ,N,2-tnetalpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina W 2-tnetilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina /^-Cloro-^tnflix ome tfenil^ .W^-tnetlpira^otl 5-a]pindin-3-amina 7-<2,4,6-Tnmetitfenil>-A N 2-tnettpirazolo[1 ,5-a]pindin-3-amina 7-(2 -Dick>rofenil>-2-etil-N N-dipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina sal del ácido 7^2,4-Didorofenrf)-2-et!^N,^iprop^razolo^ maleico -Etil-7-(4-metoxt-2-mefalfenil>-A/ ft-dipropilpirazoto[1 5-a]pindin-3-amina -{2-Cloro- HTietoxifenil)-2-eh^./Wipropilpirazolo[1 5-a]pindm-3-amina etilamino>-2-tnfluorome l)fenil]-2-e l-/V A/-dipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina -EW-7-(2-metox»- 6-dimefalfenil)-N,AMipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina -[2^loro^dimetilamino)fenri]-2^kAl^ipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina -<2,4-Dimetoxrfenil)-2-etil-N M4ipropilpirazok>[1 ,5-a]pindin-3-amina -[6-(Dimetalamnio)-4-metilpindin-3-il]-2-etal-A>Aklipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amma 7-(2-Cloro-4-metoxifenil)-2-ebl-AH^ 5-a]pindin-3-amina 7-{2,4-Drnetoxifenil)-2-eth^3-flix rofenil)-^2-metoxietl)pirazdo[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2^loro-4^etoxifenil)- V,2^ietiW^ 5-a]pindin-3-amina 7-(24-Dimetoxifeni)-W2-dieU- -(3-fluoropropil)pirazolo{1 5-a]pindin-3-amina -(2^loro-4^etoxifenil)-2^-W^3-fluorop^ -(24-Dimetoxrfenil)-N,2-die l-N-<2-fluoroetl)pra20lo{1 5-a]pindin-3-amina -{2^loro-4-metoxifenri)-2-eW-^2-fliK>ro^ 5-a]pmdin-3-amma ^2,4-Dimetowfenil)-2-eW-AK2-fluaT)efc^ AHCKdoprorfmeM)-7-(2A4K4orofan^^ ,5-a]pmdn-3-amina 7^2 ¾xo-4^eto rfend)-A^GKdo ro^^ ,5-a]pindm-3-amna ^Qctaprop<meM)-7K2 H.ick)rofen^^ ,5-a]pindin-3-amna 7^ ¾oa>4-metoxifen)- C<ck)^^ ,5-a]ptndm-3-aniina -(2,4-Dick>fofenil)-W-<1 -eUpropd)-2-rnolilpirazolo[1 ,5-a]p«idn-3-amma -{2,4-D dofx»fen¿)-W^-metoXHl-{rnetoxrnetil)eb^ ,5-a]pind-n-3-em_oa Bubl)-7-(2-doro-4-metoxifenil)-26-dmetHpirazoto[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2 -DidorofenilJ-A/^l-ehlpropil^.e-dime lpirazoloIl ,5-a]pindin-3-amina 7^[4-(E3enaloxi)pindin-2-iQoxy}-A ,A^diefatpirBZDlo[1,54]pirKlm-3-ami^ N,A^D» l-2-m^7-[(4HTietJpir lrH2Hl)oxi]pirazolo[1,5-a]pindin-3-amina 3-sec-Butil-7-{24-diclon3fenil)-2-etilpirazolo[1 S-afcindna 7-{2-Cloro-4-metoxifónil)-3-isoprop)l-2-metilpirazolot1 ,5-a]pindina 1^2,4-Diclorof nil>-2-metilpirazolo[1 5-a]pindin-3-il]-1 236-tetrahidropondina-4-carboxamida 1-{7-{2-Ck)ro-4-metoxrfenil>-2-metilpirazolo[1 e-tetrahidropindina-4-car oxamida 1-[7-(6-Metoxh2-metilpindin-3Hl)-2^etdpirazolo[1,5-a]pindin-3-iq-1 23 6-tetrahidropindina-4-carboxamida 1-[7-(24-Diclorafenil}-2-etilpirazolo[1 5-a]pindin-3Hl]-1 236-tetrahidropindina-4-carboxamida 1-[7-{2-Cloro-4-metoxrfenil)-2-etolpra8lo[1 ,5-a]pindri-3-il]-1 ,2,3,6-tetrahidropindina-4-carboxamida 1 -[7-{6-Metoxt-2-metilpmdn-3-il)-2-etilpira-íoto[1 ,5-a]pndin-3nl}-1 r2,3,6-tetrahK-ropindine- - carboxamtda Deberá entenderse que los compuestos proporaonados en este documento pueden tener uno o mas centros o planos asimétricos y todas las formas racemicas y quirales (enantomencas y diastereoméncas) del compuesto se incluyen en la presente invención Muchos isómeros geométricos de las otefmas, enlaces dobles C=N y los similares tamben pueden estar presentes en los componentes y dichos isómeros estables se contemplan en la presente invención Los compuestos de la invención también se aislan en la forma racémica o en la forma ópticamente pura, por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por métodos convencionales tales como cristalización en la presenca de un agente de resolución o cromatografía usando, por ejemplo una columna HPLC quiral o sintetizados por una ruta de síntesis asimétrica permitiendo la preparación del material enarrtram encarnen te enriquecido La presente invención abarca todos los tautomeros posibles de los compuestos de la Formula (I) Los compuestos de la invención pueden prepararse generalmente usando las rutas sintéticas ilustradas en los Diagramas A-H listados posteriormente Los materiales iniciales pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en estos diagramas o mediante procedimientos que podnan conocerse muy bien por un experto en la técnica de la química orgánica Las variables usadas en los diagramas son como se definió anteriormente o como en las reivindicaciones Las preparaciones del compuesto de la Formula I en donde R2 = NR7RS, se representan en el Diagrama A El material inicial A-1 esta disponible de una fuente comercial o puede prepararse mediante adoptar el método conocido descrito en la literatura (ver Tamura Y et al Synthests 1977 1) Las sales 1-aminopindio A-1 pueden reaccionar con los esteres alquino A-2 en la presencia de la base tal como carbonato de potasio en un vaso de reacción abierto para formar los compuestos pirazok)[1 5-a]pindina biciclicos A-3 El grupo carboxilato de posición 3 puede removerse mediante tratamiento en un medio acido fuerte, por ejemplo en el reflujo del 50% del ando sulfúrico (Lober, S et al J Meó Chem 2001, 44 2691) La nitracnn de A4 dio los compuestos 3-nitro A-5 El grupo nitro se redujo por el amino mediante un método de reducción tal como zinc/cloruro de calcio/EtOH acuoso para formar A-6 La aminacion reductiva con los aldehidos ademas proporciona los productos ammo dialquilados (A-7 R7 = RB = alquilo) o con la cetona conduce a la formación de las ammas secundanas (A-7 una de R7 y R8 es H) La aminaaon reductiva se llevo a cabo en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio (ver por ejemplo Lañe C F Cianoborohidruro de sodio - Un Agente de Reducción Altamente Selectivo para los Grupos Funcionales Orgánicos Synthesis 1975 135) El compuesto 3-amino A-7 puede tratarse con una base fuerte tal como n-BuLi en THF a -78° C para formar un anión que puede templarse con un electrofilo tal como 1 2-dioyodoetano para formar los productos 4-yodo A-8 (ver Aboul-Fadl, T eEt al Synthests 2000 1727) Los compuestos de yodo pueden expenmentar una reacción de acoplamiento cruzado con un reactivo metaloanlo por ejemplo ácidos bo ron icos del anlo (ver por ejemplo Mr/aura N, et al Chem Rev 1995 95 2457) estatanos andeos (ver por ejemplo Mrtchell T N Synthesa 1992 803) o Gngnards anlicos (ver por ejemplo ilter J A Tetrahedron Lett 1998, 39 7275) para proporcionar los productos finales A 9 Diagrama A Alternativamente ver el Diagrama B, los compuestos btclclicos A-4 pueden libarse con por ejemplo butilrbo para generar un anión, que puede templarse con un electrofilo tal como 1,2-diyodoetano para formar los productos B-1 Los compuestos de yodo pueden sufrir una reacción de acoplamiento cruzado con un reactivo metatoanlo, por ejemplo ácidos bo ron icos del anto para proporcionar los compuestos 7-anlo pirazok>[1 ,5-a]pindirta B-2 La reacción de nitractón general proporciona los compuestos 3-nitro E¾-3 El grupo nitro puede reducirse al amino mediante el método de zinc/cloruro de calcio/aqEtOH Los compuestos amino B-4 pueden reaccionar con el aldehido en la presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio para formar las aminas tercianas o con las cotonas para formar las aminas secundarias de A-9 Diagrama B Alternativamente ver el Diagrama C los compuestos 3-amino pirazolo[1 5-a]pindina A-6 pueden convertirse con los reactivos de cloruro de aolo en la presencia de una base tal como tne lamina para las amidas C-1 El tratamiento con C-1 con una base fuerte tal como hidruro de sodio seguido por la reacción con un electrófilo tal como haluros aiquilicos proporciona amidas tercenas C-2, que pueden reducirse a aminas tercenas A-7 (R8 - CH2W) medente el agente de reducción tal como hidruro de aluminio de lito o el complejo del sulfuro borano-dimetalo En ciertos casos la reacción con hidruro de aluminio de libo conduce a la deacebiación por cuanto los productos de la amina terciana A-7 pueden aun obtenerse mediante tratamiento de los productos deacetaiados con una base tal como carbonato de potasio y haluros alquilicos La formación de los productos finales A-9 puede llevarse a cabo desde A-7 como se muestra similarmente en el Diagrama A Diagrama C El Diagrama D seríala la síntesis de los compuestos de la formula I en donde R2 es alquilo Los intermedíanos pirazoto[1 5-a]pindina bicfclicos 0-2 puede sintetizarse de la reacción de A-1 y una cotona de alquino D-1 en la presencia de una base tal como carbonato de potasio La reacción de D-2 con un reactivo Gngnard puede formar un intermediario olefina que puede reducirse al compuesto saturado D-3 con por ejemplo octohexano en la presenaa de paladio en carbono y cloruro de aluminio o tnetilsilano en la presencia de ácido tnfluoroacébco Similarmente como se muestra en el Diagrama A tos intermedíanos D-3 pueden convertirse a los compuestos de halógeno D-4 y transformarse sustancialmente a los blancos D-5 Diagrama D tM D 5 Alternativamente ver el Diagrama E, para los compuestos de la fórmula I teniendo sustrtuyentes en el anillo pindina en donde al menos uno de Rs R4 y Rs no es H el anillo aromático puede introducirse en la plantlla de la pindina E-1 con un reactivo metaloanlo tal como acido borónico anlico para formar las pindinas 2-anlo E-2 Las sales de pindio E-3 pueden prepararse a partir de E-2 medente reaccionar con un reactivo de aminaaón tal como O-mesitilenosulfonilhidraxima que se genera in srtu a partir del O-mesitalsulfonilacetohidraxamato La ctdoadiaón de E-3 con el reactivo alquino A-2 conduce a la formación de los compuestos [1 5-ajpindina E-4 Después de la hidrólisis, los intermedios del ácido carboxilico E-5 pueden expenmentar un reordenamiento Curbus-Schmidt mediante la reacción con un reactivo tal como el aado difénilfosfonlo para formar los compuestos 3-amino pxrazoJo[1 5-a]pindina B- Diagrama E El Diagrama F ilustra la síntesis de compuestos de la Fórmula I Los productos F-2 pueden prepararse a partir de intermedíanos hangenados F-1 mediante la reacción con un compuesto idroxi anlo en la presencia de un agente de promoción metálica tal como el paladio o los reactivos de cobre y la base tal como el carbonato de potasio (Ver Sugahara M et al Chem Pharm Bull 1997 45 719 arcoux, J F Et al J Am Chem Soc 1997, 119 10539 y Aranyos A et al J Am Chem Soc 1999 121 4369) Diagrama F El Diagrama G ilustra la síntesis de los compuestos de la Fórmula I, en donde R6 es pindona y se une en el nitrógeno Los intermedíanos A-7 (U = H) pueden tratarse con una base fuerte tal como butllito y el anión generado puede reaccionar con azido de tosilo (ver Reed J N Et al Tetra edron Lett 1983 24, 3795) para proporcionar loe compuestos 7-amino pirazolo[1 5-ajpindma G-1 Alternativamente los intermedíanos A-8 (U = halógeno) pueden reaccionar con enzofenona imina bajo la catálisis del paladio para formar los compuestos 7-amino pirazolo[1 5-a]pindina (ver Wolre, J P et al Tetrahedron Lett 1997, 38, 6367) Los compuestos amino G-1 pueden reaccionar con una 2-pirona para producir el compuesto pindona G-2 (ver iley R H et al J Am Chem Soc 1986, 78 2393) Diagrama G G-2 Los compuestos de la fórmula I en donde es una amina cíclica y unida en el nitrógeno pueden sintetizarse como se ilustra en el Diagrama H (ver Nakazato A et al WO 0202549) Los compuestos 3-amino pirazolofl 5-a]pindina B-4 pueden reaccionar con 1,5-dicloro-3-pentanona para formar tos productos pipendona H-1 La reacción de H-1 con cianuro de potasio proporciona tos compuestos ceno H-2 que puede experimentar hidrólisis acida para producir las aminas H-3 La introducción de R9 y R10 puede llevarse a cabo mediante el tratamiento de H-3 con una base fuerte tal como hidruro de sodio y un electrófilo tal como haluros alquriicos o catálisis de paladio con haluros anhcos (Ver Kang, S - et al Synleñ 2002, 27) Diagrama H compuestos de la Fórmula I Los Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son sales preparadas de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tales como ácidos orgánicos e inorgánicos de los residuos básicos tales como aminas por ejemplo ácido acético bencenosulfónico benzoico, amt rsulfónico, citnco, etanosulfonico fumánco, glucónico, glutámico hidrobrómico clorhídrico, isebónico lácteo maleteo málico, mandélico metanosulfónico mucico nítrico pamaco pantoténico, fosfórico succlnico sulfúrico ácido barbárico p-toluenosulfonico y los similares y las sales orgánicas o álcali de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos por ejemplo, sales metálicas álcali y alcalino térreas derivadas de las siguientes bases hidruro de sodio hidróxido de sodio hidróxido de potasio, hidróxido de calcio hidróxido de aluminio hidróxido de litio hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc amoniaco, tnmeblamoniaco tnetilamoniaco etlenodiamina, lisina arginina, omibna, colina N N-dibenciletilenodiamina cloroprocaina dietanolamma, procafna n -be na Ifeneti lamina, dieblamina cloroprocaina dietanoiamina procaina n-benolfenetilarnina, dieblamina piperazria tns(htdroxjmebl)-aminometano hidroxido tetrametrtamonio y los similares Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos químicos convencionales Generalmente dichas sales son, por ejemplo, preparadas medente reaccionar el acido libre o las formas básicas de estos compuestos con una cantidad estequometnca de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos medras, se prefieren generalmente los no acuosos como éter acetato de etilo, etanol eopropanol o acetonitrdo Les listas de las sales apropiadas se encuentran en Ciencias Farmacéuticas de Remington, 17"" Edición ack Publishing Company Easton, PA, 1985, p 1418, la descripción de la cual por medio de este documento se incorpora como referencia En otro aspecto la presente invención proporciona una prodroga de un compuesto de la formula I La prodroga se prepara con el (los) objetivo (s) e estabilidad mejorada, aceptación y condescendencia por el paciente mejoradas, bndisponibilidad mejorada, duración prolongada de la acción selectividad del órgano mejorada formulación mejorada (es decir hidrosolubilidad incrementada) y/o efectos colaterales disminuidos (es decir, toxicidad) Ver por ejemplo T Higuchi y Stefla, "Prodrogas como Sistemas de Liberación Novedosa", Vol 14 de las Senes del Simposio AC S , Portadores Brainverbdos en el Diseño de Drogas, ed Edward B Roche Amencan Pharmaceubcal Assocntaon y Pergamon Press (1987) Las prodrogas incluyen, pero no se limitan a compuestos derivados de los compuestos de la Fórmula I en donde hidroxi amina o grupos suIMnlo, si esta presente, se unen a cualquier grupo que, cuando se administran al sujeto penetra para formar el hidroxik) libre, amino o el grupo suIMnlo, respectivamente Los ejemplos seleccionados incluyen pero no se limitan a amidas biohidrolizable y esteres biohidrolizable y carbamat08 biohidrolizable, carbonates, acetato formato y derivados benzoato de alcohol y grupos funcionales amina La prodroga puede prepararse rápidamente a partir de los compuestos de la Formula I usando los métodos conocidos en la técnica Ver por ejemplo Notan R E Theory and Practico of Prodrug Kinetes' Métodos en Enzmdogia 112309-323 (1985), Bodor N , Novel Approaches in Prodrug Design" Drogas del Futuro 6(3) 165-182 (1981) y Bundgaard, H , Design of Prodrugs Bioreverst le Denvatives for Vanous Functaonal Groups and Chemical Entibes en Diseño de Prodrogas (H Bundgaard ed ) Elsevier, N Y (1985), Química Medica de Burger y Química de las Drogas Quinta Edición Vol 1 pp 172-178 949-982 (1995) Por ejemplo los compuestos de la Formula I pueden transformarse en las prodrogas mediante convertir uno o mas grupos carboxi o hidroxi en esteres Por ejemplo, las prodrogas de los compuestos de la Formula I pueden prepararse mediante modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto en dicha forma que las modificaciones se separen en la manipulación por rutina o en vivo para el compuesto madre La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a aquellos enumerados en la Formula I, pero para el hecho de que uno o mas átomos se reemplazan por un átomo teniendo una masa atómica o un numero de masa diferente de la masa atómica o numero de masa usualmente se encuentra en la naturaleza Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrogeno carbono nitrógeno oxigeno fosforo flúor yodo y cloro tales como 3H 11C 14C, 18F 123l e 125l Los compuestos de la Formula I que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como ? y 14C se incorporan, son útiles en la droga y/o en las pruebas de distribución del tejido del sustrato Los tnbados, es decir ? y carbón o-14, es decir t4C, los isótopos son particularmente útiles PET [por sus siglas en ingles] (tomog rafia de emisión de positrones) y los isótopos 129l son particularmente útiles en SPECT (tomografia computerizada de emisión de fotones simple), todas útiles en la representación de imágenes del cerebro Ademas la sustitución con los isótopos mas pesados tales como d enterro, es decir 2H pueden producir ciertas ventajas terapéuticas resultando de estabilidad meta botica mayor por ejemplo media vida en vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidas y de aquí puede preferirse en algunas circunstancias Los compuestos isotópicamente marcados de la formula I de esta invención generalmente pueden prepararse mediante llevar a cabo los procedimientos sintéticos mediante sustituir un reactivo isotópicamente marcado pare un reactivo no isotópicamente marcado De preferencia los compuestos de la invención exhiben un valor IC» para el enlace CRF de 1 micromolar o menor mas preferiblemente de 100 nanomolares o menos e incluso mas preferiblemente de 10 nanomolares o menos Los compuestos de la Formula I son antagonistas en el receptor CRF y son úfales en el tratamiento de las enfermedades por ansiedad la depresión y las enfermedades relacionadas con el estrés Los compuestos también son útiles en los programas para dejar de fumar El método de tratamiento involucra la administración a un mamífero (es decir un humano) una cantidad efectiva de un compuesto de la invención En particular las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de esta invención son cantidades efectivas para antagonizar o disminuir los niveles del factor de liberación de corbcotropma (CRF) en mamíferos, por lo tanto aliviando en los mamíferos las condiciones caracterizadas por los niveles anormalmente altos de la expresión CRF En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I un estéreo isó ero del memo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una prodroga del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de la prodroga del mismo En una modalidad la composición farmacéutica ademas comprende un portador farmacéuticamente aceptable diluyante o excipiente del mismo Un portador diluyante o excipiente farmacéuticamente aceptable es un medio generalmente aceptado en la técnica para la liberación de agentes biológicamente activos en mamíferos es decir humanos Dichos portadores se formulan generalmente de conformidad con un numero de factores para determinarse y localizarlos completamente dentro del alcance por aquellos expertos en la técnica Estas incluyen, un limite el tipo y la naturaleza del agente activo siendo formulado el sujeto al cual el agente que contiene la composición se administrara la ruta intentada de administración de la composición y la indicación terapéutica siendo señalada Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos no acuosos y acuosos asi como una variedad de formas de dosis sólidas y semi-solidas Dichos portadores pueden incluir un numero de ingredientes y aditivos diferentes en adición al agente activo dichos ingredientes siendo roluidos en la formulación por una variedad de razones, es decir estabilización del agente activo, bien conocidos por aquellos expertos en la técnica Las descripciones de los portadores y factores farmacéuticamente aceptables apropiados involucrados en su selección se encuentran en una variedad de fuentes rápidamente disponibles, es decir Ciencias Farmacéuticas de Remington 17*" ed Mack Pubhsmg Company, Easton, PA, 1985, los contenidos de los cuales se incorporan en este documento como referencia [Estos compuestos de la Fórmula I pueden administrarse oral, típica, parenteralmente mediante inhalación o spray o rectalmente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la formula general I pueden estar en una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas pastillas compnmidos suspensiones aceitosas o acuosas, polvos dispersables o granulos emulsiones capsulas duras o blandas o jarabes o elixires Las composiciones intentadas para el uso oral pueden prepararse de conformidad con los métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes colorantes y agentes preservativos para proporcionar preparaciones apetitosas y famiacéuticamente elegantes Las tabletas contienen la mezcla del ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son apropiados para la fabricación de tabletas Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio carbonato de sodio lactosa fosfato de calcio o fosfato de sodio agentes desintegrantes y granuladores por ejemplo almidón de maíz o acido alginico agentes estabilizadores por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes por ejemplo estearato de magnesio acido esteárico o talco Las tabletas pueden no cubrirse o pueden cubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y puede emplearse un material retardante tal como el monoestearato de glicenlo o el distearato de glicenlo Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyante solido inerte por ejemplo carbonato de calcio fosfato de calcio o caolín o como capsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o en un medio aceitoso por ejemplo aceite de cacahuate parafina liquida o aceite de olivo Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en la mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas Dichos excipientes son agentes de suspensión por ejemplo carboximatilcelulosa de sodio, meblcelulosa hidroxipropilmeblcelulosa algmato de sodio polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, agentes de dispersión o agentes humectantes pueden ser un fosfatido por ejemplo lecitana o los productos de condensación de un oxido de alqurieno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación del oxido de etaleno con alcoholes alifaticos largos, por ejemplo heptadecaetrienoxicetanol o productos de condensación de oxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y un hexital tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de los ácidos grasos y anhídridos de hexrtol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o mas preservativos por ejemplo etil o n- propilo p-htdroxi enzoato uno o mas agentes colorantes uno o más agentes edulcorantes tales como sucrosa o sacarina Las suspensiones acuosas pueden formularse mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo aceite de ajonjolí o aceite de copra o en un aceite mineral tal como parafina liquida Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante por ejemplo cera pa ratina dura o alcohol cetilico Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos anteriormente y los agentes sabonzantes pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales apetitosas Estas composiciones pueden preservarse por la adición de un anti-oxidante tal como acido ascorbico Los polvos y granulos dispersa bles apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en la mezcla con un agente humectante o dispersante el agente de suspensión y uno o mas preservativos Los agentes de humectación o dispersantes apropiados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados antenormente También pueden estar presentes excipientes adicionales por ejemplo agentes edulcorantes sabonzantes y colorantes Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate o un aceite mineral por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos Los agentes emulsifi cantes apropiados pueden ser formas de ocurrencia natural por ejemplo goma de acaaa o goma de tragacanto, fosfatados de ocurrencia natural por ejemplo soya lecitina y esteres o ásteres parciales derivados de los ácidos grasos y hexrtol anhídridos por ejemplo monooteato sorbrtan y I os productos de condensación de d ichos esteres parciales con oxido de etleno, por ejemplo monooteato de polnxietileno sorbrtán Las emulsiones también pueden contener agentes sabonzantes y edulcorantes Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes por ejemplo glicerol propilenglicol sorbitol o sucrosa Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente un preservativo y agentes colorantes y sabo rizantes Los compuestos de la formula general I también pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal de la droga Estas composiciones pueden prepararse mediante mezclar la droga con un excipiente no irritante apropiado que es solido a temperaturas ordinarias pero liquido en la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga Dichos materiales son mantequilla de cocoa y polietilenglicoles Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la formula general I pueden estar en una forma apropiada para uso parenteral El termino parenteral como se usa en este documento incluye inyecciones subcutáneas intravenosas intramusculares inyección intraestemal o técnicas de infusión Los compuestos de la formula general I pueden administrarse parenteralmente en un medio estén! La droga dependiendo del vehículo y concentración usados puede ser suspendida o disuelta en el vehículo Ventajosamente los adyuvantes tales como anestesíeos locales preservativos y agentes estabilizantes pueden disolverse en el vehículo Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o oleaginosa Esta suspensión puede formularse de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes humectantes o dispersantes apropiados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente La solución o suspensión inyectable estenl puede formularse en un diluyente o solvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 3-butanodnl Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotonico En adición, los aceites fijos estenios se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión Para este proposito cualquier aceite fijo puede emplearse incluyendo mono- o diglicendos sintéticos Ademas los ácidos grasos tales como acido ole ico encuentran uso en la preparación de inyectables Las formas de dosis apropiadas para la administración generalmente contienen desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo por unidad En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo ordinariamente estara presente en una cantidad de aproximadamente 05 a 95% por peso basado en el peso total de la composición Los ejemplos de las formas de dos» para la administración de los compuestos de esta invención incluyen lo siguiente (1) Cápsulas Un gran numero de cápsulas unitarias se prepara mediante llenar dos piezas estándares de cápsulas de gelatina dura, cada una con 100 mg del ingrediente del activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio (2) Capsulas de Gelatina Suave Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como soya, acerté de ajonjolí, o aceite de oliva se prepara e inyecta por medio de un desplazamiento positivo se distribuyó en la gelatina para formar las capsulas de gelatina suave que confaenen 100 mg del ingrediente activo Las cápsulas se lavaron y se secaron, (3) Tableta Un gran numero de tabletas se prepara medente procedimientos convencionales de manera que la unidad de dos» fue de 100 mg del ingrediente activo, 02 mg de dióxido de silicón coloidal 5 mg de estearato de magnesio 275 mg de celulosa microcnstaiina, 11 mg de almidón y 988 mg de lactosa Los recubnmientos apropiados pueden aplicarse para incrementar la sabrosura o retrasar la absorción En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para antagonizar los receptores CRF, en un animal de sangre caliente comprendiendo administrar al animal un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para antagonizar los receptores CRF, El animal de sangre caliente es de preferencia un mamífero y mas preferiblemente un humano En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un animal de sangre caliente, cuyo desorden manifiesta hipersecrecion de CRF o el tratamiento de dicho desorden puede efectuar o facilitar mediante antagonismo los receptores CRF, comprendiendo administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención El animal de sangre caliente es de preferencia un mamífero y mas preferiblemente un humano En otro aspecto la presente invención proporciona un método para analizar los ligan dos para los receptores CFR1( cuyo método comprende a) llevar a cabo una prueba de enlace competitiva con los receptores CRFi, un compuesto de la formula I que se marca con una marca detectable y un ligando candidato y b) determinar la habilidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado Un método para esta prueba se describe en el Ejemplo A En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar receptores CRF en los tejidos que comprenden a) contactar un compuesto de la formula I que se marca con una marca detectable, con u n tejido bajo condiciones q ue permiten el enlace del compuesto al tejido y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido Cualquier procedimiento para detectar los receptores en los tejidos es bien conocido en la técnica En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de inhibieran del enlace de CRF a los receptores CRFi comprendiendo contactar un compuesto de la invención con una solución que comprende células que expresan el receptor CRF, en donde el compuesto esta presente en le solución en una concentración suficiente para inhibir el enlace de CRF al receptor CRF! Se conoce en la técnica que las células IMR32 son un ejemplo de la linea celular que expresa el receptor CRF, y puede usarse en la prueba in vrtro En otro aspecto, la presente invención proporciona un articulo de fabricación que comprende (a) un material de empaque, b) un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la invención contenido dentro de dicho matenal de empaque y c) una etiqueta o insertar el paquete que indica que dicho agente farmacéutico puede usarse para tratar una enfermedad descrita abajo Los compuestos de la invención son útiles para tratar vanas enfermedades en un mamífero incluyendo la enfermedad por ansiedad social, la enfermedad de pánico, la enfermedad compulsiva excesiva, la ansiedad con enfermedad depresiva co-mortuda, enfermedad afectiva, ansiedad depresión, síndrome del colon irritable enfermedad da estrés post-trau mateo parálisis Bupranuctear, supresión inmune enfermedad gastrointestinal anorexe nerviosa y o tro desorden alimenticio, síntomas por el retro de alcohol o droga, enfermedad por el abuso da sustancias (es decir nicotna, cocaína etanol opiatos u otras drogas) enfermedad inflamatoria, problemas de fertilidad, enfemnedades en las cuales el tratamiento puede efectuarse o facilitarse mediante CRF una enfermedad seleccionada de enfermedades inflama tonas tales como artntn reumatoide y osteoartrr s, dolor asma, psoriasis y alergias enfermedad por ansiedad generalizada pánico fobias, enfermedad compulsrva-obsesiva enfermedad por estrés post-traumatjco desórdenes del sueno, enfermedades inducidas por estrés, percepción del dolor tales como fibromialgia desórdenes en el estado de ánimo tales como depresión incluyendo depresión grave depresión de un solo episodio depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la niñez y depresión post-parto, distamia desordenes bipolares octotimia, síndrome de fatiga dolor de cabeza inducido por el estrés, cáncer virus de inmunodeffciencia adquirida (VIH) enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de H untjngton, e nfermedades g astrointestanales t ales c orno u leerás s mdrome d el colon irritable colon espásbco, diarrea y íleo post-operativo e hipersensitohdad colonice asociada por disturbios y estrés psicopatológico, desórdenes alimenticios tales como anorexe o bulimta nerviosa, estrés hemorrágico, episodios psicoticos inducidos por el estrés síndrome de enfermedad tiroidea, síndrome de la hormona antidiarreica mapropiada (ADH), obesidad, infertilidad traumas craneales trauma de la espina dorsal, darlo neu roñal isquémico (es decr isquemia cerebral tal como la isquemia hipocampal cerebral), daño neu roñal excrtotoxico, epilepsia enfermedades relacionadas al corazón y cardiovasculares incluyendo hipertensión, taquicardia y falla cardiaca congestiva apoplejía defunciones inmunes incluyendo defunciones inducidas por estrés (es decir fiebres inducidas por estrés síndrome por estrés de porcinos, fiebre por embarque de bovinos, ñbnlacion paroxemal equina y defunciones inducidas por el confinamiento en gallinas estrés completo en ovejas o por la interacción de animal-humano relacionado con el estrés en perros) espasmos musculares incontinencia unnana, demencia senil del bpo de Alzheimer, demencia multo-infartos, esclerosis lateral amio trófica, dependencias químicas y adicctones (es decir dependencias de alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas o otras drogas) osteoporos», enanismo psicosocial e hipoglicemia Ademas, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad descrita anteriormente en este documento, comprendiendo la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención Las enfermedades particulares que pueden tratarse por el método de la invención de preferencia rtcluyen lo siguiente enfermedad por ansiedad generalizada, enfermedad por ansiedad social, ansiedad, desorden obsesivo-compulsivo, ansiedad con enfennedad depresiva co-patológica enfermedad por pánico, desórdenes del estado de ánimo tales como depresión incluyendo depresión grave, depresión por episodios simples, depresión recurrente depresión inducida por abuso en la infancia y depresión post-parto, desordenes bipolares, enfermedad por estrés post-traumabco, enfermedad por abuso de sustancias (es decir nicotina cocaína etanol opiatos u otras drogas), enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y osteoartntis enfermedades gastrointestinales tales como síndrome del colon irritable, ulceras enfermedad de Crohn colon espasbco diarrea e íleo post operativo e hipersensibilidad coionica por disturbios o estros psRopatologico, enfermedad inflamatoria y enfermedades de la piel tal como acné y psoriasis Las enfermedades particulares que pueden tratarse por el método de la invención de preferencia incluyen lo siguiente enfermedad por ansiedad generalizada enfermedad por ansiedad social, ansiedad, enfermedad obsesiva compulsiva ansiedad con enfermedad depresiva co-patologica, enfermedad por pánico y desordenes del estado de animo tales como depresión incluyendo depresión grave depresión de un solo episodio depresión recurrente depresión inducida por el abuso infantil y depresión post-parto Un compuesto de esta invención puede administrarse para tratar las enfermedades anteriores o a normalidades por medios que p reducen c on tacto d el a gente a ctivo c on e I s rt» d e acción del agente en el cuerpo de un mamífero tal como mediante administración paren te ral u oral usando las formas de dos» apropiadas Los compuestos pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para usarse junto con farmacéuticos como agentes terapéuticos individuales o en combinación de agentes terapéuticos Puede administrarse solo pero generalmente se administra con un portador farmacéutico seleccionado en la base de la ruta seleccionada de administración y la practica farmacéutica estándar Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención para tratar las enfermedades o desordenes descritos antenormen te en un animal de sangre caliente pueden determinarse en una variedad de formas conocidas por aquellos expertos en la técnica es decir mediante administrar vanas cantidades de un agente particular a un animal afectado con una condición particular y posteriormente determinar el efecto en el animal Típicamente las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de esta invención pueden administrarse oralmente dianamente en una dosis del ingrediente activo de 0 002 a 200 mg kg del peso corporal Ordinariamente una dosis de 001 a 10 mg/kg en dosis divididas una a cuatro veces al día o en una formulación de liberación sostenida sera efectiva para obtener el efecto farmacológico deseado Se entenderá sin embargo que los niveles de dosis específicos para cualquier paciente particular dependerán de una vanedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado la edad el peso corporal la salud en general el sexo la dieta el tiempo de administración, la ruta de administración y la proporción de excreción, la combinación de drogas y la severidad de la enfermedad particular La frecuencia de la dosis también puede vanar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada Sin embargo para el tratamiento de la mayoría de las enfermedades SNC, se prefiere un régimen de dosis de cuatro veces dianas o menos Para el tratamiento de estrés y depresión, es particularmente preferido un régimen de dos» de una o dos veces diariamente DEFINICIONES Y CONVENCIONES Las siguientes definiciones se usan a través de toda la solicitud, a menos que se establezca de otra manera El termino "alquilo" significa una porción de cadena ramificada o lineal que tiene de 1-10 átomos de carbono que contienen opaonalmente uno o más enlaces dobles o triples El término alquilo sustituido" significa una porción de alquilo que tiene 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno -OR9 S( )JR9 -NReR10 -C(0)R9, -C(S)R9 -CN -CÍOJNRW, -C(S)NReR10 -NReC(0)R10 -NROíSJR10, -S(0)nNReR10 -NR^OJnR10 -N02 -COOR9, -C(S)OR9, -OC(0)R9 -OC(S)R* y Ar, previendo que un halógeno o halógenos puede (n) ser el (tos) único (s) sustituyen te (s) en el grupo alqurio El término 'cicloalqurio' significa una porción de alquilo monociclica o biciclica que tiene desde 3-10 átomos de carbono que contienen opaonalmente 1 a 2 enlaces dobles con la provisión de que la porción no es aromática El termino cidoalquilo sustituido" significa un grupo acloalquilo que tiene de 1-3 sustrtuyentes independientemente seleccionados de halógeno -R9, -OR9 -S(0)mR9, -NR9R10, -C{0)F?, CÍSJR9, -CN, -CÍOJNRW, -C(S)NReR10 -NR9C(0)R91 -N C SJR9, -S(0)nNR9R9 -NR9S(0)hR10 y -N02 -C(0)ORe -C(S)O ,1 -OC(0)R9, -OC(S)Re y Ar, con la provisión de que un halógeno o halógenos no puede ser solamente el sustituyen te (s) en el grupo alquilo El término "heterocicloalquilo" significa un aniNo mono o btciciico carboxilico de 3 a 8 miembros en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteromiembro seleccionado de oxigeno, -N= -NH- y -NR9- o -SfOJm-, que contiene opcionalmente desde uno a tres dobles enlaces El térmmo heterocicloalquilo sustituido" significa un grupo heteroctcioalquilo que tiene 1-3 sustituyen tes independientemente seleccionados de halógeno, -R8 -OR8 -SiOmR8 -NReR ° -C(0)Re C(S)R" -CN, -C(OjNReR10, -CÍSJNRW0 -NREC(0)R10, - OtSJR10, -SÍOJn RV, -NR9S(0)„R10 y - O2, -CfOJOR9, -C(S)ORe -OC(0)Re -OC(S)R9 y Ar con la provisión de que un halógeno o halógenos no puede ser solamente el sustrtuyente (s) en el grupo alquilo El término ardo' significa un grupo monociclico o biciclico aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono El término anlo sustituido significa un grupo ardo que tiene 1-5 sustituyen tes independientemente seleccionados de halógeno, -N02 -CN -Re, -ORe -S(0)n,Re -NReR10 -C(0)NRV° -C(S)NReR10 -S(0)„NReR10 -NR9S(Oy¾10 -NReC(0)OR10 -NReC(S)OR10 -OC(0)NReR10 -OC(S)NR*R10 -NReC(0)NReR10 -NReC(S)NR9R10 -C(0)OR", -C(S)ORe -OC(0)Rg, -OC(S)Re y-OC(0)ORg El término heteroanlo significa un radical unido vía un anillo de carbono o átomo de nitrógeno de un anillo aromático monociclico que contiene anco o seis átomos que consisten de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste de O, S N no peróxido con el enlace apropiado para satisfacer los requerimientos de valenaa El termino también significa un radical (unión en el carbono o nitrógeno) de un heteroa rom ático biciclico fusionado de aproximadamente siete a diez átomos del anillo Los ejemplos de los heteroanlos incluyen pero no se limitan a, radicales tales como tonil, benzobenil, pindil bazolii, quinolil pirazmil pmmidil imidazolil, furanil benzofuranil benzotiazoM eotiazolil bencisotiazohl bencisoxazolil bencimidazolil indolil y benzoxazolil, pirazolil tnazolil tetrazolil, isoxazolri pirrcrfil isoquinolinil cinolinil, indazolil indolinizri, ftalazmil pidndazinil tnazimil isomdolil punnil oxadiazolil furazaml benzofurazanil, benzotrafenü benzobazolil quinazolinil quinoxalinri, naftndmil y furopindinil EEI termino heteroanlo sustituido" significa un grupo heteroanlo que bene 1-5 sustrtuyentes independientemente seleccionados de halógeno -N(¼ -CN -Re -OR° -S(0)mRe -NRV0 -C(0)NRQR10, -CÍSJ R'R10, S{0)JitfRw, C(S) ReR10, -SfOJ^RfR10, C(S)NReR10 -S(0)nNReR10 - R'SÍOJnR10, -NR^OJOR10 -NREC(S)OR10 -0C(0)NR"R10 -OCÍSJNR'R10, NR'CÍOJNR'R10 -NR'CÍSJ R^10, -CfOJOR9. -C(S)ORe, -OCÍOJR9, -OCiSJR^y-OCiOJOR9 El término cicloalquil anlo" significa un sistema de anillo biciclico que contiene de 8 a 14 atemos de carbono en donde un anillo es arrio y el otro anillo se fusiona al anillo anlo y puede saturarse parcial o completamente en la porción del anillo no fusionado al anillo anlo y en donde el anillo puede actuar como un punto de unión El termino ctcloalquil anlo sustituido" significa un grupo ctcloalquil anlo que tiene 1-3 sustrtuyentes independientemente seleccionados de halógeno, -NO2 -CN, -Re, -ORs, S(0) P?, -NRW0, -C(OJNReR10 -C(S)NRQR10, -S(0)„NReR10, -NR"S(0)„R10, -NR^OJOR10, -OC(0)NReR1° -OC(S)NR"R10, -NREC(0)NReR10, -NREC(S)NReR10, -CtOJOR9 -C(S)ORe -OC(0)Re -OC(S)R9 y -OC(0)ORQ El término cicloalquil heteroanlo' significa un sistema del anillo biciclico que contienen 7 a 14 atemos, en donde un anillo es heteroanlo y el otro anillo se fusiono al anillo heteroanlo y puede saturarse parcial o completamente en la porción del anillo fusionado al anillo heteroanlo y en donde el anillo puede actuar como un punto de unión B término 'cicloalquilo heteroanlo sustituido" significa un grupo ocloalquil heteroanlo que bene 1-5 sustrtuyentes independientemente seleccionados de halógeno, -N02, -CN, -R9 -ORB -SíOJmR", -NR"R10, -CÍOJNRW0 -CÍSJNRV, -3(0)„ G?¾ 0 -NR'SÍOJnR10, -NR'CÍOJOR10 - NR SJOR10, -OCtOJNR'R10 -OCÍSJNR'R10 - ROiOJNR9^0 -NR9C(S)NR9R10 -C(0)ORe -CtSJOR", -OC(0)R", -OC SJR" y-OCÍOJOR9 B termmo 'heteroctdoalquü arrio significa un sistema de anillo btciciico que contiene de 6 a 14 átomos en donde un anillo es ardo y el otro anillo es eteroctdoalquilo y en donde el anillo puede actuar como un punto de unión El término heterocicloalquil anlo sustituido" significa un heterocicloalquik) anlo que bañe 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -N02, -CN, -R9 -ORB -S(0)mR9 -NR'R10, -CÍOJNR'R10 -C(S)NR9R10 -S(0)„NR9R10 -NR^ÍC-y*10 -NR9C(0)OR10 -NR9C(S)OR10 -OCÍOJNR9^0 -OC(S)NR9R10 -NR9C(O)NR9R10i -NR9C(S)NR9R10 -C(0)OR9 -CÍS R* -OCfOJR9 -OCÍSJ^ y-OCÍOO 9 E término "heteroctcloalquil heteroanio ' significa un sistema de anillo biciclico que contiene 7 a 14 átomos en donde un anillo es heteroanio y el otro anillo es heterocicloalquilo y en donde el anillo puede actuar como un punto de unión El término heteroctcloalquil h eteroanlo s ustituido' s ignifica u n h eterocicloalquil h eteroanto que tiene 1-3 sustituyen tes independientemente seleccionados de halógeno -N02 -CN -R9 -OR9 -SÍOJmR9. -NRV0 -C(0)NR9R1°, -C(S)NR9R10, -SfO^RW -NR9S(0)„R10 -NR9C(O R10 -NR"C(S)OR10, -OCiOJNRV, -OC(S)NR9R10, -N CiOJ RW0 -NR9C(S)NR9R10 -C(0)OR9 -CfSJOR9 -OC(0)R9, -OCÍSJR9 y-OC(0)OR9f R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H alquilo, alquilo sustituido, acloalquilo, cicloalquilo sustituido y Ar Ar se selecciona de arrio, anlo sustituido, heteroanio y heteroanio sustituido Halógeno es un grupo seleccionado de -F -Cl, -Br, -I m es O 1 ó 2 y n es 1 o 2 B término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal que retiene la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que no son biológicamente o de otra manera indeseables Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas medente reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral farmacéuticamente aceptable o acido orgánico o una base orgánica o inorgánica Dichas sales se conocen como ¿odas de adición y sales de adición básicas ? término estereoisómero se refiere a un compuesto hecho de algunos átomos unidos por los m ismos enlaces pero q ue tienen d iferentes estructuras de tres dimensiones que no son intercambiables Las estructuras de tres dimensiones se llaman configuraciones Como se usa en este documento, el término enan ómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superpuestas una de la otra El término centro quiral se refiere a un átomo de carbono al cual cuatro grupos diferentes se unen Como se usa en este documento el término "destereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiomeros Ademas dos diastereoisómeros que tiene una configuración diferente en solamente un centro quinal se refieren en este documento como epimeros" Los términos "racemato" mezcla racemica' o "modificación racómica se refiere a una mezcla de partes iguales de enanbomeros El térmno prodroga" significa compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto de la Fórmula I La transformación puede ocumr mediante vanos mecanismos tales como aquella hidrólisis en la sangre Una discusión del uso de las prodrogas se proporciona por T Higuchi y W Stella, Pro-drugs as Novel DeJivery Systems" Vol 14 de A C S Sene Simposio y en Bnreversible Camers in Drug Design, ed Edward B Roche Asociación Farmacéutica Amencana y Pergamon Press 1987 El término "cantidad terapéuticamente efectiva", "cantidad efectiva', "cantidad terapéutica' o dosis efectiva" significa esa cantidad suficiente para provocar los efectos terapéuticos o farmacológicos deseados ademas resultando en prevención efectiva o tratamiento de la enfermedad El termino farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellos compuestos materiales composiciones y o las formas de dosis que están dentro del alcance del sensato J UICIO m edico apropiados para usarse en contacto con los tejidos de los humanos y animales sin toxicidad excesiva irritación respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones conmensurado con una proporción nesgo/beneficio razonable Las frases un compuesto de la invención', un compuesto de la presente invención compuestos de la presente invención' o un compuesto de conformidad con la Formula I y las similares se refieren a los compuestos de la Formula I o estereoisomeros de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables del memo o las prodrogas de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de una prodroga de los compuestos de la Formula I Los términos tratamiento , tratar" tratar con" y los similares significan que incluyen ambas el retraso o la inversión de la progresión de una enfermedad asi como la cura de la enfermedad Estos términos también incluyen aliviar mejorar, atenuar eliminar o reducir uno o más síntomas de una enfermedad o condición incluso si la enfermedad o condición no se elimino realmente e incluso si el progreso de la enfermedad o condición no es por si misma retrasada o invertida El termino tratamiento" y los términos similares también incluyen el tratamiento paliativo y preventivo (es decir profiláctico) La prevención de la enfermedad se manifiesta mediante una prolongación o retraso de pnncipio de los síntomas de la enfermedad EJEMPLOS Sin elaboración adicional se cree que un experto en la técnica puede usar la descripción precedente practicar la presente invención en su mas amplia extensión Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención en detalle adicional Se intenta que ilustren y no limiten la invención en ninguna manera Los ejemplos 1-40 proporcionan compuestos ejemplanzadores e ilustran la preparación de los memos Los ejemplos A-D ilustran vanas pruebas biológicas que pueden usarse para determinar las propiedades biológicas de los compuestos de las invenciones Aquellos expertos en la técnica reconocerán inmediatamente las variaciones de los procedimientos descritos en los ejemplos EJEMPL01 7^2y4 iickirofenil)- ,N-dietilpirazolo[1l5-a]pindin-3-arnina Etapa 1 Preparación de 3-nitropirazolo[1,5-a]pindina A una solución de pirazolo[1,5-a]pindina (2 36 g, 200 mmol) (Lober, S et al J Med Chem 2001 44, 2691) en ácido sulfunco concentrado (200 mi) se agrego la solución preparada pura de nitrato de amonio (1 84 g, 230 mmol) en ácido sulfunco concentrado (250 mi) por goteo a -5* C La mezcla resultante se agitó a 0° C por 2 horas y se agregó por goteo a una solución de hidroxido de sodio 4N (200 mi) a 0" C seguido por la adición de bicarbonato de sodio (600 g) Se agrego agua y éter y se separó La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2X) La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se filtró El filtrado se concentro al vacio a sequedad para dar 249 g (76%) del solido beige como el compuesto titular pf 179-182° C (CH^Iz/hexanos) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 868 (s, 1 H), 863 (dd J = 20, 69 Hz, 1H) 841 (dd J = 23 8 9 HZ. 1H) 774 (dd, J = 7 0, 89 Hz, 1H), 721 (dd, J = 70, 70 Hz, 1H), IR (reflectarte» difusa) 2480 2465 2417, 2392, 2350, 1636, 1512, 1479, 1464, 1408, 1288, 1252, 1194, 882, 773 cm MS (El) miz 163 (M+), HRMS (FAB) cale para C7HsN302+H 1640460 encontrado 164 0459 Anal Cale para C7 Hs N3 <¼ C, 51 54, H, 309, N, 2576 Encontrado C, 51 42, H 2 95 N 2571 Etapa 2 Preparación de ptrazolo[1,5-a]pindin-3-amina A una mezcla de 3-nrtropirazoto[1 5-a]pindina (235 g 144 nmol) y zinc (282 g 432 mmol) en 78% de etand (75 O mi) se agrego a una solución de cloruro de cálao (0 8 g 72 mmol) en una cantidad mínima de agua La mezcla resultante se reflujo por 2 horas y se filtro en calor y se lavo con etanol caliente El filtrado se concentró al vacio a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía de columna (EtOAc) para dar un solido anaranjado como el producto deseado (1 48 g, 77%) *? N R (400 MHz, CDCIS) 6 831 (d, J = 70 Hz, 1H) 769 (s, 1H), 744 (d, J = 90 Hz 1H) 7 01-696 (m, 1H) 668-664 (m 1H), 290 (br 2H) MS (El) mz 134 (M*+H) Etapa 3 Preparación de /,?/-??ß????G*????[1,5-ß]??G^?p-3-·Gt???ß Una solución de 3-aminopirazolo{1l5-e]pindina (074 g, 555 mmol) en acetonrtnlo (150 mi) se trató con acetaldehido (62 mi 489 g 111 mmol) y NaCNBH3 (0 84 g, 13 3 mmol) y se agito a temperatura ambiente por 3 días La reacción se concentró al vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y se saturo con una solución de NaHC03 Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) Las capas orgánicas se combinaron se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron al vacio a sequedad El residuo se sometió a cromatografía de columna (15% de acetato de etjlo/hexano) para dar 061 g (58%) de un aceite amanllo como el compuesto titular MS (El) miz 190 (M*+H) Etapa 4 Preparación de rV,rV-dietil-7-yodopirazolo[1,5-a]pindin-3-amina Una solución de 3-dietilaminopmazolo[1,5-a]pindina (057 g 300 mmol) en THF (500 mi) se enfrió a -78° C y se trató con una solución de n-butri litio (1 20 M en hexanos 3 25 mi 390 mmol) La reacción se agitó por 30 minutos posteriormente se trato con una solución de 1 2-dryodoetano (1 01 g, 360 mmol) en THF (10 mi) La reacción se agito a -78° C por 3 horas posteriormente se templó con NaHC03 saturado a -78a C y se calentó a temperatura ambiente La reacción se diluyo con agua y se extrajo dos veces con cloruro de metaleno se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio para dar un aceite verde oscuro que se someto a cromatografía de columna (5% de acetato de etilo hexano) para dar 0 59 g (63%) de un aceite amanllo como el compuesto Mular 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 792 (s 1H) 758 (dd, J = 8 8, 1 2 Hz 1H) 731 (d J = 80 Hz, 1H), 681-676 (m, 1H), 3 13 (q. J = 7 1 Hz, 4H), 1 06 (L J = 7 1 Hz 6H), MS (El) mtz 316 14 (M*+H) Etapa 5 Preparación de 7-(2I4-diclo*ofeni -AÍJAWietilprrazolo[1,5-a]pindm-34mina Una solución de 3-d»tilamino-7-yodopirazolo[1 5-a]pmdina (0 20 g 063 mmol) y Pd(PPh3)4 (0037 g 003 mmol) en DME (50 mi) se agito a temperatura ambiente por 0 minutos posteriormente se trató con acido 2,4-dKáorofenilborónico (0 19 g 1 27 mmol) y 2M Na^COs (30 mi) La reacción se calentó a 80* C por 16 horas y se enfrio a temperatura ambiente Pd(PPhs)4 adicional (0037 mg 003 mmol) y se agregó ácido 2,4-didorofenilboronico (0 19 g, 1 27 mmol) y el calentamiento se continuo a 80° C por 2 horas La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) Las soluciones orgánicas combinadas se lavo con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentro al vacio a sequedad El residuo se someto a cromatografía de columna (5% de acetato de etilo/hexano) para d ar O 17 g (79%) de un aceite amenito claro como el compuesto titular 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 781 (s 1H) 7 66-763 (m 2H), 7 50 (d, J = 82 Hz 1H), 744 (d J = 82 Hz, 1H), 7 14-7 09 (m, 1H), 6 71 (d, J = 67 Hz, 1H), 3 15 (q J = 7 1 Hz, 4H), 1 09 (t, J = 7 1 Hz 6H) IR (retlectancia difusa) 2968, 2935 2814 1487 1461 1377, 1334, 1314, 1149, 1096, 921 881, 867. 827. 791 cm 1 MS (El) m/z 333 (M+) Anal Cale para C17H17Cl2N3 C 61 09, H.5 3, N, 1257 Encontrado C, 6097, H 502 N 1254 EJEMPLO 2 7-(2^iclorofanin- J^iDromlDirazotoT1.S-«lPindin-3-amina Etapa 1 Preparación de ^N-dipropilpiwoloIl.S-alpindin-S-amma Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 3) y haciendo variaciones no entices, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo (76%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 834 (d J = 70 Hz 1H) 781 (s, 1H) 754 (d J = 89 Hz 1H) 700 (dd J = 70 85 Hz 1H) 669 (dd, J = 67 66 Hz 1H) 300 (t, J = 74 Hz 4H) 1 52-1 43 (m 4H) 092 (t, J = 74 Hz 6H) 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 136 1, 1354 1290 1257 121 7 1176 111 8 586 21 3. 12 1 IR (reflectancia difusa) 2959, 2934 2873, 2815, 2430 2313, 1996, 1913 1474 1467, 1357 1331 1084. 752, 735 cm 1, MS (El) mtz 217 (M*)P HRMS (FAB) catoul para C13H10NS+H 218 1657 encontrado 218 1654 Etapa 2 Preparación de N,N<lipropil-7-yodopirazolo[1,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo venaciones no cnbeas, el compuesto titular se preparó como un acerté amanllo (61%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 (s 1H) 758 (d, J = 87 Hz 1H) 729 (d, J = 72 Hz 1H) 677 (dd, .7 = 72 86 Hz, 1H), 300 (t J = 74 Hz 4H). 1 52-1 43 (m 4H) 091 (t, J = 74 Hz 6H). IR (reflectártela difusa) 2958, 2932 2871 2815 2405 2049, 1905 1513 1454 1336, 1295, 1196 1096. 894, 772 cm 1 MS (El) miz 343 (M*) HRMS (FAB) cale para C13H1BIN3+H 3440625 encontrado 3440616 Etapa 3 Preparación de 7^2,4-didorofénil)-M,A <lipropilpirazolo[1l5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no cntacas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo (39%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 780 (s, 1H), 765-761 (m 2H) 750 (d J = 82 Hz. 1H) 743 (dd J = 82 2 0 Hz 1H) 7 12 709 (m, 1H) 670 (d, J = 64 Hz 1H) 303 (t. J = 70 Hz. 4H) 1 54-1 48 (m 4H), 092 (t J = 73 Hz 6H), 1SC NMR (100 MHz CDCI3) 6 1369 1364. 1359. 1357 1355 1328 1320 1304 1278 1264, 121 2 1178, 1137, 585 21 4 12 1, IR (refléctanos difusa) 2959, 2933, 2872 2815 2398, 1902 1 591, 1 534, 1486, 1463. 1 339, 1314, 1 101, 820 786 cm MS (El) m/z 361 (M+), HRMS (FAB) cale para CieH21Cl2N3+H 362 1190, encontrado 362 1186 EJEMPLO 3 AMCidopropilmefan-A^I-7-f2j4-diclorofeninpira»^ Etapa 1 Preparación de rV^iuolo[1,54]pindin^lciclopropanocar oxamida A una solución de 3-aminopirazolo[1,5-a]pindina (074 g 555 mmol) y tnetalamina (1 0 mi 695 mmol) en EtOAc (150 mi) se agrego cloruro de odopropanocarbonil (063 mi 695 mmol) La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 48 horas y se diluyo con solución de NaHC03 saturada La mayoría del EtOAc y el Hfi se agregó y se separaron La solución EtOAc se concentró al vacio a sequedad El residuo se recnstalizo de EtOAc para dar 086 g (77%) del solido cafó claro como el compuesto titular pf 159-162" C, IR (reflectanaa difusa) 3207, 3085 3073 3044, 2998, 1645, 1596, 1477, 1401, 1356, 1330, 1218, 950 738, 727 cm \ MS (El) m£ 201 (M*), Anal Cale para CiiH„N30 C, 6566. H, 551 N 2088 Encontrado C 65 52 H 548 N 2082 Etapa 2 Preparación de A^^I-rV-pirazolo[1,5-a]pindin-3Hlclopropanocarboxamida A una suspensión de LiAIH4 (070 g 185 mmol) en THF (20 mi) se agregaron a una solución de N-etil-/V-prrazolo{1 5-a]pindin-3Hlcidopropanocarboxamida (077 g 336 mmol) en THF (50 mi) a temperatura ambiente y se agitó por 16 h Se agregaron secuencialmente H2O (0 70 mi), 15% de NaOH (070 mi) y hfeO (2 1 mi) Se agregó y se filtró la celita El filtrado se concentro al vacio a sequedad y el residuo se someto a cromatografía de columna (E H = 1 4) para dar 030 g (42%) del aceite amarillo como el compuesto titular ? NMR (400 MHz CDCI3) 8 8 35 (d J = 70 Hz, 1H), 782 (s 1H), 756 (d J = 90 Hz, 1H), 702-698 (m 1H), 6 70-666 (m, 1H), 321 (q J = 7 1 Hz, 2H) 292 (d J = 66 Hz 2H), 1 06 (t J = 7 1 Hz, 3H) 092-088 (m 1H) 046-041 (m 2H) 0 11-008 (m, 2H), MS (El) m/z 216 19 (M*+H) Etapa 4 Preparación de r^CiclopropilmetaO-A^I-7-yoclopirazolo[1,5-a]pindin-3-aiTiina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no cnbcas el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (81%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 705 (8 1H) 762 (d J = 88 Hz, 1H) 732-730 (m 1H), 6 79 (d, J = 7 0 Hz 1H) 322 (q J = 7 1 Hz, 2H), 294 (d, J = 66 Hz 2H) 1 06 (t, J = 7 1 Hz 3H), 0 92-088 (m 1H) 047-043 (m 2H) 0 13-0 11 (m 2H). MS (El) miz 342 (M*+H) Etapa 5 Preparación de N^Ciclopropilrn« il)-nf^l-7-(2,4<licloro amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas el compuesto Mular se preparó como un aceite amanllo (86%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 783 (s 1H) 767 (d, J = 8 9 Hz 1H), 761 (s 1H) 7 50 (d J = 82 Hz 1H) 7 13-7 09 (m 1H) 670 (d, J = 67 Hz, 1H), 324 (q, J = 7 1 Hz, 2H) 296 (d J = 66 Hz 2H) 1 10 (t J = 7 1 Hz 3H) 080-088 (m 1H), 048-043 (m, 2H) 0 13-009 (m, 2H), MS (El) miz 360 17 (M*+H), Anal Cale para CieH19Cl2N3 C 6334, H, 532, N 11 66 Encontrado C 63 32, H, 533, N, 11 58 EJEMPLO 4 7-<2A-diclorofsnil¾-A .A -dietal-2-metilpir¾zolof1.5-alDindin-3-«mina Etapa 1 Preparación de 2-metal-3-nrtropirazok>[1,5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 1) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto Mular se preparó como un solido bronceado (50%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5848 (dd J = 58, 09 Hz, 1H), 833 (dd, J = 79, 1 0 Hz 1H) 767-762 (m 1H) 7 13-709 (m, 1H), 278 (s, 3H), 13C NMR (100 MHz, CDC½) d 151 8, 376. 1307, 1292. 1232. 1185, 1154, 145, IR (refléctanos difusa) 1528, 483, 1465, 1443, 1404, 1390, 1363, 1346, 1305, 1259, 1199, 1153, 1137. 770, 751 cm \ MS (El) mz 177 (M*), HRMS (FAB) cale para ?,,?t ^+? 1780616 encontrado 1780607, Anal Cale para ?,?t?^ C, 5424, H, 398, N, 2372 Encontrado C, 5402, H.389, .2370 Etapa 2 Preparación de 2-matilpira-tolo{1 ,5-a]plndin-3-ainina Siguiendo el procedniento general del EJEMPLO 1 (Etapa 2) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un sólido café (99%) 1H NMR (400 MHz. CDCIS) 8 824 (d, J - 70 HZ. 1H), 734 (d. J - 89 HZ. 1H). 696 (t. J = 70 Hz, 1H), 658 (t J = 64 Hz, 1H). 285 (br.2H), 246 (s, 3H), HRMS (FAB) cale para CaHg s+H 1480875, encontrado 1480873 Etapa 3 Preparación de N,AWi«fal-2HT>*fclptr»zok}[1,5-«]pindin-3-amirui Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 3) y haciendo variaciones no críticas, el compuesto Mular se preparo como un aceite emardk) (41%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 829 (d, J = 70 Hz, 1H). 746 (d, J - 89 Hz, 1H), 701-898 (m, 1H).682 (t, J = 68 Hz. 1H). 3 14 (q. J = 7 1 Hz, 4H), 245 (ß, 3H), 1 00 (t, J- 71 Hz, 6H), MS (El) m/z 20422 (M++H) Etapa 4 Preparación de N Mtetil-7-yodo^2-metilplrazok>[1 ,5-a]pindm-3-amina Siguiendo el procedmniento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no críticas, el compuesto Mular se preparó como un sólido amando claro (67%) 1H NMR (400 MHz, CDOj) d 749 (d. J ¦ 88 Hz. 1 H). 723 (d. J = 70 Hz, 1 H), 675 (dd J = 88. 70 Hz, 1 H).314 (q, J - 71 Hz.4H), 251 (s, 3H).097 (t, J- 7 1 Hz, 6H). MS (EI) fllfc33020 (M*+H) Etapa s Preparación de Siguiendo el procedvniento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no en ticas, el compuesto Mular se preparó como un sólido café (41%) ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 759 (d, J = 20 Hz, 1H), 756-752 (m, 2H), 742 (dd, J = 83, 2 1 Hz, 1H), 709-705 (m, 1H), 661 (d, J = 68 Hz, 1H), 3 17 (q, J = 7 1 Hz, 4?), 240 (s, 3?), 1 01 (t, J = 7 1 ?? 6?). MS (El) miz 348 (M*+H) EJEMPLO S 7-/2^iclfH^nin-2^etil-M.A^iiyowlMr^ Etapa 1 Preparación de 2-mebl^,AWipropilpirazolo[1,5-a]pindin-3-arnina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 3) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparó como un aceite café (95%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 828 (d, J = 70 Hz, 1H), 746 (d, J = 89 Hz, 1H), 701-ß 97 (m 1H) 661 (t J = 68 Hz 1H) 303 (t J = 72 Hz, 4H), 245 (s, 3H), 1 44-1 35 (m, 4H), 090 (t, J = 73 HZ.6H) MS (El) m/z23228 (M*+H) Etapa 2 Preparación de 7-yodo^-nebl-NrAMipropilpirazolo[1>5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (67%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 8749 (d, J = 88 Hz, 1H), 722 (d, J * 70 Hz, 1H), 677-673 (m, 1H) 303 (t J = 72 Hz 4H), 252 (s, 3H), 1 43-1 33 (m, 4H), 089 (L J - 73 Hz, 6H), HRMS (FAB) cale para ?,,?^,??,+? 3580782, encontrado 3580763 Etapa 3 Preparación de 7-(2^<l»clorotenil)-2-n^l-NfWKlipropilpirazolo[1l5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no cnbcas, el compuesto Mular se preparó como un aceite amanllo (78%) ? NMR (400 MHz CDCI3) 5 7 59 (d J = 20 Hz, 1H) 7 56-7 52 (m, 2H) 741 (dd = 82, 20 Hz 1H) 709-704 (m 1H) 660 (dd, J = 68 1 3 Hz, 1H) 305 (t, J = 73 Hz 4H) 240 (s 3H), 1 47-1 37 (m 4H) 0 92 (t J = 73 Hz, 6H) HRMS (FAB) cale para ?^?^????,+? 376 1347, encontrado 376 1362 EJEMPLO S T^^iclortifenih^W^^netilDira olofl^lDindin^-amina Etapa 1 Preparación de 2-ebl-3-nitropirazolo[1 ,5-«]pindina Siguiendo el procedimiento general el EJEMPLO 1 (Etapa 1) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un solido cafa claro (78%) pf 118-121 ° C (nexanos/CHzClz) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 854 (d J = 68 Hz 1H), 840 (d J = 7 8 Hz 1H) 7 71-766 (m, 1H), 7 17-7 13 (m, 1H) 328 (q J = 7 5 Hz, 2H) 1 46-1 43 (t J = 75 Hz 3H) MS (FAB) m/z 1 91 (M*) Anal Cale para C9 He N, 02 C 5654 H 474, N, 21 98 Encontrado C 5663, H, 476, N 22 10 Etapa 2 Preparación de 2-etilpirazolo[1l5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 2) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite café claro (99%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 824 (d J = 70 Hz 1H), 7 32 (d J = 89 Hz, 1H) 695-691 (m 1H) 6 57-6 54 (m 1H), 287 (br 2H), 283 (q J = 76 Hz 2H), 1 38 (t, J = 76 Hz, 3H), MS (El) z 162 (M*+H) Etapa 3 Preparación de N,Nr2-tnetalpiira>lo[1l5-a]pindin-3--amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 3) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparó como un aceite amarillo (86%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 833 (d J = 70 Hz 1H), 747 (d J = 8 T Hz, 1H), 698 (dd, J = 70. 8 ? Hz 1H) 6 62 (dd J = 70 70 Hz, 1H), 3 14 (q, J = 72 Hz, 4H) 284 (q, J = 78 Hz, 2H) 1 42 (t J = 76 Hz, 3H) 0 99 (t J = 72 ??. 6?), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 1556, 1376, 129 1 1222 1189, 1173 1107 503 20 1 144 142, IR (reflectancia difusa) 3079 3035 2970 2933 2897 2870 2817 1630 1533 1530 1495 1445 1379, 1368 1347 759, 735 cm 1 MS (El) mfz 218 (M*+H) HRMS (FAB) cale para C13 H19N3+H 218 1657 encontrado 218 1664 Etapa 4 Preparación de M,N,2-tnetil-7-yodopirazolo[1^]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no cnbeas, el compuesto titular se preparo como un solido amarillo claro (62%) ? NMR (400 MHz CDCl3) 6 749 (d, J = 88 Hz, 1H), 722 (d, J = 70 Hz, 1H) 6 73 (dd, = 70, 88 Hz 1H) 3 14 (q J = 7 1 Hz 4H) 290 (q J = 76 Hz 2H) 1 39 (t J = 7 6 Hz, 3H) 290 (q J = 7 1 Hz 6H), 13C NMR (100 MHz CDCI3) 6 1557, 1385 1227 1226. 121 2, 117 1 933 502 204, 144, MS (El) mfz 344 (M*+H) Etapa 5 Preparación de 7-(2,4-diclorofenil)-A/<Nr2-tnetilpira2olo[1,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no cnbeas el compuesto Mular se preparó como un acorte amarillo claro (79%) 1H NMR (400 Mhz CDCl3) 5 759 (d J = 20 Hz 1H) 7 56-7 53 (m 2H), 741 (dd J = 20 8 3 Hz 1H) 706 (dd J = 6 9, 89 Hz, 1H) 6 61 (dd J = 1 3, 68 Hz, 1H), 3 17 (q J = 7 1 Hz 4H) 2 79 (q J = 76 Hz 2H) 1 28 (t J = 76 Hz, 3H), 1 02 (t J = 7 1 Hz 6H), 13C NMR (100 MHz CDCI3) 5 1555 1380 1369 1380, 1356, 132 9 132 2 1303, 127 5. 121 4. 1195, 1172 112 7 503 20 2 147 144 IR (reflectanaa difusa) 2969, 2933, 2877 2870 2815 1629 1590 1552 1524 1501 1491, 1473, 1457, 817, 781, 725 cm 1, MS (El) mfz 362 (M*+H), 364 (M*+H) HRMS (FAB) cale para dgHaCIzNs+H 362 1190, encontrado 362 1192 EJEMPLO 7 7^2 Btal^lorofonilW -2-tnBtilDirazolof1.5-alDindin-3-amin« Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo claro (60%) ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 7 54 (dd J = 1 3, 89 Hz, 1H), 7 39-7 30 (m. 3H), 741 (dd J = 6 8 8 9 Hz 1H) 6 53 (dd J = 1 3 8 9 Hz 1H) 3 18 (q, J = 7 1 Hz 4H) 2 80 (q J = 7 8 Hz, 2H) 2 13 (s 3H), 1 28 (t J = 7 6 Hz 3H) 1 02 (t J = 7 1 Hz, 6H), 19C NMR (100 MHz CDCI,) d 155 6 140 5 139 9 1380 1353 1330 131 7, 130 5, 1264 121 7 119 3 116 5, 112 1, 50 3 20 2 20 0, 14 7 14 4, IR (reflectancia difusa) 2969 2932 2897, 2870, 2816, 1627, 1596, 1566, 1551, 1524 1500 1451 1446 1395 1375, 1340, 1065 818, 782 cm \ MS (El) m z 342 (M*+H) 344 (M*+H), HRMS (FAB) cale para CJOHMCINS+H 342 1737, encontrado 342 1728 EJEMPLO 8 7^2^loro-4 nfluorometirfenin-WJ/^-tnetilPirazoto G1.5-alPindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo claro (45%) 1H NMR (400 MHz CDCIj) d 773 (8, 1H) 763 (d, = 8 O Hz 1H), 757(d J = 80Hz,1H) 746 (dd J=12 89Hz 1H),697(dd, J = 68,89Hz, 1H),652(dd J = 1268Hz 1H), 307 (q, J = 71 Hz 4H) 267 (q J = 76Hz.2H), 116 (t J = 76Hz 3H) 091 (t, J = 71 Hz 6H) 1SC NMR (100 Hz CDCI3) 51556 1379 1372 1366, 1355, 1329, 1300, 1275 1274 1250 1241 1214, 1197 1176 1128 503, 202 147, 145, IR (reflectanoa difusa) 2971 2934 2899 2872, 2817 2783 1631, 1614, 1554 1526, 1504 1489 1475 1447 1324 1174, 134, 832 781, 712 cm1 S (El) mz 398 (M*+H) 398 (M++H), HRMS (FAB) cale para CaH^CIF-Ns+^ 1454, encontrado 3961447 EJEMPLOS 7^2A6-Tnmeblrenil>^^-tnetilPirazolori.5-«lPindin-3-amina Una mezcla de 3-dietilamino-7-yodopirazolo[15-a]pindina (0074 g, 0217 mmol) acido 246-tnmetalfenilborónico (0053 g 0325 mmol) fosfato de potasio (0138 g 0650 mmol) dici<^exiir2-(9-fertantril)fenil]fosflna (0012 g 0026 mmol) y Pd^dba (0004 g, 0004 mmol) en tolueno (22 mi) se reflujo por 72 h SeagregaronPd2adicional(0004g 0004 mmol) y ácido 2,4,6-tnmeblfenilboronico (0053 g, 0325 mmol) se agregaron y el reflujo se continuo por 42 horas La mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 y se filtro a través de una cama de celrta El filtrado se concentró al vacio a sequedad EJ residuo se someto a cromatografía de capa delgada preparativa (5% de acetato de etan/hexano) para dar 0048 g (66%) de un aceite amanllo claro como el compuesto Mular 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 737 (d, J = 89 Hz, 1 H), 695-690 (m 3H), 635 (d J = 67Hz 1H) 307 (q J = 71 Hz 4H),266(q J = 76Hz 2H) 228(s,3H) 192 (s 6H) 110 (t >/ = 76 Hz 3H), 090 (t, = 71 Hz, 6H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 1556 1379 1372 1366, 1355 1329 1300 1275 1274 1250, 1241 1214, 197 1176 1128 503 202 147 145 (reflectanoa difusa) 2969 2931, 2898 2869 2815, 1627 1613, 1552 1524 1498 1475 1456 1445, 1339, 1306, 1228, 1217, 678, 782 cm MS (El) mz 336 (M*+H), HRMS (FAB) cale para <¼ ??? ,+? 3362440, encontrado 3362421 5 EJEMPL010 7 2^iclorofénil«^l^.<MiDroDilm8lori-5^lDindin-3.amina Etapa 1 Preparación de 2-Etil-N>N-dipropilpirazolo[1,5-a]pindin-3-arnina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 3) y haciendo van aciones no ^5 criticas el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (58%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5830 (d J=70Hz, 1H) 745 (d J=89Hz 1H) 698-694 (m 1H) 661-658 (m 1H) 302 (t J = 74 Hz 4H) 284(q, J = 76Hz 2H), 144-135 (m 7H),089(t J = 7 Hz 6H) MS(EI)mfc246 (M*+H) 20 Etapa 2 Preparación d* 2-Etal-7-yodo-A^diprop^lpirazolo[1,5-a]pindin-3-arnina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto Mular se preparó como un aceite amanllo claro (62%) 1H NMR (400 MHz f CDCI3)5748(d, J = 88 Hz 1H), 721 (d, J = 70Hz 1H), 675-671 (m 1H) 303(t, J = 73Hz 4H) 290 (q J = 76 Hz, 2H) 1 45-136 (m 7H), 089 (t J = 73 Hz 6H) 13C NMR (100 MHz 25 CDCI3)51556 1388, 1232, 1230, 1229, 1175,936 589,227,208 148 125 HRMS (FAB) cale para CieHaI s+H 3720938, encontrado 3720930 Etapa 3 Preparación de 7^24-dicloroteni -2-atal-M>M-dipropilpirazolo[1,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto Mular se preparó como un aceite amanllo claro (75%) 1H NMR (400 MHz COCI,) d 759 (d, J = 20 Hz, 1H), 7 57-7 51 (m, 2H) 743 (dd J = 82 2 0 Hz 1H) 7 03-6 99 (m 1H), 6 58 (d, J = 66 Hz, 1H), 302 (t, J = 73 Hz 4H), 2 75 (q, J = 7 2 Hz 2H), 1 42-1 37 (m, 4H) 1 23 (t J = 7 5 Hz 3H) 088 (t J = 73 Hz, 6H) 18C NMR (100 MHz CDCI,) d 1546 1375 1364 1358 1352, 1326, 131 8, 1299, 127 1, 1209. 1208 116 8, 112 3 582 22 1 19 9 14 2 11 7, HRMS (FAB) cale por C^HaCIsNa+H 390 1504 encontrado 390 1511 EJEMPLO 11 «al del acido 7-f2^0ick>rofenil)-2-efal-W.W-diDroDilDirazolori^-alDindin-3- «mina matoco Una solución de 7-(2,4^ dorofenri)-2-eU-rV,rV-dipropilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina (530 mg 1 4 mmol) en acetato de oblo (20 mi) se trato con acido maleteo (169 mg, 1 4 mmol) se disolvió an CH3OH (1 5 mi) La solución se agito a temperatura ambiente por 1 5 horas entonces se concentro a vacra para dar un aceite amanllo Se trituro con Et20 y el hexano dio 560 mg (81%) de un solido café como el compuesto titular pf 106-112° C 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) d 7 82 (d J = 1 9 Hz, 1H) 768-7 57 (m 3H), 720-7 16 (m 1H), 6 78 (d J = 64 Hz, 1H) 626 (s, 1H) 3 03 (t J = 70 Hz 4H), 2 65 (q J = 7 5 Hz, 2H) 1 36-1 27 (m, 4H) 1 13 (t J = 75 Hz 3H) 085 (t J = 73 Hz, 6H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 1666, 1532 1363, 1359 1346, 1344 1332 131 8 130 5 1289 1274 121 9 1166 112 5 574, 21 2 19 0 13 9 11 4 IR (reflectancia difusa) 2975 2965 2940 2491, 2353 2335, 1983, 1948 1586, 1552 1547, 1485 1470 1455 1354 cm-1, HRMS (FAB) cale para OnHaClaNj+H 390 1504 encontrado 390 1501 Anal Cale para C, 5929, H, 5 77, N, 8 30 Econtrado C, 5940, H 578 N 8 14 EJEMPL012 Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto Mular se preparó como un solido amanllo claro (48%) pf 76 0-79 0° C ? NMR (400 Hz, Acetona-de) d 7 49 (d J = 88 Hz, 1H), 7 36 (d, J = 83 Hz 1H), 7 06-7 02 (m. 1H), 690 (d, J = 2 5 Hz, 1H), 6 89 (dd, J = 83 2 5 Hz, 1H), 6 54 (d, J = 67 Hz, 1H) 3 90 (8 3H), 3 06 (t J = 7 3 Hz, 4H) 2 79 (q J = 7 6 Hz 2H), 2 14 (s 3H) 1 48-1 39 (m 4H) 1 27 (t J = 7 5 Hz 3H) 092 (t, J = 7 5 Hz, 3H), IR (reflectártela difusa) 2960 2931 , 2871, 2426 2353 2160, 2067 1603 1492, 1466, 1313, 1240, 1036 786 cm 1, HRMS (FAB) cale para CaHsiNjO+H 366 2545 encontrado 3662551, Anal Cale para iHaO C, 7521, H, B 56, N, 11 44 Encontrado C, 7524, H. 8 55, N, 11 31 EJEMPL013 7^2^k>ro-4-metoxifenilV-2-etil-A.W-diDroDilDirazolof1.5-alPindm-3-amina Siguiendo el procedimiento general del [EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un solido amarillo claro (70%) pf 73 6-760° C 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7 53 (m, 2H), 7 11 (d, J = 2 5 Hz. 1 H), 706-7 04 (m, 1H), 6 98 (dd, J = 8 6, 2 5 Hz 1H), 6 62 (d J = 6 8 Hz 1 H) 3 91 (s, 3H) 3 06 (t, J = 74 Hz, 4H) 2 80 (q, J = 7 5 Hz 2H), 1 49-1 39 (m 4H), 1 28 (t J = 7 5 Hz, 3H), 092 (L J = 7 3 Hz, 6H), IR (reflectártela difusa) 2961. 2931, 2478, 2350, 2340. 2286. 2176. 1601 1490. 1301. 1282 1232. 1029, 844. 785 cm-1. HRMS (FAB) cale para CaHaCINsO+H 386 1999, encontrado 3862011 Anal cale para CaHaCINaO C. 6847. H 7 31, N 1089 Encontrado C 6851, H 735. N 10 75 EJEMPLO 14 744-ÍDimefalammoV¿-(tnfluorom8fal)fenin-2^ slDindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un sólido amarillo claro (70%) pf 69 1-79 8° C, ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 7 50 (d, J = 88 Hz, 1 H), 744 (d, J = 8 6 Hz, 1 H), 7 09 (d, J = 2 6 Hz, 1 H) 705-7 01 (m, 1H), 6 98 (dd, J = 86 2 6 HZ. 1H) 6 57 (d, J = 59 Hz. 1 H), 3 11-3 06 (m, 10H) 2 80 (q J = 73 Hz 2H), 1 45 (m 4H), 1 27 (t J = 76 Hz, 3H), 094 (t, J = 7 3 Hz, 6H), IR (reflectanoa difusa) 2958, 2933, 2873, 2473, 2350, 1912, 1616, 1520, 1376, 1298 1239, 1184 1166 1125 1105 cm 433 2579, encontrado 433 2575, Anal cale para C, 6665, ?, 7 22, N, 1295 Encontrado C, 66 29, H. 7 18, N, 12 75 EJEMPL015 2-Etal-7-f2-matoxi^.e-dimrtlfsflin^.A-diDroDilDii^lori.5-alDindin-3-«mina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9 y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparó como un sólido amanllo claro (4%) pf 723-746° C 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 748 (d J = 88 Hz, 1H), 706-702 (m. 1H), 681 (s, 1H) 673 (s, 1 H), 6 55 (d, J = 67 Hz, 1H) 373 (8, 3H) 306 (t, J = 73 Hz, 4H) 277 (q J = 75 Hz 2H). 243 (s 3H), 202 (s, 3H) 1 48-1 39 (m 4H) 1 23 (t, J = 75 Hz, 3H) 092 (t, J = 7 3 Hz, 6H), ,3C NMR (100 MHz CDCI3) S 1580 154 7, 1403, 1395, 1379, 1370, 1237 121 5 120 7 1204, 1158 1129 1103 58 7 563 22 5 222, 20 1 19 8 150, 122, HRMS (FAB) cale por C24H33N3O+H 3802702 encontrado 3802712, Anal Cale para C, 7595 H 876, N, 11 07 Encontrado C 7579 H 872, N, 1091 EJEMPLO 16 7 2^loro-4- dimstlammo ¾nin-2^l^.fMiDroDilMrazolori^-alPiridin-3- imina I Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no en teas, el compuesto titular se preparó como un sólido amanllo claro (44%) pf 1328-134 3° C, 1C NMR (400 MHz, CD<¾) 8750-746 (m, 2H), 705-701 (m, 1H), 685 (d, J = 26 Hz, 1H), 674 (dd, J - 87, 26 Hz, 1H), 663 (d, J = 68 Hz, 1H), 307-304 (m, 10H), 280 (q, J = 76 Hz, 2H). 1 48-1 39 (m, 4H), 1 29 (t, J « 75 Hz, 3H), 092 (t, J = 73 Hz, 6H), IR (reflectártela difusa) 2958 2933, 2872, 2470, 2350, 2341, 2193, 2054, 1607, 1520. 1447, 1372, 1311. 810. 781 cm \ HRMS (FAB) cale para C-aHmCIhU+H 3992315. encontrado 3992314, Anal Cale para CaH^CIN* C 6924, H, 783. N, 1404 [Encontrado C.69 17. H.798, , 1401 EJEMPL017 l^lA^hmtía^ifí^^JMiDnMnDwm^Manúm^mitn Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no críticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanlo (36%) ? NMR (400 MHz, CDCb) 5753 (d. J = 90 Hz. 1H). 746 (dd. J» 88, 1 3 Hz. 1H), 704-700 (m, 1H). 666-664 (m, 3H), 391 (8. 3H), 380 (ß.3H). 306 (t, J » 73 Hz.4H).279 (q. J = 76 Hz.2H). 1 48-1 39 (m.4H). 1 28 (t J = 76 Hz, 3H), 091 (t, J » 73 Hz, 6H), HRMS (FAB) cale para CaHaiNsOa+H 3822494, encontrado 3822483 T^Dim^talamino ^talDtndin-aHn^^l^JMiDroDilDii^olori-S^lwndin- Stguiendo el procedimiento general del [EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no en ticas el compuesto Mular se preparó como un sólido amanllo claro (58%) pf 985-1003° C 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 821 (s 1H), 749 (d, J = 8 ß Hz, 1H), 708-702 (m 1H), 657 (d, J = 64 Hz, 1H), 651 (8, 1H), 319(8, 6H), 306 (t,J = 71 Hz,4H),280(q = 75Hz 2H) 213 (s 3H) 148-140 (m.4H) 129 (t, J = 75 Hz, 3H), 092 (t, J = 73 Hz 6H), IR (reflectancia difusa) 2985, 2953,2931,2928 2869 2459,2426,2350,2341 2297,1607, 1524 1500 1404 1340 cm1 HRMS (FAB) cale para CZSHSSNB+H 3802814 encontrado 3802810, Anal Cale para C23H33N5, C 7278 H 876, N, 1845 Encontrado C, 7296, H 887, N 1852 EJEMPLO 19 7 2-Cloro-4-metoxrfenil^2-etal-M-f3-n iioro ¦1mndin-3-amina Etapa 1 Preparación de M^2^lpirazolo[1lS4]pindm^l)^-metoxMcetamida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 1 ) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto Mular se preparo como un sólido blanco (100%) pf 106 1-107 6° C 1H NMR (400 Hz, DMSO-de) 8935 (s 1H), 8 51 (d J = 68 Hz 1H), 730 (d, J = 8 7 Hz 1H), 7 15-7 11 (m 1H), 405 (s 2H) 342 (s 3H) 264 (q, J = 76 Hz 2H) 1 21 (t, J = 76 Hz 3H) 13C NMR (100 MHz DMSO-de) 8 1688. 151 5, 1354, 1283 1228, 116 1 111 0, 1059 71 5 586 190 128 IR (reflectancia difusa) 3236, 3222, 2434, 2089, 1950, 1660 1638, 1566 1529, 1485 1364 1199 1128, 974 756 cm 1 HRMS (FAB) cale para C12H1BNj02+H 234 1242, encontrado 234 1236, Anal Cale para Ci2H1sN302 C, 61 79, H.648. N 18 01 Encontrado C.61 78, H 663 N 1798 Etapa 2 Preparación de N-(2-eblpirazolo[1^-a]pindin-3-il)-A -(3-f1uoropiOpil)-2-metoxiacetamida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 2) y haciendo variaciones no criticas el compuesto Mular se preparó como un solido amarillo claro (50%) pf 59 9-639° C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 864 (d, J = 70 Hz, 1H) 7 53 (d J = 8 9 Hz 1H), 732-728 (m 1H) 693-690 (m, 1H), 4 52 (dt = 473, 53 Hz 2H) 402-395 (m 1H) 362 (d J = 152 Hz, 1H) 3 56 (d, J = 152 Hz, 1H) 3 54-3 35 (m, 1H), 3 16 (s, 3H), 2 72-262 (m, 2H), 1 91-1 68 (m, 2H) 1 28 (t J = 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 5 1696, 1524, 1364, 1290 1252 1147, 1122 1090, 826 (d, J = 161 6 Hz), 693, 582, 45 1 (d, J = 55 Hz), 287 (d, J = 19 3 Hz), 184, 124, 19F NMR (376 MHz, DMSO-de)-2190 (m), IR (reftectancta difusa) 2970 2486, 2420 2350 2338, 2262 1676 1498 1452, 1193 1129 948, 930, 758 743 cm 1 HRMS (FAB) cale para C15H2oFN302+H 294 1618 encontrado 294 1605, Anal Cale para C15H2oFN,02 C 61 42 H, 687, N 1432 Encontrado C, 61 42, H, 694 N 1429 Etapa S Preparación de 2-etal-N^3-fluoropiOpi ^2-metoxieül)pirazolo[1,5-a]p<ndin-3-amina Una solución a 0"C de N-(2-etalpirazoto[1,5-a]pindin-3-il)-N-(3-fluoropropil)-2-metoxecetamida (1 62 g, 5 5 mmol) en THF (25 mi) se trato con complejo de sulfuro de dimetilo borano (1 1 mi, 11 0 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 5 horas La reacción 8 e templó con 2 N de HCI posteriormente 8 ? hizo básica con 4 N NaOH La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre MgS04 y se concentró al vacio para dar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía de columna (40% de acetato de etalo/hexano) para dar 0313 g (20%) del aceite amarillo como el compuesto titular 1H NMR (400 MHz, CDCI,) d 899 (d, J = 72 Hz, 1H) 768 (d J = 88 Hz 1H).741-737 (m, 1H).710-707 (m.1H) 462 (dt J = 472, 57 Hz 2H) 339-329 (m 9H), 305 (q, J = 75 Hz.2H), 186-173 (m, 2H) 135 (t, J= 75Hz 3H), MS (El) m z28 24 (M*+H) Etapa 4 Preparación de 2-etal-M-(3-f1uoropropil)-7-yoo^^2HTietoxietil)pirazolo[1,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amando (67%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5(d. = 85Hz, 1H), 725 (d J = 70Hz, 1H), 881-677 (m, 1H), 460 (dt, J = 47Z 58Hz 2H) 338-328 (m,9H) 289(q,J = 76Hz 2H), 183-170 (m, 2H), 140 (t J = 76Hz 3H), MS(EI)mz 40617 (M*+H) Etapa 5 Preparación de 7-(2-cloro-4-metoxrfenil)-2-etil-Af-(3-fluoropr)D<l)-N-(2-metoxietir)p<razolo[1 ,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite verde (46%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-Oe) 5760 (d J = 89Hz,1H) 748(d,J = 86Hz 1H),720(d J = 25Hz 1H) 719-715(m 1H),707 (dd J = 86,25 Hz 1H),672(d J = 69 Hz, 1H) 457 (dt J = 475 59 Hz 2H) 387(s 3H),329-327(m,2H),322-319(m,7H),263(q J = 75Hz,2H) 171-161 (m 2H) 114 (t J = 75 Hz, 3H) i C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1604, 1532, 1369, 1366, 1340 1326,1249 1220,1191, 1158 1146, 1130 1126, 810 (d J = 1610 Hz), 708, 579, 556, 548, 513 (d J = 52Hz) 295 (d J = 193 Hz) 189, 138.1SF NMR (376 MHz DMSO-de)-2190 (m), HRMS (FAB) cale para C22H27CIFN3O2+H 4201854, encontrado 4201871 7^2^Oimetoxrf nil^2^l-A^3-flucroDropM Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amarillo claro (49%) 1H NMR (400 MHz DMSO-de)5751 (d J = 90Hz 1H) 732 (d. J = 85 Hz 1H), 714-710 (m 1H) 672(d J = 23 Hz.1H),665-663(m.2H),445(dt J = 475 59 Hz 2H),385(s 3H) 369(s 3H) 330-327 (m 2H), 321-318 (m 7H), 283 (q J = 78 Hz, 2H) 171-161 (m 2H) 115 (t J = 76 Hz 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1613 1585,1527 1373,1367 1316,1220 1187 1152 1148 1122,1048,988810, (d, J= 1610 Hz), 709579, 555, 553, 548, 512 (d J = 53Hz) 294 (d, J = 193 Hz), 189 138 1BF NMR (376 MHz DMSO-d9)-2190 (m), HRMS (FAB) cale para 2349 encontrado 4162355 742-Cloro-4^etoxrfenin-AM lietil-W^uoropropiltPirazolori.5^lPindin-3-amina Etapa 1 Preparación de AH2-eblpirazolo[1,5-a]pindin-3-il)acetafr)ida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 1) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparo como un solido blanco (77%) pf 1836-1876° C 1H NMR (400 MHz DMSO-de) d 930 (s, 1H) 849 (d, J = 70Hz 1H) 731 (d J = 90Hz 1H) 714-709 (m 1H),678-675(m 1H), 264 (q, J = 76 Hz, 2H) 206(s,3H) 121 (t, J = 76Hz 3H) 13CNMR(100 MHz. DMSO-de) d 1687. 1511. 1351.1282 1226.1163.1110 1069, 225 189 129 IR (reflectancia difusa) 3261 2340.1927,1903,1646,1571,1526,1486 1442 1377 1362 757,750 726 612 cm\ HRMS (FAB) cale para C„H13NJO+H 2071137, encontrado 2041139 Anal Cale C 6472.H 647. N, 2058 Encontrado C 6455 H 641. N 2058 Etapa 2 Preparación de Ai 2^lpirazolo[1,^]pindin-3Hl)- -(3-fluoropropil)acetamida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 2) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto Mular se preparó como un sólido blanco (44%) pf 766-796* C 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 865 (d J = 70 Hz, 1H) 751 (d, J = 89 Hz, 1H) 731-727 (m 1H) 692-688(m 1H), 451 (dt J = 473 57 Hz, 2H) 400-393 (m 1H), 343-336 (m 1H),267(q J = 76 Hz, 2H) 190-171 (m, 2H) 167 (s, 3H), 128 (t, J = 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1708, 1522, 1363, 1289, 1249, 1147, 1120, 1116, 810 (d, J = 1616 Hz) 447(d J = 54Hz) 290 (d J = 194 Hz), 213 185 126, 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) -2190 (m) IR (reflectanaa difusa) 29772431 2367 2343,2261,2059 1655 1641 1499 1454,1397 1383 1365766 cm1 HRMS (FAB) cale para CMHIEFN30+H 2641512, encontrado 2641514 Anal Cale para CuHuFNjO C, 6386, H, 689, N, 1596 Encontrado C, 6389, H 699 N 1579 Etapa 3 Preparación de A/^-dietil-A S-fluoropropi pirazolon.S-alpindin-S-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 19 (Etapa 3) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto Mular se preparo como un aceite amarillo (65%) 1H NMR (400 MHz DMSO-de) 6847 (d. J = 70Hz, 1H), 753 (d. J = 88 Hz, 1H).709-705 (m, 1H),674-671 (m, 1H) 442 (dt J = 47559 Hz 2H), 313 (t, J = 70 Hz 2H), 303 (q, J = 71 Hz 2H) 270(q, J = 76Hz 2H) 167 (m, 2H), 124 (t, J = 76 Hz 3H), 088 (t, J = 70 Hz 3H) 13C NMR (100 MHz-de) d 1536, 1361 1287,1223,1179,1163 1106, 827 (d, J = 1611 Hz), 506 (d, J = 51 Hz), 494, 293 (d J = 192 Hz) 189, 136, 134, 19F NMR (376 MHz, DMSO-de)-2189 (m), HRMS (FAB) cale para C^aFNs+H 2501719, encontrado 2501711 Etapa 4 Preparación de W,2-dietol-W^3^uoropropil)-7-Yodopirazolo[1 ,5-a]pmdin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no entiesa, el compuesto titular se preparó como un aceite amarillo (76%) 1H NMR (400 MHz DMSO-Oe)6759(d, J = 90Hz, 1H), 733 (d, J = 70 Hz, 1H), 687-683 (m 1H) 441 (dt, J = 47559Hz 2H), 314(LJ = 70 Hz 2H) 304 (q J = 71 Hz, 2H) 274 (q J = 76Hz 2H) 170-157 (m 2H) 126 (t, J = 76 Hz, 3H) 088 (t J = 71 Hz, 3H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1535 1369 1229, 222, 1201, 1161, 951.826 (d, J= 1613 Hz), 505 (d, J = 52 Hz), 493, 291 (d J= 193 Hz) 190, 136 10F NMR (376 MHz DMSO-c¾-290 (m), HRMS (FAB) cale para C-i4HieFIN3+H 3760688, encontrado 3760696 Etapa 5 Preparación de 7-(2^loro-4^etoxirenil)^>2^ietil-A^34uoropropil)pirazolo[1.5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto Mular se preparo como un aceite cafe (83%) ? NMR (400 MHz DMSO-de) 6760 (d J = 87Hz, 1H),748(d, J = 85Hz 1H), 720 (d, J = 25 Hz 1H), 717-713 (m 1H) 707 (dd, J = 85,25Hz, 1H),670(d J = 67Hz 1H), 456 (dt, J = 47559Hz 2H) 387 (s 3H) 317 (t, J = 70 Hz, 2H) 306(q, J = 71 Hz, 2H), 263 (q. J = 76 Hz.2H), 174-161 (m 2H) 114 (t J = 76 Hz 3H) 091 (t J = 71 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-cb) d 1604, 1533.1370, 1366, 1340,1326,1250,1218,1186 1160.1146.1130, 1124, 827 (d J=1611 Hz) 556 506 (d J= 52 Hz), 494, 292 (d 193 Hz) 190 139 137 IR (reflectártela difusa) 2968 2932 2910 2477, 2362, 2338, 2286, 2176, 1601, 1490 1440 1300, 1232, 1044, 1028 cm \ HRMS (FAB) cale para MHZSCIFNJO+H 3901748, encontrado 3901753, Anal Cale para C, 6469 H.646.N 1078 Encontrado C.6437.H 652, N 1041 EJEMPLO 22 7^2.4^iíTirtoxrfenin^ -di«til^3^uoroDroDil¾Dir^ Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (67%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5752 (d, J = 6 9 Hz 1H), 744 (d J = 88 Hz, 1H) 707-703 (m 1 H), 668-6 64 (m 3H) 4 63 (dt J = 474, 59 Hz 2H) 392 (s 3H), 380 (s 3H) 328 (t, J = 69 Hz 2H) 3 15 (q J = 7 1 Hz, 2H) 2 78 (q, J = 7 1 HZ. 2H), 1 86-1 73 (m 2H), 1 29 (t, J = 76 Hz, 3H),1 03 (t, J = 7 1 Hz 3H), HRMS (FAB) cale para C-sHaFNsCU+H 3862244, encontrado 3862260 EJEMPLO 23 7 2-Ck>ro-4^9toxifefiil}-2-efal-A^3Jluo O ¡ternilla Etapa 1 Preparación de 2-etil-A/-(3-fluoropropiQp<razolo{1 ,5-a]pindm-3-amina Una solución de A/-{2-etilpirazoto{1 5-a]pindin-3-il)-^3-fluoropropil)-2-metoxiacetamida (1 00 g, 339 mmol) en THF (12 mi) se agrego a una pasta aguada de LAH (1 05 g 27 7 mmol) en THF (6 mi) y la reacción se agito a temperatura ambiente por 325 horas La reacción se enfrio a 0° C y se templo con agua (1 mi), 15% de NaOH (3 mi) y agua (3 mi) La mezcla se filtro a través de berra detomacea y el filtrado se extrajo con CH^I* se secó sobre MgS04 y se concentro al vacio para dar un aceite café que se someto a cromatografía de columna (50% de acetato de eHomexano) para dar 0 568 g (75%) del aceite amanllo como el compuesto titular H NMR (400 MHz DMSO-de) d 838 (d, J = 7 0 Hz, 1H) 749 (d J = 90 Hz, 1H) 698-694 (m 1H) 663-660 (m, 1H) 452 (dt. J = 47 5. 59 Hz 2H) 4 10 (br 1H), 304 (t J = 69 Hz 2H) 2 70 (q J = 76 Hz 2H), 1 89-1 76 (m, 2H), 1 24 (t, J = 76 Hz 3H), 1SC NMR (100 MHz DMSO-de) d 1488, 133 1 128 1 1207, 1185 1160, 110 1, 81 1 (d, J = 1606 Hz), 456 (d J = 52 Hz), 308 (d, J = 192 Hz) 186. 134, 1BF NMR (376 MHz DMSO-cW -2190 (m) HRMS (FAB) cale para C,jHieFN,+H 222 1406, encontrado 222 1403 Etapa 2 Preparación de 2-efal-N^3-fluc†opropil)-A^etalpirazolo[1,5-a]pindin-3-amiria Una solución de 2-etrl-N-<3-fliicfopropil)pirazolo[1,5-a]pindin-3-amina (0 301 g, 1 36 mmol) en DMF (4 mi) se trató con K2CO3 (0200 g, 1 45 mmol) y yoduro de metilo (006 mi 096 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente por 22 horas, posteriormente se concentro al vacio El residuo se dividió entre y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se concentraron al vacio para dar 0 190 g (84%) de un aceite cafó como el compuesto Mular H NMR (400 MHz, DMSO-cb) d 846 (d J = 6 9 Hz 1H) 757 (d, J = 8 9 Hz 1H) 708-705 (m 1H), 6 73-670 (m, 1H) 4 56 (dt, J = 47 5, 59 Hz, 2H) 309 (t, J = 70 Hz 2H), 2 78 (s, 3H), 271 (q, J = 7 6 Hz, 2H) 1 77-1 64 (m, 2H), 1 24 (t, J = 7 6 Hz 3H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-Oe) d 1523 1352, 1287, 122 1 1209, 1164 1106 826 (d, J = 161 4 Hz), 524 (d, J = 52 Hz), 43 6, 290 (d, J = 193 Hz) 190, 13 5, 19F NMR (376 MHz DMSO-de) -2190 (m), HRMS (FAB) cale para C1sHieFN3+H 236 1563, encontrado 236 1573 Etapa 3 Preparación de 2^l-NK3-fluoropropil)-7-yodo-W-^ Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no enfocas el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (44%) 1H NMR (400 MHz DMSO-de) 5762 (d, J = 90 Hz, 1H), 7 32 (d, J = 7 0 Hz, 1H) 6 86-682 (m 1H), 444 (dt, J = 475 59 Hz 2H) 310(t,J = 70Hz 2H), 278 (s 3H),275(q J = 76Hz 2H), 177-165 (m 2H) 126 (t J = 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1523, 1360 1229 1227 1221 1162 950 826 (d, J = 1612 Hz), 523 (d J = 52 Hz) 434288 (d, J = 195 Hz) 192, 137, 1BF NMR (376 MHz DMSO-d„) -2190 (m), HRMS (FAB) cale para C13H17FIN3+H 3620531 encontrado 3620524 Etapa 4 Preparación de 7 2-cloro-4^etoxrfenil)^^l-A/ 3-r1uoropropil)-Af-met]lpirazok)[1 ,5-¦]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del [EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no en ticas el compuesto titular se preparo como aceite amarillo (87%) 1H NMR (400 MHz D SO-de) 5764 (d, = 88Hz 1H) 745(d, J = 86Hz 1H) 720 (d </ = 24Hz11H) 717-713 (m, 1H) 706 (dd, J = 86,24Hz, 1H),660(d, J = 67Hz, 1H),458(dt, J = 47559Hz, 2H) 386 (s 3H) 313 (t J = 70Hz,2H) 281 (s 3H) 264 (q J = 75Hz 2H), 179-169 (m 2H), 114 (t J = 75 Hz 3H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d») d 1604, 1521 1369, 1358 1340, 1326 1250 1217 1215 1161 1146 1131 1124 810 (d, J = 1611 Hz), 556 525 (d, J = 53 Hz), 290 (d 193 Hz) 191 140 "F NMR (376 MHz DMSO-Oe) -2190 (m), HRMS (FAB) cale para C^HaCIF^O+H 3761592 encontrado 3761589 EJEMPLO 2472^imetoxrfanilWA^2-dietil-W 2^uoroetinDirazolori.5^lDiridin-3-amin« Etapa 1 Preparación de N-(2-etalpirazolo[1,5-a]pindm-3Hl)-N-(2-fluoroetil)acetamida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 2) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto titular se preparo como un aceite cafe (27%) 1H NMR (400 MHz DMSO-tfe) 5862(d,J = 68Hz 1H), 747 (d, J = 88 Hz, 1H), 731-727 (m, 1H) 692-688 (m 1 H) 459-434 (m 2H) 419-406 (m 1H) 372-359 (m 1H),267(q J = 76Hz,2H) 169 (s, 3H) 127 (t J = 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-ds) d 1713, 1523, 1363, 1288 1248, 1148 1120 1115 821 (d J = 1665 Hz), 481 (d J = 201 Hz) 213, 183 125 "F N R (376 MHz DMSO-cfc) -2225 (m), HRMS (FAB) cale para C13HieFN3OH 2501356, encontrado 2501355 Etapa 2 Preparación de M^-dietil-M-(2-fluoroetil)pirazolo[1^-a]pindin-3-aniina Siguiendo el procedmtento general del EJEMPLO 19 (Etapa 3) y haciendo venaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (46%) 1H NMR (400 MHz DMSO-de) d 848 (d, J = 70 Hz 1H), 753 (d J = 90 Hz 1H), 710-706 (m, 1H) 675-671 (m 1H) 439 (d = 477, 50HZ.2H), 335(dt, J = 268, 51 Hz, 2H), 310 (q, J = 71 Hz, 2H) 270(q J = 76 Hz 2H) 124 (t J = 76 Hz.3H) 088 (t J = 71 Hz 3H) 1SC NMR (100 MHZ DMSO-de) d 1538 1361, 1287, 1224, 1177 1162 1107.814 (d J = 1664 Hz), 553 (d J= 199 Hz) 494 188 137, 134, 1BF NMR (376 MHz, DMSO-de) -2202 (m), HRMS (FAB) cale para C-i3Hi8FN3+H 2361563, encontrado 2361570 Etapa 3 Preparación de N, 2<lietil-A/^2-f1uorc^l)-7-yclopirazok)[1^-»]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no cnbcas el compuesto titular se preparo como un solido blanco (88%) pf 512-536" C ? NMR (400 MHz, DMSO-de) d 757 (d, J = 87 Hz, 1H) 735 (d, J = 70 Hz, 1H) 688-684 (m 1H), 428 (dt J = 478 50 Hz, 2H), 336 (dt J = 270.50 Hz, 2H), 311 (q, J = 71 Hz 2H) 274(q J = 76 Hz 2H) 126 (t, J = 76 Hz 3H) 088 (t, J= 76 Hz 3H) 1ÍC NMR (100 MHz DMSO-tfe) d 1538 1370 1229, 1222, 1199, 1160 951, 831 (d J = 1663 Hz) 550 (d, J = 200 Hz), 493 189 137, 135, 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) -2202 (m), IR (reflectancia difusa) 2966, 2931 2455 2362, 2327 2266, 2229, 1520, 1483 1334, 1306, 1182, 1065, 1031, 775 cm ', HRMS (FAB) cale para C13H17FIN3+H 3620537, Anal Cale para Anal Cale para Ci3H17FIN3-015 HjO C.4291.H 479, N, 1155 Encontrado C, 4286, H, 477, N 1147 Etapa 4 Praparaeión de 7^2,4<limetDxifefiil)-nfl2-dletal^ amina Siguiendo el procedmiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo vanaaones no entras, el compuesto titular se preparó como un acerté amanllo (33%) 1H NMR (400 MHz, DMSO- da) 6 750 (d. J - 89 HZ. 1H), 733 (d, « 85 Hz. 1H). 7 13-709 (m, 1H), 672 (d. J = 23 Hz, 1H), 685-883 (m. 2H). 442 (dt J = 478. 50 Hz, 2H). 385 (s. 3H). 369 (s. 3H). 338 (dt. J = 266. 50 Hz, 2H). 3 12 (q. J = 7 1 Hz. 2H). 263 (q, J » 76 Hz. 2H). 1 15 (t. J = 76 Hz, 3H), 091 (t J - 71 Hz, 3H). iaC NMR (100 MHz, DMSO-?a) d 161 3. 1585. 1530. 1373, 1367 131 6, 121 9, 1180 1153. 1149. 1122. 1048. 988.831 (d. J = 1664 Hz). 557.553. 551.495. 189, 139, ieF NMR (376 MHz, DMSO-ßß) -220 1 (m), HRMS (FAB) cale para 3722087, encontrado 3722079 Etapa 1 Praparaeión de N-(2-«talp«razok)[1^]pindin-3Hl)-^2- 1uofo« l)-2-metoxiacetami^ Siguiendo el procedmiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 2) y haciendo variaciones no entras, el compuesto titular se preparo como un sólido blanco (62%) pf 669-706* C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) « 864 (d, J = 68 Hz, 1H), 748 (d, = 88 Hz, 1H), 733-728 (m, 1H), 693- 690 (m, 1H), 460435 (m, 2H), 421-408 (m, 1H), 372-361 (m, 1H), 365 (d, J = 154 Hz 1H) 359 (d, J = 154 Hz, 1H). 3 16 (s, 3H), 267 (q, J = 76 Hz, 2H), 1 28 (t J = 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 5 170 1, 1525, 1364, 1289, 125 1, 1147, 122, 1088, 81 9 (d, J = 1665 Hz), 692, 582, 485 (d, = 20 O Hz), 183, 124, 19F NMR (376 MHz. DMSO-de) -2226 (m), IR (reflectarte» difusa) 2971, 2958. 2488. 2432. 2350, 2339, 2253, 1681, 1497 1451 1415 1397, 1135. 1102. 765 cm HRMS (FAB) cale para 280 1461. encontrado 280 1469. And Cate pera C14HieFN302 C.6020. H.650. N. 1504 Encontrado C, 60 18, H.652. N. 1501 Etapa 2 Preparación da 2^l-A 2-n\ion}«ta ^2Hrn«toxi«ta P,r'zol< {1 i5-a]pindin-3-emina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 19 (Etapa 3) y haciendo las variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un acerté a manilo (37%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8848 (d, J = 80 Hz, 1 H), 752 (d, J = 89 Hz, 1 H), 7 12-708 (m, 1 H), 676-672 (m, 1 H), 438 (dt J = 477, 50 Hz, 2H). 333 (dt, J = 31 7, 50 Hz, 2H), 328-321 (m, 4H), 3 17 (s, 3H), 270 (q. J - 76 Hz, 2H). 1 24 (t, J - 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 5 1537, 1362, 1287, 1225, 1182, 1160, 1107, 83 1 (d, J - 1664 Hz), 709, 579. 558 (d, J - 199 Hz), 549, 186, 133, 18F NMR (376 MHz, DMSO-rfa) -2206 (m), HRMS (FAB) cale para CHHZOFNJO+H 268 1669, encontrado 266 1664 Etapa 3 Preparación da 2^l-M^2-fluon3etal)-7-yodo-^2-ni«toxieb pirazolo[1 ,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amarillo (86%) ? NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 757 (d, J = 87 Hz, 1H), 734 (ú, J * 70 Hz, 1H), 690-686 (m. 1H), 427 (dt, J = 477, 50 Hz, 2H), 341 (dt, J = 263, 50 Hz, 2H). 327-322 (m, 4H), 3 17 (s, 3H), 274 (q, J = 76 Hz, 2H), 1 26 (t, J - 76 HZ, 3H), 1SC NMR (100 MHz, DMSO-</e) 6 1536, 137 1 1230, 122 3, 1204, 1158, 951, 832 (d, J = 1634 Hz), 708, 579, 555 (d. J = 1 98 Hz), 548, 1 88, 1 34, 19F NMR (376 MHz, DMSO-tfe) -2206 (m), HRMS (FAB) cale para C14H1BFINsO+H 3920637, encontrado 3920635 Etapa 4 Preparación de 7-(2-doio-4-rn^oxifmil)-2-^l-^2^uoro^l)-#»H2-metoxietil)pirazok {1 ^-a]pindin-3Hunina Siguiendo el procedimiento general del .EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no entese el compuesto titular se preparó como un solido amanlk) (63%) pf 458-528° C 1H NMR (400 MHz DMSO-de) d 59 (d, J = 90Hz, 1H), 747 (d J = 86 Hz 1H) 721 (d, J = 26 Hz 1H) 719-716 (m 1H), 707 (dd, J = 86, 26 Hz, 1H), 672 (d J = 70Hz 1H) 429 (dt J = 47850 Hz 5 2H), 387 (83H), 337 (dt, J = 265, 50 Hz, 2H), 330-325 (m 4H) 319 (s 3H) 264 (q J = 76 Hz 2H) 114 (t J = 76 Hz 3H) 13C NMR (100 MHz DMSO-de)81604, 1534, 13691340 ^ 1326 249,1221,1189,1157,1146,1131,1126832 (d J = 1665 Hz) 710 579 559 556.549, 187, 138 ieF NMR (376 MHz, DMSO-de) -2204 (m) IR (reflectancia difusa) 2961 , 2941 2461, 2367, 2280, 2176, 2107, 1491, 1302, 1232, 1048, 1034 1008 845 782 cm1 HRMS 10 (FAB) cale para CaH^IF sOs C, 6214, H, 621, N, 1035 Encontrado C 6210, H 619, N 1018 EJEMPLO 26 7-f2^ imetoxifeni -2-eal-^2-nuoroefan^2-mBtoxieti»DinMolori.5-alDindin- Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no ^ en ticas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo (75%) 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) d 750 (d, J = 87 Hz 1H), 732 (d, J = 83 Hz, 1H), 715-711 (m 1H) 672 (d J = 24 Hz 1H) 25 666-663 (m 2H) 429(dt J = 478, 51 Hz 2H) 385 (s.3H) 369(s 3H) 342 (dt J = 26551 Hz 2H) 331-326 (m, 4H), 320 (s, 3H), 263 (q, J = 76 Hz, 2H), 115 (t J - 76 Hz 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 51614, 1585, 1529 1373,1368,1316,1221 1186,1152,1147,1123 1048 988 832 (d J = 1664 Hz), 710, 579 559 557, 553 550 187 138, 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) -220 5 (m), HR S (FAB) cale para CaHaFNaOa+H 4022193 encontrado 4022187 EJEMPLO 27 J^CiclODreDilmefan.7 2- ^ido^^ Etapa 1 Preparación de A^2-e lp4iuok>[1,5-a]pindin^l)ciclopropanocart)oxamida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 1) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un sólido blanco (85%) IR (reflectártela difusa) 3256, 2965. 1640. 1569. 1550, 1527, 1487, 1441. 1400. 1365. 1317, 1226. 964. 748. 700 cm 1 MS (El) miz 230 (M*), 229 (M*), 161. 160, 106. 105, 104, 79. 78. 69. Anal Cale para C13 H15 N3 O C 68 H, 6 59, N, 1833 Encontrado C, 6801. H, 676, N, 1842 Etapa 2 Preparación de Af-ebl-M-(2-etalpira2U)lo[1,5-a]pindin-3-il)ciclopropanocart>oxamKla Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 2) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparó como un aceite claro (92%) 1H NMR (400 MHz CDCIj) d 842 (d, J = 70 Hz, 1H), 739 (d, J = 89 Hz, 1H) 722-7 17 (m 1H) 682-6 78 (m 1H) 406-397 (m 1H) 362-3 53 (m 1H) 2 82 (q J = 76 Hz, 2H), 1 42-1 34 (m 4H) 1 14 (t J = 72 Hz 3H) 1 02-098 (m, 2H) 064-0 53 (m 2H), IR (reflectancia difusa) 2980, 2968, 2935, 1646, 1494, 1448 1411, 1371, 1311, 1261, 1128, 1115, 939, 761, 740 cm-1, Anal Cale para C,„ ?1ß N3 O C 7001 H. 744. N 16 33 Encontrado C 6988. H, 742, N, 1631 Etapa 3 Preparación de M-ctctopropilrneti -N^-dieblpirazolo[1 «]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del -EJEMPLO 3 (Etapa 3) y haciendo variaciones no cnbcas el compuesto Mular se preparó como un aceite amanllo (70%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 8 32 (d, J = 7 0 Hz, 1H), 7 47 (d, J = 8 9 Hz 1H), 698 (t J = 76 Hz, 1H), 662 (t J = 6 9 Hz 1H) 3 19 (q J = 7 1 Hz, 2H) 2 94 (d J = 6 7 Hz, 2H) 2 87 (q J = 7 6 Hz 2H) 1 37 (t, J = 7 6 Hz 3H) 099 (t J = 7 1 Hz 3H) 0 87-0 78 (m 1H) 040-0 35 (m 2H) 0 06-0 03 (m 2H), MS (El) miz 24429 (M++H) Etapa 4 Preparación de M^Ciclopropjlmeta0^i2 lietal-7-yodopirazolo[1,S-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo pálido (81%) 1H NMR (400 MHz CDCl3) 6 747 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H) 7 18 (dd, J = 1,7 Hz 1H), 6 71-6 67 (m 1 H) 3 15 (q, J = 7 Hz 2H) 2 92-2 85 (m 4H) 1 36 (t J = 8 Hz, 3H), 0 95 (t J = 7 Hz, 3H), 081-0 75 (m 1 H) 0 37-0 32 (m, 2H), 0 03-001 (m, 2H), MS (El) mfz 370 2 (M++H) Etapa 5 Preparación de AHCiclopropilmetilJ-T^.MickMOf niO-A ^-dietilpirazoloIl.S-¦]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (22%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 7 54-749 (m, 3H) 7 39-7 35 (m. 1H). 703-6 98 (m, 1H). 6 56 (d J = 7Hz 1H) 3 19 (q J = 7 Hz 2H) 2 94 (d, J = 7 Hz, 2H), 2 77 (q J = 8 Hz, 2H), 1 24 (t, J = 8 Hz 3H) 0 98 (t, J = 7 Hz 3H) 0 89-0 78 (m, 1H). 0 37-032 (m, 2H) 0 03-0 00 (m, 2H), HRMS (El) cale para 388 1347, encontrado 388 1354 EJEMPLO 28 7-(2-CloiO-4Hnetoxrfetiil¾-A^CiclODroDilmenl)-A^-dietilmrazolof1.5-alDindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo venaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparo como un aceite amarillo (72%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 57 50-747 (m, 2H) 7 08-706 (m, 1H), 702-698 (m, 1H), 695-690 (m, 1H) 656 (d J = 6 Hz, 1H), 387 (8, 3H), 3 19 (q, J = 7 Hz 2H) 294 (d J = 7 Hz 2H), 2 78 (q J = 8 Hz 2H) 1 23 (t J = 7 Hz 3H) 098 (t J = 7 Hz 3H) 0 94-0 79 (m 1H) 037-033 (m 2H) 024-001 (m 2H), MS (El) m/z 3843 (M++H), HRMS (El) cale para C^HMCLNJO+H 384 1842, encontrado 384 1842 EJEMPLO 29 W-fCiclODroDilme n-7^2.4-diclorof«nin -^l-W-oropilDinuolori.S-a1mndin-3-amina Etapa 1 Preparación de A^2^tilpirazolo[1,5-a]pmdm-3-il)-N-propilcicloproDanoc«rboxamida Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 2) y haciendo venaciones no criticas el compuesto titular se preparó como un sólido blanco (73%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 841 (d, J = 70 Hz, 1H), 739 (d, J = 89 Hz, 1H), 722-7 17 (m 1H) 682-678 (m, 1H), 396-3 88 (m, 1H), 346-3 39 (m 1H) 282 (q J = 76 Hz, 2H), 1 61-1 51 (m 2H) 1 40 (t, J = 76 Hz 3H) 1 38-1 34 (m, 1H), 1 01-0 99 (m, 2H), 091 (t, J = 74 Hz 3H), 062-0 55 (m, 2H) IR (reflectancta difusa) 2962, 2956, 2931, 1654, 1639, 1498, 1445, 1408 1379 1368 1244 1134 946 755 740 cm H RMS ( FAB) cale para CieH21N,0+H 272 1763 encontrado 272 1767, Anal Cale paa C16 H2i N, O C, 70 82, H, 780, N, 1548 Encontrado C, 7079, H 782, N, 1552 Etapa 2 Preparación de AHCidopropilmetal)^^l-AH>n3P>lp>razolo[1,5-a]pindin-3-arnina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 (Etapa 3) y haciendo variaciones no en ticas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo pálido (68%) 1H NMR (400 MHz CDCI^ S 831 (d, J = 70 Hz, 1H), 748 (d = 77 Hz 1H) 702-695 (m 1H) 663-6 59 (m 1H) 3 10 (t J = 72 Hz, 2H), 292 (d J = 68 Hz, 2H), 287 (q, J = 76 Hz, 2H) 1 45-1 35 (m 5H) 091 (t J = 74 Hz, 3H), 085-081 (m, 1H), 040-035 (m, 2H), 006-002 (m 2H), MS (El) miz 2582 (M*+H) Etapa 3 Preparación de AKCiclopropiln^O^^'^-yodo-M^ropilpirazolotl.S^lpindin-S-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo (86%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 748 (dd J = 1 9 Hz 1H) 7 17 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 671-667 (m, 1H), 3 07 (t J = 7 Hz 2H) 2 88 (q J = 8 Hz, 4H) 1 39-1 33 (m, 5H), 086 (t, J = 7 Hz, 3H), 085-0 77 (m 1H) 0 37-0 33 (m 2H) 002-001 (m, 2H), MS (El) mz3B43 (M*+H) Etapa 4 Preparación de ^?????t??????ßa ^S^^????t??ß?? ^^??-?^?G? ????G???????,d-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no cnbcas no cnbcas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (88%) 1H NMR (400 Hz, CDCI3) 5755-749 (m 3H), 739-735 (m 1H) 703-698 (m 1H) 656 (d J = 6Hz 1H) 3 13-307 (m, 2H), 2 91 (d J = 7 Hz 2H) 277 (q, J = 8 Hz, 2H), 1 42-1 36 (m, 2H), 1 23 (t, J = 8 Hz 3H), O 89 (t J = 7Hz, 3H), O 87-0 78 (m, 1 H), 036-033 (m, 2H), 002-000 (m 2H) MS (El) m z 4033 (KfT+H) HRMS (El) cale para CaHaCIzNj+H 402 1504, encontrado 402 1522 EJEMPLO 30 alpindin-^amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no en ticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (85%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 8 749-746 (m, 2H)1 7 06 (d, ./ = 3 Hz 1H), 702-697 (m, 1H) 694-690 (m, 1 H), 6 58 (d J = 5 Hz, 1H) 387 (s, 3H), 3 10 (t, J = 7 Hz 2H) 2 91 (d, J = 7 Hz, 2H) 278 (q J = 8 Hz 2H), 1 43-1 38 (m 2H), 1 24 (t, J = 8 Hz 3H) 0 89 (L J = 7 Hz 3H) 087-075 (m, 1H) 036-033 (m 2H) 002-001 (m, 2H). HRMS (El) cale para CaHaCLNsO+H 398 1999. encontrado 3982011 EJEMPLO 31 7-(2.4-Diclorofenin-Af-t1 -efalproDi»-2-mefalpirazolori ^-almndin-3-amirta Etapa 1 Preparación de M-<1-e ilpropil)-2-metlpirazolo[1^-a]pindin-3-amina A una suspensión de 2-metal-3-aminc-pirazdo{1l5-a]pindina (O 158 g 1 07 mmoJ) y 3-pentanona (0 11 g, 0 14 ml 1 29 mmoJ) en metano! (50 mi) se agrego NaCNBHj (0095 g 1 5 mmol) y una gota de acido acético La mezcla se agito a temperatura ambiente por 18 horas La reacción se dividió entre CH2CI2 y HzO Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2X) Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04 y se filtraron El filtrado se concentró al vacio a sequedad El residuo se someto a cromatografía de columna (15% de acetato de etilo/hexano) para dar 0 196 g (85%) de un aceite amanllo como el compuesto titular ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 825 (d, J = 70 Hz, 1H), 737 (d J = 89 Hz, 1H) 699-695 (m 1H) 659 (t, J = 68 Hz, 1H), 287 (quinteto, J = 59 Hz, 1H), 244 (s 3H) 1 57-1 47 (m 4H) 1 01 (t J = 74 Hz, 6H), HRMS (FAB) cale para Ci3H1BN3+H 218 1657, encontrado 218 1647 Etapa 2 Preparación de N-C\-eh\pcop\fl-7-yodo-2-meh\pinzo\o{\ ,5-a]pindm-3-amma Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no criticas el compuesto Mular se preparó como un aceite amanllo (11%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 740 (d, J = 88 Hz, 1H), 7 19 (d, J = 70 Hz, 1H), 675-671 (m, 1 H), 288 (quinteto J = 59 Hz 1H), 251 (s, 3H), 1 56-1 45 (m 4H), 1 00 (t J = 74 Hz 6H), MS (El) m/z 3442 (M*+H) Etapa 3 Preparación de 7^2^iclorofenil)^1-etilpropil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un solido incoloro (69%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 759 (d J = 20 Hz 1H) 751 (d J = 82 Hz, 1H), 745 (d J = 89 Hz 1H) 741 (dd J = 82 20 Hz, 1H), 707-703 (m, 1H), 6 57 (d, J = 68 Hz, 1H), 291 (quinteto, J = 59 Hz 1H) 300 (s 3H) 1 58-1 50 (m, 4H), 1 03 (t, J = 73 Hz, 6H), HRMS (FAB) cale para C19H2iCI2N,+H 362 1190 encontrado 362 1175 7-(2.4-Dick>rofeniM-W-r2-metoxi-1 -fm8toximetinetin-2-metilmrazolori A- Etapa 1 Preparación de 7-yodo-2-m«ülpirazolo[1,5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (66%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5743-740 (m, 1H), 722 (dd, J = 1, 7Hz 1H) 680-676 (m, 1H), 652 ($ 1H) 2 55 (s 3H), MS (El) mfc2590 (M*+H) Etapa 2 Preparación de 7-<2^d<ck>rof nil)-2-metalpirazolo[1l5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparo como un sólido amanllo (42%) pf 869-900" C 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 783 (s, 1 H), 765 (d, J = 88 Hz 1H), 759 (br, 2H), 727-723 (m, 1 H), 681 (d J = 67 Hz, 1H), 649 (s, 1H), 231 (s 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 1505 1408 1355 1347, 1330, 1 32 1, 1290, 1275, 1230, 1 173, 1 125, 966, 137, 1 R ( reflectancia difusa) 2489 2437 2348, 2289, 2069, 1532 1480, 1302 1057 863 811 799 785 727 716 cm 1 HRMS (FAB) cale para C1 H10CI2N2+H 2770299, encontrado 2770292, Anal Cale para Ci4H10Cl2N2 C 6067, H, 364 N, 10 11 Encontrado C 6043, H 350 N 1000 Etapa 3 Preparación de 7^2l4 lick>rofenil)-2-metil-3-nitropirazolo[1l5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 1) y haciendo variaciones no cnbeas el compuesto titular se preparo como un solido amanllo (35%) pf 1465-1505° C 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 835 (d J = 87 Hz, 1H) 800-796 (m, 1H) 791 (d J = 1 3 Hz 1H) 770- 765 (m, 2H), 744 (d, J = 72 Hz 1H) 261 (s, 3H), 19C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1505 1373, 137 1 1357 1342 1332 132 1 1300 129 1 127 7 122 6 118 0 117 6 142 IR (reflectancia difusa) 2499 2435 2399 2351 2316 1541 1472 1414 1355 1338 1299 1164 1146 811 792 can 1. HRMS (FAB) cale para CUHOCIJNSOJ+H 3220150 encontrado 3220152 Anal Cale para C HflCIjNsOz C, 5220, H, 282. N 1304 [Encontrado C. 51 35 H, 2 81 N, 1307 Etapa 4 Preparación de 7^2^<iiclorof nil)-2-nietilpirazolo[1,5-a]pindin-3-arnina Siguiendo el procedimiento general del [EJEMPLO 1 (Etapa 2) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un solido amarillo (73%) ? NMR (400 MHz D SO- c/e) 5 7 79 (d J = 2 0 Hz 1H) 760-752 (m 3H) 694-691 (m, 1H) 6 53 (d = 6 6 Hz 1H) 4 18 (br 2H), 2 18 (s, 3H) HRMS (FAB) cale para 2920408 encontrado 292 0400 Etapa 5 Preparación de 7-(2^-dicloro eml)-M-{2-fnetoxi-1-(metoximetil)etil]-2- metalpirazolo[1 ,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 31 (Etapa 1) y haciendo venaciones no criticas, el compuesto Mular se preparo como un aceite amanllo (96%) ? NMR (400 MHz DMSO- e) d 781 (s, 1H), 7 58-757 (m, 2H), 755 (d, J = 88 Hz, 1H), 7 13-7 09 (m, 1H), 6 68 (d, J = 66 Hz 1H) 3 75 (br 1H) 336 (d, J = 54 Hz, 4H), 327 (s, 6H) 3 14 (br 1H) 2 22 (8 3H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 144 8 135 1 1346 1345, 1344 133 1 131 9 1289 1274 1208 1195 1160, 111 9 738 72 2 590, 58 3, 582, 11 0, HRMS (FAB) cale para C1BH21Cl2N,02+H 394 1089 encontrado 394 1074 EJEMPLO 33 7-íz.4-Diclorofenih-2-etl-A - 1 -T¾??G???????-????G1.5-alpindin-3-amina Etapa 1 Preparación de 7-(2l4-diclorof nil)-2-etlpi,azolo[1,5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del [EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparo como un solido amanllo claro (40%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 759 (d, J = 20 Hz, 1H), 757-752 (m 2H) 742 (dd, J = 20 82 Hz, 1H), 7 16 (dd J = MS (El) miz 336 (M*+H), 338 (M*+H) HRMS (FAB) cale para CieH„CI2N302+H 3360306 encontrado 3360309 Anal Cale para C, 5359 H, 330, N 1250 Encontrado C 5368 H 329, N, 1241 Etapa 3 Preparación de 7-(2^<liclorof nil)-2-etilpirazolo[1^-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 2) y haciendo variaciones no en ticas, el compuesto titular se preparo como un sólido amanllo (99%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5746 (d J = 20 Hz, 1H) 739 (d, J = 82 Hz 1H), 733-728 (m 2H), 649-690 (m 1H), 645 (d J = 64 Hz, 1H) 270 (q. J = 76 Hz 2H), 1 19 (t J = 76 Hz 3H), MS (El) m/z 306 (M*+H), 308 (M*+H) Etapa 4 Preparación de 7-(2^ liclorof nil)-2-etil-^1-efalpropil)pirazolo[1l5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del -EJEMPLO 31 (Etapa 1) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparó como un aceite amanllo (62%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 758 (d J = 20 Hz 1H), 753 (d J = 82 Hz, 1H) 746 (dd, J = 1 2 89 Hz, 1 H), 741 (dd J = 20 82 Hz 1H), 703 (dd, J = 68 89 Hz 1H), 658 (d J = 1 2 68 Hz 1H) 297-291 (m 1H) 282 (q J = 76 Hz, 2H) 1 62-1 51 (m, 4H) 1 30 (t, J = 76 Hz, 3H) 1 04 (t .7 = 74 Hz 6H), IR (liq ) 2964 2933. 2874. 1998. 1632, 1589 1555. 1508, 1474. 1459 1307. 1200. 1100 820 777 cm 1 MS (El) miz 376 (M++H), 378 (M*+H), HRMS (FAB) cale para CieH21Cl2N3+H 362 1347, encontrado 362 1343 EJEMPLO 34 7-{2,4-Dictorofenil)-2-et]l-Af-{2-metoxi-1 -(metoximetil)etil]pirazolo[1 ,5-a]pindm- 3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 31 (Etapa 1) y haciendo variaciones no cnbeas el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo (41%) ? NMR (400 MHz CDCI3) 5 747 (d, J = 20 Hz 1H) 743-741 (m 2H) 729 (dd, J = 20 83 Hz 1H) 696 (dd J = 68 89 Hz, 1H), 650 (dd J = 1 3, 68 Hz 1H) 341 (d, J = 52 Hz 4H), 332 (s 6H) 322-3 14 (m 1H) 269 (q J = 76 Hz, 2H), 1 18 (t J = 76 Hz, 3H), 13C NMR (100 MHz CDCI,) 5 1502 1350 1347 1345, 1340, 131 4, 1305 1290, 1287 1260 121 2, 1198 1160 1150 1147 112 1 111 4 71 3 583, 58 1 179 130 IR (liq ) 2977 2929 2891 2878 2820 2068 1996 1590 1511 1475 1458 1199, 1114, 1102, 1056 cm 1, MS (El) m z 408 (M*+H) 410 (M*+H), HRMS (FAB) cale para CMHZJCIZNJOZ+H 408 1245, encontrado 408 1227 EJEMPLO 35 A^»ec-Bufcl)-7-(2-doro-4-rnetoxrrenil)-2,W^ Etapa 1 Preparación de 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-nieblpindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no críticas, el compuesto titular se preparó como un aceite amarillo (73%) ? NMR (400 MHz, D SO- de) 6 844 (d, J = 46 Hz, 1 H), 7 71 (d, J = 7 5 Hz, 1H), 7 34-7 31 (m, 1 H), 7 25 (d, J = 8 5 Hz, 1H) 7 14 (d, J = 24 Hz 1 H) 7 02 (d J = 8 5, 24 Hz, 1 H), 3 84 (s 3H), 2 08 (s 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 1594, 156 3, 1464, 1376, 1322, 131 7, 131 5, 131 2, 122 8, 114 1 113 3 55 5 18 3, HRMS (FAB) cale para C13H12CINO+H 2340686, encontrado 234 0687 Etapa 2 Preparación de 1-amino-2-(2-cloro-4-metoxifBnil)-3Hn«tilpindinio 2A6- tnmetilbencenosulfonato Una solución de 0°C de etal OHfnesitilsulfonilacetohidroxamato (4 68 g 164 mmol) en dnxano (10 mi) se trato con HCI0 (1 8 mi, 20 8 mmol) por goteo durante 25 minutos La reacción se agitó a 0* C por dos horas postenormente se verbo en H2O helada y se agito vigorosamente por 30 minutos La mezcla se filtro y el pastel de filtro se disolvió en CH2CI2 La solución de CH2CI2 se lavó con H2O caliente y se paso a través de un tapón de K2CO3 anhídrido directamente en u n matraz conteniendo una solución de 2-{2-doro-4-metoxifenil)-3-metilpindina a 0° C (1 37 g 5 9 mmol) en CH2CI2 (15 mi) La reacción se permito agitarse toda la noche a temperatura ambiente Se agregó éter dietilico a la reacción y se concentró al vacio para dar una espuma blanca (366 g) que se uso como en la etapa siguiente MS m z 249 16 (M*+H) Etapa 3 Preparación da atal 7^2-clofo-4HTietoxrfenil)-2,e-dirn«tlpirazolo[1,5-a]pindina-3-earboxilato Una solución de 1 ^mrno-2^2-ck>ro-4-metoxifenil)-3-rnetilpindinK3 246-tnme lbencenosulfonato (2 63 g 59 mmol) en DMF (15 mi) se trato con K2CO3 (405 g 293 mmoi) Una solución de etl but-2-inoato (077 g, 69 mmol) en DMF (2 mi) se agrego y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas posteriormente se templo con agua y se filtro para dar un sólido amanllo ceroso que se disolvió en CHCI2 La solución se lavo con H20 se secó sobre MgS04 y se firtró El futrado se concentró al vacio para dar un aceite amanllo (1 02 g) El filtrado acuoso original de la reacción se concentró al vacio para remover DMF y dividirlo entre CH2CI2 y agua La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentró al vacio, se combinó con aceite amanllo y se someto a cromatografía de columna (30% de acetato de enlo/heptano) para dar 089 g (42%) de un aceite amanllo como el compuesto Mular ? NMR (400 MHz, CDC ) d 089 (42%) de un aceite amanllo como el compuesto titular ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 809 (d, J = 90 Hz, 1H) 738 (d J = 90 Hz 1H) 728 (d, J = 8 5 Hz, 1H), 7 15 (d, J = 2 5 Hz 1H), 7 04 (dd, J = 8 5, 2 5 Hz 1H) 442 (q J = 7 1 Hz 2H) 3 92 (s 3H) 2 63 (s 3H) 2 17 (s 3H), 1 46 (t J = 7 1 Hz, 3H), MS miz 35939 (M*+H) Etapa 4 Preparación de acido 7^2 lora HnetoxifenilV2,fr<lime lpirazolo[1,5-a]pindina-3-carboxilico Una solución de 7-{2-dorc-4-metoxrfenri)-2,6-dfnetrtpirazolo[1,5-a]pir^ (082 g 23 mmol) en etanol (14 mi) THF (8 mi) y H2O (8 mi) se trato con KOH (3 12 g 556 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 8 días agregando periódicamente mas KOH La reacción se concentró al vacio y el residuo se dividió entre Et20 y H2O La capa acuosa se acidifico con HCI concentrado se extrajo con etl acetato, se lavo con salmuera se seco sobre MgS04 y se filtro ? fttrado se concentró al vacio para dar un solido cafó (080 g, 79%) como el compuesto Mular 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8 18 (d, J = 90 Hz 1 H) 743 (d, J = 90 Hz, 1 H), 730 (d, J = 8 5 Hz, 1 H) 7 16 (d, J = 2 5 Hz, 1H), 7 04 (dd, = 85, 2 5 Hz 1H) 393 (s, 3H) 2 67 (s, 3H) HRMS (FAB) cale para C17H15N203CI+H 331 0849, encontrado 331 0853 Etapa 5 Preparación de 7-{2-cloro 4-motoxifo l)-2,6-dimefalpirazolo[1 ,5-a]pmdm-3-amina Una soluaón a 0°C de aado 7-(2-ck>ro-4-metoxifenil)-2 6-dimetilpirazolo[1 5-a]pindina-3-carboxilico (0 58 g, 1 8 mmol) y tnetJamina (030 mi, 22 mmol) en tolueno (10 mi) se trato con aado dif nirfoefonlo (040 mi 1 8 mmol) y se agito por 2 5 horas a 0°C La mezcla de reacción se vertió en se extrajo con EfcO, se lavo con salmuera, se seco sobre MgS0 y se filtro El filtrado 8 e concentró al vacio para remover el ?¾0 Se agrego tolueno (20 mi) y la reaccnn se calentó a reflujo por 3 horas La reaccnn se trató con 2N HCI (5 mi) y se agitó a reflujo por 1 hora postenormente se enfno a temperatura ambiente Las capas se separaron y la capa acuosa se basificó con K£03 sólido El residuo se extrajo con CH2CI2, se seco sobre MgS0 y se filtro El filtrado se concentró al vacio para dar 0046 g (9%) de un solido amando aceitoso como el compuesto Mular 1H NMR (400 MHz, CDCIj) 5 742 (d, J = 7 1 Hz 1H) 735 (d, J = 93 Hz 1H) 7 13 (d J = 2 5 Hz, 1H) 701 (dd J = 8 5 25 Hz 1H), 696 (d J = 88 Hz 1H) 390 (s 3H) 2 38 (8, 3H) 208 (s, 3H), MS (El) mtz 302 18 (M*+H) Etapa 6 Preparación de N^s*c-biral)-7^2-cloro-4Hinetoxifenil)-2,e-dimeblpirazolo[ ,5-a]pindin-3-amina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 31 (Etapa 1) y haciendo va naciones no criticas, el compuesto Mular se preparó como un aceite cafe (52%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 737 (d J = 89 Hz, 1H), 730 (d J = 9 1 Hz, 1H), 7 14 (d J = 25 Hz 1H) 702 (dd J = 8 5 2 5 Hz 1H) 699 (d, J = 9 0 Hz 1 H), 391 (s, 3H) 3 07-302 (m, 1H) 242 (br 1H) 2 36 (s 3H) 2 08 (s 3H) 1 69-1 62 (m 1H), 1 48-1 40 (m 1H) 1 14 (d J = 62 Hz 3H) 1 03 (t J = 74 Hz 3H) HRMS (FAB) cale para CaH^NsOCI+H 358 1686, encontrado 358 1675 EJEMPLO 36 7-<2.4-Diclorofeni»-Af-(1 -etilDropin-2.6-dimetilpirazolol1.5-alpindin-3-amina Etapa 1 Preparación de 2-(2l4-diclorofenil)-3-metilpindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no críticas, el compuesto titular se preparó como un solido amanllo (63%) pf 380-428° C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 848-843 (m, 1H), 777-775 (m, 2H), 753 (dd, J = 83 2 1 Hz, 1H), 741-736 (m 2H) 208 (s 3H), 13CNMR (100 MHz DMSO-de) d 1553 1466 138 1 1379 1334 1327, 131 9, 131 5, 1287 1274, 1233, 18 1, HRMS (FAB) cale para ?,??,????+? 2380190 encontrado 2380177, Anal Cale para CUHQCIZN C, 6028, H, 422, N 586 Encontrado C 6026 H, 375, N.582 Etapa 2 Preparación de 1-amino-2* 2^4-diclorofenil)-3-metilpindinio 2,4,6-tnmeblbencenosulfonato Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 35 (Etapa 2) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparó como una espuma blanca y se uso como en la etapa siguiente MS mz25503 (M*+H) Etapa 3 Preparación de ebl 7^2,4-didorofenil)-2,6-dimefalpirazolo[1,5-a]pirK-ina-3-carboxilato Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 35 (Etapa 3) y haciendo variaciones no cnbcas, el compuesto titular se preparó como un sólido blanco (41%) pf 1198-1237a C, fH NMR (400 MHz, DMSO-de) 5802 (d, J = 69 Hz, 1H), 790 (d, J = 20 Hz, 1H) 764 (dd J = 82 20 Hz 1H), 761 (d, J = 90 Hz, 1H), 757 (d, = 82 Hz, 1H), 432 (q, = 7 1 Hz 2H) 245 (s 3H) 208 (s 3H), 1 35 (t J = 7 1 Hz 3H), 13C NMR (100 MHz DMSO-de) 5 163 1 1538 140 1, 1350 1342 134 1 133 1 131 0, 1302 1293, 1280, 1224 1174 1003 593 170 143 139 IR (reflectarle» difusa) 2471, 2396, 2350, 2326 1709 1531 1496 1473 1280, 1250, 1238 1141 1096 810 cm 1, HRMS (FAB) cale para 3630667, encontrado 3630670 Anal Cale para daHfeClaNsOz C, 5952, H, 444, N 771 Encontrado C 5986, H 462 N, 766 Etapa 4 Preparación da 7^2^iclorof«nil)^,6-dirnetilpirazolo[1,5-a]pindina Etil 7-(2,44idorofenil)-2,6-dirrietalpirazDlo[1l5^ (930 mg 2 56 mmol) se trató con 50% de H2SO4 (10 mi) y se calentó a 150* C por 25 horas La reacción se enfrio en un bario helado y se trató con 4N NaOH (19 mi) y NaHC03 (480 g) La mezcla se extrajo tres veces con Et20 y se lavo con salmuera, se seco sobre MgS04 y se filtró El filtrado se concentró al vacio a sequedad El residuo se someto a cromatografía de columna (25% de acetato de eblo/heptano) para dar 0636 g (85%) del solido cafe como el compuesto titular 1H NMR (400 MHz, CDCIa) 8763 (d, J = 20 Hz 1H) 747-744 (m, 2H), 737 (d J = 82 Hz, 1H), 708 (d J = 90 Hz, 1H), 635 (s, 1H), 244 (s 3H) 2 10 (s, 3H) HRMS (FAB) cale para 0«?12?2(¾+? 291 0456, encontrado 291 0449 Etapa 5 Preparación de 7K2^ ticlorofeni -2,6 limetil-3-nitropirazolo[1,5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 1 ) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un solido amanllo (5%) ? NMR (400 MHz CDCIS) d 836 (d J = 90 Hz, 1H), 767 (d J = 20 Hz, 1H), 765 (d, J = 90 Hz, 1H), 750 (d, J = 82 20 Hz 1H) 733 (d, J = 83 Hz, 1H), 271 (s 3H), 224 (s, 3H) Etapa 6 Preparación de 7-(2^ l dorofenil)-2l6-dimetilpirazolo[1^a]pindin-3-amiria Siguiendo el procedvniento general del EJEMPLO 1 (Etapa 2) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto titular se preparó como un sólido verde (84%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) d 761 (d. J - 1 8 Hz. 1H), 743 (d. J = 82 Hz. 1H), 740-732 (m, 2H), 705-695 (m. 1H). 340-280 (br, 2H).236 (S, 3H), 207 (s, 3H), S (El) mfz 306 14 (M*+H) Etapa 7 Preparación da 7-(2,4-dick>roféni0^1-rtlpropI)-2,6-d amina Siguiendo al procedimiento general del EJEMPLO 31 (Etapa 1) y haciendo venaciones no criben, el compuesto titular se preparó como un acerté amanso (67%) 1H NMR (400 MHz, DMSO- efc) 6 784 (d, J = 20 Hz, 1H), 756 (dd. J - 8 1 Hz, 20 Hz. 1H), 750-746 (m, 2H), 700 (d, J = 90 Hz, 1H), 358 (br. 1H). 275 (br, 1H), 2 16 (s, 3H), 1 96 (s, 3H), 1 42-1 38 (m, 3H). 092 (t J = 7 1 Hz, 6H), NMR (100 MHz, DMSO-o«) d 1430, 1345, 1344, 1334, 1327, 1323, 131 1, 129 1, 1278, 1238. 1193, 118 1, 1156, 607, 26 1, 168, 11 4, 100, HRMS (FAB) cate para CoHaNaCIf+H 376 1347, encontrado 376 1333 EJEMPLO 37 Una mezcla de N,M-diett-7-yodop<razok>{1 ,5-a]pmdin-3-amma (025 g, 079 mmol), 4- benc»oxH2(1H)-pindona (0 19 g, 094 mmol), yoduro de cobre (I) (0003 g, 0016 mmol) y carbonato de potas» (0 13 g, 094 mmol) en DMF (50 mi) se calentó a 150* C por 3 horas y se entro a temperatura ambiente La mezcla se divido entre EtOAc y H4O y se separó La capa orgánica se concentró al vacio a sequedad ? reenuo se sometió a cromatografía de columna (E H = 1 4) para dar 0 18 g (60%) de un aceite claro como el compuesto titular 1H NMR (400 MHz CDCIj) S 796 (d J = 58 Hz 1H) 7 81 (s 1H) 748-743 (m 6H), 7 12-708 (m, 1H), 680 (3 1H), 6 74 (d J = 58 Hz 1H), 6 59 (d, J = 64 Hz, 1H), S 19 (8, 2H), 3 14 (q J = 7 1 Hz, 4H) 1 06 (t, J = 7 1 Hz, 6H) MS (El) WÍ38925 (M*+H) EJEMPLO 38 -^iefal^-rnetl^^M^lDmdin^HrtoxvVoirizolori^lomdm-^mina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 37 y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparo como un aceite claro (24%) 1H NMR (400 MHz CDCI3) 5 807 (d J -5 1 Hz 1H), 733 (d. = 78 Hz, 1H) 708-702 (m 2H) 696 (d, J = 72 Hz 1H) 3 15 (q = 7 1 Hz, 4H) 245 (s, 3H) 242 (s, 3H) 099 (t, J = 7 1 Hz 6H), HRMS (FAB) cale para C^H^O+H 311 1872, encontrado 311 1855 EJEMPLO 39 3-sec^ubl-7 2A^liclorofenil)^^lPirazolori.5-alDiridina Etapa 1 Preparación de 1-(2-«blpirazo4o[1,5-a]pindin-3-il)etanona Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 35 (Etapa 3) y haciendo variaciones no criticas el compuesto titular se preparo como un sólido bronceado (55%) pf 107 7-111 9° C (EtoAc/hexanos), ? NMR (400 Hz, CDCI3) d 848 (d J = 7 0 Hz 1H) 8 19 (d J = 90 Hz 1H) 745-741 (m, 1H) 6 98-693 (m, 1H) 3 15 (q, J = 7 5 Hz 2H), 261 (s 3H) 1 41 (t, J = 7 5 Hz 3H) 19C NMR (100 MHz, CDCI3) S 192 1, 1596, 142 1 1288 1282, 1193 113 7 110 7, 30 5 22 5 133, IR (reflectancia difusa) 2963, 2479, 2445 2429 2408, 2365 1645 1639 1513 1455 1351 1268, 1207, 970 751, cm \ HRMS (FAB) cale para CnH^aO+H 189 1028 encontrado 189 1029 Anal cate para C 70 19 H 643, N 1488 Encontrado C 7009 H 647, N 1500 Etapa 2 Preparación de 3-sec-butil-2-6talpirazolo[1,5-a]pindina Una solución de 0°C de 1-(2-etalpirazolo[1 5-a]pndin-3-ri)etanona (1 33 g 7 1 mmol) en THF (200 mi) se trato con 1 0 M de la solución THF de bromuro de magnesio etílico (90 mi 90 mmol) La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agito por 2 5 horas Una cantidad adicional de bromuro de magnesio etílico (20 mi, 2 0 mmol) se agrego y la reacción se agitó por 1 5 horas La reacción se templó con 2N de HCI posteriormente se extrajo con acetato de etilo, se lavo se seco sobre MgS04 y se filtro El filtrado se concentró al vacio a sequedad El residuo se sometió a cromatografía de columna (20% de acetato de etilo heptano) para dar 0 55 g (39%) de un aceite amarillo como una mezcla 4 1 de los regio-isomeros de 2-etil-3-[(IZ)-1-metilprop-1-eniTJpirazolo[1 5-a]pindina y 2-eU-3-(1-etalvinil)pirazolo[1 5-a]pindina La mezcla (022 mg 1 1 mmol) se colocó en un matraz con ctdohexeno (80 mi) 10% de paladio en carbón (005 g) y AICI3 (0016 g) y se calentó a 85° C por 39 horas La reacción se enfno a temperatura ambiente y se filtro a través de tierra diatomácea El filtrado se concentro al vacio a sequedad El residuo se sometió a cromatografía de columna (20% de acetato de eblo heptano) para dar 0 19 g (86%) de un aceite daro como el compuesto titular 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 836 (d J = 7 0 Hz 1H) 745 (d, J = 90 Hz 1H), 700-696 (m 1H) 664-660 (m, 1H) 2 93-2 82 (m 3H) 1 83-1 74 (m, 2H) 1 40-1 33 (m, 6H) 087 (t, J = 74 Hz 3H), MS (El) mfc203 1 (M*+H) Etapa 3 Preparación de 3-s«c4}utal-2-enl-7-yodopirazolo[1,5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no en teas, el compuesto titular se preparo como un aceite amanllo (40%) ? NMR (400 MHz CDCI3) 5 748 (d, J = 89 Hz, 1 H), 721 (d, J «= 70 Hz, 1 H), 677-671 (m, 1 H), 296-282 (m, 3H) 1 62-1 75 (m, 2H), 1 40-1 33 (m, 6H), 087 (t. J ¦ 74 Hz, 3H), MS (El) ffifr 329 13 ( ++H) Etapa 4 Preparación d« 3-*ec^titol-7^2 4-dick>rofmil)-2-*blpire Siguiendo el procedmiento general del (EJEMPLO 1 (Etapa 5) y haciendo variaciones no criticas, el compueeto titular se preparó como un aceite daro (46%) 1H NMR (400 MHz, CDCIS) S 760 (d, J = 2 1 Hz, 1H), 759-753 (m. 2H), 742 (dd, J » 83, 2 1 Hz, 1H), 7 14-708 (m, 1H), 668 (d, J - 68 Hz. 1H). 295-288 (m. 1H). 280 (q. J = 76 Hz, 2H). 1 86-1 78 (m 2H), 1 45 (d. J = 7 1 Hz, 3H). 091 (t. J = 74 Hz. 3H) EJEMPLO 40 Etapa 1 Preparación de 1-(2-mealpirazo4o[1 e]pindin-3Hl)etanona Siguiendo al procedimiento general de EJEMPLO 35 (Etapa 3) y haciendo variaciones no criticas, el compuesto Mular se preparó como sólido amario (34%) pf 852-88 1°C, 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 877 (d, J = 67 Hz, 1H), 8 15 (d, J = 88 Hz, 1H), 760-755 (m, 1H), 7 13-709 (m, 1H), 263 (S, 3H), 2 53 (s, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-?ß) d 191 5, 1537, 141 0 129 1, 1287, 1183, 114 1, 1103, 304, 151, IR (raflectance difusa) 2492, 2447, 2428, 2399, 2361, 1644, 1639, 1 506, 1439, 1428, 1414, 1 376, 773, 750, 735 cm1, HRMS (FAB) cale para C 10H10N2O+H 1750871, encontrado 1750872, Anal cale para C^JHfi C, 6895, H, 579, N, 1608 Encontrado C, 6895, H, 582, N, 1602 Etapa 2 Preparación da 3HSoprop«nil^HTietilpirazolo{1^-a]pindirui Una solución a "C de 1 -(2-mettp<razolo 1 ,5-a]pmdev3Hl)et8nona (1 05 g, 60 mmol) en éter (20 mi) se trató con 3 OM de solución de éter de bromuro de magnesio metílico (4 mi, 120 mmol) La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó por 7 horas La reacción se templó con 2N HCI posteriormente se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y se flrtró El futrado se concentró al vacio a sequedad El residuo se sometió a cromatografía de columna (50% de acetato de eMo/heptano) para dar 0562 g (55%) de acorte cafó como el compuesto Mular ? NMR (400 MHz, DMSO-oV) d 853 (d, J = 70 Hz, 1H), 761 (d J = 80 Hz, 1H), 719-7 15 (m, 1H), 682-678 (m, 1H), 520-5 19 (m, 1H), 504-503 (m, 1H), 242 (s, 3H), 2 16 (8, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSOda) d 1481, 1375, 136 1, 128 1, 1237, 1170, 1137, 111 2, 1107, 236, 136, HRMS (FAB) cale para dH^a+H 173 1079, encontrado 173 1076 Etapa 3 Preparación de 3HSop opil-2-mefalpirazok>[1l5-a]pa dina Una solución de 3H8opropenL 2-meblprazolo 1 ,5-a]pndirta (043 g, 25 mmol) en CH2CI2 (30 mi) se trató con tnetrisdano (3 mi, 188 mmol) y TFA (6 mi) La reacción se agitó a temperatura ambienta por 15 horas posteriormente se templó con NaHC03 saturado Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se filtraron El filtrado se concentró el vado a sequedad El residuo se sometió a cromatografía de columna (20% de acetato de eUomeptano) para dar 019 g (44%) de un aceite amanlk) como el compuesto titular 1H NMR (400 Hz, DMSO-de)5845 (d, J = 70 Hz, 1H), 759 (d, J = 89 Hz 1H), 707-703 (m, 1H), 671-668 (m, 1H), 320-309 (m, 1H), 235 (s, 3H) 1 31 (d. J = 71 Hz 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-oV) 5 1475. 137 1. 128 1. 121 9. 1166. 1135, 1102, 238. 227. 124. HRMS (FAB) cale para CnHi4N2+H 1751235, encontrado 175 1236 Etapa 4 Preparación de 7-yodo-3 sopn^l-2-metalpirazolo{1,5-a]p(ndina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 4) y haciendo variaciones no críticas, el compuesto Mular se preparó como un aceite cafó (54%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-Oe) 5 764 (d, J = 88 Hz, 1H), 729 (d. J = 70 Hz, 1H), 685-681 (m, 1H), 3 15-3 11 (m. 1H), 240 (s, 3H) 130 (d, J - 71 Hz, 6H), 13C NMR (100 MHz, D SO-cfe) d 1472 1373 1226, 1218 1164 1159 934, 242 225, 126, HR S (FAB) cale para CUHMINJ+H 3010203, encontrado 3010199 Etapa 5 Preparación de 7^2<lora4-m«toxifeni ^*opropil-2^eblpirazolo[1,5-a]pindina Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 1 (Etapa 1) y haciendo variaciones no entras, el compuesto titular se preparó como un sólido amarillo (54%) pf 1119-1149o C, 1H NMR (400MHz.DMSO-de)5766(d. = 90Hz, 1H),742(d, J = 86Hz 1H),720(d J = 25Hz 1H) 716-712 (m 1H), 706 (dd. J = 85, 25 Hz, 1H).666 (d J = 68 Hz 1H) 386 (s 3H) 321-314 (m.1H).228(S.3H).134(d. J = 71 Hz.6H).13CNMR(100MHz DMSO-de) d 1603 1473 1376, 1365 1338,1325 1254,1216 1163,1146 1139, 1131 1120,556 238 227,126, IR (refléctanos difusa) 2963, 2459, 2409 2350, 2283.2171, 1601.1489 1234, 1228, 1026, 872, 854818 790 cm1 HRMS (FAB) cale para CisHieCIN20+H 3151264, encontrado 3151260 Anal CateparaCieH1íCIN2O^02H2O C.6790.H 614 N.880 Encontrado C 6790 H 611, N 856 EJEMPLO A Prueba de Enlace del Receptor CRF< m vrfro para la Evaluación de la Actividad Biológica Lo siguiente es una desenpeton de una prueba de enlace estándar m vt o para la evaluación biológica de un compuesto de prueba en los receptores CRF, Se basa en un protocolo modificado descrito por De Souza (De Souza 1987) La prueba de enlace usa membranas cerebrales, comunmente de ratas Para preparar las membranas cerebrales para las pruebas de enlace, el corte frontal de la rata se homogeniza en 10 mi de estabilizador de tejido en hielo (50 mM HEPES, pH del estabilizador 70 conteniendo 10 mM de MgCb, 2 mM de EGTA 1 fgtm\ de aprotmina, 1 /«mi de leupeptina y 1 pg/m\ de pepstatina) El homogenato se centrifugo a 48,000 x g por 10 min y el granulo resultante rehomog en izado en 10 mi de estabilizador de tejido Siguiendo una centrifugación adicional a 48,000 x g por 10 min el granulo se resuspendió a una concetración de proteínas de 300 glm\ Las pruebas de enlace se realizaron en placas e 96 pozos en un volumen final da 300 µ?. Las pruebas se iniciaron por la adición de 1 50 µ? de la suspensión de membrana a 150 µ? del estabilizador de prueba conteniendo 125l-ovina-CRF (150 pM de la concentración final) y vanas concentraciones de inhibidores ? estabilizador de prueba es el memo como se describió anteriormente para preparación de la membrana con la adición de 0 1% de ovalbumina y 0 15 mM de bacitracin El enlace del radioligando se termino después de 2 horas a temperatura ambiente mediante filtración a través de placas no filtradas GF/C Packard (pre-em papadas con 03% de polieblenoimina) u sando u na c osec adora c eJular P ackard Los filtros se lavaron tres veces con solución salina de fosfato helado con un pH 70 conteniendo 001% de Tnton X-100 Los filtros se examen aron por radioactividad en un TopCount Packard Alternativamente los tejidos y las células que expresan naturalmente los receptores CRF tales como las células neuroblastoma humana IMR-32 (ATCC, Hogg et al 1996) puede emplearse en las pruebas de enlace análogas para aquellas descritas anteriormente Un compuesto es considerado para ser activo si tiene un valor ICeo de menos de aproximadamente 10 /M p ara I a i nhibicnn d e C RF El e nlace n o especifico se determina en la presencia del exceso de CRF (10 /Al) de a-helical EJEMPLO B Prueba de Enlace del Receptor CRF, ex vivo para la Evaluación de la Actividad Biológica Lo siguiente es una descripción de una prueba de enlace del receptor CRF, ex wvo típico para examinar la actividad biológica de un compuesto de prueba en los receptores CRF Ratas Sprangue-Dawley Harlen-bred, machos en ayuno (170-210) se dosificaron oralmente con el compuesto o vehículo de prueba, vía lavado gástrico entre 1230 y 2 00 PM Los compuestos se prepararon en el vehículo (usualmente 10% de aceite de soya 5% de polisorbato SO en dH20) Dos horas después de la administración de la droga las ratas se sacrificaron mediante decapitación, las cortezas se disertaron rápidamente y se colocaron en hielo seco posteriormente se congelaron a -80" C hasta que se examinaron la sangre del tronco se colecto en tubos hepanntzados, el plasma se sopará mediante centrifugación (2500 RPM s por 20 minutos) y se congelaron a -20° C En el día de la prueba de enlace, las muestras de tejido se pesaron y se permitió que se descongelaran en helo 50 mM del estabilizador HEPES (conteniendo 10 mM MgCI2 2 mM EGTA 1 µ?/ml de aprotanina, 1 g/ml de hemisulfato de leupepbna y 1 µ?/p?? de pepsta na A 0 15 mM de bactracin y 0 1% de ovalalbumina, pH = 70 a 23" C) y posteriormente se homogeniza por 30 segundos en composición 5 (Politron por Cinemática) Los homogenados se incubaron (dos horas 23" C en la oscuridad) con [128l] CRF (0 15 p?, NEN) en la presencia del estabilizador de prueba (como se describió anteriormente) o DMP-904 (10 µ?) La prueba se termino mediante filtración (Packard FilterMate, placas de filtración GF/C) las placas se contaron en un Contador Packard Top LSC, fmoles no específicos y totales calculados de DPM s Los datos se expresaron como el % de los controles de vehículo (enlace fmoles específicos) La significancia estadística se determino usando la prueba de student EJEMPLO C Inhibición de la Actividad de la Ciclasa del Adenilato Estimulado CRF La inhibición de la actividad cid asa del adenilato estimuldo con CRF puede realizarse como se describió previamente [G Battaglia ef a Synapse 1 572 (1987)] Brevemente las pruebas se llevaron a cabo a 37" C por 10 min en 200 mi de estabdizador conteniendo 100 mM de Tns-?a (pH 74 a 37° c) 10 mM de MgCfe 04 mM de EGTA 0 1% de BSA 1 mM de eobutdmetabeantana (IBMX) 250 unidades/ml de cinasa fosfocreatina, 5 mM de fosfato creatina 100 mM de guanosina 5'-tnfbsfato, 1 0 nM o CRF, peptidos antagonistas (vanas concentraciones) y 08 mg del tejido de peso corporal húmedo original (aproximadamente 40-60 mg de protema) Las reacciones se iniciaron por la adición de 1 mM de (aproximadamente 2-4 mCi/tubo) y terminaron por la adición de 100 mi de 50 mM de Tns-HCI, 45 mM de ATP y 2% del sulfato de dodecik) de sodio Para monitorear la recuperación de cAMP 1 mi de ^HJcAMP (aproximadamente 40000 dpm) se agrega a cada tubo antes de la separaaon La separación de [^P] cAMP de [32P]ATP se realiza por elución secuencial sobre Dowex y columnas de alumina Alternativamente la actividad ciclasa de adenilato puede examinarse en un formato de 96 pozos usando la Prueba de FlashPlate de Activación de la Ciclasa Adenilil de NEN Life Sciences de conformidad con los protocolos proporcionados Brevemente una cantidad fija de cAMP radiomarcado se agrega a placas de 96 pozos que se precubneron con anticuerpo AMP anb-cideo Las células o tejidos se agregaron y estimularon en la presencia o ausencia de inhibidores ? cAMP no marcado producido por las células reemplaza el cAMP radiomarcado del anticuerpo El enlace de cAMP radiomarcado produce una señal clara que puede detectarse usando un contador de destello en microplacas tal como el Contador Packard Top Las cantidades de incremento de cAMP no marcado resultan en una disminución de la señal detecta ble en un tiempo de incubación estableado (2-24 horas) EJEMPLO D Prueba Biológica m vtvo La actividad in vivo de un compuesto de la presente invención puede examinarse usando cualquiera de una de las pruebas biológicas y aceptadas dentro del arte Las ilustraciones de estas pruebas incluyen la Prueba de Sobresalto Acústico la Prueba de Subir Escaleras y la Prueba de Administración Crónica Estos y otros modelos útiles para la prueba de los compuestos de la presente invención se han señalado en C W Bemdge y A J Dunn Brain Reserchs Reviews 1571 (1990) Un compuesto puede probarse en cualquiera de las especies de roedores o mamíferos peque os

Claims (1)

  1. REMNDICACfONES 1 Un compuesto de la Formula I Formula I un estereonomero del mismo, una sal farmacóubcamente aceptable del memo, un derivado del mismo o una prodroga del memo, en donde R1 se selecciona de -H. -NR7R", -OR7, -S(0)mR7, -C(0)R7, -C(S)R7, -C(0)OR7, -C(S)OR7 -C<0)NR7Re, -C(S) R7Re, alquilo, alquilo sustituido, ocloalquilo, ocloalquilo sustituido, eteroocloalqurio y heterocidoalquso. R2 se selecciona de - RV, -OR7, S(0 JRr -C{0)R7, -C(S)R7. -C(0)OR7. -C(S)OR7 -C(S)OR7, -CÍOJNRV, -CÍSJNRV. alquilo, alquilo sustituido, ocloalquilo, ctdoalquito sustituido, heteroctctoalquilo, heteroacloalqurio sustituido, Ar, acloalquil anlo ractoalquil ardo sustituido, ctdoalquto heteroanlo, actoalquil heteroanlo sustituKk), hetaroactoalquil anlo heterocicloalquil arto sustituido, heteroocloalqutl heteroanlo, heterocicloalquil heteroanlo sustituido, - HC(0)alquilo -NHC(S)alquto, -NHC(0)anlo, -NHC(S)arto, -NHC(0)OR7. -NHC(0)SR7, - HC(S)OR7, -NHC JNRW, -NHC(S)NR7R8, -NHSÍOJnalquto, - HS(0)„anlo, -NHCfOJnNR , R8, R y R8 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H, alquilo, alquto sustituido, ctctoalqu-O, ocloalquilo sustituido, hetorocicloalquilo, heterocicloalquto sustituido, Ar halógeno, - R*R10 -OR9, -SiOW*9, -C(0)R" - C(S)R9 -C(0)ORe -C(S)ORe -C(0)NR9R10 y C(S)NR9R10, R* se selecciona de Ar, -Oar, -SÍOfc-Ar -N(H)Ar y -NR11R12, R7 y R* (1 ) pueden ser el memo o diferentes y se seleccionan independientemente del -H alquilo, alquilo sustituido, cicloalqurio ctdoalqudo sustituido Ar o (2) cuando ambos R7 y R8 son alqutoa y se unen a un nitrógeno pueden fbnrnar junto con el nitrógeno un anillo heterocidico de 3-8 miembros, que puede ser opcionaJmente sustituido con 1 a 2 susttuyentes seleccionados de halógeno, -R* OR9 S OU*9 -NRW0, -CfOJR9, - SJR9, -CN, CfOJNFfR10, -C(S)NR9R10 -NR9C(0)R10, - R9C(S)R10, -S(0)nNR9R10, -NR9S(0)nR10, -N¾ -CfOjOR9 y C(S)OR9 o (3) cuando R7 y R" se unen a un nitrógeno y R7 es alquilo y R* es cidoalquilo o Ar forman un anillo heterocidico de 7-12 miembros, que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno. -R9, OR9, -SÍO^R9 - NR9R10 -C OJR9 -C(S)R9 -CN -C(0)NR9R1°, -CÍSjNRW. -CÍSJNRW0 -NR9C(0)R1°, -N^CÍSJR10, -S(0)nNR9R10, -NR9S(0)„R10 -NOz -CiO^ y-CtSJOR9. R9 y R10 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo, alquilo sustituido, cidoalquilo, cidoalquilo sustituido y Ar, R11 y R12 (1) pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de H alquilo alquilo sustituido, cidoalquilo cidoalquilo sustituido heteroadoalquilo heterocidoalquilo sustituido, Ar o (2) puede formar un monocidico de 5 o 6 miembros o un sistema de anillo heteroanlo btcidico de 8-10 miembros que puede contener opcnnalmente ademas del nitrógeno un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O y el cual puede tener opcionalmente un sustituyante oxo en el anillo y también puede sustituirse opcnnalmente con a 3 sustituyen tes seleccionados de halógeno, -R9, -OR9, -SfOU*9, -NR9R10, -C(0)R9, -C(0)R9, -C(S)Rg, -CN, - CtOJNRW0, -CÍSJNR9!*10, -NR"C(0)R10, - NRO SJR10. S{0)JIF?RW -NR'SÍOJnR1 CtOO ^-CiSJOR9. m es 0. 1 ó 2 y ? ßß 1 62 2 Un compuesto de conformidad con la rervndicacion 1, en donde en la formula I, R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, acloalquilo, adoalquío sustituido, -NR7R", -OR' y-SÍOW*7. R2 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, odoalquto, actoalquilo sustituido heteroactoalquilo, heteroctdoalquilo sustituido, Ar, -NHC(0)alquío, -NHC(S)alquilo, -NHCfOanlo, -NHC(S)ank), -NHC^OJOR7, -NHC(0)SR7, -NHC{S)OR7, -NHCfOJNR'R*. -NHCÍSJNR'R*. -NHS{0)nalquik), -NHSÍO -anlo, - HCtO^NRV. R3, R y R* pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de -H alquilo, alquilo sustituido, halógeno y Ar y R* se selecciona de Ar, -OAr y - R11R12 3 Un compuesto de conformidad con la rervndicacion 2, en donde en la Formutal, R1 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, - R7R", -OR7 y -SÍOWR7, R2 se selecciona de alquilo, alquto sustituido, acloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroacloalquto, heterocictoalquio sustituido y Ar, R3, R4 y R8 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente de H alquilo, alquilo sustituido y halógeno y R* se selecciona de Ary- R11R12 R3, R 4 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde en la Formula I R1 se selecciona de alquilo y alqurio sustituido R3, R4 y R8. cada uno se selecciona de -H alquilo y alquto sustituido 5 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde en la Formula I R3 R* y R* cada uno se selecciona de -H 6 Un compuesto de conformidad con la rervndicacion 1, que se seleccioan del grupo que consiste de 7^2,4-Dido ofenil>-A,AWiet*pirazolo[1 5-a]pindin-3-amina 7^2 Oidorofenil)-N,^ipropilpira2olo[1,5^ AKCiclopropilmetl)-A/-etih7-{24^idorofenil)pirazDlo[1 ,5-a]pindin-3-amina, 7^2,4^ dofofenil)-rV, V-dietil-2-metilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina, 7-(24-Didorofenil)-2-metal-N,^ipropripirazolo[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2,4-Dick)roferiil)-rV,W^-tneblpirazolo{1 ,5-a]pindin-3-amina, 7^2^eU-4KHorofenil)-MlN,2-tnetalpirazolo[1,54]piridm-^mina 7^2^lorc-4-trrfluorometorfenil)-A ,W,2- tne lpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2,4,e-Tnmetrfenil)-/V A/-2-tnetalpirazolo[1 ,5-a]pndin-3-amina, 7-(2,4^iclorofenil)-2^^,N ipropdpirB^ 2ítl-7-(4-metoxh2-metlf nil)-A/,A/-diprop-lpirazolo[1 5-a]pindm-3-amina 7^2-Cloro-4HTietoxifenil)-2^l-W,/^ipropilpirazoto[1 5-a]pindin-3-amma 7-[4^Dimeblamino)-2^tnfluorometil)fien^ 2-Ett-7-(2-metoxH4,6-dimetitfenil)-N W-dipropilpirazolo[1 ,5-a]pindin-3-amina, 7-[2-Ctoro^(dimetlamino)feniO-2^l-N,AMi 7-(2,4-Dimetoxifenil)-2-etil-N M-dipropripirazolo[1 ,5-a]pindin-3-amina 7-{e-{Dimettamino)-4Hnie lpindin-3-il]-2-ebhW,^ipi pilpirazolot1 5-a]pindin-3-amina 7^2^loro-4 netoxifenil)-2-et*^3-fluoropropil^ 7-(24-Dimetoxifénil)-2-e l-^3-fluoropFopil)-^2-metoxi8til)pirazolo[1 5-a]pindin-3-amma 7-(2^oro-4-metoxifenil)-N^Kl^l-W^3-fluoropropil)pira-^ 5-a]pindin-3-amina, 7^2,4-Dimetoxifenil)-W,2^iehl-AH3-fluoropropil)pirazolot1 5-a]pindin-3-amina, 7 2-Clorc>4-metoxifenil)-2-ebl-A^3-fluor^ 5-a]pindin-3-amma 7-(2,4-Dimetoxifenil)-/V 2-dietil-W-<2-flLioroetil)pirazok)[1 5-a]pindin-3-amina 7^2-Clwo-4-matoxifenil)-2-ebl-A/-<2-fluorc^ 5-a]pindin-3-amina 7-(2,4-Dimetoxrfenil)-2^bl-W-(2-fluoroetl)-A/-{2-metoxie l)pirazolo[1 5-a]pmdin-3-amina N-(Cidopropilmetil)-7-(24-drclorofenil)-/V 2-d»tilpirazDlo[1 5-a]pindin-3-amma 7-<2-Cloro-4-nietoxifenil)-W-(Cidopropilmebl)-A/ 2-d»tilpirazolo[1 5-a]pindin-3-amma ^CKdopropilmetil)-7-(2I -didorofanil)-2-e kW^i püpirazd 5-a]pindin-3-amina, 7-(2^loro-4-metoxifenil)-^Cidopropilmeta^ 7-{24-Didorofenil)-M-(1-etilpropil)-2-metalpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2,4-Didorofenil)-W-[2-matoxi-1 -{matoximetl)etil]-2-matilpirazolo[1 5-a]pindm-3-amina, 7-<24-Didorofenil)-2-etil-^-(1-etalpropil)pirazolo[1 5-a]pindin-3-amina, 7-<2, -Didorofenil)-2-etil- -[2-metoxHl -(metoximetil)etiqpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina W^sec-Butl)-7-(2Kdoro-4-nietoxrfenil)-26-dimetalpirazolo[1 5-a]pindin-3-amina 7-(2,4-Didorofenil)-W-(1 -«talpropil)-2,6-dimeblpirazolo[1 ,5-a]pindin-3-amina, 7-{[4-<[}enciloxi)pindin-2-il]oxi}-W,W-dietilpira20lo[1 5-a]pindin-3-amina N M-Dieb 2-metik7-[(4-metilpindin-2-il)ox)]pirazolo[1 5-a]pindin-3-amina, S-se -Bubl^^.^idorofenil^-etilpirazoloIl.S-alpindina, 7-(2^oro-4^etoxifenil)^isopropi 2^efalpirezdo[1l5-a]piridina, 1 - 7-{2,4-Didorofénil)-2-metilpirazolo[1 5-a]pindin-3nl]-1 ,2,3,6-tetrahidropindina-4-carboxamida, 1-[7-(2-Cloro-4-matoxifanil)-2-meblpirazdo[1 5-a]pindin-3-il]-1,2 36-tetrahidropindin-4-car oxamida, 1-{7-<6-Metoxi-2-mablpindin-3-il)-2-meblpirazolo[1 5-a]pindin-3-il]-1 2 36-tetrahidropindin-4-cartoxamtda, carboxamida, 1 -[7^2^loro-4-metoxrfenil)-2-ehlpirazoto{1 ,5-a]pindin-3-il]-1 ,2,3,6-tetrahidropindina-4-carboxamida, 1-{7-(e-Metoxi-2-metilpindin-3Hl)-2-etilpirazok)[1 5-a]pindin-3-il)-1 236-tetrahidropindina-4-carboxamida y una sal farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de dichos compuestos 7 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 que se selecciona del grupo que consiste de 3-sec-Butal-7^2,4 liclorofienil)-2^pirazDlo[1 ,5-aJpindina, 7^2^lcfo- -metoxifenil)-3-isoprop^2-rr^ 1-[7-(24-DKdorofenil)-2-rnetilpirazok){1 5-a]pindin-3-il]-1 236-tetrahidropindina- -carboxamida 1^2^loro-4^etoxifenil)-2-me lpra2do[1,5-a]pridn-3Hl]-1 2 3 6-tetrahidropindina-4-carboxamida, 1-f7-<e- etoxi-2-metilpindin-3Hl)-2-meUpirazDlo[1 5-a]pndin-3-il]-1 ,2,3,6-tetrahidropindina-4-carboxamida, 1^2,4-D dcrofenil}-2-eWpirazolo[1 S-aJpindin-SHlJ-lí 36-tetrahidropindina-4-carboxamida, 1-[7^2^lcro-4-metoxifenil)-2-etilpirazolo[1 5-a]pindin-3-il]-1,2 3 6-tetrahidropindina-4-carboxamida, 1-{7-{6-MetoxH2-rnetilpirKlin-3-il>-2-ettpira2Dlo{1 5-a]pndin-3-il]-1 2,36-tetrahidropindma-4-carboxamida y una sal farmacéuticamente aceotable de dichos compuestos 8 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 9 Un método para inhibir el enlace de CRF para el receptor CRFi el método comprende contactar en la presencia de CRF una solución que comprende un compuesto de conformidad con la renmdicación 1 c on las células que expresan el receptor CRFi en donde el compuesto esta presente en la solución en una concentración suficiente para reducir los niveles del enlace CRF para las células n vrfro 10 Un método para antagonizar un receptor CRFi en un mamífero que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 11 Un método para tratar una enfermedad que manifiesta la hipersecrecion de CRF en un mamífero, comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 12 Un método para tratar una enfermedad, el tratamiento de la cual puede efectuarse o facilitarse medente antagonizar el CRF, en un mamífero comprendiendo adminetar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesro de la reivindicación 1 13 Un método para analizar los ligandos para los receptores CRF, cuyo método comprende a) llevar a cabo una prueba de enlace competitiva con un receptor CRF,, un compuyesto de la reivindicación 1, que se marca con un marcador detecta ble y un ligando candidato y b) determinar la habilidad de dicho ligando candidato para reemplazar dicho compuesto marcado 14 Un método para detectar los receptores CRFi en los tejidos comprendiendo a) contactar un compuesto de la reivindicación 1 que se marca con un marcador detectable con un tejido bajo condiciones que permitan el enlace del compuesto al tejido y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido 15 Un articulo de fabricación que comprende a) un material de empaque b) un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la reivindicación 1, cuyo agente farmacéutico esta contenido dentro del material de empaque y c) una etiqueta o una inserción de paquete contenida dentro de dicho material de empaque ndrcando que dicho agenta farmacéutico es para tratar la enfermedad afectiva, ansiedad o depresión 16 El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-7 como un medicamento 17 El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad, el tratamiento de la cual puede efectuarse o facultarse mediante antagontzar el CRF en un mamífero 18 El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde el medicamento es para promover dejar de fumar en un humano 19 El uso de conformidad con la reivindicación 16, en done el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que manifiesta hipersecrectón de CRF en un mamífero 20 El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad en un humano y en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad por ansiedad social enfermedad por pánico, desorden compulsivo-obsesrvo ansiedad con enfermedad depresiva cc-patologica, enfermedad afectiva, ansiedad, depresión síndrome del colon irritable enfermedad por estrés post-traumábco, parálisis supranuclear s upresión inmune enfermedad gastrointestinal, anorexia nerviosa u otro desorden alimenticio síntomas por el retiro de alcohol o drogas, enfermedad por el abuso de sustancias, enfermedad inflamatoria problemas de fertilidad, desordenes inflamatorios, dolor, asma, psoriasis alergias enfermedad por ansiedad generalizada, pánico fobias, enfermedad obsesiva-compulsiva, enfermedad por estrés post- traumática desórdenes del sueno inducidas por estros fibromialgia, desordenes del estado de ánimo dmtemia, desordenes bipolares, aclotmia, síndrome de fatiga dolor de cabeza inducido por el estrés, cáncer infecciones por el virus de inmunodeffciencia humana enfermedades neurodegenerativas enfermedades gastrointestinales, desordenes alimenticios estrés hemorragia), episodios psico cos inducidos por el estrés, síndrome de enfermedad eu tiroidea síndrome de la hormona antidianeica inapropiada, obesidad, infertilidad traumas craneales trauma en la espina dorsal, daño neurona! isquémico darlo neu roñal excitotoxico epilepsia enfermedades relacionadas al oído y cardiovasculares apoplejía disfunciones inmunes, espasmos musculares, incontinencia unnana demencia senil del tapo del Alzheimer, demencia multi-infarto esclerosis lateral amntrofica dependencias químicas y ad ice iones, osteoporosis enanismo psicosocial e hipoglicemia 21 El uso de conformidad con la reivindicación 20 en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad afectiva, ansiedad, depresión síndrome del colon irritable enfermedad por estrés post-traumático, parálisis supranuclear, enfermedad compulstva-obsesiva, ansiedad con enfermedad depresiva co-patologica, enfermedad de Alzheimer enfermedad gastrointestinal enfermedades de la piel, anorexe nerviosa, enfermedad por ansiedad social, bulimia nerviosa u otros desordenes alimenticios, síntomas por el retiro del alcohol o drogas enfermedad por el abuso de sustancias, enfermedad inflamatoria asma peonase y alergias enfermedad por ansiedad generalizada, enfermedad por pánico, fobias enfermedad obsesiva compulsiva desordenes del sueno inducidos por el estrés fibromialgia, desórdenes del estado de animo desordenes bipolares cid otomía, síndrome de fatiga dolor de cabeza inducido por el estrés cáncer enfermedades neurodegenerativas enfermedades gastrointesfanales síndrome de la hormona antadiarreica inapropiada, enfermedades relacionadas al oído y cardiovasculares apoplejía demencia senil del tapo del Alzheimer, demencia multj-infarto y esclerosis lateral amiotrofica 22 El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad afectiva, ansiedad depresión, enfermedad por ansiedad generalizada enfermedad por ansiedad social, ansiedad enfermedad obsesiva compulsiva, ansiedad con enfermedad depresiva co-patoiogica, enfermedad por pánico, desórdenes del estado de animo, enfermedades tpolares, enfermedad por estrés post-traumábco y enfermedades por el abuso de sustancias 23 El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad afectiva, ansiedad y depresión 24 Un compuesto de conformidad con cualesquiea de las reivindicaciones 1-7 en donde en una prueba de enlace del receptor CRF in vrtro estándar el compuesto exhibe un valor \CX de 1 micrornolar o menor 25 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en donde el compuesto exhibe un valor IC8 de 100 nanomolares o menos 26 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto exhibe un valor ICnde 10 nanomolares o menos
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