KR102218621B1 - 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 약학적 조성물, NK-3 수용체-매개 질환에 사용하기 위한 방법 - Google Patents

선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 약학적 조성물, NK-3 수용체-매개 질환에 사용하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 및 치료학적 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 약학적 조성물, NK-3 수용체-매개 질환에 사용하기 위한 방법{NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS}
본 발명은 뉴로키닌-3 수용체 (NK-3)의 선택적 길항제이자, 특히 광범위한 CNS 및 말초 질환 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서 치료용 화합물로서 유용한, 신규한 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다.
타키키닌 수용체는 집합적으로 "타키키닌(tachykinin)"으로 명명되는, 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)을 포함하는 구조적으로 연관된 펩티드 패밀리의 표적이다. 타키키닌은 중추 신경계 (CNS) 및 말초 조직에서 합성되어, 다양한 생물학적 활성을 발휘한다. 3 종의 타키키닌 수용체, 즉 뉴로키닌-1 (NK-1), 뉴로키닌-2 (NK-2) 및 뉴로키닌-3 (NK-3) 수용체가 알려져 있다. 타키키닌 수용체는 로돕신과 유사한 7개의 막 G-단백질 결합 수용체에 속한다. SP는 가장 높은 친화도를 가지며, 비록 이들 리간드의 사이에 교차-반응성이 존재할 수는 있으나, NK-1의 내인성 리간드인 것으로 여겨지고, NKA는 NK-2 수용체의 내인성 리간드로, 그리고 NKB는 NK-3수용체의 내인성 리간드인 것으로 믿어진다. NK-1, NK-2 및 NK-3 수용체는 여러 종에서 동정되어 왔다. NK-1 및 NK-2 수용체는 광범위한 다양한 말초 조직에서 발현되고, 또한 NK-1 수용체는 CNS에서 발현되는 반면; NK-3 수용체는 주로 CNS에서 발현된다.
뉴로키닌 수용체는 다양한 타키키닌-자극형 생물학적 효과를 매개하는데 여기에는 CNS와 말초조직에서의 여기성(excitatory) 신경 시그널 (예컨대 통증) 전달, 평활근 수축 작용의 조절, 면역반응 및 염증반응의 조절, 내분비 및 외분비선 분비의 자극 및 말초혈관의 확장을 통한 저혈압 효과의 유도가 포함된다.
CNS에서, NK-3 수용체는 내측 전두엽, 해마, 시상 및 편도체를 포함하는 영역에서 발현된다. 또한, NK-3 수용체는 도파민계 뉴런 상에서 발현된다. NK-3 수용체의 활성은 도파민, 아세틸콜린 및 세로토닌 분비를 조절하는 것으로 나타났는데, 이는 NK-3 수용체 조절제가 정신 질병, 불안, 우울증, 정신분열증 뿐만 아니라 비만, 통증 또는 염증을 포함하는 다양한 질병을 치료하는데 이용될 수 있음을 시사하는 것이다 (Giardina et al., Exp. Opinion Ther. Patents, 2000, 10(6), 939-960; Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Dawson and Smith, Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 344-357).
정신분열증은 하위 그룹으로 분류된다. 피해망상 유형은 망상과 환상 및 사고 결여 질환, 산만한 행동 및 감정마비를 특징으로 한다. 또한 질병의 국제 분류(International Classification of Diseases, ICD)에서 '파괴성 정신분열증'으로 불리는 혼란형의 경우, 사고 장애 및 감정마비는 함께 나타난다. 긴장형의 경우, 주로 정신운동장애가 뚜렷하게 나타나며 긴장성 혼미, 납굴증과 같은 증상이 나타난다. 미분화형에서는, 정신병적 증상이 나타나지만 피해망상형, 혼란형, 또는 긴장형에 대한 기준이 충족되지 않는다. 정신분열증의 증상은 보통 3가지 범주, 즉 양성, 음성 및 인지적 증후로 나타난다. 양성 증후는 환각 및 망상과 같은, 보통의 경험의 "과잉"을 나타내는 사람들이다. 음성 증후는 환자가 쾌감상실 및 사회적 상호작용의 부족과 같은, 정상적인 경험의 부족으로 고통받는 증상이다. 인지적 증후는 지속적 주의력 결핍 및 판단력 결핍과 같은, 정신분열병 환자에서 인지능 장애에 관한 것이다. 현재 사용되는 항정신병적 양물(antipsychotic drug, APD)은 양성 증후를 치료하는데 꽤 성공적이나, 음성 증후 및 인지적 증후를 치료하는 효과는 떨어진다. 이와 반대로, NK-3 길항제는 정신분열병 환자의 양성 및 음성 증후 모두 (Meltzer et al, Am. J. Psychiatry, 2004, 161, 975-984)를 임상적으로 개선하는 것으로 나타났으며, 정신분열병 환자의 인지 행동을 완화시키는 것으로 나타난 바 있다 (Curr. Opion. Invest. Drug, 2005, 6, 717-721).
쥐에서, 형태학적 연구는 NKB 뉴런과 시상하부 재생성 축 사이에 추정적인 상호반응이 존재한다는 증거를 제공한다 (Krajewski et al, J. Comp. Neurol., 2005, 489(3), 372-386). 아치형 핵 뉴런에서, NKB 발현은 에스트로겐 수용체 α 및 다이놀핀과 함께 공동-국소화하는데, 이는 성선자극호르몬분비호르몬 (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) 분비로의 프로게스테론 피드백과 연루되어 있음을 시사하는 것이다 (Burke et al., J. Comp. Neurol., 2006, 498(5), 712-726; Goodman et al., Endocrinology, 2004, 145(6), 2959-2967). 또한, NK-3 수용체는 GnRH 분비의 조절에 관련이 있는 뉴런에서 시상 하부의 아치형 핵에서 고도로 발현된다.
제WO 00/43008호는 특정 NK-3 수용체 길항제를 이용하여 고나도트로핀 및/또는 안드로겐 생성을 억제하는 방법을 개시한다. 보다 구체적으로는, 제WO　00/43008호 출원은 NK-3 수용체 길항제를 투여함으로써 황체형성 호르몬 (luteinizing hormone, LH)의 혈중 농도를 감소시키는 것과 관련이 있다. 고나도트로핀 억제와 동시에 또는 대안적으로, 제WO 00/43008호는 NK-3 수용체 길항제에 의하여 안드로겐 생성을 억제하는 것과 관련이 있다. 최근에, NKB가 키스펩틴의 박동성 분비를 구동 및 형성하고, 점중융기(median eminence) 중의 섬유로부터 GnRH의 방출을 유도하기 위하여 아치형 핵 중의 키스펩틴 뉴런상에 오토시냅스로 작용한다는 것이 가설되었다 (Navarro et al., J. of Neuroscience, 2009, 23(38), 11859-11866). 이러한 모든 관찰은 성호르몬-의존성 질환을 치료하는데 있어서의 NK-3 수용체 조절제의 치료적 유용성을 시사 하는 것이다.
또한, NK-3 수용체는 에스상 결장(sigmoid colon)의 인간 장관근 및 적막하신경총뿐만 아니라 장관근의 기본적인 주요 구심 뉴런 (intrinsic primary afferent neuron, IPAN) (Lomax and Furness, Cell Tissue Res, 2000, 302, 59-3)에 주목된 특정 발현과 함께 위 기저부에서 발견된다 (Dass et al., Gastroenterol., 2002, 122 (Suppl 1), Abstract M1033). IPAN의 강렬한 자극은 장 운동 및 장 감도의 패턴을 변경한다. 전기생리학 실험은 NK-3 수용체의 활성이 IPAN에서 활동 전위의 전압 임계치를 변화하고, 오래 지속되는 플래토 전위(plateau potential) (Copel et al., J Physiol, 2009, 587, 1461-1479의 생성을 촉진함으로써 장 운동 및 분비에 대한 영향을 유도하는 기계적 및 화학적 자극에 이러한 뉴런을 민감하게 할 수 있다는 것을 보여주었다. 유사하게, 과민성 대장 증후군(Irritable Bowel Syndrome, IBS)은 기계적 및 화학적 자극에 대한 환자 과민성을 특징으로 한다. 따라서, NK-3 길항제가 IBS의 전임상 모델에서 시험되었고, 콜로-직장 팽창에 의한 침해 행동을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났고 (Fioramonti et al., Neurogastroenterol Motil, 2003, 15, 363-369; Shafton et al., Neurogastroenterol Motil, 2004, 16, 223-231), 이 기준에서 NK-3 길항제는 IBS의 치료를 위한 임상 개발에 진출되었다 (Houghton et al., Neurogastroenterol Motil, 2007, 19, 732-743; Dukes et al., Gastroenterol, 2007, 132, A60).
비-펩티드 길항제가 각각의 타키키닌 수용체에 대해 개발되어 왔다. 이들 중 일부는 NK-2 및 NK-3 수용체 모두를 조절할 수 있는 이중 조절제로 기술되었다 (제WO 06/120478호). 그러나, 공지된 비-펩티드 NK-3 수용체 길항제는 임상 개발에서 이러한 화합물들의 성공을 제한할 수 있는 많은 결점, 두드러진 불량한 안정성 프로파일 및 제한된 CNS 침투성으로부터 고통받았다.
이에 기초할 때, 새롭고도 강력하며 선택적인 NK-3 수용체 길항제가 NKB 및 NK-3 수용체가 포함된, CNS 및 말초 질환 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 약물을 제조하는데 치료적으로 가치가 있을 것으로 여겨진다.
경쟁적 결합 데이터에 의해 입증될 수 있는, 표적 효능 단독은 약물 개발에 충분하지 않다. 오히려, 생체 내 효능은 작용의 생리적 부위에서 표적 효능에 상대적인 적합한 "유리(free)" 약물 농도를 달성하는데 달려 있다. 약물 분자는 일반적으로 혈장 단백질 및 지질에 가역적으로 결합한다. 상기 "유리(free)" 분획은 결합되지 않아 생리학적 대상에 참여하고 약리 활성을 유도하는 데 이용할 수 있는, 약물 농도를 의미한다. 이러한 유리 분획은 일반적으로 혈장 단백질 결합(plasma protein binding, PPB) 분석법을 이용하여 결정된다. 상기 유리 약물 분획은 원하는 약리 활성을 달성하는 것뿐만 아니라 빠른 간(hepatic) 대사(높은 1차-패스 정리의 유도 및 이에 따른 저조한 구경 생체이용률)뿐 아니라 안전 문제로 이어질 수 있는 가능한 오프-대상 활성(예를 들어, hERG 이온 채널 활성의 억제, 심장 독성의 널리 받아들여진 마커)을 포함하는 잠재적으로 원하지 않는 활성에 관련된다.
본 발명은 따라서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물뿐 아니라 이들 화합물의 사용 방법 또는 NK-3 수용체에 대한 길항제로서 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 국제 특허 출원 제WO2011/121137호에 개시되어 있지만, 어느 것도 이 문헌에 특정적으로 예시되어 있지는 않다. 반면에, 비치환된, 즉 비-키랄 5,6,7,8-테트라히드로 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진은 연관되지 않은 대상, 즉 P2X7의 조절제로서 제WO2010/125102호에 개시되어 있다.
일반적 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다:
Figure 112015105321248-pct00001
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴이거나 R 5 가 메틸이 아닌 조건 하에 R 3 은 티오펜-2-일이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
X 1 은 N이고, X 2 는 S 또는 O이고; 또는 X 1 은 S이고, X 2 는 N이고;
Figure 112015105321248-pct00002
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure 112015105321248-pct00003
는 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 NK-3 수용체의 조절제, 바람직하게는 NK-3 수용체의 길항제로서 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 순환하는 LH 수준의 저하제로서 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(attention deficit hyperactivity disorder ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군(irritable bowel syndrome, IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS), 월경전 불쾌장애 (premenstrual dysphoric disease, PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및 /또는 예방 방법을 제공한다. 추가적으로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 and 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및 /또는 예방 방법을 제공한다. 바람직하게는 환자는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
또한, 본 발명은 부인과 질환 및 불임의 치료방법도 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, LH-급증을 저감 및/또는 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 환자는 온혈동물, 더욱 바람직하게는 여성이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 생성에 영향을 미쳐서 남성을 거세시키고 남성 성폭력자들의 성적 충동을 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 환자는 온혈동물, 더욱 바람직하게는 남성이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 의약으로서의 용도를 제공한다. 바람직하게는 의약은 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) a및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 바람직하게는 의약은 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증 관련 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및 /또는 예방 방법에 사용된다.
또한, 의약은 부인과 질환, 불임의 치료를 위하여 및 안드로겐 생산에 영향을 미쳐 남성을 거세시키는데도 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것으로,
Figure 112015105321248-pct00004
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2＇ 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴이거나 R 5 가 메틸이 아닌 조건 하에 R 3 은 티오펜-2-일이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
X 1 은 N이고, X 2 는 S 또는 O이고; 또는 X 1 은 S이고, X 2 는 N이고;
Figure 112015105321248-pct00005
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure 112015105321248-pct00006
는 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에서, R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 or 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 또 다른 구현예에서, R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이다. 다른 특정 구현예에서, R 5 는 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
바람직한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 특징은 하기와 같다:
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 니트릴이거나 R 5 가 메틸이 아닌 조건 하에 R 3 은 티오펜-2-일이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
X 1 은 N이고, X 2 는 S 또는 O이고, 바람직하게는 X 1 은 N이고, X 2 는 S이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 라세미체이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 라세미체이다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00007
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 및 X 2 는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Figure 112015105321248-pct00008
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I"의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00009
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 및 X 2 는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Figure 112015105321248-pct00010
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00011
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 히드록시에틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Figure 112015105321248-pct00012
는 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia' 및 화학식 Ia"의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00013
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ , R 3 , R 4 및 R 5 는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 Ia' 및 화학식 Ia"의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 특징은 하기와 같다:
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00014
여기서,
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고, 바람직하게는 R 3 은 H, F 또는 Cl이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Figure 112015105321248-pct00015
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia-1의 화합물은 하기 화학식 Ia-1'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00016
여기서, R 3 , R 4 및 R 5 는 화학식 Ia-1에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00017
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Figure 112015105321248-pct00018
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia-2의 화합물은 하기 화학식 Ia-2'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00019
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ , R 3 및 R 5 는 화학식 Ia-2에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-3의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00020
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 히드록시에틸이고;
Figure 112015105321248-pct00021
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ia-3의 화합물은 하기 화학식 Ia-3'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00022
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ , R 3 및 R 4 는 화학식 Ia-3에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00023
여기서,
R 3 은 F이거나, R 5 가 메틸이 아닌 조건하에, R 3 은 티오펜-2-일이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸 또는 에틸이고;
Figure 112015105321248-pct00024
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00025
여기서, R 3 및 R 5 는 화학식 Ib에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib"의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00026
여기서, R 3 및 R 5 는 화학식 Ib에서 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00027
여기서, R 5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸 또는 에틸이다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib-2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00028
여기서, R 5 는 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 에틸이다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00029
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Figure 112015105321248-pct00030
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
일 구현예에서, 바람직한 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ic'의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이고:
Figure 112015105321248-pct00031
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고; 바람직하게는 R 2 는 H이고;
R 2' 는 H 또는 F이고, 바람직하게는 R 2' 는 H이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고, 바람직하게는 R 3 는 F이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고, 바람직하게는 R 4 는 메틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸이다.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물들은 하기 표 1에 수록된 화합물들 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물들이다.
Cpd n° 구조 화학명 MW
1
Figure 112015105321248-pct00032
 (R)-(3,4-디클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 409.29
2
Figure 112015105321248-pct00033
 (R)-(3-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 372.42
3
Figure 112015105321248-pct00034
 (R)-(4-클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 374.85
4
Figure 112015105321248-pct00035
 (R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 392.84
5
Figure 112015105321248-pct00036
 (R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 392.84
6
Figure 112015105321248-pct00037
 (R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 392.84
7
Figure 112015105321248-pct00038
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄온 394.37
8
Figure 112015105321248-pct00039
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(2,3,4-트리플루오로페닐)메탄온 394.37
9
Figure 112015105321248-pct00040
 (R)-(3,4-디플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 376.38
10
Figure 112015105321248-pct00041
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)메탄온 412.36
11
Figure 112015105321248-pct00042
 (R)-(4-플루오로페닐)(8-(2-히드록시에틸)-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 388.42
12
Figure 112015105321248-pct00043
 (4-플루오로페닐)(8-(2-히드록시에틸)-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 388.42
13
Figure 112015105321248-pct00044
 (R)-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 356.35
14
Figure 112015105321248-pct00045
 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 358.39
15
Figure 112015105321248-pct00046
 (R)-(3-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 358.39
16
Figure 112015105321248-pct00047
 (R)-(3-클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 374.85
17
Figure 112015105321248-pct00048
 (R)-(3,5-디플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 376.38
18
Figure 112015105321248-pct00049
 (R)-(2,4-디플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 376.38
19
Figure 112015105321248-pct00050
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(p-토릴)메탄온 354.43
20
Figure 112015105321248-pct00051
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(페닐)메탄온 340.4
21
Figure 112015105321248-pct00052
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온 408.4
22
Figure 112015105321248-pct00053
 (R)-(8-에틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 372.42
23
Figure 112015105321248-pct00054
 (8-에틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 372.42
24
Figure 112015105321248-pct00055
 (R)-(4-플루오로페닐)(3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-프로필-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 386.45
25
Figure 112015105321248-pct00056
 (R)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 388.42
26
Figure 112015105321248-pct00057
 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(o-토릴)메탄온 354.43
27
Figure 112015105321248-pct00058
 (R)-(3-메톡시페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 370.43
28
Figure 112015105321248-pct00059
 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 342.33
29
Figure 112015105321248-pct00060
 (R)-4-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카보닐)벤조니트릴 365.41
30
Figure 112015105321248-pct00061
 (R)-(3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-(티오펜-2-일)페닐)메탄온 420.49
31
Figure 112015105321248-pct00062
 (8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)메탄온 412.36
32
Figure 112015105321248-pct00063
 (3,4-디플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 376.38
33
Figure 112015105321248-pct00064
 (8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(2,3,4-트리플루오로페닐)메탄온 394.37
34
Figure 112015105321248-pct00065
 (8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(3,4,5-트리플루오로페닐)메탄온 394.37
35
Figure 112015105321248-pct00066
 (3-클로로-4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 392.84
36
Figure 112015105321248-pct00067
 (4-클로로-3-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 392.84
37
Figure 112015105321248-pct00068
 (4-클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 374.85
38
Figure 112015105321248-pct00069
 (3,4-디클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 409.29
39
Figure 112015105321248-pct00070
 (3-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 372.42
40
Figure 112015105321248-pct00071
 (3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 356.35
41
Figure 112015105321248-pct00072
 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 412.36
42
Figure 112015105321248-pct00073
 (R)-(3-(3-(디플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 394.37
43
Figure 112015105321248-pct00074
 (R)-(3-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 392.34
44
Figure 112015105321248-pct00075
 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 410.33
45
Figure 112015105321248-pct00076
 ((8R)-3-(3-(1-플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 374.34
표 1에서, 용어 "Cpd"는 화합물을 의미한다.
표 1의 화합물들은 ChemDraw Ultra 버젼 12.0 (PerkinElmer)을 이용하여 명명하였다.
화학식 I의 화합물들은 당업자에게 공지인 반응을 이용하여 여러가지 상이한 방식으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112015105321248-pct00077
여기서,
R 1 은 H, F 또는 메틸이고;
R 1' 은 H이고;
R 2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
R 2' 는 H 또는 F이고;
R 3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이거나 R 5 가 메틸이 아닌 조건하에, R 3 는 티오펜-2-일이고;
R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 바람직하게는 R 5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
X 1 은 N이고, X 2 는 S 또는 O이고; 또는 X 1 은 S이고, X 2 는 N이고, 바람직하게는 X 1 은 N이고, X 2 는 S 또는 O이고, 더욱 바람직하게는, X 1 은 N이고, X 2 는 S이고;
Figure 112015105321248-pct00078
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure 112015105321248-pct00079
는 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
a) 화학식 (i)의 화합물과 화학식 (ii)의 화합물을 반응시켜 화학식 (iii)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112015105321248-pct00080
여기서,
PG는 예를 들어 DMB, PMB, Boc, 알릴, 디페닐-포스피라미드(DPP), 2-트리메틸실릴에탄술포닐 (SES)와 같은 적접한 보호기를 나타내고, 바람직하게는 PG는 DMB이고;
R 4＇ 는 상기 정의된 바와 같은 R 4 이거나 히드록시에틸의 환원성 전구체고, 결과적으로 예를 들어, -CH2CO2알킬과 같은 메톡시에틸의 추가 전구체이고; 여기서 용어 "히드록시에틸의 환원성 전구체 또는 결과적으로 메톡시에틸의 추가 전구체"는 예를 들어, LiAlH4와 같은 환원제와 반응할 ?, 히드록시에틸로 환원된 후, 또한 선택적으로 메톡시에틸로 전환되는, 임의의 화학 그룹을 나타내고;
Figure 112015105321248-pct00081
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고;
Figure 112015105321248-pct00082
여기서,
R 5＇ 는 상기 정의된 바와 같은 R 5 , H 또는 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸이고, 바람직하게는 R 5＇ 는 상기 정의된 바와 같은 R 5 또는 H이고;
X 1 및 X 2 은상기 정의된 바와 같고; 및
Figure 112015105321248-pct00083
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Figure 112015105321248-pct00084
여기서, PG, R 4＇ , R 5＇ , X 1 및 X 2 는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112015105321248-pct00085
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
Figure 112015105321248-pct00086
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
b) 적합한 탈보호제로 화학식 (iii)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (iv)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112015105321248-pct00087
여기서, R 4＇ , R 5＇ , X 1 및 X 2 는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112015105321248-pct00088
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
Figure 112015105321248-pct00089
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
c) R 5＇ 가 H인 때, 직접적인 C-H 트리플루오로- 또는 디플루오로메틸화에 의해 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 도입하여, 화학식 (v)의 화합물을 유도하는 단계:
Figure 112015105321248-pct00090
여기서, R 4＇ , X 1 및 X 2 는 상기 정의된 바와 같고, R 5 는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고,
Figure 112015105321248-pct00091
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
Figure 112015105321248-pct00092
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
d) R 5＇ 가 H가 아닌 화학식 (iv)의 화합물 또는 화학식 (v)의 화합물을 화학식 (vi)의 화합물과 N-아실화하여 화학식 (vii)의 화합물을 유도하는 단계:
Figure 112015105321248-pct00093
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같고;
Figure 112015105321248-pct00094
여기서, R 1 , R 1＇ , R 2 , R 2＇ , R 3 , R 4＇ , X 1 및 X 2 는 상기 정의된 바와 같고,
Figure 112015105321248-pct00095
는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
Figure 112015105321248-pct00096
는 X 1 및 X 2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고; 및
R 5" 는 화학식 I에 정의된 바와 같은 R 5 이거나 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸이고;
e) 선택적으로 두 개의 하기 단계 중 하나 또는 모두를 추가적으로 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
e') R 4＇ 가 히드록시에틸의 환원성 전구체 및 결과적으로 메톡시에틸의 추가 전구체인 때, 선택적으로 메틸에테르를 형성하는 환원 단계;
e") R 5" 가 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸인 때, 알코올 탈보호 및 이어서 1-플루오로에틸 R 5 기를 형성하는 불소화 단계; 또는 알코올 탈보호, 후속의 산화 단계 및 이어서 1,1-디플루오로에틸 R 5 기를 수득하기 위한 불소화 단계.
바람직한 구현에에서, 본 발명의 방법에서 사용된 보호기 PG는 DMB이다.
일 구현예에 따르면, 단계 c)에서 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸 그룹의 도입은 Ji Y. et al. in PNAS, 2011, 108(35), 14411-14415 또는 Fujiwara Y. et al. in JACS, 2012, 134, 1494-1497에 기술된 바와 같이 직접적인 C-H 트리플루오로- 또는 디플루오로메틸화에 의해 수행될 수 있다..
일 구현예에 따르면, 단계 e")에서 1-플루오로에틸 또는 1,1-디플루오로에틸 R 5 기를 형성하기 위한 불소화 단계는 DAST 불소화에 의해 수행될 수 있다. DAST 불소화는 제WO2004/103953호, 페이지 51에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
실시예 부분에 기술된 반응 스킴은 단지 예시적인 것이며, 어떤 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 일 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 설명된 본 발명의 키랄 합성을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 NK-3 수용체의 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 특히 상기 표 1에서 화학식 I 및 하위 표현식의 화합물의 NK-3 수용체의 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 약학적 활성 성분의 합성을 위한, 이러한 화합물 또는 이의 용매화물의 NK-3 수용체의 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
용도
본 발명의 화합물은 따라서 의약으로서, 특히 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 따라서 의약으로서, 특히 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증 관련 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증 관련 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 발병을 지연하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증 관련 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 발병을 지연하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 환자는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 화합물은 특히 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 양성전립선 비대증 (BPH), 자궁내막증, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 양성전립선 비대증 (BPH), 자궁내막증, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 자궁내막증, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 다낭성난소증후군 (PCOS) 및 양성전립선 비대증 (BPH)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 자궁 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 자궁 섬유 종양의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 자궁내 평활근종의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 다낭성난소증후군 (PCOS)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 양성전립선 비대증 (BPH)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 열감(hot flushes)으로 알려진 일과성 열감(hot flashes)의 의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특히 폐경 상태 (즉, '열감'), 체외 수정 ('IVF'), 남성 피임, 여성 피임, 성범죄자의 거세의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 부인과 질병 및 불임의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명은 보조-개념에서 LH-급증을 저감 및/또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 남성 거세 원인과 남성 성욕을 억제하는데 유용하다. 이것은 특히 남성 성폭력자들의 치료에 중요하다.
또한, 본 발명은 환자에게서 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증 관련 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 환자에게서 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증 관련 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 비제한적 예로서 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
바람직하게는 환자는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
본 발명은 비제한적 예로서, 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 특히 비제한적 예로서, 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 월경과다 및 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 자궁내막증, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 다낭성난소증후군 (PCOS) 및 양성전립선 비대증 (BPH)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 자궁 섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 자궁 섬유 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 자궁내 평활근종의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 다낭성난소증후군 (PCOS)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 양성전립선 비대증 (BPH)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 열감(hot flushes)으로 알려진 일과성 열감(hot flashes)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 보조-개념에서 환자에게서 LH-급증을 저감 및/또는 억제하기 위한 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는 환자는 온혈동물, 더욱 바람직하게는 여성이다.
또한, 본 발명은 보조-개념에서 환자에게서 LH-급증을 저감 및/또는 억제하기 위한 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 남성 거세 원인과 남성 성욕을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다. 이것은 특히 남성 성폭력자들의 치료에 중요하다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 바람직하게는 온혈동물, 더욱 바람직하게는 인간에 있어서 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 그러한 치료를 필요로하는, NK3-수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 복합 치료의 일부로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매물에 더하여 활성 성분, 부가적인 치료제 및/또는 활성성분을 함유하는 조성물 및 의약을 공동투여하는 구현예도 본 발명의 범위에 속한다. 흔히 복합요법이라 칭해지는 이러한 복수 약물 요법은 NK-3 수용체 조절에 의하여 매개되거나 이와 연관이 있는 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다. 이러한 치료제 조합의 사용은 상기 질환에 걸릴 위험이 있거나 치료를 필요로하는 환자 내에서 상기-언급된 질병을 치료하는데 특히 유용하다.
화학식 I의 NK-3 수용체 모듈레이터 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물에 더하여 다른 활성제를 더 필요로 할 수 있는 치료 효능의 요구에 더하여, 보조요법을 대표하는, 즉 본 발명의 NK-3 수용체 조절자 화합물에 의하여 수행되는 기능을 보완 및 보충하는 활성 성분을 포함하는 약물들의 조합을 사용할 것을 강제하거나 강력히 권장하는 또 다른 이유가 있을 수 있다. 이러한 보조 치료 목적으로 사용되는 적절한 보충 치료제로는 NK-3 수용체 조절에 의해 매개되거나 이와 연관된 질환이나 증상을 직접적으로 치료 또는 예방하는 대신, 원인이되거나 기저의 NK-3 수용체 조절된 질환 또는 증상이 원인이 되거나 또는 이러한 증상이 나 질환을 간접적으로 수반하는 질환 또는 증상을 치료하는 약물을 포함한다.
본 발명의 추가적 특성에 따르면, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 비제한 적인 예로서 도파민 2/3 및 5-HT2 수용체 길항제를 비롯한 항정신병 약물(APD)과 연관된 2차 효과를 최소화하고 약물 효능을 증가시키기 위하여 APD와 함께 복합 치료에 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 비제한적인 예로서 리스페리돈, 클로자핀, 올란자핀을 포함한 비정형 항정신병 약물과 조합적으로 보조 치료법으로서 사용될 수 있는데, 여기서 상기 NK-3 수용체 모듈레이터는 비정형 항정신병약의 투여량을 제한하는 역할을 함으로 해서 환자가 상기 비정형적 항정신병 약물의 일부 부작용을 겪지 않도록 해준다.
따라서, 본 발명의 치료방법 및 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 단일요법의 형태로 사용할 수도 있으나, 상기 방법과 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 복수요법의 형태로 사용될 수도 있다.
전술한 구현예에서, 본 발명의 조합, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 및 기타 활성 치료제와의 조합은 서로 별도로 또는 연계한 복용 형태로, 및 투여 시기와 관련하여 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 1성분 제제의 투여는 다른 성분(들)의 투여와 동시에 또는 투여 전 또는 투여 후에 행하여질 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 아쥬반트와 함께 포함하는 약학적 조성물도 제공한다. 전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물에 더해서, 부가적인 치료제 및/또는 활성 성분을 포함하는 의약 조성물도 커버한다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약제이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서, NK-3 수용체 활성을 조절하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 용도가 제공된다.
바람직하게는, 환자는 온혈-동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물은 단일요법 또는 복합요법에 이용될 수 있다. 따라서, 일 구현예에 따라, 본 발명은 전술한 목적들 중 하나 이상을 위한 약제를 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제는 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 온혈-동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 상기 약제를 하나 이상의 부가적인 치료제 및/또는 활성 성분과 함께 투여된다. 이러한 복합 약물 요법의 이익 및 장점, 가능한 투여 용법 및 적절한 부가적인 치료제 및/또는 활성성분은 전술한 바와 같다.
일반적으로, 의약 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 아쥬반트 및 임의로 하나 이상의 또 다른 약학적 활성 화합물을 함유하는 의약 제제로서 조성될 수 있다.
비제한적인 예로써, 이러한 제제는 경구 투여, 비경구 투여(예컨대 정맥내, 근육내 또는 피내 주사 또는 정맥내 주입), 국소 투여 (예로, 안내 투여), 흡입 투여, 피부 팻치, 임플란트, 좌제 등과 같은 투여경로에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 적절한 투여 형태 - 투여 방식에 따라 고체, 반고체 또는 액체일 수있다 - 뿐만 아니라 방법 및 이의 제조방법에 사용하기 위한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 자명할 것이며; 레밍턴의 약학적 과학을 참조할 수도 있다.
이러한 제제의 몇가지 바람직한 비제한적인 예로는 정제, 알약, 분말제, 로젠지, 샤셰, 카시에, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 점적제, 멸균주사용액 및 환제 투여 및/또는 연속 투여용 멸균포장 분말(대개 사용 전에 재조성됨)을 들 수 있고, 이들은 그 자체로 이 제제에 적합한 담체, 부형제 및 희석제 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스, (멸균)수, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식용유, 식물성유, 및 광물성 오일 또는 이들의 적절한 혼합물와 함께 조성될 수 있다. 포뮬레이션은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 분산제, 붕괴제, 벌크화제, 충전제, 방부제, 감미료, 풍미제, 유동성조절제, 이형제 등과 같은 의약 제제에 흔히 사용되는 기타 물질들을 임의로 함유할 수 있다. 조성물은 또한 그에 함유된 활성 화합물(들)의 방출을 급속히, 지속적으로 또는 지연시키도록 제공될 수도 있다.
본 발명의 의약 제제는 바람직하게는 단위투여 형태이며, 박스, 블리스터, 바이알, 보틀, 샤셰, 앰풀 또는 기타 적절한 1회 투여용 또는 복수 투여용 홀더 또는 용기(적절히 라벨링될 수 있음) 내에 적절히 포장될 수 있고; 선택적으로, 제품 정보 및/또는 사용지침을 수록한 하나 이상의 전단지를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투여 형태는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 1회 단위 투여 당, 0,05 내지 1000 mg, 및 대개 1 내지 500 mg, 바람직하게는 2 내지 150 mg, 예컨대 약 2, 4, 8, 16, 32, 64 또는 128 m 의 양으로 함유할 것이다. 또 다른 구현예에 따르면, 이러한 투여 단위는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 1회 단위 투여 당, 0,05 내지 1000 mg, 및 대개 1 내지 500 mg, 바람직하게는 2 내지 400 mg, 바람직하게는 2 내지 200 mg의 양으로 함유할 것이다.
일반적으로, 예방 또는 치료하고자 하는 병태 및 투여 경로에 따라, 본 발명의 활성 화합물은 하루에 환자 체중 킬로그램 당 0.001 내지 10 mg, 더욱 흔하게는 0.01 내지 4 mg, 가장 바람직하게는 0.02 내지 1.5 mg, 예를 들어, 약 0.02, 0.04, 0.08, 0.16, 0.32, 0.64 또는 1.28 mg의 양으로 투여될 것이고, 1일 1회, 또는 1일 수차례 또는 기본적으로 예로, 드립 인퓨젼을 이용하여 연속적으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 활성 화합물은 하루에 환자 체중 킬로그램 당 0.001 내지 10 mg, 더욱 흔하게는 0.01 내지 7 mg, 가장 바람직하게는 0.03 내지 3.5 mg 의 양으로 투여될 것이고, 1일 1회, 또는 1일 수차례 또는 기본적으로 예로, 드립 인퓨젼을 이용하여 연속적으로 투여될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 활성 화합물은 1일 1회, 또는 1일에 하나, 둘 또는 그 이상으로 분할하여, 또는 기본적으로 예로, 드립 인퓨젼을 이용하여 연속적으로 투여될 수 있다.
정의
후술하는 정의 및 설명은 명세서와 청구범위 모두에 포함되는, 본 발명 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 대한 것이다.
본 발명의 화합물을 설명할 때, 사용된 용어들은 달리 언급하지 않는 한, 다음 정의에 따라 이해되어야 한다.
용어 "알킬"은 화학식 CnH2n+1의 히드로카빌 라디칼을 나타내고, 여기서 n은 1 이상의 수이다. 일반적으로 본 발명의 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄원소 원자를 포함한다. 일킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 적절한 알킬기로는 이에 제한되는 것은 아니나 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "티오펜-2-일"은 하기 화학식의 작용기를 의미하고,
Figure 112015105321248-pct00097
여기서 화살표는 부착점을 나타낸다.
본 발명의 (3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 고리 원자는 하기 스킴에 기반하여 넘버링된다.
Figure 112015105321248-pct00098
화합물 내의 비대칭 탄소로부터의 결합은 일반적으로 실선 (
Figure 112015105321248-pct00099
), 실선 쐐기 (
Figure 112015105321248-pct00100
), 또는 점선 쐐기 (
Figure 112015105321248-pct00101
)로 표현될 수 있다. 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 묘사하기 위해 실선 또는 점선 쐐기의 사용은 나타난 입체이성질체만이 포함되는 것으로 의도된 것을 나타내는 것을 의미한다.
화학식 I 및 이의 서브화학식의 화합물들은 위치 8에 입체유전자 탄소 중심을 포함하므로, R)- 및 (S)-거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 C8 위치를 기준으로 순수 (S)-거울상 이성질체가 아니다.
본 발명의 화합물에서, C8 위치에 치환기를 갖는 점선 쐐기 (
Figure 112015105321248-pct00102
)는 (R)-거울상 이성질체를 표시하는데 사용되므로, 이의 라세믹 혼합물을 배제한다.
본 발명의 화합물에서, C8 위치 다음에 별을 갖는 점선 (
Figure 112015105321248-pct00103
)은 (R)-거울상 이성질체을 나타내기 위하여 점선 쐐기 (
Figure 112015105321248-pct00104
)을 사용하거나, "라세미체"로 불리는, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체의 라세믹 혼합물을 나타내기 위하여 실선
Figure 112015105321248-pct00105
을 사용한다.
예를 들어, (R)-(3,4-디클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 (화합물 n°1)은 하기로서 도시된다:
Figure 112015105321248-pct00106
상기 화합물의 라세믹 혼합물, (3,4-디클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 (화합물 n°38)은 하기로서 도시된다:
Figure 112015105321248-pct00107
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 에탄올과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자의 화학양론적양 또는 준-화학양론적양을 함유하는 화합물을 가리킨다. 용어 "수화물"이라 함은 상기 용매가 물인 경우를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서 모든 참조는 용매화물, 다성분 복합체 및 이의 액정에 때한 참조를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 모든 다형체 및 이의 결정상, 이의 프로드러그 및 프로드러그 및 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 일반적으로 화학식 I의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 프리드러그(predrug) 및 프로드러그(prodrug)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "프로드러그(prodrug)"은 예를 들어, 에스테르와 같이, 이의 생체내 생체전환 산물이 활성 약물인, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 전구약물은 일반적으로 생체이용성이 증가되고, 생체내에서 활성 화합물로 쉽게 대사될 수 있다는 특징이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "프리드러그(predrug)"은 어떤 약물종을 형성하도록 변형되는 임의의 화합물을 의미하며, 여기서 이러한 변형은 체내 또는 체외에서 일어날 수 있고, 약물이 투여되는 신체 부위에 프리드러그가 도달하기 전 또는 후에 일어날 수도 있다.
용어 "환자"는 의료적 처치를 받기 위해 대기하거나 받는 중인, 또는 의료 절차의 대상이 될 온혈동물, 더욱 바람직하게는 인간을 나타낸다.
용어 "인간"은 남성과 여성 모두, 및 임의의 발달 단계(예를 들어, 신생아, 유아, 사춘기, 청소면, 성인)의 대상을 가리킨다. .
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 병태나 질환 및/또는 이의 부수적 증상을 완화 또는 제거하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 병태나 질환 및/또는 이의 부수적 증상의 개시를 지연 또는 방해하거나, 환자가 그러한 병태나 증상을 얻지 못하게 막아주거나, 또는 환자가 병태나 질환을 얻을 위험성을 감소시키는 방법을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량" (또는 간단히 "유효량") 은 투여될 환자 내에서 소망되는 치료 또는 예방 효과를 달성하는데 충분한 활성제 또는 활성 성분(예로, NK-3 길항제)의 양을 의미한다.
용어 "투여하다" 또는 이의 파생어(예로, "투여하는")는 활성제 또는 활성 성분 (예로 NK-3 길항제)를 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 조성물의 일부로서, 치료 또는 예방하고자 하는 병태, 증상 또는 질병을 앓는 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는"은 약학적 조성물의 성분들이 서로 상용성이 있고 환자에게 유해하지 않음을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "길항제(antagonist)"는 경쟁적 또는 비경쟁적으로 작용제(agonist: 예컨대 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 결합하는 화합물을 의미하고, 수용체 신호의 직접적인 변조없이 수용체에 가역적 및 경쟁적 결합 친화도를 갖지만, 그럼에도 불구하고 작용제(agonist: 예컨대 내인성 리간드)의 결합 위치를 점유하여 작용제-매개 수용체 신호를 방해한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "성호르몬-의존성 질환"은 과도하고, 부적절한 또는 조절되지 않은 성호르몬 생성 및/또는 성호르몬에 특별한 생리적 반응에 의해 악화 또는 야기되는 질병을 의미한다. 남성에 있어서 이러한 질병의 비제한적 예로는 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리 및 소년의 조숙한 사춘기를 들 수 있다. 여성에 있어서 이러한 질병의 비제한적 예로는 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암 (난소암, 유방암), 안드로겐-생성 종양 (남성화 난소 또는 부신종양), 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군 (안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 협막세포과다증 (난소 간질 중의 황체화 난포막세포 비대증이 수반된 HAIR-AN), 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현 (예로, 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈, 불임증), 월경과다 및 선근증 (자궁의 근육내에서 비정상적인 자궁 내막 성장)을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정신질환"은 마음에 영향을 미치는 일군의 병을 의미한다. 이러한 병은 명확하게 사고하는 환자의 능력, 올바른 판단을 내리는 능력, 감정적으로 반응하는 능력, 효과적으로 소통하는 능력, 현실을 이해하는 능력, 및 적절하게 행동하는 능력을 변형시킨다. 이러한 증상이 심해지면, 정신질병을 앓는 환자들은 현실을 마주하는데 어려움을 겪에 되고 종종 일상생활을 할 수 없어진다. 정신 질병은 비제한적 예로 정신분열증, 정신분열형 장재, 분열정동형장애, 망상형 장애, 단순 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의료 조건 하에서의 정신질환, 물질에 의하여 유도되는 정신질환 또는 그 밖에 달리 분류되지 않은 정신 질병 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental 질병, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적 비히클"은 약학적 활성성분이 그 안에서 조제 및/또는 투여되는 용매 또는 희석제로서 사용되는 담체 또는 불활성 매질을 의미한다. 약학적 비히클의 비제한적인 예는 크림, 겔, 로션, 용액 및 리포좀을 포함한다.
본 발명은 이하 실시예를 참조하여 더 이해될 수 있다. 이들 실시예들은 본 발명의 특정 구현예를 대표하기 위해 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 화합물 n°5 (3 mg/kg) 또는 비히클 (0.5% 메틸 셀룰로오스)의 경구 투여 후, 온전한 수컷 래트에서 시간에 대한 플라즈마 테스토스테론 수준을 나타내는 그래프이다.
도 2는 화합물 n°5의 3, 10 또는 30 mg/kg의 경구 투여 후, 양성 전립선 비대증(Benign Prostate Hyperplasia, BPH)의 래트 모델에서 전립선의 증량을 나타내는 히스토그램이다.
도 3은 은 화합물 n°5(10 mg/kg) 또는 비히클 (0.5% 메틸 셀룰로오스)의 경구 투여 후, 연속 발정 주기의 지속에 대한 성인, 여성 래트에서 에스트라 수준을 나타내는 히스토그램이다.
실시예
화학 실시예
달리 언급하지 않는 한 모든 온도는 ℃ 단위이며 모든 반응들은 실온(RT)에서 수행하였다.
모든 반응은 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석(TLC 플레이트, 실리카 겔 60 F254, Merck)을 이용하여 반응을 모니터링하고, 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피 조건을 수립하였다. 본 명세서에서 달리 상세하게 설명하지 않은 경우, 본 발명에서 사용된 다른 모든 TLC 현상제제/가시화 기술, 실험 셋업 또는 정제 공정은 당업자에게 통상적으로 알려진 것인 것으로 간주하며 그러한 표준 참조 매뉴얼로는 다음을 들 수 있다: i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. ?he Chemist's Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques, and References" Wiley: New York, 1972; ii) Vogel? Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: London, 1989.
HPLC-MS 스펙트럼은 대체로 전자스프레이 이온화 (electropsray ionization: ESI)를 이용하여 Agilent LCMS에서 얻었다. Agilent 기기는 오토샘플러 1200, 이중 펌프 1100, 자외선 다파장 검출기 1100 및 6100 싱글 쿼드 질량 분광광도계를 포함한다. 사용된 크로마토그래피 컬럼은 Sunfire로 크기는 3.5 ㎛, C18, 3.0 x 50 mm이었다.
일반적으로 사용된 용출액은 용액 A (H2O 중 0.1% TFA) 및 용액 B (MeCN 중 0.1% TFA) 였다.
다음과 같이 분당 1.3 mL의 유속으로 구배를 걸었다: 구배 A(최종 화합물 및 중간체의 분석을 위함): 최조 조건으로서 5% 용액 B에서 0.2분, 6분간 95% 용액 B로 선형 증가, 1.75분간 95% 유지, 0.25 분간 최초 조건으로 회귀 및 2.0분 유지; 구배 B(조 시료 및 반응 혼합물의 분석을 위함): 최초 조건으로서 5% 용액 B에서 0.2분, 2.0분간 95% 용액 B로 선형 증가, 1.75분간 95% 유지, 0.25 분간 최초 조건으로 회귀 및 2.0분 유지.
수동 또는 자동 (Autosampler 1100) 주입능이 있는 Agilent 1100 (이중 펌프 및 자외선 다파장 검출기)에서 수행된 키랄 HPLC를 이용하여 키랄 순도를 측정하였다. 사용된 컬럼들은 동용매 용출 모드에서 CHIRALPAK IA 5㎛, 4.6 x 250 mm, 4.6 x 250 mm이다. 용출액의 선택은 각각의 분리의 상세에 따라 행하였다. 사용된 키랄 HPLC 방법에 관한 추가적인 상세를 이하에 설명하였다.
방법 A: 컬럼 CHIRALPAK IA 5㎛, 4.6 x 250 mm, 용출액: EtOAc 플러스 0.1% of DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출; RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 B: 컬럼 CHIRALPAK IA 5㎛, 4.6 x 250 mm, 용출액: EtOAc/헥산 (50:50) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출; RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 C: 컬럼 CHIRALPAK IA 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: 헥산/에탄올 (80:20　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 D: 컬럼 CHIRALPAK IA 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: 헥산/에탄올 (50:50　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 E: 컬럼 CHIRALPAK ID 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: 헥산/에탄올 (80:20　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 F: 컬럼 CHIRALPAK IA 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: DCM/에탄올 (98:2　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 G: 컬럼 CHIRALPAK IA 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: DCM/에탄올 (98:2　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 H: 컬럼 CHIRALPAK IB 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: TBME 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 I: 컬럼 CHIRALPAK IC 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: TBME/에탄올 (98:2　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 J: 컬럼 CHIRALPAK ID 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: EtOAc/DCM/IPA에탄올 (3:1:1 v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 K: 컬럼 CHIRALPAK IC 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: TBME/메탄올 (98:2　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
방법 L: 컬럼 CHIRALPAK IB 5㎛ 4.6 x 250mm, 용출액: TBME/메탄올 (98:2　v/v) 플러스 0.1% DEA, 유속: 분당 1.0 mL; 254 또는 280 nm에서 UV 검출, RT에서 컬럼, 용출액을 시료 용매로 사용하였다.
일반적으로 예비 HPLC 정제를 수동 주입을 갖는 Agilent 1200 기기(예비 펌프 1200 및 자외선 멀티 파장 검출기 1200)를 이용하여 수행하였다. 사용된 크로마토그래피 컬럼은 사용된 용출 시스템의 종류에 따라, 즉, 낮은 pH 또는 높은 pH 조건에 따라 Waters Sunfire 5 ㎛, C18, 19 x 100 mm, 또는 XBridge 5 ㎛, C18, 19 x 100mm였다.
높은-pH HPLC 정제의 경우, 일반적으로 용액 A (0.1%의 진한 NH4OH 플러스 H2O 중 0.04 M 중 탄산암모늄) 및 용액 B와의 혼합물로 이루어진 용출액은 MeCN이었다. 정제된 각각의 시료 중의 불순물 프로파일에 따라 구배를 정하고, 이에 따라 불순물과 원하는 화합물 간에 충분한 분리를 달성할 수 있었다.
드문 경우로, 높은-pH HPLC 정제가 충분한 순도를 제공하지 못할 ?, 낮은-pH HPLC를 적용하였다. 낮은-pH HPLC 정제를 위해, 일반적으로 용액 A (H2O 중 0.1%의 TFA) 및 용액 B와의 혼합물로 이루어진 용출액은 MeCN이었다. 정제된 각각의 시료 중의 불순물 프로파일에 따라 구배를 정하고, 이에 따라 불순물과 원하는 화합물 간에 충분한 분리를 달성할 수 있었다. TFA는 액체-액체 추출에 의한 증발된 분획으로부터 제거하였다.
키랄 예비 HPLC 정제를 수동 주입기가 구비된 Agilent 1200 기기 (예비 펌프 1200 및 자외선 다파장 검출기1200)를 이용하여 수행하였다. 사용된 키랄 컬럼은 다음과 같다: CHIRALPAK IA 5 ㎛, 20 x 250 mm, CHIRALPAKIA 5 ㎛, 10 x 250 mm 또는 CHIRALPAK IB 5 ㎛, 10 x 250 mm. 모든 키랄 HPLC 방법은 동용매 용출 모드로 사용되었다. 용출 혼합물은 최적의 키랄 분리를 제공한 분석적 키랄 HPLC 실험(상기 내용 참조)에 기초하여 선택하였다.
1H (300 MHz), 19F (282 MHz) 및 13C NMR (75 MHz) 스펙트럼을 Bruker Avance DRX 300 기기를 이용하여 기록하였다. 화학이동을 파츠 퍼 밀리언 (ppm, δ 유닛)으로 표시하였다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hertz: Hz)로 표시한다. NMR 스펙트럼에서 관찰된 다중도에 관한 약어는 다음과 같다: s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중), br (브로드).
달리 언급하지 않는 한, 용매, 시약 및 출발 물질은 상업적인 벤더로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
다음의 약어가 사용된다:
Boc: tert-부톡시카보닐,
Cpd: 화합물,
DAST: (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드,
DCM: 디클로로메탄,
DEA: 디에틸아민,
DMB: 2,4-디메톡시벤질,
DMB-CHO: 2,4-디메톡시벤즈알데히드,
DPP: 디페닐포르피르아마이드,
ee: 광학 순도,
eq.: 당량(들),
EtOAc: 에틸 아세테이트,
EtOH: 에탄올,
g: 그램(들),
h: 시간(들),
IPA: 이소-프로필알콜,
L: 리터(들),
MeOH: 메탄올,
μL: 마이크로리터(들),
mg: 밀리그램(들),
mL: 밀리리터(들),
mmol: 밀리몰(들),
min: 분(들),
P: HPLC-MS로 측정한 254 nm 또는 215 nm에서의 UV 순도,
PMB: 4-메톡시벤질,
rt: 실온,
SES: 2-트리메틸실릴에탄술포닐,
tBu: tert-부틸,
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴,
TBME: tert-부틸 메틸 에테르,
TFA: 트리플루오로아세트산,
TLC: 박막 크로마토그래피.
후술하는 중간체 및 화합물들은 ChemDraw Ultra 버젼 12.0 (PerkinElmer)을 이용하여 명명하였다.
I. 라세미 합성
I.1. 라세미 합성을 위한 일반 합성 스킴
본 발명의 화합물은 라세미 제조 합성을 나타내는, 스킴 1에 설명된 방법론을 이용하여 합성되었다. 라세미 생성물들을 키랄 분리를 위해 키랄 HPLC 처리하였다.
Figure 112015105321248-pct00108
스킴 1: 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 라세미 합성 스킴.
일반적인 합성 스킴은 다음 단계들을 포함한다:
단계 1 : DMB-보호된케토피페라진 1.1을 Meerwein 시약 (Et3OBF4)을 이용하여 이미노에테르 1로 전환시켰다.
단계 2 : 이어서, 에스테르 2.2를 아실 히드라지드 2로 전환시켰다. 에스테르 2.2는 산 2.1의 에스테르화에 의해 얻을 수도 있다.
단계 3 : 아실 히드라지드 2와 이미노에테르 1 간의 고리화탈수에 의해 보호된 트리아졸로피페라진 3.1을 얻었다. 그 후, 3.1을 산분해 탈보호시켜 3을 얻었다. 적용될 때, R5는 3'를 제공하는 R5로부터 도입된다.
단계 4 : 이렇게 수득된 트리아졸로피페라진 중간체 3(또는 3')을 적절한 산 클로라이드 4.1과의 반응을 통해 아실화시켜 일반 화학식 4로 대표되는 라세미 최종 표적 구조를 얻었다. 선택적으로, R4는 R4'가 에스테르기와 같은 환원기를 포함하는 경우, R4'의 환원에 의해 변형될 수 있다. 키랄 화합물 R4'는 예비 키랄 HPLC를 이용하여 정제함으로써 얻었다.
I.2. 단계 1: 보호 및 이미노에테르 1로의 전환
방법 A: DMB-보호된 케토피페라진 1.1 의 이미노에테르 1 로의 전환
방법 A는 DMB 보호기를 갖는 이미노에테르 중간체 1을 합성하는데 이용된 공정으로, 상세하게는 다음과 같다:
Figure 112015105321248-pct00109
스킴 2: 이미노에테르 1로의 전환.
방법 A는 중간체 1a (여기서 R 4' 는 Me임)의 합성에 의해 설명된다.
1-(2,4-디메톡시벤질)-5-에톡시-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피라진 1a의 합성
Figure 112015105321248-pct00110
스킴 3: 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-에톡시-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피라진 1a의 합성.
오븐-건조된 (115?) 소듐 카보네이트 (18.6 g, 98 mmol, 2.25 eq.)를 500　mL 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 둥근-바닥 플라스크를 아르곤으로 채운 후, 고무 격막으로 캡핑시켰다. 무수 DCM (250 mL)에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸피페라진-2-온 1.1a (20.6 g, 78 mmol, 1 eq.)의 용액을 첨가한 후, 일 부분으로 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (18.6g, 98 mmol, 1.25 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 희석한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 수성층을 DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 겔(EtOAc) 상에서 정제하여 황색 오일로서 원하는 생성물 1a를 수득하였다. 수율: 13.2 g, 58 %. LCMS: P = 93 %, 보유 시간 = 1.8 분, (M+H+H2O)+: 311;1H-NMR (CDCl3): δ 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J AB = 14.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J AB = 14.0 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 6.0 Hz, 3H).
I.3. 단계 2: 아실 히드라지드 2의 형성
방법 B: 아실 히드라지드2
방법 B는 아실 히드라지드 2를 합성하는데 이용된 공정으로, 상세하게는 다음과 같다:
Figure 112015105321248-pct00111
스킴 4: 아실 히드라지드 2의 합성
콘덴서가 장착된 둥근-바닥 플라스크에, 에스테르 2.2 (1 eq.)를 무수 EtOH에 용해하고, 실온으로부터의 온도 범위를 이용하여 환류하에 히드라진 수화물 (1.2 to 20 eq., 바람직하게는 1.5 내지 10 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT로 한 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 상용 DCM:MeOH (1:1)의 혼합물을 이용한 동시-증발을 수행하여 잔류 물을 제거하였다. 그 후, 잔류물을 재결정 및/또는 실리카 패드위에 침전 또는 정화하여 2를 수득하였다.
I.4. 단계 3: 트리아졸로피페라진 3를 유도하는 고리화탈수
방법 C:고리화탈수 및 아시도리시스
방법 C는 트리아졸로피페라진 3 를 합성하는데 이용된 공정으로, 상세하게는 다음과 같다:
Figure 112015105321248-pct00112
스킴 5: 트리아졸로피페라진 3을 유도하는 고리화탈수
단계 1 : 콘덴서가 장착된 둥근-바닥 플라스크에, 이미노에테르 1 (1 eq.)를 무수 MeOH에 용해하고, 일 부분에 2 (1 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류하에 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가져가고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정정하여 원하는 생성물 3.1을 수득하였다.
단계 2 : DCM을 포함하는 둥근-바닥 플라스크에 3.1 (1 eq.)을 첨가하였다. 그 후, TFA (5 내지 75 eq.)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 교반 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 그 후, DCM을 얻어진 잔류물에 첨가하였고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 2번 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하게 농축하여 조생성물 3을 얻었다. 조생성물 3은 추가적인 정제없이 다음 단계에 바로 사용할 수 있다.
일 구현예에서, 동등하게 사용된 대안적인 워크-업은 실온에서 교반하에 4 M HCl/디옥산 (20 eq.) 을 갖는 상기 얻어진 건조 잔류물의 처리를 포함한다. 5분 후, 침전을 돕기 위하여 Et2O 을 첨가한다. 이 침전물을 진공하에 여과하고, Et2O 로 세척하고, 고진공하에 건조하여 히드로클로라이드 염으로서 3을 수득한다.
또 다른 구현예에서, HCl를 단계 2 를 위해 사용할 수 있다: 1,4-디옥산 (3 내지 20 eq.) 내 HCl 4M 용액을 상용 iso-프로판올 또는 에탄올 내 3.1 (1 eq.)의 용액에 일 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 전환의 완성을 HPLC-MS (1 내지 10 시간)로 모니터링한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 추가적으로 얼음 배스에서 0℃로 냉각하였다. 그 후, Et2O를 첨가하였다. 15-30분 교반 후, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조하여 히드로클로라이드 염으로서 3을 수득하였다.
리마크: R 5' ≠ R5 = H인 경우, 직접적인 트리플루오로메틸화 또는 직접적인 디플루오로메틸화을 통한 트리플루오로- 또는 디플루오로메틸과 같은 그룹의 도입 (Ji Y. et al., PNAS, 2011, 108(35), 14411-14415; Fujiwara Y. et al., JACS, 2012, 134, 1494-1497)이 수행될 수 있다.
I.5. 단계 4: 아실화에 의한 최종 생성물 생성
방법 D: 아실화 및 키랄 HPLC 정제
방법 D는 라세믹 생성물 4의 합성 및 이를 정제하여 일반 화학식 I의 화합물 (R)-거울상 이성질체 4'를 얻는 공정이다:
Figure 112015105321248-pct00113
스킴 6: 아실화 및 키랄 HPLC 정제.
무수 DCM 내 조생성물 3 (1 eq.)의 용액에 실온에서 4.1 (1.17 to 1.3　eq.)을 첨가한 후, 15초 동안 N-메틸모르포린(1 eq. to 3.5 eq.)을 방울방울 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 30분 동안 교반하고, 밀크 현탁액을 1 M HCl 용액 내로 붓거나 DCM으로 직접 현탁하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모은 후, 선택적으로 NaOH, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 Et2O에 용해하고, 천천히 침전을 유도하기 위해 첨가하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공하에 건조하여 4를 수득하였다. 대안적으로, 잔류물을 침전 전에 실리카 겔 상에서 예비 정제하거나, 오직 실리카 겔 상에서만 정제하였다.
적용될 때, 그 때 치환기 R4＇는 R4로 변형될 수 있다. 이러한 변형의 일 실시예는 화합물 12의 합성에 의해 설명되고, 여기서 R 4 는 R4＇ = -CH2CO2알킬의 환원에 의해 얻어진 히드록시에틸 기이다.
무수 THF 내 4 (1 eq.)의 용액에 -40℃에서 LAH (1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5 내지 30분 동안 교반하고, 혼합물을 1 M NaOH 용액으로 ?칭하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 두 번 추출하였다. 유기상을 모으고, MgSO4 로 건조하고, 건조 증발시켰다. 그 때, 잔류물 4"를 실리카 겔 상에서 정제하였다.
화합물 4 또는 4"를 상기 언급된 방법에 따라 키랄 예비 HPLC로 정제하여 상응하는 키랄(R)-화합물 4'를 수득할 수 있다.
II. 키랄 합성
II.1. 키랄 합성을 위한 일반적인 반응 스킴
본 발명의 키랄 화합물을 스킴 7에 설명된 본 발명의 키랄 과정을 이용하여 합성할 수 있다.
Figure 112015105321248-pct00114
스킴 7: 본 발명의 키랄 화합물의 제조를 위한 일반적인 반응 스킴.
키랄 케토피페라진 B를 "PG" 보호기로 보호하여 PG-보호된 키랄 케토피페라진 C를 제조하였다. PG-보호된 키랄 케토피페라진 C를 Meerwein 시약 (Et3OBF4)을 이용하여 이미노에테르 D로 전환하였다. 아실 히드라지드 E 및 이미노에테르 D간의 축합 반응을 메탄올 내 가열 조건하에 수행하여 PG-보호된 피페라진 F를 제조한 후, 탈보호하여 화학식 G의 화합물을 수득하였다.
일 구현예에서, 보호기 PG가 DMB인 때, DMB 기 탈보호 단계 (F 내지 G)를 실온에서 DCM 내 TFA를 이용하여 수행하였고, 이어서, HCl과 TFA 염 교환 또는 고 pH에서 회복된 유리 피페라진 G를 추출하였다.
적용될 때, R5는 G'를 제공하는 G의 R5＇로부터 도입된다.
일반적으로 > 90% 거울상 이성질체 초과(키랄 HPLC)에서 적절한 산 클로라이드 H와 함께 G 또는 G'의 아실화에 의해 I 의 (R)-거울상 이성질체를 수득하였다. 적용될 때, I의 R4＇는 I'를 제공하는 R4를 수득하기 위해 변형된다.
적용될 때, I 또는 I'의 R5"는 각각 I" 또는 I"'를 제공하는 R5를 수득하기 위해 변형된다.
II.2. 단계 1: 케토피페라진 B의 보호
II.2.1. 보호된 케토피페라진 C 1 을 수득하기 위한 알릴로 케토피페라진 B의 보호
Figure 112015105321248-pct00115
스킴 8: B의 알릴 보호.
알릴 보호가 중간체 (R)-4-알릴-3-메틸피페라진-2-온의 합성에 의해 설명된다 (즉, 화합물 C 1 , 여기서 R 4' 는 Me이다).
상용 무수 THF (44 mL) 내 (R)-3-메틸피페라진-2-온 (0.5 g, 4.38 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (1.2 g, 8.76 mmol)를 첨가하였다. 그 때, 3-브로모프롭-1-엔 (0.41 mL, 4.82 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하에 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 그 때 잔류물을 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)으로 용해하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 분리하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 460 mg을 수득하였다. 1H-NMR 분석은 원하는 생성물이 명확하게 주 생성물임을 나타내었다. 조생성물을 다음 단계에 그대로 이용하였다.
LCMS: P > 90 %, 보유 시간 = 0.2 분, (M+H)+: 155. 1H-NMR (CDCl3): δ 6.2 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.3 (m, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.3 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.6 (m, 1H).
II.2.2. 보호된 케토피페라진 C 2 를 수득하기 위한 DPP로 케토피페라진 B의 보호
Figure 112015105321248-pct00116
스킴 9: B의 DPP 보호.
DPP 보호는 중간체 (R)-4-(디페닐포스포릴)-3-메틸피페라진-2-온 (즉, 화합물 C 2 , 여기서 R 4' 는 Me이다)의 합성에 의해 설명된다.
상용 무수 DCM (9 mL) 내 (R)-3-메틸피페라진-2-온 (0.5 g, 4.38 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 일 부분으로 디페닐포스피닉 클로라이드 (0.84 mL, 4.38 mmol)를 첨가하고, N-메틸모르포린 (1.2　mL, 8.76 mmol)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 72시간 동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 농축하고, 조 화합물을 실리카 겔 상(DCM/MeOH 99/1)에서 정제하여 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 0.54 g, 88 %. LCMS: P = 98 %, 보유 시간 = 2.0 분, (M+H)+: 315; 키랄 HPLC 보유 시간 = 26.7 분, ee = 99.4 %; 1H-NMR (CDCl3): δ7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 6H), 6.1 (bs, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 1.5 (m, 3H).
II.2.3. 보호된 케토피페라진 C 3 를 수득하기 위한 Boc로 케토피페라진 B의 보호
Figure 112015105321248-pct00117
스킴 10: B의 Boc 보호.
Boc 보호는 중간체 (R)-tert-부틸 2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (즉, 화합물 C 3 , 여기서 R 4' 는 Me이다)의 합성에 의해 설명된다.
상용 무수 DCM (10 mL) 내 (R)-3-메틸피페라진-2-온 (0.33 g, 2.87 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc2O (0.77 mL, 3.30 mmol)을 일 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해하고, HCl 0.5M (90 mL) 및 염수 (120 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 상(DCM/MeOH 99/1)에서 정제하여 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 0.45 g, 33 %. LCMS: P = 98 %, 보유 시간 = 1.9　분, (M+H)+: 215; 1H-NMR (CDCl3): δ6.3 (bs, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.4 (s, 9H).
II.2.4. 보호된 케토피페라진 C 4 를 수득하기 위한 SES로 케토피페라진 B의 보호
Figure 112015105321248-pct00118
스킴 11: B의 SES 보호.
SES 보호는 중간체 (R)-3-메틸-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)피페라진-2-온 (즉, 화합물 C 4 , 여기서 R 4' 는 Me이다)의 합성에 의해 설명된다.
상용 무수 DCM (4.5 mL) 내 (R)-3-메틸피페라진-2-온(0.25 g, 2.19 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기에서 2-(트리메틸실릴)에탄 술포닉 클로라이드(0.44 mL, 2.30 mmol)을 일 부분에 첨가하고, N-메틸모르포린 (0.45 mL g, 4.38 mmol)을 방울방울 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 그 때, 조 화합물을 실리카 겔 (DCM/MeOH 99/1)상에서 정제하여 무색 오일로서 원하는 화합물을 수득하였다. 수율: 0.08 g, 13 %. LCMS: P = 95 %, 보유 시간 = 2.1 분, (M+H)+: 279; 키랄 HPLC 보유 시간 = 7.2 분, ee = 99.6 %; 1H-NMR (CDCl3): δ6.1 (bs, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 1.6 (m, 3H), 1.0 (m, 2H), 0.1 (s, 9H).
II.3. 단계 2: 이미노에테르 D로의 전환
방법 E: 이미노에테르로의 전환
일반적 방법 E는 중간체 D의 합성에 이용된 공정이다.
Figure 112015105321248-pct00119
스킴 12: 이미노에테르 D로의 전환.
방법 E는 중간체 (R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-에톡시-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피라진 D 5 -1(즉, 화합물 D, 여기서 PG는 DMB이고 R 4' 는 Me이다)의 합성에 의해 설명된다. 상응하는 DMB-보호된 케토피페라진 C 5 는상용으로 이용될 수 있다.
오븐-건조된 (115℃) 소듐 카보네이트 (2.48 g, 23.40 mmol, 2.25 eq.)를 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 상기 둥근-바닥 플라스크를 아르곤으로 채운 후, 고무 격막으로 캡핑시켰다. 무수 DCM (35 mL) 내 (R)-4-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸피페라진-2-온 C-1 (2.75 g, 10.40 mmol, 1 eq.)의 용액을 첨가한 후, 갓 준비된 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (2.48 g, 13.05 mmol, 1.25 eq.)을 일 부분으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100　mL)로 희석한 후, 반응 혼합물을 실온에서 45분 내지 1시간 동안 추가로 교반하였다. 수성층을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3.1g의 황색 오일을 수득하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 겔 (EtOAc/MeOH: 99/1) 상에서 정제하여 담황색 오일인 원하는 생성물 D-1을 수득하였다. 수율: 1.44　g, 48 %. LCMS: P = 95 %, 보유 시간 = 1.8 분, (M+H2O+H)+: 311; 키랄 HPLC 보유 시간 = 12.3 분, ee > 97 %. 1 H-NMR (CDCl3): δ7.23 (d, J= 8.8, 1H), 6.48 (d, J= 8.8, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.86 (d, J AB = 14.0, 1H), 3.46 (d, J AB = 14.0, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8, 3H), 1.24 (t, J= 6.0, 3H).
반응 혼합물을 대안적으로 염수로 처리할 수 있다. 약 20분 교반한 후, 추가의 물 및 DCM을 첨가하여 상 분리를 유도하였다. 그 때, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 겔 상에서 정제하였다.
방법 E는 중간체 (R)-1-알릴-5-에톡시-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피라진 (즉, 화합물 D 1 여기서, PG는 알릴이고, R 4' 는 Me이다)의 합성에 의해 추가적으로 설명된다.
DCM (7.6 mL) 내 (R)-4-알릴-3-메틸피페라진-2-온 (0.35 g, 2.27 mmol, 1 eq.)의 용액에 0℃에서 소듐 카보네이트 (0.54 g, 5.11 mmol, 2.25 eq.)를 일 부분으로 첨가한 후, 상용 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (0.54 g, 2.84 mmol, 1.25 eq.)을 일 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 염수(10　mL)로 희석한 후, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 추가로 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가로 DCM (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 겔(EtOAc) 상에서 정제하여 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 0.19 g, 46 %. LCMS: P = 95 %, 보유 시간 = 1.5 분, (M+H)+: 183; 1H-NMR (CDCl3): δ5.9 (m, 1H), 5.2 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.3 (m, 6H).
하기 중간체를 또한 ad hoc시약으로부터 제조하였다:
(R)-(3-에톡시-2-메틸-5,6-디히드로피라진-1(2H)-일)디페닐포스핀 옥사이드, 수율: 44 %, LCMS: P = 98 %, 보유 시간 = 2.0 분, (M+H2O+H)+: 361; 키랄 HPLC 보유 시간 = 4.8 분, ee = 99.4 % ; 1H-NMR (CDCl3): δ7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 6H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 3H).
(R)-tert-부틸 3-에톡시-2-메틸-5,6-디히드로피라진-1(2H)-카르복실레이트, 수율: 68%, LCMS: P = 98 %, 보유 시간 = 1.8 분, (M+H2O+H)+: 261; 1H-NMR (CDCl3): δ4.3 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.2 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(R)-5-에톡시-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피라진, 수율: 68 %, LCMS: P = 70 %, 보유 시간 = 2.0 분, (M+H2O+H)+: 325; 키랄 HPLC 보유 시간 = 4.8 분, ee = 97.3 % ; 1 H-NMR (CDCl3): δ4.3 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.3 (m, 3H), 1.0 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
II.4. 단계 3: F 를 유도하는 고리화탈수
방법 F:고리화탈수
일반적인 방법 F는 키랄 트리아졸로피페라진 중간체 F.의 합성에 사용된 일반적인 공정이다.
Figure 112015105321248-pct00120
스킴 13: 아실 히드라지드 F의 형성.
콘덴서가 장착된 둥근-바닥 플라스크에서, 이미노-에테르 D (1 eq.) 를 무수 EtOH에 용해하고, E (1 eq.)를 일 부분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 6시간 내지 8 시간 범위의 기간 동안 55℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 교반하였다. 반응의 완성을 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 F를 수득하였다.
본 발명의 일 구현예에서, 조 화합물은 반응 혼합물의 냉각동안 침전된다. 이 경우에, 침전물을 MeOH에서 실온에서 약 5시간 동안 교반한 후, 여과하고, MeOH로 세척하고, 오븐 건조한다.
고리화탈수는 중간체 (R)-5-(7-알릴-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (즉, 화합물 F 1 , 여기서 PG는 알릴이고, R 4' 는 Me이고, X 1 는 N이고, X 2 는 S고, R 5' 는 메틸이다)의 합성에 의해 설명된다.
실온에서 (R)-1-알릴-5-에톡시-6-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피라진 (0.14 g, 0.77 mmol)에 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르보히드라자이드 (0.12 g, 0.77 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상용 무수 MeOH (0.77 mL)로 희석하여 완전히 용해시키고, 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다.
그 후, 용매를 감압(1-2 mbar)하에 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 조 잔류물을 DCM (10　mL)으로 용해한 후, 얻어진 유기상을 NaOH (1 M, 10 mL)로 세척하였다. 그 후, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압(1-2 mbar)하에 농축하여 황색 고체인 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 0.09 g, 42 %. LCMS: P = 95 %, 보유 시간 = 1.6 분, (M+H)+: 277; 키랄 HPLC 보유 시간 = 21.6 분, ee = 98.9 % ; 1H-NMR (CDCl3): δ5.9 (m, 1H), 5.3 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (m, 3H).
하기 중간체를 또한 ad hoc시약으로부터 제조하였다:
(R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)디페닐포스핀 옥사이드, 수율: 31 % (반응 시간: 48 시간 및 실리카 겔 정제 (EtOAc)). LCMS: P = 96 %, 보유 시간 = 2.2 분, (M+H)+: 437; 키랄 HPLC 보유 시간 = 7.5 분, ee = 98.3 %; 1H-NMR (CDCl3): δ7.9 (m, 4H), 7.5 (m, 6H), 4.9 (m, 1H), 4.8 (dd, J = 3.1, 13.6 Hz, 1H), 4.3 (dt, J = 4.9, 12.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(R)-tert-부틸 8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트, 수율: 83% (반응 시간: 48 시간). LCMS: P = 97 %, 보유 시간 = 2.3 분, (M+H)+: 337; 키랄 HPLC 보유 시간 = 19.4 분, ee = 95.1 %; 1H-NMR (CDCl3): δ5.7 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.5 (s, 9H).
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸, 수율: 28 % (반응 시간: 48 시간). LCMS: P = 40 %, 보유 시간 = 2.5 분, (M+H)+: 401; 키랄 HPLC 보유 시간 = 7.1 분, ee = 92.4 %; 1H-NMR (CDCl3): δ4.9 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 3H), 1.0 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
II.5. 단계 4: PG-탈보호
상기 보호기 (PG)의 탈보호 방법은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis"에서 참조할 수 있다:
- 알릴: 제4판의 p. 806;
- DPP: 제4판의 p. 844;
- Boc: 제4판의 p. 725;
- SES: 제4판의 p. 854.
방법 G: DMB 탈보호-TFA/DCM
Figure 112015105321248-pct00121
스킴 14: DMB 탈보호.
DMB 탈보호는 TFA를 이용하여 수행할 수 있다.
조 또는 침전된 F를 사용한 경우 (실리카 겔 상에 정제된 F와는 반대로), 하기에 따른 탈보호에 앞서 사전-세척을 수행하였다: F를 DCM에 용해시키고, 선택적으로 1M NaOH로 세척하여 남아있는 E를 제거하였다. 그 때, 상기 DCM 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다.
F를 DCM으로 희석하고, TFA (7.6 eq.)를 F의 DCM 용액에 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 내지 2시간 30 동안 교반하였다. 탈보호의 완성을 HPLC로 모니터링하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 DCM으로 세척하였다. 여액 층을 분리하였다. 4M NaOH 를 첨가하여 수성층의 pH를 12-13으로 조정하였다. 그 때, 소듐 클로라이드를 첨가하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. G를 포함하는 상기 DCM 추출물을 농축하고, 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
II.6. 트리아졸로피페라진 G에서 R 5 로의 R 5' 의 선택적 전환
Figure 112015105321248-pct00122
스킴 15: G'를 유도하는 트리아졸로피페라진 G에서 R 5 로의 R 5' 의 선택적 전환 .
적용될 때, 치환기 R5 는 R5'(특히 R5' = H)로부터 도입될 수 있다. 이러한 변형의 일 실시예는 R 5 가 트리플루오로메틸인 때 중간체 G' 합성에 의해 설명된다.
DCM/물 (3/1) 내 G (1 eq.)의 용액에 소듐 트리플루오로메탄술포네이트 (3 eq.) 및 2-히드로페록시-2-메틸프로판 (5 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하지 않고, 실온에서 유지하였다. HPLC-MS에 의해 전환을 모니터링하고, 필요할 경우 각 시약의 추가량을 첨가할 수 있다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석하고, 4 M NaOH 포화 용액으로 ?칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하거나, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
이러한 변형의 추가적 실시예가 중간체 G'의 합성에 의해 설멸되고, 여기서 R 5 는 디플루오로메틸이다:
DCM (5 mL) 및 물 (2　mL) 내 G (R5' = H) (R)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 (0.29 g, 1.13 mmol) 및 비스(디플루오로메틸술포닐옥시)징 (0.67 g, 2.26 mmol)의 현탁액에 TFA (0.09 mL, 1.13 mmol)를 첨가한 후, 격렬한 교반과 함께 2-히드로페록시-2-메틸프로판 (0.77 mL, 5.64 mmol)을 천천히 첨가하였다.
전환이 더 이상 증가하지 않을 ? (HPLC-MS 모니터링), 비스(디플루오로메틸술포닐옥시)징 및 2-히드로페록시-2-메틸프로판을 격렬한 교반과 함께 실온에서 첨가하였다 (3회 더 추가, 각각 (1.001 g, 3.39 mmol) 및 (0.773 mL, 5.64 mmol)).
총 4일 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 버블링이 관찰되지 않을 ?까지 조심스럽게 NaHCO3 포화 용액 (30 mL) 및 NaHCO3 고체로 ?칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패트 상에 여과하고, 여액의 상을 분리하였다. 수성상을 다시 셀라이트 패트 상에 여과한 후, 여액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그 후, 조 화합물을 실리카 상 (DCM/MeOH 99/1)에서 정제하여 무색 오일인 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 0.03 g, 10 %. LCMS: P = 97 %, 보유 시간 = 1.8 분, (M+H)+: 273; 1H-NMR (CDCl3): δ6.8 (t, JH-F = 53.5 Hz, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 1.7 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-113.5 (dd, J = 3.2, 53.5 Hz, 2F).
II.7. 단계 5: 생성물 I를 유도하는 아실화
방법 H: 아실화 NMM/DCM
일반적인 방법 H는 본발명의 화학식 I의 (R)-거울상 이성질체의 합성에 사용된 일반적인 공정이다.
Figure 112015105321248-pct00123
스킴 16: 아실화.
무수 DCM 내 조 G 또는 G'(1 eq.)의 용액에 0℃에서 H (1.3 eq.)를 첨가하고, 15초 동안 N-메틸모르포린 (2.2 eq.)을 방울방울 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 밀크 현탁액을 1 M HCl 내로 부었다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 모으고, 1 M NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 건조 증발시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 ( R )-I를 수득하였다.
%ee의 측정은 검출할 수 없는 라세미화가 산분해 탈보호 및 N-아실화 단계동안 발생함을 확인시켰다.
방법 I: 아실화 - 이상성 조건
대안적으로, 반응은 이상성 조건에서 수행될 수 있다.
이 경우에, 포화 탄산수소나트륨 용액을 실온에서 G 또는 G'(1 eq.)의 DCM 슬러리에 첨가하였다. H (1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 20분 내지 하룻밤 동안의 기간동안 교반하였다. 반응의 완성을 HPLC로 모니터링하였다. 층을 분리하고, DCM 상을 물로 세척하였다. DCM 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, DCM으로 필터 케이크를 세척하였다. 그 후, DCM 추출물을 농축하였다. TBME를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, TBME로 세척하고, 건조시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마트그래피로 정제하거나, 결정화하였다.
%ee의 측정은 검출할 수 없는 라세미화가 산분해 탈보호 및 N-아실화 단계동안 발생함을 확인시켰다.
적용될 때, 그 때 치환기 R4'는 R4로 변형될 수 있다 (라세믹 합성 참조).
II.8. I/I'로부터 생성물 I"/I"'을 유도하는 선택적 추가적 변형
화합물 45: 화합물 I/I'로부터, 여기서 R 5 " = 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸, 잘 알려진 알콕시의 tert-부틸암모늄 플루오라이드 TBDPS 탈보호가 적용된 후, 후자 알코올의 DAST 불소화를 수행하여 라세믹 화합물 45를 유도하였다. 양 입체이성질체는 예비 HPLC 상에서 정제하여 분리함으로써 45-1 및 45-2를 수득할 수 있다.
화합물 43: 화합물 I/I'로부터, 여기서 R 5" = 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸, 잘 알려진 알콕시의 tert-부틸암모늄 플루오라이드 TBDPS 탈보호가 적용된 후, Dess-Martin 산화를 수행하고, 후자 케톤의 DAST 불소화를 수행하여 화합물 43을 유도하였다.
III. 화학적 특성
화합물 1: HPLC-MS: tR = 4.1 분, (M+H)+ = 409; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.0; 1H-NMR (CDCl3): d 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 2: HPLC-MS: tR = 3.8 분, (M+H)+ = 373; 키랄 HPLC (방법 A): %ee = 98.0; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.1 (q, 2H), 1.8 (d, 3H), 1.4 (t, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -98.5.
화합물 3: HPLC-MS: tR = 3.8 분, (M+H)+ = 375; 키랄 HPLC (방법 C): %ee > 99.8; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 4H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 4: HPLC-MS: tR = 3.9 분, (M+H)+ = 393; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.0; 1H-NMR (CDCl3): d 7.6 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -98.4.
화합물 5: HPLC-MS: tR = 3.4 분, (M+H)+ = 359; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.0; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -98.4.
화합물 6: HPLC-MS: tR = 3.8 분, (M+H)+ = 393; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.5; 1H-NMR (CDCl3): d 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 5.7 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -96.2.
화합물 7: HPLC-MS: tR = 3.8 분, (M+H)+ = 395; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 98.9; 1H-NMR (CDCl3): d 7.1 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -75.8.
화합물 8: HPLC-MS: tR = 3.7 분, (M+H)+ = 395; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.0; 1H-NMR (CDCl3): d 7.1 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 5.3-5.0 (m, 2H), 4.3-3.6 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -49.4, -72.0, -77.4.
화합물 9: HPLC-MS: tR = 3.6 분, (M+H)+ = 377; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.4; 1H-NMR (CDCl3): d 7.3 (m, 3H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -72.1, -74.4.
화합물 10: HPLC-MS: tR = 4.0 분, (M+H)+ = 413; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.0; 1H-NMR (CDCl3): d 7.2 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 5.2-5.0 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.9-3.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -54.2, -56.3, -67.1, -72.8.
화합물 11: HPLC-MS: tR = 3.2 분, (M+H)+ = 389; 키랄 HPLC (방법 A): %ee > 99.8; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H); 19F-NMR (CDCl3): d -97.9.
화합물 12: 화합물 11의 라세미체다.
화합물 13: HPLC-MS: tR = 4.1 분, (M+H)+ = 357; 키랄 HPLC (방법 B): %ee = 98.7; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.8 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.9 (q, 2H), 1.8 (d, 3H), 1.4 (t, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -98.7.
화합물 14: 화합물 5 의 라세미체다.
화합물 15: HPLC-MS: tR = 3.4 분, (M+H)+ = 359; 키랄 HPLC (방법 B): %ee > 99.8; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -96.2.
화합물 16: HPLC-MS: tR = 3.7 분, (M+H)+ = 375; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5-7.3 (m, 4H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 17: HPLC-MS: tR = 3.6 분, (M+H)+ = 377; 1H-NMR (CDCl3): d 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.8 (s, 3H), 1.8 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -101.2.
화합물 18: HPLC-MS: tR = 3.5 분, (M+H)+ = 377; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 5.2-4.9 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.0-3.7 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -95.7, -102.5.
화합물 19: HPLC-MS: tR = 3.6 분, (M+H)+ = 355; 1H-NMR (CDCl3): d 7.4 (m, 4H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 20: HPLC-MS: tR = 3.3 분, (M+H)+ = 341; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 96.8; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 5H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 21: HPLC-MS: tR = 4.0 분, (M+H)+ = 409; 1H-NMR (CDCl3): d 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -60.1.
화합물 22: HPLC-MS: tR = 3.7 분, (M+H)+ = 373; 키랄 HPLC (방법 B): %ee > 99.7;1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.1 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -98.4.
화합물 23: 화합물 22 의 라세미체다.
화합물 24: HPLC-MS: tR = 4.0 분, (M+H)+ = 387; 키랄 HPLC (방법 D): %ee = 95.5; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.0 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -98.2.
화합물 25: HPLC-MS: tR = 3.5 분, (M+H)+ = 389; 1H-NMR (CDCl3): d 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d -76.3.
화합물 26: HPLC-MS: tR = 3.5 분, (M+H)+ = 355; 1H-NMR (CDCl3): d 7.4-7.2 (m, 4H), 6.3 (m, 1H), 5.3-4.8 (m, 2H), 4.3-3.8 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.7 (2s, 3H), 2.3 (s, 3H).1.7 (2s, 3H).
화합물 27: HPLC-MS: tR = 3.4 분, (M+H)+ = 371; 1H-NMR (CDCl3): d7.4 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 28: HPLC-MS: tR = 3.1 분, (M+H)+ = 343; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 96.1; 1H-NMR (CDCl3): d7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.5 (td, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.7 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d-98.3.
화합물 29: HPLC-MS: tR = 3.2 분, (M+H)+ = 366; 키랄 HPLC (방법 B): %ee = 99.0; 1H-NMR (CDCl3): d 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.7 (s, 3H), 1.7 (d, 3H).
화합물 30: HPLC-MS: tR = 4.9 분, (M+H)+ = 421; 키랄 HPLC (방법 A): %ee = 98.2; 1H-NMR (CDCl3): d7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 4.8 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 2.9 (q, 2H), 1.8 (d, 3H), 1.4 (t, 3H).
화합물 31: 화합물 10 의 라세미체다.
화합물 32: 화합물 9 의 라세미체다.
화합물 33: 화합물 8 의 라세미체다.
화합물 34: 화합물 7 의 라세미체다.
화합물 35: 화합물 6 의 라세미체다.
화합물 36: 화합물 4 의 라세미체다.
화합물 37: 화합물 3 의 라세미체다.
화합물 38: 화합물 1 의 라세미체다.
화합물 39: 화합물 2 의 라세미체다.
화합물 40: 화합물 13 의 라세미체다.
화합물 41: HPLC-MS: tR = 4.8 분, (M+H)+ = 413; 키랄 HPLC (방법 B): %ee = 99.7; 1H-NMR (CDCl3): d7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 3.6 (td, 1H), 1.8 (d, 3H); 19F-NMR (CDCl3): d-62.9, -98.7.
화합물 42: HPLC-MS: tR = 4.3 분, (M+H)+ = 395; 키랄 HPLC (방법 B): %ee = 97.4; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (t, JH-F = 53.5 Hz, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (dd, J = 3.1, 13.6 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), ), 4.3 (dt, J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 1.8 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-105.2 (s, 1F), -113.4 (dd, J = 9.6, 53.4 Hz, 2F).
화합물 43: HPLC-MS: tR = 4.4 분, (M+H)+ = 393; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 96.3; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 4.8 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (dt, J = 4.2, 12.7 Hz, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.2 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.8 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-88.3 (q, J = 18.3 Hz, 2F), -105.0 (s, 1F).
화합물 44: HPLC-MS: tR = 4.4 분, (M+H)+ = 411; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 98.6; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.8 (dd, J = 3.5, 13.6 Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (dt, J = 4.0, 12.2 Hz, 1H), 3.7 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 3.6 (m, 1H), 1.8 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-61.1 (t, J = 9.6 Hz, 1F), -105.0 (s, 1F).
화합물 45: HPLC-MS: tR = 4.4 분, (M+H)+ = 375; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 98.5; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 1.9 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.8 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-105.0 (s, 1F), -175.0 (m, 1F).
화합물 45-1: HPLC-MS: tR = 4.4 분, (M+H)+ = 375; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 99.2; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 1.9 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.8 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-105.0 (s, 1F), -175.0 (m, 1F).
화합물 45-2: HPLC-MS: tR = 4.4 분, (M+H)+ = 375; 키랄 HPLC (방법 C): %ee = 91.7; 1H-NMR (CDCl3): d 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 1.9 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.8 (m, 3H); 19F-NMR (CDCl3): δ-105.0 (s, 1F), -175.0 (m, 1F).
* * *
생물학적 실시예
기능 분석
인간 NK-3 수용체를 이용한 에쿼린(Aequorin) 분석
세포내 칼슘 수준의 변화는 G 단백질-커플링된 수용체 활성의 지시자로서 인정된 것이다. NKA-매개된 NK-3수용체 활성화를 저해하는 본 발명의 화합물의 효능을 시험관내 에쿼린 기능 분석으로 분석하였다. 인간 NK3 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 재조합 세포 및 광단백질 아포에쿼린을 인코딩하는 구조물을 이 분석에 사용하였다. 보조인자(cofactor)인 코엘렌테라진(coelenterazine)의 존재 하에, 아포에쿼린은 측정가능하게 발광하는데, 이 발광 정도는 세포내(세포질) 유리 칼슘량에 비례한다.
길항제 검사
본 발명의 화합물들의 길항제 활성을 이들 화합물(다양한 농도)과 세포를 함께 예비-인큐베이션(3분) 후, EC80 (3 nM)와 동등한 최종 농도로 레퍼런스 작동자(NKA)를 첨가하여 후속되는 90초 기간에 걸친 발광(FDSS 6000 Hamamatsu) 정도를 기록함으로써 측정한다. 판독기 소프트웨어를 이용하여 발광 강도를 통합한다. 화합물의 길항제 활성을 뉴로키닌 A의 첨가에 응답한 발광의 농도-의존 억제에 기초하여 측정한다.
본 발명의 화합물들에 대해 얻어진 억제 곡선 및 레퍼런스 작동자 응답을 50% 억제하는 화합물들의 농도 (IC50)를 구하였다 (결과는 하기 표 2의 결과 참조). 표 2에 나타난 IC50 값들은 본 발명의 화합물이 강력한 NK-3 길항제 화합물임을 가리킨다.
경쟁적 결합 분석
인간 NK-3 수용체에 대한 본 발명의 화합물들의 친화도를 농도-의존 방법에서 잘 특징화된 NK-3 방사능리간드를 경쟁적으로 및 가역적으로 대체하는 능력을 측정함으로써 구하였다.
인간 NK-3 수용체를 이용한 3 H-SB222200 결합 경쟁 분석
NK-3 수용체 선택적 길항제 3H -SB222200의 결합을 저해하는 본 발명의 화합물들의 능력을 시험관내 방사능 리간드 결합 분석법에 의해 평가하였다. 인간 NK3 수용체를 안정적으로 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 재조합 세포로부터 막을 준비하였다. pH 7.4의 완충액 중에 HEPES 25mM/ NaCl 0.1M/CaCl2 1mM/MgCl2 5Mm/ BSA 0.5%/ 사포닌 10㎍/ml 완충액 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물들과 함께, 막을 5nM 3H -SB222200(ARC)와 함께 인큐베이션하였다. 여과 후 TopCount-NXT 판독기 (Packard)를 이용하여 막 결합 방사능활성을 정량화함으로써, 수용체에 결합된3H-SB222200의 양을 구하였다. 본 발명의 화합물들에 대하여 경쟁 곡선을 얻고 결합된 방사능리간드의50%를 대체하는 농도(IC50)를 선형회귀 분석법으로 구한 다음 겉보기 억제 상수(Ki)값을 다음 방정식에 따라 구하였다: Ki = IC50/(1+[L]/Kd) (여기서 [L]은 유리 방사능리간드의 농도이고 Kd는 포화 결합 실험으로부터 유도된, 수용체에서의 그의 해리 상수이다 (Cheng 및 Prusoff, 1973)) (하기 표 2의 결과 참조).
표 2에 본 발명의 화합물들의 3H-SB222200 결합 경쟁 분석을 이용하여 얻어진 생물학적 결과를 나타내었다. 이들 결과는 본 발명의 화합물들이 인간 NK-3 수용체에 대하여 강력한 친화도를 나타냄을 가리킨다.
Cpd n° 기능 분석: 인간 NK-3 수용체를 이용한 에쿼린 분석
hNK-3-AEQ(길항제 IC50, nM)		 인간 NK-3 수용체를 이용한 경쟁적 결합 분석
hNK-3 (Ki, nM)
1 16 11
2 12 15
3 32 19
4 19 20
5 18 23
6 30 24
7 30 26
8 33 26
9 21 30
10 56 31
11 73 32
12 170 59
13 44 40
14 57 42
15 50 45
16 71 49
17 50 51
18 87 54
19 110 56
20 93 60
21 150 63
22 130 69
23 220 150
24 120 78
25 110 85
26 74 88
27 220 100
28 160 110
29 170 150
30 5 7
31 64 70
32 44 59
33 120 89
34 62 38
35 54 73
36 58 43
37 52 41
38 34 26
39 32 28
40 130 83
41 7 11
42 39 48
43 136 59
44 204 45
45 244 101
45-1 285 100
45-2 148 83
선택성 분석
본 발명의 화합물의 선택성을 다른 인간 NK 수용체, 즉, NK-1 및 NK2 수용체에 대하여 구하였다.
인간 NK-1
NK1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 인간 NK1 수용체를 발현하는 CHO 재조합 세포에서 평가하였다. 막 현탁액을 이들 세포로부터 준비하였다. 다음의 방사능리간드: [3H] 물질 P (PerkinElmer Cat#NET111520)를 이 분석에 이용하였다. 결합 분석을 pH 7.4의 50 mM Tris / 5 mM MnCl2 / 150 mM NaCl / 0.1% BSA에서 수행하였다. 결합 분석은 25 ㎕의 막 현탁액 (96 웰 플레이트 중 약 5 ㎍의 단백질/웰), 50 ㎕의 화합물 또는 레퍼런스 리간드 (물질 P) (농도를 증가시키면서) (분석 완충액 중에 희석시킴) 및 2nM [3H] 물질 P로 구성되었다. 플레이트를 25℃ 수조에서 60분간 인큐베이션시킨 다음 여과 유닛 (Perkin Elmer)을 이용, GF/C 필터(실온에서 2시간 동인 0.5% PEI 중에 미리 침지시킨 Perkin Elmer, 6005174)를 이용하여 여과시켰다. 필터에 유지된 방사능을 TopCount-NXT 판독기 (Packard)를 이용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대하여 얻어진 경쟁 곡선과 결합된 방사능리간드의 50%를 탈리시키는 화합물의 농도 (IC50)를 측정한 다음 겉보기 억제 상수Ki 값을 다음 방정식에 따라 구하였다: Ki = IC50/(1+[L]/KD), 여기서 [L]은 방사능리간드의 농도이고 KD는 포화 결합 실험으로부터 유도된, 수용체에서의 해리 상수이다 (Cheng 및 Prusoff, 1973).
인간 NK-2
NK-2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 인간 NK2 수용체를 발현하는 CHO 재조합 세포에서 평가하였다. 막 현탁액을 이들 세포로부터 준비하였다. 다음의 방사능리간드: [125I]-뉴로키닌 A (PerkinElmer Cat#NET252)를 이 분석에 이용하였다. 결합 분석을 pH 7.4의 25 mM HEPES / 1 mM CaCl2 / 5 mM MgCl2/ 0.5% BSA / 10㎍/ml 사포닌에서 수행하였다. 결합 분석은 25 ㎕의 막 현탁액 (96 웰 플레이트 중 약 5 ㎍의 단백질/웰), 50 ㎕의 화합물 또는 레퍼런스 리간드 (물질 P) (농도를 증가시키면서) (분석 완충액 중에 희석시킴) 및 2nM [3H] 물질 P로 구성되었다. 플레이트를 25℃ 수조에서 60분간 인큐베이션시킨 다음 여과 유닛 (Perkin Elmer)을 이용, GF/C 필터(실온에서 2시간 동인 0.5% PEI 중에 미리 침지시킨 Perkin Elmer, 6005174)를 이용하여 여과시켰다. 필터에 유지된 방사능을 TopCount-NXT 판독기 (Packard)를 이용하여 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대하여 얻어진 경쟁 곡선과 결합된 방사능리간드의 50%를 탈리시키는 화합물의 농도 (IC50)를 측정한 다음 겉보기 억제 상수Ki 값을 다음 방정식에 따라 구하였다: Ki = IC50/(1+[L]/KD), 여기서 [L]은 방사능리간드의 농도이고 KD는 포화 결합 실험으로부터 유도된, 수용체에서의 해리 상수이다 (Cheng 및 Prusoff, 1973).
상기 NK-1 및 NK-2와 관련한 분석에서 시험된 본 발명의 화합물들은 인간 NK-1 및 인간 NK-2 수용체에서 낮은 친화성을 나타내었다: 인간 NK-3 수용체에 비해 Ki가 200배 이상 쉬프트되었다 (표 3). 따라서, 본 발명의 화합물은 NK-1 및 NK-2 수용체에 대해 선택적인 것으로 나타났다.
Cpd n° hNK-3 (K i , nM) hNK-1 (K i , nM) hNK-2 (K i , nM)
1 11 10300 7500
2 15 23800 >30000
3 19 >30000 >30000
4 20 19900 23000
5 23 >30000 >30000
6 24 22100 25000
7 26 >30000 36000
8 26 >30000 >30000
9 30 >30000 >30000
10 31 >30000 49000
11 32 22000 >30000
12 59 NA NA
13 40 >30000 >30000
14 42 >30000 >30000
15 45 >30000 >30000
16 49 >30000 37000
17 51 >30000 >30000
18 54 >30000 >30000
19 56 >30000 >30000
20 60 >30000 >30000
21 63 >30000 >30000
22 69 >30000 >30000
23 150 NA NA
24 78 >30000 >30000
25 85 >30000 >30000
26 88 >30000 >30000
27 100 >30000 >30000
28 110 >30000 >30000
29 150 >30000 >30000
30 7 40000 32000
31 70 >30000 >30000
32 59 >30000 >30000
33 89 >30000 >30000
34 38 >30000 >30000
35 73 >30000 30000
36 43 >30000 36000
37 41 32000 >30000
38 26 21000 28000
39 28 >30000 >30000
40 83 >30000 >30000
41 11 NA NA
42 48 >30000 >30000
43 59 >30000 >30000
44 45 >30000 >30000
45 101 >30000 >30000
45-1 100 >30000 >30000
45-2 83 >30000 >30000
NA: not available
hERG 억제 분석
인간 Ether-a-go-go 관련 유전자 (hERG)는 심장 재분극과 연관된, 심장에서의 내향정류전압 게이트된 칼륨 채널(IKr)을 인코딩한다. IKr 전류 억제(current inhibition)는 부정맥 위험성 증가와 연관된 현상인, 심장 활동 전위를 연장시키는 것으로 알려져 있다. IKr 전류 억제는 약물-유도된 QT 연장의 알려진 케이스의 방대한 대다수를 잘 설명해준다. 다수의 약물들이 이러한 심장 효과로 인해 임상시험 후반 단계에서 탈락하였으므로, 약물 발견에 있어서 조기에 억제제를 동정하는 것이 중요하다.
hERG 억제 연구는 인간 ether-a-go-go-관련 유전자 (hERG)를 이용한, 안정적으로 트랜스펙트된 HEK 293 세포에서 노목식(normoxic) 조건 하에 생성된 칼륨-선택적 IKr 전류에 미치는 본 발명 화합물들의 시험관내 효과를 정량하는 것을 목적으로 한다.
전압 펄스 동안 유도된 전세포 전류(수동 팻치-클램프레 의해 얻어짐)를 베이스라인 조건에 기록하고 테스트 화합물들을 적용하였다 (5분간 노출). 테스트 화합물들의 농도 (0.3μM; 3μM; 10μM; 30μM)는 전임상 모델에서 예상 효능 투여량 농도를 초과하는 것으로 믿어지는 범위를 반영한다.
적용된 펄스 프로토콜은 다음과 같이 설명된다: 유지 전위(holding potential: 매 3초마다)를 1초 동안 -80 mV로부터 최대값 +40 mV까지, -40 mV로부터 출발하여 +10 mV씩 8번 증분시켰다. 이들 각각의 증분 단계 후, 막 전위가 1초 동안 -55 mV로 되돌아왔으며 최종적으로 1초 동안 -80 mV으로 재분극되었다.
기록된 전류 밀도를 베이스라인 조건에 대하여 정규화하고 테스트 화합물이 없는 조건 하에서의 실험 설계를 이용하여, 용매 효과와 시간-의존성 전류 런다운에 대하여 보정하였다.
화합물들에 대한 억제 곡선을 구하고 베이스라인 조건에서 측정된 전류 밀도의 50%를 감소시킨 농도(IC50)를 구하였다. IC50 값이 10 μM를 상회하는 모든 화합물들은 hERG 채널의 강력한 억제제가 아닌 것으로 여겨지는 반면, IC50 값이 1μM 미만인 화합물들은 강력한 hERG 채널 억제제인 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물들은 hERG 억제 분석에서 다음 표 4에 수록된 바와 같은 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
혈장 단백질 결합의 결정
화합물/약물의 약동학적 및 약력학적 특성은 크게 혈장 또는 혈청 단백질에서 화학물질의 가역적 결합의 작용이다. 일반적으로 약물의 결합되지 않은 또는 "유리 분획"은 세포막에 걸쳐 확산 또는 전송을 위해 또는 약리학적/독성학적 대상과의 상호작용을 위해 사용될 수 있다. 결과적으로, 화합물의 혈장 단백질 결합(PPB)의 정도는 그것의 분포 및 제거뿐 만 아니라 동작에 영향을 미친다.
화합물의 혈장 단백질 결합(PPB)의 결정은 혈장 내 결합되지 않은 약물 분획의 신뢰할 만한 제거를 위한 승인 및 표준 방법인, 평형 투석에 의해 가능하다. RED(급 평형 투석, Rapid Equilibrium Dialysis) 장치 삽입은 투석 막(MWCO ~8,000)의 O-링-밀봉된 수직 실린더에 의해 분리된 두 개의 병렬 챔버로 구성된다. 약물 (5 ㎛ 또는 알려진, 효과적인 투여량에 상응하는 혈액 농도)을 포함하는 혈장을 하나의 챔버에 첨가하고, 완충용액을 두 번째 챔버에 첨가한다. 진탕하에 37℃에서 4시간 인큐베이션 후, 분취량을 각 챔버로부터 제거하고, 유리 및 결합된 약물 모두를 결정하는 LC-MS/MS 방법에 의해 분석하였다.
표 4에 제공된 백분율은 혈장 단백질에 결합된 약물의 분획의 본 발명의 화합물을 나타낸다.
상기 "유리 분획"은 100% - % rPPB(즉, 표 4에 공개된, 결합되지 않아서 생물학적 표적과 결합하고, 약리 활성을 유도할 수 있는 약물 농도에 상응하는 상보 백분율) 로서 계산될 수 있다.
Cpd n° 노출
(%rPPB) 		CardioSafety
(hERG IC 50 , ㎛)
1 67 42
2 47 32
3 42 66
4 40 70
5 22 70
6 53 45
7 26 70
8 29 70
9 22 70
10 30 70
11 24 50
12 20 NA
13 37 70
14 21 NA
15 20 70
16 36 70
17 24 46
18 23 70
19 51 NA
20 26 50
21 38 45
22 27 70
23 34 NA
24 48 61
25 19 NA
26 19 NA
27 24 70
28 12 NA
29 10 59
30 94 32
31 31 NA
32 25 NA
33 29 NA
34 24 NA
35 52 NA
36 60 NA
37 53 NA
38 76 NA
39 43 NA
40 24 NA
41 55 NA
42 16 NA
43 47 NA
44 31 NA
45 31 NA
45-1 27 NA
45-2 33 NA
NA: not available
래트에 있어서의 화합물 활성을 평가하기 위한 생체내 분석 (경구 투여)
황체화 호르몬 (LH)의 순환 농도에 미치는 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위한 거세된 수컷 래트 모델
황체화 호르몬 (LH) 분비를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 영향을 하기 생물학적 연구를 이용하여 결정하였다.
인간 및 설치류에 있어서, 거세는, 더 고도화되고, 지속적인 GnRH 시그널링 및 그에 따른 순환 LH의 상승을 일으키기 위한 이전부터 익히 수행되어온 방법이다. 따라서, 이 거세된 래트 모델은 GnRH 시그널링 경로의 시험 화합물 억제의 마커로서 LH 억제의 측정을 위한 넓은 인덱스를 제공하는데 사용된다.
거세된 성숙한 수컷의 스프라그-다울리 (SD)종의 래트 (150-175 g,)를 Janvier (St Berthevin, France)로부터 구매하였다. 모든 동물들을 온도가 조절되는 (22 ± 2℃) 및 50± 5% 상대습도의 방에서 12 시간 명주기/12시간 암주기(오후 6시에 라이트 오프) 조건 하에 케이지 당 2마리를 키웠다. 이 동물들을 연구 전 3주간의 수술후 회복기간을 거치도록 하였다. 동물들을 매일 매일 관찰 및 처리하였다. 표준 다이어트 및 수도물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 동물 케이지 들것을 일주일에 1회 바꾸었다. 연구하는 날에는, 동물들을 실험 개시 1시간 전의 기간 동안 진행실에 순응시켰다.
본 발명의 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로우스로 조성하였다.
기초 샘플링 후 (T0), 본 발명의 화합물의 단일 투여량 또는 비히클을 래트에게 정맥 투여하였다. 혈액 시료를 여러 시점에서 투여 후(45, 90, 150, 300 및 420 분) 수집하였다. 혈액 시료를 꼬리정맥 출혈을 통해 수득하고 이를 EDTA-함유 시험관에 넣고 즉시 원심분리하였다. 혈장 시료를 모으고 이를 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 혈청 LH 수준을 RIAZEN_Rat LH, 제넨테크 (Liege, Belgium)로부터의 방사능면역 키트를 이용하여 측정하였다. 베이스라인은 초기 기초 혈액 시료로서 정의하였다.
전술한 거세된 수컷 래트 모델에서 테스트한 경우, 본 발명의 화합물 n°1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 13, 20 및 30은 순환 LH 수준을 억제하였다 (30 mg/kg과 동일하거나 그 미만의 복용량에서, 통계적 유의, p<0.05).
생식선이 온존된 다 자란 수컷 래트에서 혈장 테스토스테론에 대한 본 발명의 화합물의 영향
본 연구는 SD 생식선이 온존된 다 자란 수컷 래트에 3 mg/kg 경구 투여를 따르는 테스토스테론 순환 수준에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 평가하기 위해 고안되었다.
간략하게 본 연구에서 사용된 실험 방법은 하기와 같다:
경정맥 관삽입술을 갖는 민첩하지 않은 래트의 두 집단 (숫컷, 스프라그-다울리, 200 내지 225g; n = 4 래트 /군)에 3 mg/kg의 본 발명의 화합물을 단일 경구 투여를 통해 투여하였다.대조군은 비히클을 투여하였다. 본 발명의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스와 함께 발열물질이 없는 물의 투여 제형으로 제조하였다. 혈액 시료를 항응고제로 EDTA-3K를 이용한 미리 정해진 간격으로 경정맥에 이식된 카테터를 통해 수집하였다. 시료를 냉각하고, 빠르게 원심분리 처리하여 상응하는 혈장 시료를 얻었다. 테스토스테론 호르몬 수치를 투여 전 5분(기저 시간), 및 투여 후 45, 90, 150, 300, 480 분 및 24 시간에서 모든 그룹에 대해 수집된 혈장 시료에 대해 수행하고 RIA에 의해 결정하였다.
생식선이 온존된 다 자란 수컷 래트에서 시험될 때, 화합물 n°5는 비히클 처리된 군에 비교하여 시험 기간 동안 혈장 테스토스테론 수치를 현저히 억제한다 (도 1).
양성전립선 비대증 (BPH) 래트 모델에서 양성 전립성 중량 감소에 대한 본 발명의 화합물의 영향
간략하게, 성숙한 숫컷 래트에 문헌(Scolnick et al., J. Andrology, 1994, 15(4), 287-297; Rick et al., J. Urol., 2012, 187, 1498-1504; see Figure 2, Ctrl Neg vs BHP)에 기술된 이전 방법에 따라 전립선 비대를 일으키는 테스토스테론을 4주 동안 매일 주사하였다. 래트를 본 발명의 화합물로 3주 동안 매일 처리하였다. 3, 10 또는 30 mg/kg (q.d.; PO 투여)에서, 본 발명의 화합물로 21일 처리 후, 체중에서 전립선의 비율(g 전립선/체중 100g)을 BPH의 지시자로 평가하였다. 처리군을 BPH 군 (21일의 비히클 투여 후의 테스토스테론-유도 BPH 군) 또는 대조군 (시험 화합물보다는 오히려 비히클 처리에 따른 유도 상을 위한 옥수수 오일 주입)과 비교하였다. 군 간의 비교는 통계 분석을 위한 던넷 시험이 따르는 One-Way ANOVA를 이용하여 수행하였다.
양성전립선 비대증 래트 모델에서 시험될 때, 화합물 n°5는 정상 수준까지 전립선 무게를 감소하기 위해 농도-반응을 증명하였다 (즉, 래트에서의 수준은 외인성 테스토스테론에 노출되지 않았다; 도 2).
암컷 래트에서 에스트라디올 순환에 대한 본 발명의 화합물의 영향
본 연구의 목적은 암컷 래트에서 10일의 기간 동안 10 mg/kg (b.i.d.)의 경구 투여를 따르는 혈장 에스트라디올에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 평가하는 것이다.
간략하게 본 연구에서 사용된 실험 방법은 하기와 같다:
성숙한, 암컷 래트 (스프라그-다울리, ~320g)의 두 집단에 이들의 개별 발정 주기에 상 처리를 하였다. 즉, 처리는 발정 단계(도 3에서 1일에 나타난 바와 같은, 피크 에스트라디올 수준과 일치)에서 시작하였고, 래트에 10 mg/kg 의 본 발명의 화합물 또는 대조군에 대한 비히클로 하루에 2번(~9시30 및 17시 30) 경구투여로 투여하였다. 본 발명의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로우스와 함께 발열물질이 없는 물의 투여 제형으로 제조하였다.
모든 그룹에 대한 에스트라디올 수준을 도 3에 제시된 모든 일에서 매일 9시 30 시험 품목 투여 전 30분에 취해진 혈액 채취로부터 유도된, 혈장 시료에 수행된 ELISA에 의해 결정하였다.
비히클-처리된, 성숙한 숫컷 래트에서, 에스트라디올 피크는 쥐 발정 주기의 예상된 지속과 일치하는 매 4-5일에 관찰되었다. 화합물 n°5의 처리는 두 개의 연속 발정 주기에 대해 추척한 시간-과정에 대한 에스트라디올 수준을 상당히 감소시켰다. 이 발견은 에스트라디올 수준이 배란과 일치하여 상승하는 발정 단계(즉, 비히클 군에 대해 5일 및 9일)에서 가장 명백하다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00124

    여기서,
    R1 은 H, F 또는 메틸이고;
    R1' 은 H이고;
    R2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R2' 는 H 또는 F이고;
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 니트릴이고;
    R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    R5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    X1 은 N이고, X2 는 S 또는 O이고; 또는 X1 은 S이고, X2 는 N이고;
    Figure 112020100523445-pct00125
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Figure 112020100523445-pct00126
    는 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I' 또는 I"를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:

    Figure 112020100523445-pct00127
    Figure 112020100523445-pct00128

    여기서,
    R1 , R1＇ , R2 , R2＇ , R3 , R4 , R5 , X1 및 X2 는 제1항에 정의된 바와 같고;
    Figure 112020100523445-pct00129
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00130

    여기서,
    R1 은 H, F 또는 메틸이고;
    R1' 은 H이고;
    R2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R2' 는 H 또는 F이고;
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
    R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    R5 은 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Figure 112020100523445-pct00131
    는 화학식 Ia의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 Ia' 또는 Ia"를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00132
    Figure 112020100523445-pct00133

    여기서,
    R1 , R1＇ , R2 , R2＇ , R3 , R4 및 R5 는 제3항에 정의된 바와 같다.
  5. 제3항에 있어서,
    화학식 Ia-1를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00134

    여기서:
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
    R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    R5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Figure 112020100523445-pct00135
    는 화학식 Ia-1의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  6. 제3항에 있어서,
    화학식 Ia-2를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00136

    여기서,
    R1 은 H, F 또는 메틸이고;
    R1' 은 H이고;
    R2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R2' 는 H 또는 F이고;
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
    R5 는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Figure 112020100523445-pct00137
    는 화학식 Ia-1의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  7. 제3항에 있어서,
    화학식 Ia-3을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00138

    여기서,
    R1 은 H, F 또는 메틸이고;
    R1' 은 H이고;
    R2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R2' 는 H 또는 F이고;
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
    R4 는 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Figure 112020100523445-pct00139
    는 화학식 Ia-3의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00140

    여기서,
    R3 은 F이고;
    R5 는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    Figure 112020100523445-pct00141
    는 화학식 Ib의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서,
    화학식 Ib'를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00142

    여기서,
    R3 및 R5 는 제8항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서,
    화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00143

    여기서,
    R1 은 H, F 또는 메틸이고;
    R1' 은 H이고;
    R2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R2' 는 H 또는 F이고;
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
    R4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
    R5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    Figure 112020100523445-pct00144
    는 화학식 Ic의 화합물의 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서,
    화학식 Ic'를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00145

    여기서,
    R1 은 H, F 또는 메틸이고;
    R1' 은 H이고;
    R2 는 H, F, Cl 또는 메톡시이고;
    R2' 는 H 또는 F이고;
    R3 은 H, F, Cl, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 니트릴이고;
    R4 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 히드록시에틸이고;
    R5 는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다.
  12. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112020100523445-pct00146

    Figure 112020100523445-pct00147

    Figure 112020100523445-pct00148

    Figure 112020100523445-pct00149

    Figure 112020100523445-pct00150

    Figure 112020100523445-pct00151

    Figure 112020100523445-pct00152

    Figure 112020100523445-pct00179

    Figure 112020100523445-pct00180

    Figure 112020100523445-pct00154

    Figure 112020100523445-pct00155

    Figure 112020100523445-pct00156

    Figure 112020100523445-pct00157
  13. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 중 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    (R)-(3-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온;
    (R)-(4-클로로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온;
    (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온;
    (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온; 및
    (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온.
  14. 제1항에 있어서,
    화합물은 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는, 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군, 난소 협막세포과다증, 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현, 안드로겐-생성 종양, 월경과다 또는 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는, 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군, 난소 협막세포과다증, 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현, 안드로겐-생성 종양, 월경과다 또는 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방용 약제.
  17. 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 정신 질병, 양극성 질병, 인지적 질병, 파킨스병, 알츠하이머병, 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 과민성대장증후군 (IBS) 및 염증성 장 질병을 포함하는 염증성 질환, 입덧, 전자간증, 만성폐쇄성폐질환, 천식, 기도 과민반응, 기관지수축 및 재채기를 포함하는 기도 관련 질환, 요실금, 생식 질환, 피임 및 양성전립선 비대증 (BPH), 전립성 비대, 전이성 전립선암종, 고환암, 유방암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁내막증, 비정상적 사춘기, 자궁 섬유증, 자궁 섬유 종양, 자궁내 평활근종, 호르몬 의존성 암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성난소증후군 (PCOS), 월경전 불쾌장애 (PMDD), HAIR-AN 증후군, 난소 협막세포과다증, 기타 난소내 고안드로겐 농도 발현, 안드로겐-생성 종양, 월경과다 또는 선근증을 포함하는 성 호르몬-의존 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  18. 제17항에 있어서,
    기타 난소내 고안드로겐 농도 발현은 난포성숙정지, 폐쇄증, 무배란, 월경통, 기능부전성 자궁출혈 또는 불임증인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  19. 제17항에 있어서,
    안드로겐-생성 종양은 남성화 난소 또는 부신종양인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  20. 제17항에 있어서,
    화합물은 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  21. 일과성 열감(hot flashes)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  22. 제21항에 있어서,
    화합물은 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  23. 순환 황체형성 호르몬 (LH) 수준의 저하제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  24. 제23항에 있어서,
    화합물은 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메탄온인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  25. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 제조 방법:
    a) 화학식 (i)의 화합물과 화학식 (ii)의 화합물을 반응시켜 화학식 (iii)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112020100523445-pct00158

    여기서,
    PG는 보호기를 나타내고;
    R4' 는 제1항에 정의된 바와 같은 R4 이거나 히드록시에틸의 환원성 전구체이고, 결과적으로 메톡시에틸의 추가 전구체이고;
    Figure 112020100523445-pct00159
    는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고;
    Figure 112020100523445-pct00160

    여기서,
    R5' 는 제1항에 정의된 바와 같은 R5 , H 또는 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸이고;
    X1 및 X2 은 제1항에 정의된 바와 같고;
    Figure 112020100523445-pct00161
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Figure 112020100523445-pct00162

    여기서, PG, R4' , R5' , X1 및 X2 는 상기 정의된 바와 같고,
    Figure 112020100523445-pct00163
    는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
    Figure 112020100523445-pct00164
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    b) 적합한 탈보호제로 화학식 (iii)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (iv)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112020100523445-pct00165

    여기서, R4' , R5' , X1 및 X2 는 상기 정의된 바와 같고,
    Figure 112020100523445-pct00166
    는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
    Figure 112020100523445-pct00167
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    c) R5" 가 H인 때, 직접적인 C-H 트리플루오로- 또는 디플루오로메틸화에 의해 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 도입하여, 화학식 (v)의 화합물을 유도하는 단계:
    Figure 112020100523445-pct00168

    여기서,
    R4' , X1 및 X2 는 상기 정의된 바와 같고, R5 는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고,
    Figure 112020100523445-pct00169
    는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
    Figure 112020100523445-pct00170
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    d) R5' 가 H가 아닌 화학식 (iv)의 화합물 또는 화학식 (v)의 화합물을 화학식 (vi)의 화합물과 N-아실화하여 화학식 (vii)의 화합물을 유도하는 단계:
    Figure 112020100523445-pct00171

    여기서,
    R1 , R1＇ , R2 , R2' 및 R3 는 제1항에 정의된 바와 같고;
    Figure 112020100523445-pct00172

    여기서,
    R1 , R1＇ , R2 , R2＇ , R3 , R4' , X1 및 X2 는 상기 정의된 바와 같고,
    Figure 112020100523445-pct00173
    는 (R)-거울상 이성질체 또는 라세미체를 나타내고,
    Figure 112020100523445-pct00174
    는 X1 및 X2 에 따른 단일 또는 이중 결합을 나타내고; 및
    R5" 는 제1항에 정의된 바와 같은 R5 이거나 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸이고;
    e) 선택적으로 두 개의 하기 단계 e') 및 e") 중 하나 또는 모두를 추가적으로 수행하여 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
    e') R4' 가 히드록시에틸의 환원성 전구체 및 결과적으로 메톡시에틸의 추가 전구체인 때, 선택적으로 메틸에테르를 형성하는 환원 단계;
    e") R5" 가 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸인 때, 알코올 탈보호 및 이어서 1-플루오로에틸 R5 기를 형성하는 불소화 단계; 또는 알코올 탈보호, 후속의 산화 단계 및 이어서 1,1-디플루오로에틸 R5 기를 수득하기 위한 불소화 단계.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 보호기는 디메톡시벤질(DMB), p-메톡시벤질(PMB), 터트-부톡시카르보닐(Boc), 알릴, 디페닐-포스피라미드(DPP) 또는 2-트리메틸실릴에탄술포닐(SES)인, 제조방법.
KR1020157031249A 2013-03-29 2014-03-28 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 N-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 약학적 조성물, NK-3 수용체-매개 질환에 사용하기 위한 방법 KR102218621B1 (ko)

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