EA036709B1 - Применение антагонистов рецептора нейрокинина-3 для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле - Google Patents
Применение антагонистов рецептора нейрокинина-3 для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле Download PDFInfo
- Publication number
- EA036709B1 EA036709B1 EA201791901A EA201791901A EA036709B1 EA 036709 B1 EA036709 B1 EA 036709B1 EA 201791901 A EA201791901 A EA 201791901A EA 201791901 A EA201791901 A EA 201791901A EA 036709 B1 EA036709 B1 EA 036709B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- body fat
- patients
- treatment
- receptor antagonist
- Prior art date
Links
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 title claims abstract description 128
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 99
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 128
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 101
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 68
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 67
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 67
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 21
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 7
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- PPSNFPASKFYPMN-SECBINFHSA-N (4-fluorophenyl)-[(8R)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methanone Chemical group FC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1[C@@H](C=2N(CC1)C(=NN2)C2=NC(=NS2)C)C PPSNFPASKFYPMN-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims description 4
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 claims description 4
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 4
- 206010053547 Congenital generalised lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005948 Donohue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016140 Rabson-Mendenhall syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017849 acquired lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 3
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 3
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 93
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 29
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 26
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 3
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 102100034845 KiSS-1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 3
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 description 2
- 108010076800 Kisspeptin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101800002690 NPP Proteins 0.000 description 2
- 102400000743 NPP Human genes 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033009 Tachykinin-3 Human genes 0.000 description 2
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000049953 human LEP Human genes 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPJHEKIKCNDMEX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=C(F)C(F)=C1F UPJHEKIKCNDMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical class OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical class CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XIZXADDGOCJZAL-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCOO1 XIZXADDGOCJZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229940127552 Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Agonists Drugs 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001091205 Homo sapiens KiSS-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012048 Kisspeptins Proteins 0.000 description 1
- 102000013599 Kisspeptins Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 101710167259 Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGILKMONFDDTK-UHFFFAOYSA-N [8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-(2,3,4,5-tetrafluorophenyl)methanone Chemical compound CC1N(C(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2)F)CCN2C1=NN=C2C1=NC(C)=NS1 OWGILKMONFDDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940109449 antisedan Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940012193 contrave Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 235000012490 fresh bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000021022 fresh fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 235000015092 herbal tea Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 1
- 229960000668 metreleptin Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M orotate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000021193 standardized breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004263 tetrahydroisoquinolin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000020852 very low calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению антагонистов рецептора нейрокинина-3 (NK3R) для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле или предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение общей формулы IIIили его фармацевтически приемлемый сольват, где R1, R1', R2, R2', R3, R4, R5, X1 и X2 имеют значения, раскрытые в описании. Также настоящее изобретение относится к способу косметологического лечения для улучшения телесного вида в ходе стимулирования потери избытка жировых отложений на теле у субъекта, согласно которому субъекту вводят указанный антагонист рецептора NK-3.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области продуктов, предназначенных для лечения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, особенно для лечения излишних жировых отложений на теле и/или предотвращения прибавления жировых отложений на теле. Также настоящее изобретение относится к косметологическому способу улучшения или коррекции фигуры и/или стимулирования потери избыточного веса тела, особенно стимулирования потери излишних жировых отложений на теле.
Особенно изобретение относится к применению антагонистов рецептора нейрокинина-3 (NK-3, от англ. neurokinin-3) (также называемых антагонистами NK3R) для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, предпочтительно для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле и/или предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов. А именно, изобретение относится к применению для уменьшения жировых отложений на теле и/или предотвращения прибавления жировых отложений селективных антагонистов NK3R или их фармакологически приемлемых солей или сольватов, ранее описанных в международных заявках на патент WO 2011/121137, WO 2013/050424, WO 2014/154895, WO 2014/154896 и WO 2014/154897 от имени заявителя.
Предшествующий уровень техники
Прибавление веса является растущей проблемой у населения Земли, особенно в Северной Америке и Европе. Избыточный вес тела, в частности абдоминальный жир, связан с целым рядом сопутствующих заболеваний, включая значительно повышенный риск диабета 2-ого типа, коронарную болезнь сердца, инсульт, гипертонию, разные виды рака и многочисленные другие серьезные заболевания, и общей смертностью по всем причинам (Must et al., 1999, JAMA 282: 1523-1529, Calle et al., 1999, N. Engl. J. Med. 341: 1097-1105).
Существующие средства для лечения и/или предотвращения прибавления веса включают, например, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и модуляторы центральных нейромедиаторов, такие как Contrave или лоркасерин.
Однако эти лекарственные средства главным образом вызывают умеренную потерю веса (3-8% после одного года лечения) и связаны с проблемами безопасности, включая панкреатит и сердечнососудистые эффекты (агонисты ГПП-1), и изменениями в настроении и/или когнитивной функции для модуляторов нейромедиаторов.
Нелекарственные средства включают стандартные диеты и физическую нагрузку, очень низкокалорийные диеты, поведенческую терапию, фармакотерапию, включающую препараты для подавления аппетита, термогенные лекарства, ингибиторы всасывания пищи, механические устройства, такие как фиксация челюсти, поясные шнуры и баллоны, и операция по шунтированию желудка. Однако эти нелекарственные средства, несмотря на широкое использование, являются не очень эффективными. Следование энергоограничительным диетам является проблематичным и, как правило, безуспешным, и эффективность операции по шунтированию желудка имеет тенденцию ослабевать со временем в отношении долгосрочного управления весом.
Разработка новых лекарственных средств для лечения избыточного веса тела зачастую ограничена токсичностью и побочными эффектами, включая тахикардию (увеличенный сердечный ритм), легочную гипертензию, повреждение сердечного клапана и лекарственную зависимость (привыкание).
Следовательно, сохраняется потребность в новых продуктах, полезных для лечения и/или предотвращения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела.
Локальные накопления жировых отложений также могут происходить непатологическим образом (т.е. не связанным с повышенной тяжестью заболевания) у индивидуумов, имеющих хорошее здоровье с нормальной полнотой в соответствии со стандартами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Такое накопление жировых отложений, хотя непосредственно не влияет на здоровье, может рассматриваться как неэстетическое. Следовательно, также полезно разработать косметологические способы, позволяющие людям, которые имеют хорошее здоровье, стабилизировать вес и оставаться стройными без локальных жировых отложений.
Такие терапевтические или косметологические подходы будут тем более полезны, поскольку они позволяют предпочтительно воздействовать на потерю жировых отложений на теле, сохраняя мышечную массу тела.
Неожиданно заявитель обнаружил, что селективный антагонизм рецептора нейрокинина-3 (NK3R) является полезным в контроле веса, особенно в отношении снижения жировых отложений на теле. Рецептор NK3 является известной мишенью для модуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГ оси), которая имеет отношение к обмену веществ в организме. Также заявитель доказал, что применение антагонистов NK3R увеличивает уровни циркулирующего лептина, что может объяснить наблюдаемый эффект в отношении веса и жировых отложений на теле. В действительности известно, что лептин является гормоном насыщения, который позволяет достигнуть энергетического гомеостаза и который способен вызвать внушительную потерю веса у некоторого пациента.
Настоящее изобретение тем более удивительно, что наоборот сообщается, что ингибирование или
- 1 036709 отрицательная модуляция других мишеней, известных для модуляции ГГГ оси, подобных рецептору NK3, приводит к увеличению прибавления веса. Это особенно было показано для рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH, от англ. gonadotropin releasing hormone) (Ozono et al., 2012, Jpn J Clin Oncol 42:477-84; Tascilar et al., 2011, Turk J Pediatrics) и для рецептора кисспептина (GPR54, от англ. G-protein-coupled receptor 54 - G-белок-связанный рецептор 54) (Tolson et al., 2014; J Clin Invest 124:3075-3079).
Кроме того, исследование показало, что NK3-нокаутные мыши испытывают увеличение веса (Siociak et al., Psychopharmacology, 2007, 197, 185-195). Этот результат не противоречит результатам настоящего изобретения, поскольку генетическая делеция рецептора NK3 не может приравниваться фармакологическому ингибированию активности рецептора под действием антагониста NK3R, поскольку генетическая делеция рецептора вызывает много других изменений.
Другое исследование проводилось на крысах, получающих стандартную пищевую диету или получающих пищу с высоким содержанием жира, которым вводили антагонист NK3R SB222200 (Li et al., J. Neuroendocrinology, 2014, 26, 521-527). В этом исследовании не наблюдалось воздействия на вес. Известно, что антагонист NK3R SB222200 обладает неоптимальным фармакологическим профилем, что может объяснить отсутствие воздействий на вес, наблюдаемых у крыс для SB222200.
Кроме того, настоящее изобретение тем более удивительно, что, несмотря на предшествующую разработку лекарств и клиническое испытание разных антагонистов NK3R, никогда прежде не было раскрыто, что антагонисты NK3R могут быть полезными в контроле веса, особенно в отношении снижения жировых отложений на теле и также предотвращении прибавления жировых отложений на теле.
Текущее изобретение впервые демонстрирует, что применение антагониста NK3R предотвращает вызванное ожирением прибавление веса. Также доказано, что применение антагониста NK3R способствует потере веса в ходе снижения жировой массы без существенного потери мышечной ткани.
Краткое описание изобретения
Таким образом, данное изобретение относится к применению антагониста рецептора NK-3 для терапевтического лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле. Особенно изобретение относится к применению антагониста рецептора NK-3 для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле или предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов; где антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение общей формулы III
R5 (in) или его фармацевтически приемлемый сольват, где
R1 представляет собой Н, F или метил;
R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой Н, F, Cl или метокси;
R2 представляет собой Н или F;
R3 представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;
R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;
R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;
X1 представляет собой N, и X2 представляет собой S или О; или X1 представляет собой S, и X2 представляет собой N;
=-=-= представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от X1 и X2;
- - - обозначает (R)-энантиомер или рацемат соединения формулы III.
Согласно одному воплощению антагонист рецептора NK-3 представляет собой (R)-(4фторфенил)(8-метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)ил)метанон (соединение k-5) или его фармацевтически приемлемый сольват.
Согласно одному воплощению антагонист рецептора NK-3 для применения по изобретению находится в форме фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора NK-3 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Согласно одному воплощению антагонист рецептора NK-3 предназначен для лечения пациентов, страдающих от патологического избытка жировых отложений на теле, или для предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов, предрасположенных к страданию от патологических излишних жировых отложений на теле.
Согласно одному воплощению пациенты, страдающие от патологического избытка жировых отложений на теле, или пациенты, предрасположенные к страданию от патологических излишних жировых отложений на теле, выбраны из индивидуумов, страдающих от гормонального дисбаланса; индивидуумов, страдающих от генетической предрасположенности к избыточному весу тела; и индивидуумов, для
- 2 036709 которых считается, что жироспецифическое уменьшение в весе приносит терапевтическую пользу.
Согласно одному воплощению индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса, выбраны из женщин, подвергающихся понижающим эстроген способам лечения; и женщин, испытывающих естественные, возрастные уменьшения в эстрогене.
Согласно одному воплощению индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса, выбраны из женщин, которые претерпевают изменения в уровнях гормонов яичников.
Согласно одному воплощению индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса, выбраны из мужчин, подвергающихся понижающим андроген способам лечения; и мужчин, испытывающих естественные, возрастные уменьшения в циркулирующем тестостероне.
Согласно одному воплощению индивидуумы, для которых считается, что жироспецифическое уменьшение в весе приносит терапевтическую пользу, выбраны из индивидуумов с избыточным весом; индивидуумов, получающих медицинские лечения, которые сопровождаются прибавлением веса, включающие, но не ограничивающиеся этим, гормональное лечение, а также стероиды, обезболивающие или антипсихотические лекарственные средства; индивидуумов, имеющих неадекватное пищевое поведение.
Согласно одному воплощению пациенты являются пациентами, у которых изменение уровней циркулирующего лептина влияет на массу жировых отложений на теле. Согласно одному воплощению пациенты являются пациентами женского пола, у которых изменение уровней циркулирующего лептина влияет на массу жировых отложений на теле.
Также изобретение относится к применению антагониста рецептора NK-3 для лечения связанного с лептином заболевания.
Согласно одному воплощению связанное с лептином заболевание выбрано из нарушений обмена веществ, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или метаболический синдром; расстройств регуляции липидов, таких как липодистрофия, включая врожденную и приобретенную липодистрофию, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит или гиперлипидемия; врожденного дефицита лептина; гипоталамической аменореи, включая вызванную физической нагрузкой гипоталамическую аменорею, синдром Рабсона-Менденхолла; и остеопороза.
Согласно одному воплощению антагонист рецептора NK-3 для применения в лечении связанного с лептином заболевания представляет собой соединение общей формулы III, как определено выше, или его фармацевтически приемлемый сольват. Согласно конкретному воплощению в лечении связанных с лептином заболеваний антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение k-5 или его фармацевтически приемлемый сольват.
Также изобретение относится к способу косметологического лечения для улучшения телесного вида в ходе стимулирования потери жировых отложений на теле у субъекта, согласно которому вводят указанному субъекту антагонист рецептора NK-3, и необязательно возобновляют указанное введение до получения ожидаемого косметического эффекта. Особенно изобретение относится к способу косметологического лечения для улучшения телесного вида в ходе стимулирования потери жировых отложений на теле у субъекта, согласно которому вводят указанному субъекту антагонист рецептора NK-3, и необязательно возобновляют указанное введение до получения ожидаемого косметического эффекта, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение общей формулы III, как определено выше, или его фармацевтически приемлемый сольват.
Согласно одному воплощению в способе косметологического лечения по изобретению субъект представляет собой индивидуум с хорошим здоровьем и имеющий индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 25 кг/м2.
Согласно одному воплощению в способе косметологического лечения по изобретению антагонист рецептора NK-3 представляет собой (R)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон (соединение k-5) или его фармацевтически приемлемый сольват.
Определения
Определения и разъяснения приведены ниже для терминов, используемых на протяжении всей заявки, включая как описание, так и формулу изобретения.
Термин антагонист NK3R или антагонист рецептора NK-3 относится к соединению, которое может связываться с рецептором нейрокинина В (NK3R), но имеет небольшую или не имеет собственной функциональной активности к рецептору - таким образом разрушая, блокируя или иным образом мешая действию встречающегося в природе эндогенного лиганда (т.е. NKB). Предпочтительно антагонист NK3R представляет собой соединение, которое конкурентно или неконкурентно связывается с NK3R на том же сайте, что и агонист (например, эндогенный лиганд), но не активирует внутриклеточный отклик, инициированный активной формой рецептора. Антагонист тем самым ингибирует внутриклеточный отклик, вызванный агонистом.
При описании антагонистов NK3R используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если не указано иное.
Когда группы могут быть замещены, такие группы могут быть замещены одним или более заместителями, и предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями. Заместители могут быть выбраны, не
- 3 036709 ограничиваясь этим, например, из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, нитро, амидо, карбокси, амино, циано галоалкокси и галоалкил.
Как используется в данном документе, термины, такие как алкил, арил или циклоалкил, каждый необязательно замещенный... или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенные..., охватывают алкил, необязательно замещенный..., арил, необязательно замещенный... и циклоалкил, необязательно замещенный....
Термин гало или галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогруппы представляют собой фтор и хлор.
Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет собой число, больше или равное 1. Как правило, алкильные группы данного изобретения включают от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в данном документе.
Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и его изомеры (например н-пентил, изопентил), и гексил и его изомеры (например, н-гексил, изогексил). Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Сх-уалкил и Сх-Су-алкил относятся к алкильным группам, которые включают от х до у атомов углерода.
Когда используют суффикс ен (алкилен) в сочетании с алкильной группой, подразумевают, что это означает, что алкильная группа, как определена в данном документе, имеет две одинарные связи в качестве точек присоединения к другим группам. Термин алкилен включает метилен, этилен, метилметилен, пропилен, этилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
Термин галоалкил отдельно или в сочетании относится к алкильному радикалу, имеющему значение, как определено выше, где один или более водородов заменены галогеном, как определено выше. Примеры таких галоалкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и подобные. Сх-угалоалкил и Сх-Cy-алкил относятся к алкильным группам, которые включают от х до у атомов углерода. Предпочтительными галоалкильными группами являются дифторметил, трифторметил.
Термин циклоалкил, как используется в данном документе, представляет собой циклическую алкильную группу, другими словами, одновалентную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, имеющую 1 или 2 циклических структуры. Циклоалкил включает моноциклические или бициклические углеводородные группы. Циклоалкильные группы могут содержать 3 или более атомов углерода в кольце и, как правило, по данному изобретению содержат от 3 до 10, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, особенно предпочтителен циклопропил.
Когда используют суффикс ен в сочетании с циклической группой, подразумевают, что это означает, что циклическая группа, как определена в данном документе, имеет две одинарные связи в качестве точек присоединения к другим группам. Следовательно, циклоалкилен в данном документе относится к насыщенному гомоциклическому углеводородному бирадикалу формулы CnH2n-2. Подходящими циклоалкиленовыми группами являются С3-6циклоалкиленовая группа, предпочтительно С3-5циклоалкилен (т.е. 1,2-циклопропилен, 1,1-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,3циклопентилен или 1,1-циклопентилен), более предпочтительно С3-4циклоалкилен (т.е. 1,2циклопропилен, 1,1-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, 1,2-циклобутилен).
Когда по меньшей мере один атом углерода в циклоалкильной группе заменен гетероатомом, полученное в результате кольцо называется в данном документе гетероциклоалкил или гетероциклил.
Термины гетероциклил, гетероциклоалкил или гетероцикло, как используются в данном документе сами по себе или как часть другой группы, относятся к неароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам (например, 3-7 членным моноциклическим, 711 членным бициклическим, или содержащим всего 3-10 кольцевых атомов), которые имеют по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном содержащем атомы углерода кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Любой из атомов углерода гетероциклической группы может быть замещен оксо (например пиперидон, пирролидинон). Гетероциклическая группа может быть присоединена любым гетероатомом или атомом углерода кольца или кольцевой системы, когда позволяет валентность. Кольца многокольцевых гетероциклов могут быть конденсированными, с мостиковой связью и/или соединены посредством одного или более спироатомов. Примеры гетероциклических групп включают оксетанил, пиперидинил, азетидинил, 2-имидазолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, 3Н-индолил, индолинил, изоиндолинил, 2-оксопиперазинил, пиперазинил, гомопипе- 4 036709 разинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро2Н-пиранил, 3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, 2,5-диоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолин-1-ил, тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидроизохинолин-3-ил, тетрагидроизохинолин4-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-4-илсульфоксид, тиоморфолин-4-илсульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиофенил, N-формилпиперазинил и морфолин4-ил.
Кольцевые атомы выборочных группировок гетероциклила и гетероциклилена пронумерованы, исходя из схем ниже:
пиперидинил тетрагидропиранил пиперазинил морфолинил
Кольцевые атомы конденсированного пиперазина пронумерованы, исходя из схем ниже:
2 2
5,6,7,8-тетрагидро- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо 5,6,7,8-тетрагидроимидазо
[1,2,4]тр иазоло[4,3-а]пиразин [1,5-а]пиразин [1,2-а]пиразин
Термин арил, как используется в данном документе, относится к полиненасыщенной, ароматической углеводородной группе, имеющей одинарное кольцо (т.е. фенил) или многочисленные ароматические кольца, конденсированные вместе (например нафтил) или ковалентно связанные, обычно содержащие 5-12 атомов; предпочтительно 6-10, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо необязательно может включать один - два дополнительных кольца (либо циклоалкил, либо гетероциклил, либо гетероарил), к тому же конденсированные. Подразумевается также, что арил включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, нафталин-1- или -2-ил, 4-, 5-, 6 или 7-инденил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1или 2-пенталенил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4дигидронафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.
Подразумевается, что термин арилен, как используется в данном документе, включает двухвалентные карбоциклические ароматические кольцевые системы, такие как фенилен, бифенилилен, нафтилен, инденилен, пенталенилен, азуленилен и подобные. Также подразумевается, что арилен включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных выше. Примерами таких частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтилен, 1,4-дигидронафтилен и подобные.
Когда по меньшей мере один атом углерода в арильной группе заменен гетероатомом, полученное в результате кольцо называется в данном документе гетероарильным кольцом.
Термин гетероарил, как используется в данном документе сам по себе или как часть другой группы, относится, но не ограничивается этим, к ароматическим кольцам или кольцевым системам с 5-12 атомами углерода, содержащим 1-2 кольца, которые конденсированы вместе или ковалентно связаны, обычно содержащих 5-6 атомов; по меньшей мере одно из которых является ароматическим, в котором один или более атомов углерода в одном или более из этих колец заменены атомами кислорода, азота и/или серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Такие кольца могут быть конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом. Примеры такого гетероарила включают: фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидαзо[2,1-b][1,3]тиαзолил, тиено[3,2b]фуранил, тиено[3,2-b]тиофенил, тиено[2,3-d][1,3]тиазолил, тиено[2,3-d]имидазолил, тетразоло[1,5а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3- 5 036709 бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 2оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил.
Термин гетероарилен, как используется в данном документе, означает двухвалентные карбоциклические ароматические кольцевые системы, включая пиридинилен и подобные.
Кольцевые атомы выборочных группировок гетероарила или гетероарилена пронумерованы на схемах ниже ό
3
X выбран из: N,О или S
Примеры:
пирролил фуранил тиофенил
X выбран из: N,О или S
3
X выбран из
N, О или S
Y выбран из:
С, N
Примеры:
имидазолил оксазолил тиазолил
Примеры:
пиразолил изоксазолил изотиазолил
Примеры:
пиридил пиримидинил
X выбран из: N,О или S
1
X выбран из: N, О или S
Примеры: индолил бензофуранил бензотиофенил
Примеры: бензимидазолил бензоксазолил бензотиазолил
Термин карбамоил, как используется в данном документе, означает группу формулы nh2 где стрелка обозначает точку присоединения.
Термин тиофен-2-ил, как используется в данном документе, означает группу формулы
где стрелка обозначает точку присоединения.
Антагонисты NK3R могут содержать центр асимметрии и таким образом могут существовать в виде разных стереоизомерных форм. Соответственно настоящее изобретение включает все возможные сте реоизомеры и включает не только рацемические соединения, но и отдельные энантиомеры, а также их нерацемические смеси. Когда необходимо соединение в виде отдельного энантиомера, такой можно получить в ходе стереоспецифического синтеза, путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения, или хиральными хроматографическими способами, поскольку все известны в данной области техники.
Связи от асимметрического углерода могут быть изображены в данном документе при использовании сплошной линии (---), зигзагообразной линии^^у), сплошного клина (-в) или пунктирного клина (••и). Имеют в виду, что использование сплошной линии для изображения связей от асимметрического атома углерода указывает на то, что все возможные стереоизомеры в любом относительном соотношении включены, если из контекста не ясно, что подразумевается определенный стереоизомер. Например, сплошная линия, изображающая связи от асимметрического атома углерода в соединении, содержащем один асимметрический углерод, охватывает рацемическую смесь обоих энантиомеров. Термин рацемический, используемый в данном документе, указывает на соотношение 1/1 между двумя энантиомерами. Имеют в виду, что использование либо сплошного, либо пунктирного клина для изображения связей от асимметрического атома углерода указывает на то, что подразумевают, что включен только показанный стереоизомер.
Антагонисты NK3R могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бесилат, гидрокарбонат/карбонат, гидросульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат,
- 6 036709 таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, морфолина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например, полусульфат и полусоли кальция. Предпочтительно фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидросульфат/сульфат, нитрат, цитрат и ацетат.
Когда антагонисты NK3R содержат как кислотную группу, так и основную группу, антагонисты NK3R также могут образовывать внутренние соли, и такие соединения находятся в объеме изобретения. Когда антагонисты NK3R содержат гетероатом, являющийся донором водорода (например NH), изобретение также охватывает соли и/или изомеры, образуемые при переносе указанного атома водорода на основную группу или атом внутри молекулы.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены одним или более из этих способов:
(i) в ходе взаимодействия соединения с требуемой кислотой;
(ii) в ходе взаимодействия соединения с требуемым основанием;
(iii) при удалении кислото- или основно-неустойчивой защитной группы у подходящего предшественника соединения или в ходе раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, при использовании требуемой кислоты; или (iv) при преобразовании одной соли соединения в другую в ходе реакции с подходящей кислотой или посредством подходящей ионообменной колонки.
Все эти реакции обычно проводят в растворе. Соль может осаждаться из раствора и ее собирают фильтрацией, или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли можно изменяться от полностью ионизованной до почти неионизованной.
Термин сольват используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, включающего представляющее интерес соединение и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют, когда указанным растворителем является вода.
Кроме того, хотя, как правило, касательно солей представляющих интерес соединений фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, следует отметить, что изобретение в своем самом широком смысле также включает нефармацевтически приемлемые соли, которые могут, например, быть использованы при выделении и/или очистке представляющих интерес соединений. Например, соли, образованные с оптически активными кислотами или основаниями, можно использовать для образования диастереоизомерных солей, которые могут облегчить разделение оптически активных изомеров соединений.
Также изобретение главным образом охватывает все фармацевтически приемлемые предварительные лекарства и пролекарства антагонистов NK3R.
Термин пролекарство, как используется в данном документе, означает фармакологически приемлемые производные представляющего интерес соединения, такие как сложные эфиры, чей продукт биотрансформации in vivo является активным лекарством. Пролекарства характеризуются повышенной биодоступностью и легко преобразуются в процессе обмена веществ в активные соединения in vivo. Пролекарства, подходящие для цели изобретения, включают сложные эфиры карбоновых кислот, в частности алкиловые сложные эфиры, ариловые сложные эфиры, ацилоксиалкиловые сложные эфиры и диоксолен сложные эфиры карбоновых кислот; сложные эфиры аскорбиновой кислоты; сложные тиоэфиры, такие как сложные алкилтиоэфиры или сложные арилтиоэфиры; и амиды.
Термин предварительное лекарство, как используется в данном документе, означает любое соединение, которое будет модифицировано с образованием лекарственных частиц, где модификация может происходить либо внутри, либо вне тела, и либо перед, либо после того, как предварительное лекарство достигнет области тела, которой введение лекарства предписано.
Термин фармацевтически приемлемый означает утвержденный или одобренный регулирующим органом или перечисленный в признанной фармакопеи для применения на животных, и более предпочтительно на людях. Это может представлять собой вещество, которое ни биологически или иным образом не является нежелательным, т.е. вещество может быть введено индивидууму, не вызывая нежелательных биологических эффектов или не воздействую вредным образом на любой из компонентов композиции, в которой оно содержится.
Термин физиологически приемлемый относится к среде, которая не обладает токсичным или вредным эффектом в условиях применения и которая является инертной по отношению к активному веществу. Такая среда может, например, включать разные добавки в зависимости от ее цели, такие как ароматизаторы, красители, наполнители, консерванты, разбавители, смачивающие агенты или суспендирующие агенты, и т.п. Такая среда также может обеспечить немедленное высвобождение, модифицированное высвобождение или контролируемое высвобождение одного из активных веществ.
Термин человек относится к субъекту обоих полов и на любом этапе развития (т.е. новорожденному, младенческому, ювенильному, подростковому, взрослому).
- 7 036709
Термин введение, или его вариант (например, вводимый), означает обеспечение активного агента или активного ингредиента (например, антагониста NK-3), отдельно или как часть композиции, в субъекте или пациенте, нуждающемся в этом.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению антагонистов рецептора NK-3 (также называемых в данном документе антагонистами NK3R) для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, предпочтительно для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле и/или предотвращения прибавления жировых отложений на теле. Подходящие антагонисты NK3R и составы с ними описаны ниже.
Антагонисты NK3R
Любой подходящий антагонист NK3R можно применять в терапевтическом и косметологическом способах по изобретению. Под подходящим антагонистом NK3R понимают антагонист NK3R, который обладает подходящим фармакологическим профилем, и особенно тот, что пересекает гематоэнцефалический барьер. Особенно можно применять любой антагонист NK3R, включая, но не ограниваясь этим, его стереоизомеры, смесь стереоизомеров, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, гидраты кислых солей, N-оксиды и изоморфные кристаллические формы.
Согласно одному воплощению антагонист NK3R выбран из группы, включающей непептидные низкомолекулярные антагонисты, включая, но не ограниваясь этим, их стереоизомеры, смесь стереоизомеров, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, гидраты кислых солей, Nоксиды и изоморфные кристаллические формы; а также пептидные антагонисты NK3R.
Согласно одному воплощению антагонисты NK3R, используемые в настоящем изобретении, представляют собой селективные антагонисты NK3R. Под селективным антагонистом NK3R понимают антагонист рецептора NK3R, который избирателен к рецепторам NK1 и/или NK2.
Согласно одному воплощению антагонист NK3R представляет собой один или более антагонистов NK3R, раскрытых в WO 2014/154895, общей формулы III
и их фармацевтически приемлемые сольваты, где
R1 представляет собой Н, F или метил;
R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой Н, F, Cl или метокси;
R2 представляет собой Н или F;
R3 представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;
R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;
R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил, предпочтительно R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил или фторметил;
X1 представляет собой N, и X2 представляет собой S или О; или X1 представляет собой S, и X2 представляет собой N;
представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от X1 и Х2;
- - - обозначает (R)-энантиомер или рацемат соединения формулы III.
Согласно одному воплощению соединения формулы III группы (k), как раскрыто в WO
2014/154895, являются соединениями формулы IIIa-1
и их фармацевтически приемлемыми сольватами, где
R3 представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил, предпочтительно R3 представляет собой Н, F или Cl;
R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил, предпочтительно R4 представляет собой метил, этил, н-пропил или гидроксиэтил;
R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил, предпочтительно R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил или фторметил, предпочтительно R5 представляет собой метил, этил, трифторметил или дифторметил, предпочтительно R5 представляет собой метил, этил или три- 8 036709 фторметил;
- - - означает (R)-энантиомер или рацемат.
Согласно одному воплощению соединения формулы III группы (k), как раскрыто в WO
2014/154895, являются соединениями формулы IIIa-1'
и их фармацевтически приемлемыми сольватами, где R3, R4 и R5 являются такими, как определено в формуле IIIa-1.
Согласно одному воплощению конкретные соединения группы (k), как раскрыто в WO 2014/154895, включают соединения, приведенные ниже:
- 9 036709
| к-4 | о = F\ /X.__-N Τι I X \ 1 J 1 х er ξ /7 s < 1 г | (R)-(4-xnop-3фторфенил)(8-метил-3(З-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 392,8 4 |
| к-5 | 0 = /X /X /А- —-N Η ι Τ^\ /7 s < 1 г | (Р)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5- ил )-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 358,3 9 |
| к-6 | 0 = α\ /X XX ^-Ν Υ γ ι r^\ FAj LJxn < 1 г | (Р)-(3-хлор-4- фторфенил)(8-метил-3(З-метил-1,2,4тиадиазол-5- ил )-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 392,8 4 |
| к-7 | 0 = F\ /Хч /\ /\ —-N Η ϊ У ΥΥχ^ χΥΧ F TT^S χ ι X-SS^N | (Р)-(8-метил-3-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)- ил)(3,4,5- трифторфенил)метанон | 394,3 7 |
| к-8 | z--« | (Р)-(8-метил-3-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигид po- ll ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)- ил)(2,3,4- трифторфенил)метанон | 394,3 7 |
| к-9 | w--z л / V £X- III»...../ \ | (R)-(3,4- дифторфенил)(8-метил3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 376,3 8 |
| к-10 | «—z а! к V/ 2 III......./ 2 о___/ | (Р)-(в-метил-З-(З-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигид po- ll ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)· ил)(2,3,4,5- тетрафторфенил)метано н | 412,3 6 |
| к-11 | /==о < 2......... γ-yO / X / Хг z--« | (Р)-(4-фторфенил)(8-(2гидроксиэтил)-3-(3метил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 388,4 2 |
- 10 036709
- 11 036709
| к-19 | о = —-N II ΐ \ ДД ОД <Ί г | (Р)-(8-метил-3-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(птолил)метанон | 354,4 3 |
| к-20 к-21 к-22 | т--z Р S «--ζ .......- Д vS4 /—/ °д А Ч Ч \ / о \ \ / IL U. | (Р)-(8-метил-3-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)(фенил)метанон (Р)-(8-метил-3-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(трифторметил)фенил)м етанон (Р)-(8-этил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон | 340,4 408,4 372,4 2 |
| к-23 | О <ъ 7Д Ч / х Z---ОТ | (8-этил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5- ил )-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон | 372,4 2 |
| к-24 | ОТ---Z Л / V / 14 \|1....../ \ О:=Л О | (Р)-(4-фторфенил)(3-(3метил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-8-пропил-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 386,4 5 |
| к-25 | О0Э < 1 V-S^N | (Р)-(4-фтор-3метоксифенил)(8-метил3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5- ил )-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 388,4 2 |
- 12 036709
| к-26 | X^N | (Р)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- 5,β-дигид po- ll ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(отолил)метанон | 354,4 3 |
| к-27 | 0 = χΌ N Ν ι Т*\ Μ U/ < τ V-SSSN | (Р)-(3-метоксифенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 370,4 3 |
| к-28 | О = -Ζ\ -Ζ\ .__Ν ΓΗ ι Γ \ fXJ OQ ° \ ι V-S^N | (Р)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 342,3 3 |
| к-29 | Ο = W /%. __.Ν f У ι Γ^\ χ J 11/ NC7 ξ /7 s < I г | (Р)-4-(8-метил-3-(3- метил-1,2,4-тиадиазол-5- ил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7- карбонил)бензонитрил | 365,4 1 |
| к-31 | •η τι ν=° .....J/ Ζ / ζ ζ--ω | (8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- 5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3- а]пиразин-7(8Н)- ил)(2,3,4,5- тетрафторфенил)метано н | 412,3 6 |
| к-32 | ΟΛ> F /7^s \ I г | (3,4-дифторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5- ил )-5,6дигид po- ll ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон | 376,3 8 |
| к-33 | f 0 1 F\ /As. /A. .A. N Η Ϊ r^\ // Ц___ <T \-SS5N | (8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- 5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)- ил)(2,3,4- трифторфенил)метанон | 394,3 7 |
- 13 036709
| к-34 | 0 I | (8-метил-3-(3-метил- | 394,3 |
| 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- | 7 | ||
| ГМ Г> | 5,6-дигидро- | ||
| FMM Мм | [1,2,4]триазоло[4,3- | ||
| а]пиразин-7(8Н)- | |||
| F л | ил)(3,4,5- | ||
| \ I M-sS-N | трифторфенил)метанон | ||
| к-35 | О 1 | (3-хлор-4-фторфенил)(8- | 392,8 |
| метил-3-(3-метил-1,2,4- | 4 | ||
| Πΐ i г z | тиадиазол-5-ил )-5,6- | ||
| FAM μ | дигидро- | ||
| [1,2,4]триазоло[4,3- | |||
| Cl Μ] | а]пиразин-7(8Н)- | ||
| Υ | ил)метанон | ||
| к-36 | 0 I | (4-хлор-3-фторфенил)(8- | 392,8 |
| метил-3-(3-метил-1,2,4- | 4 | ||
| ΓΥΎτ > | тиадиазол-5-ил )-5,6- | ||
| ММ ММ | дигидро- | ||
| [1,2,4]триазоло[4,3- | |||
| < ϊ | а]пиразин-7(8Н)- | ||
| г | ил)метанон | ||
| к-37 | О I | (4-хлорфенил)(8-метил- | 374,8 |
| ,М\ | 3-(3-метил-1,2,4- | 5 | |
| Гу т г\ | тиадиазол-5-ил )-5,6- | ||
| 1 J 1 JM сг д | дигидро- | ||
| [1,2,4]триазоло[4,3- | |||
| МТ | а]лиразин-7(8Н)- | ||
| Μ-^Ν | ил)метанон | ||
| к-38 | 0 1 | (3,4-дихлорфенил)(8- | 409,2 |
| метил-3-(3-метил-1,2,4- | 9 | ||
| ГМГ г > | тиадиазол-5-ил)-5,6- | ||
| а/М М-М | дигидро- | ||
| [1,2,4]триазоло[4,3- | |||
| α < I | а]пиразин-7(8Н)- | ||
| г | ил)метанон | ||
| к-39 | О 1 | (3-(3-этил-1,2,4- | 372,4 |
| xi?\ ММ М\ —Ν | тиадиазол-5-ил)-8- | 2 | |
| г II 1 \ »Ν | метил-5,6-дигидро- | ||
| М А к ЭМ | [1,2,4]триазоло[4,3- | ||
| \ | а]пиразин-7(8Н)-ил)(4- | ||
| м | фторфенил)метанон | ||
| M-S^N | |||
| к-40 | 0 1 | (3-(3-этил-1,2,4- | 356,3 |
| оксадиазол-5-ил)-8- | 5 | ||
| Г II Ϊ Г \ | метил-5,6-дигидро- | ||
| ММ МЭм | [1,2,4]триазоло[4,3- | ||
| \ | а]пиразин-7(8Н)-ил)(4- | ||
| ζ/-ό \ 1 | фторфенил)метанон | ||
| \-S5iN | |||
| к-41 | 0 = | (Р)-(4-фторфенил)(8- | 412,3 |
| ММ М\ _^.N | метил-3-(3- | 6 | |
| г ιι ϊ г \ | (трифторметил)-1,2,4- | ||
| FMM мм | тиадиазол-5-ил)-5,6- | ||
| \ | дигидро- | ||
| /7 s М 1 | [1,2,4]триазоло[4,3- | ||
| V-SS^N | а]пиразин-7(8Н)- | ||
| ил)метанон | |||
| F3C |
- 14 036709
и их фармацевтически приемлемые сольваты.
В табл. 1 термин соед означает соединение. Соединения называли, используя ChemBioDraw® Ultra версии 12.0 (PerkinElmer).
Согласно конкретному воплощению антагонист NK3R представляет собой k-5.
Составы, включающие антагонисты NK3R
Настоящее изобретение также относится к составам, включающим антагонисты NK3R, для применения в терапевтическом или косметологическом лечении излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, предпочтительно в терапевтическом лечении излишних жировых отложений на теле и/или предотвращении прибавления жировых отложений на теле.
В случае терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, предпочтительно в терапевтическом лечении излишних жировых отложений на теле и/или предотвращении прибавления жировых отложений на теле состав представляет собой фармацевтическую композицию. Согласно одному воплощению фармацевтическая композиция включает антагонист NK3R, как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как, например, по меньшей мере один носитель, разбавитель, эксципиент и/или вспомогательное вещество. Как указано выше, антагонист NK3R может представлять собой стереоизомер, смесь стереоизомеров, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, гидрат кислой соли, N-оксид или изоморфную кристаллическую форму.
В случае косметологического лечения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела состав представляет собой косметическую композицию. Согласно одному воплощению косметическая композиция включает антагонист NK3R, как описано выше, и по меньшей мере один физиологически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или вспомогательное вещество. Как указано выше, антагонист NK3R может представлять собой стереоизомер, смесь стереоизомеров, пролекарство,
- 15 036709 фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, гидрат кислой соли, N-оксид или изоморфную кристаллическую форму.
Состав антагониста NK3R для применения по настоящему изобретению, а также его количество зависят от терапевтической или косметической цели лечения, и очевидны квалифицированному специалисту.
В качестве неограничивающих примеров такие составы могут находиться в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенное вливание), для местного введения (включая глазное), для введения путем ингаляции, для трансдермального введения, такого как, например, посредством кожного пластыря, посредством имплантата, посредством суппозитория и т.п. Такие подходящие формы введения которые могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими в зависимости от способа введения - а также способы и носители, разбавители и эксципиенты для применения для их получения очевидны квалифицированному специалисту; ссылка сделана, например, на последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.
Некоторые предпочтительные, но неограничивающие примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, леденцы, пакетики, облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, крема, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, капли, стерильные инъекционные растворы и стерильные упакованные порошки (которые обычно повторно растворяют перед применением) для введения в виде болюса и/или для непрерывного введения, которые могут быть разработаны с носителями, эксципиентами и разбавителями, которые подходят по существу для таких составов, такими как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерилизованная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые масла, растительные масла и минеральные масла, или их подходящие смеси. Составы необязательно могут содержать другие вещества, которые широко используются в таких составах, такие как смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, дезинтегранты, объемообразующие агенты, наполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы текучести, разделительные агенты и т.п. Композиции также могут быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного соединения(й), содержащихся в них.
Согласно конкретному воплощению состав находится в форме, подходящей для перорального введения. Согласно предпочтительному воплощению состав находится в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, пакетиков, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мягких и твердых желатиновых капсул или капель. Согласно конкретному воплощению состав находится в форме таблеток. Согласно другому конкретному воплощению состав находится в форме мягких или твердых желатиновых капсул. Согласно другому конкретному воплощению состав находится в форме сыпучего порошка, предпочтительно содержащегося в пакетиках.
Составы по изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме, и могут быть подходящим образом упакованы, например в коробке, блистере, пузырьке, флаконе, пакетике, ампуле или в любом другом подходящем резервуаре для однократной дозы или многократных доз или контейнере (который может быть соответствующим образом маркирован); необязательно с одним или более вкладышами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие единичные дозировки содержат между 0,05 и 1000 мг, и обычно между 1 и 500 мг, предпочтительно между 2 и 150 мг антагониста NK3R, например, приблизительно 2, 4, 8, 16, 32, 64 или 128 мг на единичную дозировку. Согласно другому воплощению такие единичные дозировки содержат между 0,05 и 1000 мг, и обычно между 1 и 500 мг, предпочтительно между 2 и 400 мг, предпочтительно между 2 и 200 мг антагониста NK3R на единичную дозировку.
В зависимости от терапевтического или косметологического применения и способа введения антагонист NK3R обычно вводят между 0,001 и 10 мг на килограмм веса тела, чаще между 0,01 и 4 мг на килограмм веса тела, предпочтительно между 0,02 и 1,5 мг на килограмм веса тела, например приблизительно 0,02, 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,64 или 1,28 мг на килограмм веса тела пациента в день, которые могут быть введены в виде однократной суточной дозы, разделенными на одну или более суточных доз, или по существу непрерывно, например, при использовании капельного вливания. Согласно другому воплощению антагонист NK3R обычно вводят между 0,001 и 10 мг на килограмм веса тела, чаще между 0,01 и 7 мг на килограмм веса тела, предпочтительно между 0,03 и 3,5 мг на килограмм веса тела пациента в день, которые могут быть введены в виде однократной суточной дозы, разделенными на одну или более суточных доз, или по существу непрерывно, например, при использовании капельного вливания.
Согласно одному воплощению менее 55 мг антагониста NK3R вводят пациенту, предпочтительно менее 40 мг, более предпочтительно менее 30 мг, даже более предпочтительно менее 20 мг. Согласно другому воплощению более 55 мг антагониста NK3R вводят пациенту, предпочтительно от 55 до 200 мг, более предпочтительно от 60 до 180 мг.
Согласно одному воплощению антагонисты NK3R для применения в терапевтическом или косме- 16 036709 тологическом способах по изобретению могут быть введены в сочетании с другими терапевтическими агентами и/или активными ингредиентами.
В одном воплощении изобретения антагонист NK3R может быть введен в сочетании с другими дополнительными активными веществами или соединениями при условии, что указанные дополнительные активные вещества или соединения не вредят терапевтической или косметической активности антагониста NK3R для применения по изобретению.
Преимущественно, дополнительное активное вещество стимулирует потерю веса или снижение жировых отложений на теле и/или способствует предотвращению прибавления веса или развития жировых отложений на теле.
Любое дополнительное соединение, представляющее диетологический интерес и/или стимулирующее потерю веса или снижение жировых отложений на теле, или предотвращающее прибавление жировых отложений, также можно добавить к антагонисту NK3R для применения по изобретению в фармацевтической или косметической форме. Соединение может представлять собой, например, витамины, минеральные соли, незаменимые аминокислоты, незаменимые жирные кислоты, олигоэлементы, разные натуральные экстракты, волокна, антиоксиданты, флавоноиды.
В случае комбинированного режима антагонист NK3R и другие активные вещества могут быть введены с точки зрения лекарственных форм либо по-отдельности, либо в сочетании друг с другом, и с точки зрения их времени введения либо последовательно, либо одновременно. Таким образом, введение одного составляющего агента может происходить до, одновременно или после введения другого составляющего агента(ов).
Применения
Настоящее изобретение относится к применению антагонистов NK3R и их составов, как описано выше, для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, предпочтительно в терапевтическом лечении излишних жировых отложений на теле и/или предотвращении прибавления жировых отложений на теле.
Терапевтическое лечение следует отличать от косметологического лечения. Если не указано иное, то под лечением следует понимать терапевтическое лечение. То же самое применимо к родственным терминам лечить и подвергающийся лечению.
Терапевтическое применение
Применительно к терапевтическому лечению под избытком жировых отложений на теле и/или избыточным весом тела у пациента следует понимать патологический избыток жировых отложений на теле и/или избыточный вес тела, т.е. относящиеся к избытку жировых отложений на теле и/или избыточному весу тела, связанных с возрастающей тяжестью заболевания (обычно расстройств метаболизма глюкозы, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или сосудистых расстройств); особенно в случае абдоминального ожирения. Кроме того, в данном контексте под предотвращением прибавления жировых отложений на теле у пациента следует понимать отношение к предотвращению прибавления жировых отложений на теле, где, если бы прибавление жировых отложений произошло, то имел бы место избыток жировых отложений на теле, связанный с возрастающей тяжестью заболевания (обычно расстройств метаболизма глюкозы, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или сосудистых расстройств); особенно в случае абдоминального ожирения. Под термином избыточный вес понимают медицинское состояние, при котором накоплены излишние жировые отложения на теле до такой степени, что это может оказывать отрицательное воздействие на здоровье, приводя к уменьшенной продолжительности жизни и/или повышенным проблемам со здоровьем. Индекс массы тела (ИМТ), измерение, которое сравнивает вес и рост, определяет людей, как людей с избыточным весом, если их ИМТ находится между 25 и 30 кг/м2, и как тучных, когда он больше 30 кг/м2. Следовательно, пациенты с избыточным весом не являются тучными.
В общем значении терапевтическое лечение относится к лечебным, профилактическим или предупредительным мерам и отсрочке начала заболевания; где целью является откладывание, предотвращение или замедление (уменьшение) намеченного патологического состояния или расстройства у пациента. Термин пациент относится к теплокровному животному, более предпочтительно человеку, которое/который ждет или получает медицинскую помощь, или является или станет субъектом медицинской процедуры, или проверяется на развитие заболевания. Пациенты включают тех, кто уже с расстройством, а также тех, кто предрасположен к наличию расстройства, или тех, у кого расстройство должно быть предотвращено или отложено.
В одном воплощении терапевтическое лечение означает выполнение одного или более следующих пунктов у пациента, который страдает от патологического избытка жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела: (а) снижение тяжести излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела; (b) ограничение или предотвращение развития излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела; (с) ингибирование ухудшения излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела и (d) ограничение или предотвращение повторного появления излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела у пациентов, которые прежде имели излишние жировые отложения на теле и/или избыточный вес тела.
- 17 036709
В одном воплощении пациент является успешно вылеченным, если после получения терапевтического количества активного агента пациент демонстрирует наблюдаемую и/или измеряемую стабильность или снижение веса тела и/или массы жировых отложений на теле; и/или облегчение до некоторой степени одного или более симптомов, связанных с избыточным весом тела и/или излишними жировыми отложениями на теле; пониженную заболеваемость и смертность и улучшение качества жизненных аспектов. Вышеприведенные параметры оценки успешного лечения и улучшения заболевания легко измерить обычными способами, знакомыми квалифицированному специалисту.
Согласно одному воплощению лечение избыточного веса тела означает, что введение антагониста NK3R, такого как определено в данном документе, и с дозировкой, определенной квалифицированным специалистом в данной области техники, позволяет уменьшить вес подвергаемых лечению пациентов. Также такой антагонист NK3R позволяет предотвратить прибавление веса и/или стабилизировать вес насколько возможно, и/или отсрочить развитие избыточного веса тела, особенно у пациента, подверженного риску развития избыточного веса тела.
Согласно одному воплощению лечение излишних жировых отложений на теле означает, что введение антагониста NK3R, такого как определено в данном документе, и с дозировкой, определенной квалифицированным специалистом в данной области техники, позволяет уменьшить жировые отложения на теле подвергаемых лечению пациентов. Также такой антагонист NK3R позволяет предотвратить накопление жировых отложений на теле и/или поддерживать жировые отложения на теле максимально уменьшенными, и/или отсрочить накопление жировых отложений на теле, особенно у пациента, подверженного риску развития избыточного веса тела и/или развития излишних жировых отложений на теле патологической природы (т.е. связанных с растущей тяжестью заболевания); как это часто бывает с абдоминальным ожирением.
Согласно одному воплощению лечение избытка жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела относится к любому одному или более чем одному лечению, предотвращению, прекращению и снижению прибавления веса, в результате чего по меньшей мере один или более следующих пунктов достигнуты:
уменьшение жировых отложений на теле и/или веса тела, предпочтительно уменьшение жировых отложений на теле;
предотвращение прибавления веса и/или прекращение прибавления веса;
уменьшение или поддержание уровней триглицеридов в плазме;
улучшение резистентности к лептину;
снижение гипергликемии и/или уменьшение заболеваемости или тяжести диабета;
снижение гиперлипидемии и/или гипертриглицеридемии;
уменьшение потребления пищи;
улучшение по меньшей мере одного состояния, связанного с прибавлением веса, включая сердечнососудистое расстройство, расстройство сна, состояние обмена веществ, родственного диабету состояния;
по меньшей мере, частичное улучшение (например, прекращение или снижение частоты) состояния, выбранного из неумеренного приема пищи, синдрома ночного приема пищи, навязчивого приема пищи, компульсивного приема пищи или булимии.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению антагониста NK3R для лечения излишних жировых отложений на теле или предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов. Согласно одному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле. Согласно одному воплощению изобретение относится к применению фармацевтической композиции, включающей антагонист NK3R, для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле.
Согласно одному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R в изготовлении лекарственного средства для лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле. Согласно конкретному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R в изготовлении лекарственного средства для лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле, включающем изготовление таблеток, включающих антагонист NK3R. Согласно конкретному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R в изготовлении лекарственного средства для лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле, включающем изготовление капсул, включающих антагонист NK3R. Согласно конкретному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R в изготовлении лекарственного средства для лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле, включающем изготовление пакетиков с сыпучим порошком, включающем антагонист NK3R.
Согласно одному воплощению изобретение относится к способу лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле, согласно которому вводят эффективное количество антагониста NK3R пациенту, страдающему от избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле, и необязательно возобновляют указанное введение до получения требуемого терапевтического эффекта.
Согласно одному воплощению изобретение также относится к способу лечения избыточного веса
- 18 036709 тела и/или излишних жировых отложений на теле, согласно которому вводят эффективное количество фармацевтической композиции, включающей антагонист NK3R, пациенту, страдающему от избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле, и необязательно возобновляют указанное введение до получения требуемого терапевтического эффекта.
Термин терапевтически эффективное количество (или проще эффективное количество), как используется в данном документе, означает количество активного агента (например, антагониста NK3R), которое является эффективным для лечения патологических излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела. Эффективное количество может изменяться от пациента к пациенту в зависимости от возраста, размера и здоровья пациента, природы и степени состояния, подвергаемого лечению, рекомендаций лечащего врача и терапевтических средств или сочетаний терапевтических средств, выбранных для введения.
Особенно изобретение относится к лечению и/или предотвращению накопления абдоминального жира, влияние которого чрезвычайно тревожно с точки зрения заболеваемости и смертности.
При лечении по изобретению потеря жировых отложений на теле происходит без какой-либо потери мышечной массы тела (т.е. без мышечной атрофии), таким образом потеря веса по существу связана с направленной потерей жировых отложений на теле.
При лечении по изобретению потеря жировых отложений на теле происходит без какой-либо потери минеральной плотности костей или уровня минерализации костей, таким образом потеря веса по существу связана с направленной потерей жировых отложений на теле.
При лечении по изобретению потеря жировых отложений на теле происходит без какой-либо потери минеральной плотности костей или уровня минерализации костей и без какой-либо потери мышечной массы тела (т.е. без мышечной атрофии), таким образом потеря веса по существу связана с направленной потерей жировых отложений на теле.
В конкретном воплощении согласно способу лечения по изобретению можно вводить по меньшей мере одно дополнительное активное вещество для того же самого терапевтического показания и/или для взаимосвязанных показаний. В предпочтительном воплощении антагонист NK3R является единственным веществом, вводимом в качестве активного вещества для лечения избыточного веса тела и/или излишних жировых отложений на теле.
Терапевтическое применение антагонистов NK3R по настоящему изобретению предназначено для пациентов, которые страдают от патологического избытка жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, особенно для пациентов, которые страдают от патологического избытка жировых отложений на теле. Терапевтическое применение антагонистов NK3R по настоящему изобретению также предназначено для пациентов, которые предрасположены к страданию от патологического избытка жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела, особенно для пациентов, которые предрасположены к страданию от патологического избытка жировых отложений на теле. Согласно конкретному воплощению в настоящем изобретении пациенты не страдают от ожирения.
Терапевтическое применение антагонистов NK3R по настоящему изобретению для лечения излишних жировых отложений на теле и/или предотвращения прибавления жировых отложений на теле предназначено для пациентов, которые являются лептин-чувствительными пациентами, предпочтительно лептин-чувствительными пациентами женского пола. В данном контексте согласно одному воплощению лептин-чувствительные пациенты охватывают (i) пациентов, у которых уровни циркулирующего лептина являются низкими (гиполептинемическое (англ. hypoleptinemic) состояние), и (ii) пациентов, у которых уровни циркулирующего лептина являются нормальными, но в любом случае пациенты пребывают в лептин-чувствительном состоянии. В данном контексте согласно конкретному воплощению лептинчувствительные пациенты относятся к пациентам, у которых изменение уровней циркулирующего лептина влияет на массу жировых отложений на теле.
Согласно одному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса. Согласно конкретному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы с риском прибавления веса вследствие ожидаемого уменьшения уровней половых гормонов (а именно, андрогенов в случае мужчин и эстрогенов в случае женщин). Конкретные примеры включают женщин, подвергающихся понижающим эстроген способам лечения, например, в случае лечения рака молочной железы, шейки матки, матки; или для лечения расстройств женского здоровья, таких как эндометриоз, миомы матки, тяжелое менструальное кровотечение и синдром поликистозных яичников (СПКЯ);
женщин, испытывающих естественные, возрастные уменьшения эстрогенов, происходящие в период перименопаузы и постменопаузы;
мужчин, подвергающихся понижающим андроген способам лечения; например, в случае лечения рака предстательной железы или доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ);
мужчин, испытывающих естественные, возрастные уменьшения в циркулирующем тестостероне.
Согласно конкретному воплощению пациенты являются женщинами, особенно женщинами, которые претерпевают изменения в уровнях гормонов яичников.
Согласно конкретному воплощению пациенты являются женщинами, подвергающимися понижаю- 19 036709 щим эстроген способам лечения. Согласно конкретному воплощению пациенты являются женщинами, испытывающими естественные, возрастные уменьшения эстрогенов.
Согласно конкретному воплощению пациенты являются мужчинами, подвергающимися понижающим андроген способам лечения. Согласно конкретному воплощению пациенты являются мужчинами, испытывающими естественные, возрастные уменьшения в циркулирующем тестостероне.
Согласно одному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы, страдающие от генетической предрасположенности к избыточному весу тела.
Согласно одному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы, для которых считается, что жироспецифическое уменьшение в весе приносит терапевтическую пользу. Конкретные примеры включают индивидуумы с избыточным весом; индивидуумы, проходящие медицинские лечения, которые сопровождаются прибавлением веса, включая, но не ограничиваясь этим, гормональное лечение, а также стероиды, обезболивающие или антипсихотические лекарственные средства; индивидуумы, имеющие неадекватное пищевое поведение.
Согласно одному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы с избыточным весом. Согласно конкретному воплощению пациенты не являются тучными. Согласно одному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы, проходящие медицинские лечения, которые могут вызывать прибавление веса. Согласно одному воплощению пациенты представляют собой индивидуумы, имеющие неадекватное пищевое поведение.
Также настоящее изобретение относится к применению антагонистов NK3R и их составов, как описано выше, для увеличения уровней циркулирующего лептина у пациента, нуждающегося в этом. Согласно одному воплощению изобретение относится к антагонисту NK3R для применения в увеличении уровней циркулирующего лептина у пациента. Согласно одному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R для изготовления лекарственного средства для увеличения уровней циркулирующего лептина у пациента. Также согласно изобретению предложен способ увеличения уровней циркулирующего лептина у пациента, согласно которому вводят антагонист NK3R пациенту, нуждающемуся в этом.
Также настоящее изобретение относится к применению антагонистов NK3R и их составов, как описано выше, для лечения связанных с лептином заболеваний. Согласно одному воплощению изобретение относится к антагонисту NK3R для применения в лечении связанного с лептином заболевания. Согласно одному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения связанных с лептином заболеваний. Также согласно изобретению предложен способ лечения связанного с лептином заболевания, согласно которому вводят антагонист NK3R пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно одному воплощению заболевание связано с лептином, когда уровни циркулирующего лептина ниже по сравнению со здоровыми субъектами. Определение уровней циркулирующего лептина, особенно в крови и/или плазме, можно осуществлять способами, известными квалифицированным специалистам в данной области техники, такими как, например твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA, от англ. enzyme-linked immunosorbent assay).
Согласно воплощению заболевание связано с лептином, когда изменяется структура лептина или гена лептина, и таким образом его функция, или когда изменяется структура рецептора лептина или гена рецептора лептина, и таким образом его функция, по сравнению со здоровыми субъектами.
Согласно воплощению связанное с лептином заболевание является заболеванием, при котором увеличивающиеся уровни лептина могут улучшить или нормализовать большинство из фенотипов пациента и также являются полезными для пациента. Связанные с лептином заболевания охватывают: (i) заболевания, когда уровни циркулирующего лептина являются низкими (гиполептинемическое состояние), и (ii) заболевания, при которых уровни циркулирующего лептина являются нормальными, но в любом случае пациенты подвержены таким заболеваниям, находясь в лептин-чувствительном состоянии.
В одном воплощении связанное с лептином заболевание выбрано из нарушений обмена веществ, таких как диабет (особенно диабет 1-ого типа), сердечно-сосудистые заболевания или метаболический синдром; расстройств регуляции липидов, таких как липодистрофия, включая врожденную и приобретенную липодистрофию, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или гиперлипидемия; врожденного дефицита лептина (ВДЛ); гипоталамической аменореи, включая вызванную физической нагрузкой гипоталамическую аменорею; синдрома Рабсона-Менденхолла; остеопороза.
Согласно одному воплощению изобретение относится к применению антагониста NK3R в качестве лептин заместительной терапии в любом лептин-чувствительном состоянии. В одном воплощении изобретение относится к применению антагониста NK3R в качестве продукта замещения рекомбинантного лептина, предпочтительно в качестве продукта замещения рекомбинантного метионила человеческого лептина, более предпочтительно в качестве продукта замещения метрелептина.
Косметологическое применение
Также настоящее изобретение относится к применению антагонистов NK3R или их составов в косметологическом лечении излишних жировых отложений на теле и/или избыточного веса тела у субъекта.
- 20 036709
В косметологическом смысле под избытком жировых отложений на теле и/или избыточным весом тела у субъекта следует понимать неэстетический избыток жировых отложений на теле и/или избыточный вес тела, т.е. относящиеся к избыточному весу тела или накоплению жировых отложений, которые не связаны с патологическими состояниями или растущей тяжестью заболевания. Такой избыточный вес тела или жировые отложения на теле обычно находятся в виде целлюлита и предпочтительно распространены в соответствии с гиноидным типом.
Термин субъект относится к теплокровному животному, более предпочтительно человеку, которое/который имеет хорошее здоровье, с нормальной полнотой, т.е. имеющему ИМТ от 18,5 до 25 кг/м2, избыточный вес тела или накопление жировых отложений которого не связано с патологическими состояниями или растущей тяжестью заболевания (обычно расстройств метаболизма глюкозы, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, диабета или сосудистых расстройств).
Косметологическое лечение предназначено для обеспечения эстетического/косметического эффекта у субъектов путем улучшения внешнего вида тела через стимулирование потери веса тела и/или жировых отложений на теле. Что позволяет субъектам стабилизировать вес и оставаться стройными без локализованных жировых отложений. Косметологический способ по изобретению особенно подходит для уменьшения целлюлита, в частности на бедрах и ягодицах.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу косметологического лечения для улучшения внешнего вида тела путем стимулирования потери веса тела и/или жировых отложений на теле у субъекта, согласно которому вводят указанному субъекту антагонист рецептора NK-3, как определено выше, и необязательно возобновляют указанное введение до получения ожидаемого косметического эффекта.
Согласно одному воплощению настоящее изобретение также относится к способу косметологического лечения для улучшения внешнего вида тела путем стимулирования потери веса тела и/или жировых отложений на теле у субъекта, согласно которому вводят указанному субъекту косметическую композицию, включающую антагонист рецептора NK-3, как определено выше, и необязательно возобновляют указанное введение до получения ожидаемого косметического эффекта.
Косметологический способ по изобретению не является терапевтическим.
Согласно одному воплощению косметологический способ по изобретению предназначен для субъектов, которые являются здоровыми индивидуумами. Главным образом субъекты имеют нормальную полноту в соответствии со стандартами ВОЗ,и таким образом не являются тучными.
Преимущественно в косметологическом способе по изобретению потеря жировых отложений на теле происходит без какой-либо потери мышечной массы тела (т.е. без мышечной атрофии), таким образом потеря веса по существу связана с направленной потерей жировых отложений на теле.
Согласно конкретному воплощению в косметологическом способе по изобретению антагонист NK3R приспособлен к пероральному введению и предназначен для приема в виде биологически активной добавки. Она может включать любое дополнительное соединение, представляющее диетологический интерес и/или стимулирующее потерю веса или уменьшение жировых отложений на теле. Она могла бы включать, например, витамины, минеральные соли, незаменимые аминокислоты, незаменимые жирные кислоты, олигоэлементы, разные натуральные экстракты, волокна, антиоксиданты, флавоноиды. Также можно упомянуть природные компоненты, которые обладают снижающими аппетит свойствами.
В конкретном воплощении антагонист NK3R является единственным веществом, вводимым в качестве активного вещества для коррекции фигуры и/или снижения или сдерживания локализованных накоплений жировых отложений, или липодистрофии, и/или для стимулирования потери избыточного веса тела и/или целлюлита, и/или для ограничения его накопления. В другом воплощении антагонист NK3R является единственным веществом, вводимом в качестве активного вещества.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 является гистограммой, показывающей отношение % жировых отложений/общая масса в фазе до введения дозы (левый столбец) в сравнении с последней неделей (13 неделя) фазы дозирования (правый столбец) для каждой группы (контрольная группа, получающая наполнитель, в сравнении с группами, получающими 10 и 50 мг/кг соединения k-5). Данные представлены в виде среднего значения плюс/минус СОС (стандартная ошибка среднего); N = 4 - 6/группа, статистические данные с помощью 2факторного дисперсионного анализа (ANOVA, от англ. Analysis of Variance), критерий множественных сравнений (МСТ, от англ. multiple comparisons test) Бонферрони.
Фиг. 2 является графиком, показывающим уровень лептина в плазме в ходе лечения для контрольной группы, получающей наполнитель, в сравнении с группой, получающей 50 мг/кг соединения k-5 (*: р< 0,05, 2-факторный ANOVA & МСТ Шидака).
Фиг. 3 является графиком, показывающим процент увеличения веса тела в ходе лечения для контрольной группы, получающей наполнитель, в сравнении с группой, получающей 50 мг/кг соединения k-5.
Фиг. 4 является диаграммой, показывающей уровень лептина в плазме в фазе до введения дозы в сравнении с 4 ч после конечной дозы для каждой группы (группа, получающая плацебо, в сравнении с группами, получающими 20, 60 и 180 мг соединения k-5) (* р < 0,05; парный t-критерий).
- 21 036709
Фиг. 5 является гистограммой, показывающей уровень лептина в плазме в начальном астральном цикле (левый столбец) в сравнении с астральным циклом в ходе лечения (правый столбец) для каждой группы (контрольная группа, получающая наполнитель, в сравнении с группой, получающей 10 мг/кг соединения k-5) (* р < 0,05, парный t-критерий).
Примеры
Настоящее изобретение станет более понятно со ссылкой на следующие примеры.
Пример 1. Уменьшение % жировых отложений/общая масса у обезьян
Яванский макак был выбран в качестве релевантного вида вследствие сходства нечеловекообразных приматов (НЧП) с людьми. Способ введения пероральный, что согласуется с предполагаемым способом у людей.
Использовали половозрелых (возрастной диапазон ~ 4 года до введения дозы), специально выведенных яванских макак (Масаса fascicularis) азиатского происхождения. Половая зрелость была доказана в ходе записи по меньшей мере двух менструальных кровотечений (с 20 до 50 дня между менструальными циклами) до начала исследования.
НЧП содержали на стандартной лабораторной диете, два раза в сутки предлагая имеющиеся в продаже пеллеты для приматов, дополненные свежими фруктами и хлебом. Диета и обогащение среды также были обеспечены на протяжении исследования. Животных содержали в среде с регулируемым климатом (19-25°С) и влажностью (40-70%) с искусственным освещением, регулируемым автоматически, получая цикл 12 ч света и 12 ч темноты.
НЧП разделяли на три лечебных группы: контрольная, получающая наполнитель (N = 6), и группы, получающие дозу соединения k-5 10 мг/кг (N = 4) и 50 мг/кг (N = 6) соответственно. Все НЧП получали дозу один раз в сутки (утром) через желудочный зонд в течение 13-недельного периода лечения исследования. Доза наполнителя представляла собой 0,5% метилцеллюлозы (Methocel® от Colorcon) в воде.
Все НЧП проходили измерение веса тела и сканирование ДЭРА (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, Hologic Dexa QDR® 4000) в фазе до введения дозы и на последней неделе (13 неделя) фазы дозирования. Измерения выполняли под кетаминовой анестезией с Дорбеном и Антиседаном.
Все тело сканировали с помощью ДЭРА для измерения мышечной массы, минеральной плотности костей, уровня минерализации костей и массы жировой ткани.
Все НЧП проходили измерения уровней лептина. Забор проб крови осуществляли в 08 часов 00 минут утра у не получавших в течение ночи пищу животных за 2 дня до дозирования (до введения дозы), через 24 ч после первого дозирования, на 52 день дозирования и на 86 день дозирования. Образцы сыворотки получали из этих проб крови и хранили замороженными (-20°С) до анализа. Концентрации лептина в этих образцах сыворотки определяли в ходе анализа ELISA (Monkey Kit: MyBiosource кат. № MBS705354) на основе линейного регрессионного анализа по градуировочной кривой.
Влияние на вес тела:
Прибавление среднего веса приблизительно 12% наблюдалось у обезьян, получающих наполнитель, в течение курса фазы дозирования исследования (фиг. 3). Для сравнения не было значительного изменения в среднем весе у группы, получающей k-5, в течение курса фазы дозирования исследования.
Влияния на состав тела:
Не было значительных изменений ни в мышечной массе, ни в минеральной плотности костей, ни в уровне минерализации костей при любом измерении для любой группы в течение курса исследования. Анализ ДЭРА показал, что % жировых отложений/общая масса увеличивалась в группе, получающей наполнитель, в течение 13-недельного курса исследования, как это часто наблюдается, поскольку НЧП ограничены исследованием. Наоборот не наблюдалось значительного изменения в % жировых отложений/общая масса в любой из групп, получающих дозу соединения k-5, в течение 13-недельного периода лечения, как представлено на фиг. 1. Статистически значимую разницу определяли между группами, получающей наполнитель и получающей 50 мг/кг, где значения N были 6 субъектов/группа. В итоге эти данные демонстрируют, что лечение с соединением k-5 предотвращает увеличение ожирения у обезьян, при этом не уменьшая мышечную массу.
Влияния на лептин:
Фиг. 2 иллюстрирует, что лечение с соединением k-5 значительно увеличивает уровни лептина в сыворотке через 24 ч после первичного дозирования относительно (а) уровней до введения дозы в той же самой группе и (b) согласованных по времени уровней в группе, получающей наполнитель. Также фигура иллюстрирует, что уровни лептина в сыворотке постоянно выше в группе, получающей k-5, относительно группы, получающей наполнитель, в течение дозирования.
Выводы исследования:
У половозрелых самок обезьян, получавших лечение с соединениями по изобретению, уменьшалось прибавление веса относительно контрольных групп, получавших наполнитель. Эта разница в прибавлении веса полностью является результатом связанного с лекарством снижения в % жировой массы относительно контрольных групп, получавших наполнитель, и не связана с изменениями в костной или мышечной плотности. Кроме того, это уменьшение в % жировой массы относительно группы, получавшей
- 22 036709 наполнитель, коррелирует со значительным увеличением концентраций циркулирующего лептина в ответ на лечение.
Пример 2. Уменьшение общего веса тела у здоровых женщин
Введение многократно возрастающих доз здоровым женщинам
Три группы А, В и С, каждая состоящая из 6 здоровых женщин, отбирали случайным образом, чтобы получить разный уровень дозы соединения k-5. В этих 3 группах соединение k-5 вводят в течение 21 дня подряд.
Субъектов посещали по месту жительства за день до первого дозирования (Д-1) вплоть до 24 дня (= 72 ч после последнего приема дозы на 21 день). Еженедельные визиты, не связанные с местом проживания, организовывали на 28 день, 35 день (±1 день) и контрольный визит на 42 день (± 2 дня). Возрастающие многократные дозы соединения k-5 вводили по схеме один раз в сутки в течение 21 дня подряд. Предложенные уровни дозы составляли: 20, 60 и 180 мг, исходя из предшествующих исследований. Субъекты получали исследуемое лекарственное средство по схеме один раз в сутки (q.d., от лат. quaque die) и после легкого завтрака.
Основные критерии включения субъекта
Субъекты были отобраны на основе их истории болезни и состояния здоровья. Особенно субъекты, отвечающие всем следующим критериям, были пригодны для участия в данном исследовании:
1) Предклимактерические женщины в возрасте между 18 и 45 годами включительно.
2) Здоровые без клинически значимых отклонений, как определено историей болезни, медицинским осмотром, оценками химического анализа крови, гематологическими оценками, коагуляцией и анализом мочи, измерением жизненно важных показателей и электрокардиограммой (ЭКГ). Разрешались отдельные значения вне диапазона, оцененные врачом как не имеющие клинической значимости. Данное определение должно было быть записано в первичных документах субъекта.
3) Имеющие вес тела в диапазоне от 50 до 100 кг включительно.
4) Согласованно воздерживающиеся от употребления алкоголя за 24 ч до введения исследуемого соединения, в течение периода исследования и за 24 ч до всех других посещений клиники.
5) Согласованно не употребляющие прописанные лекарственные средства в течение 14 дней до введения исследуемого соединения и на протяжении исследования, если не одобрено исследователем и спонсором медицинского мониторинга.
6) Согласованно не употребляющие отпускаемые без рецепта (ОБР) лекарственные средства (включая кортикостероиды, аспирин, противоотечные средства, антигистаминные препараты и другой нестероидный противовоспалительный препарат [НПВП]), и травяное лекарственное средство (включая травяной чай, зверобой) в течение 14 дней до введения исследуемого соединения и до последнего контрольного визита, если не одобрено исследователем и спонсором медицинского мониторинга. Разрешается редкое применение парацетамола в рекомендованных дозах.
7) Субъекты должны были подписать документ информационного согласия, указывающий, что им понятны цель и процедуры, необходимые для исследования, и что они готовы участвовать в исследовании.
8) Готовые/способные придерживаться графика визитов исследования и других требований, запрещений и ограничений, установленных в данном протоколе.
Измерение веса
Вес измеряли при обследовании, которое происходило между 28 и 2 днями до начала дозирования (Д-28 до Д-2), и в ходе визита в конце исследования (Д42, т.е. через 21 день после прекращения приема исследуемого соединения).
Результаты
Двусторонний Т-критерий для парных образцов использовали, чтобы изучить разницу между значениями веса при обследовании и после исследования. Средние значения на группу, получающую дозу, сведены в следующей таблице:
| Группа, получающая дозу | Обследование веса (кг) | Вес Д42 (кг) | Разница До к После (КГ) | Разница До к После (%) | Соответствие р-значению |
| Соед k-5 20 мг | 58,2 | 58,0 | -0,13 | -0,23 % | 0,70 |
| Соед k-5 60 мг | 73,3 | 71,9 | -1,38 | -1,92% | 0,15 |
| Соед k-5 180 мг | 69,0 | 66,9 | -2,10 | -3,14% | < 0,02 |
Исходя из этих результатов, можно сделать вывод, что существует зависимая от дозы тенденция снижения веса с увеличением доз соединения k-5, достигающая уровня значимости 0,02 в группе, получающей наивысшую дозу, что проверено на здоровых женщинах.
Пример 3. Уменьшение веса тела у здоровых женщин с нормальной полнотой
Здоровые женщины с нормальной полнотой, т.е. имеющие ИМТ в диапазоне от 18,5 до 25 кг/м2, по- 23 036709 лучали 60 мг соединения k-5 в течение 21 дня подряд.
Вес измеряли при обследовании, которое происходило между 28 и 2 днями до начала дозирования (Д-28 до Д-2), а также при контрольном визите, запланированном на Д42 (через 21 день после прекращения приема исследуемого соединения).
Вес и ИМТ до и после дозирования представлены ниже:
| Субъект | Рост (СМ) | Обследование веса (кг) | Вес Д42 (кг) | Разница (кг) | Разница (%) | Обследование ИМТ | ИМТ Д42 |
| 1 | 173 | 66,4 | 64,2 | -2,2 | -3,43 % | 22,18 | 21,45 |
| 2 | 163 | 63 | 61 | -2 | -3,28 % | 23,71 | 22,95 |
| 3 | 178 | 68,3 | 67,8 | -0,5 | -0,74 % | 21,55 | 21,39 |
Эти результаты доказывают, что применение антагониста NK3R позволяет снизить вес у здоровых женщин.
Пример 4. Уменьшение веса тела у женщин с избыточным весом
Женщины с избыточным весом, т.е. имеющие ИМТ в диапазоне от 25 до 30 кг/м2, получали 180 мг соединения k-5 в течение 21 дня подряд.
Вес измеряли при обследовании, которое происходило между 28 и 2 днями до начала дозирования (Д-28 до Д-2), а также при контрольном визите, запланированном на Д42 (через 21 день после прекращения приема исследуемого соединения).
Вес и ИМТ до и после дозирования представлены ниже:
| Субъект | Рост (см) | Обследовани е веса (кг) | Вес Д42 (кг) | Разница (КГ) | Разница (%) | Обследование ИМТ | ИМТ Д42 |
| 4 | 156 | 68 | 65, 2 | -2,8 | -4,29 % | 27,94 | 26,7 9 |
| 5 | 160 | 71,2 | 67 | -4,2 | -6,27 % | 27,81 | 26,1 7 |
| 6 | 179 | 87 | 84 | -3 | -3,57 % | 27,15 | 26,2 1 |
Эти результаты доказывают, что применение антагониста NK3R позволяет снизить вес у женщин с избыточным весом.
Пример 5. Влияние на уровень лептина в плазме у женщин
Это было плацебо-контролируемое исследование со случайным выбором в условиях двойной анонимности. Все субъекты дали письменное информированное согласие до обследования на соответствие исследованию. Участвовали здоровые волонтеры женского пола в возрасте 20-45 лет с индексом массы тела 19-30 кг/м2. Участники должны были иметь хорошее физическое здоровье, включая наличие регулярного овариально-менструального цикла и приостановку всех способов гормональной контрацепции по меньшей мере за 3 месяца до обследования. Каждой из трех групп по 8 не страдающих ожирением волонтеров женского пола (средний ИМТ каждой группы: 22,3, 23,4, 25,2 кг/м2) давали капсулы соединения k-5 или соответствующее плацебо в отношении 6:2 в течение 21 дня. Субъекты получали исследуемое лекарственное средство по схеме один раз в сутки после легкого стандартизированного завтрака. Участников в этих группах синхронизировали по их менструальному циклу; т.е. начало дозирования всегда было на 3 день ±2 менструального цикла. Исследуемые уровни доз составляли 20, 60 и 180 мг соединения k-5. Забор проб крови осуществляли за день до дозирования, а также на 21 день (последний день дозирования), и фракции плазмы оставляли и хранили замороженными (-20°С) до анализа. Концентрации лептина в этих образцах плазмы определяли в ходе анализа ELISA (Human Leptin Kit: R&D Systems, кат. № DLPOO) на основе линейного регрессионного анализа по градуировочной кривой.
Влияния на лептин:
Фиг. 4 иллюстрирует, что лечение соединением k-5 значительно (*р<0,05; парный t-критерий) увеличивает уровни лептина в сыворотке у женщин при всех уровнях доз после 21 дня лечения относительно уровней до введения дозы. Для сравнения лечение с плацебо не оказывало значительного влияния на уровни лептина в плазме.
Вывод исследования:
Соединение k-5 увеличивает уровни циркулирующего лептина у не страдающих ожирением предклимактерических женщин. Поскольку лептин является гормоном, который, как известно, оказывает влияния на прибавление веса и ожирение, данные результаты могут соотноситься с % плотности жировых отложений относительно общего состава тела по аналогии с данными, представленными выше для самок нечеловекообразных приматов (пример 1).
Пример 6. Влияние на уровень лептина в плазме у самок крыс в течение эстрального цикла
Крысы не имеют менструального цикла, а скорее эстральный цикл, который может быть четко определен по пиковым уровням эстрогена (предотвращающим овуляцию), который происходит регулярно в
- 24 036709 течение ~4 дней.
Забор образцов плазмы производили ежедневно каждой утро у половозрелых самок крыс и анализировали на пиковые уровни эстрогена (совпадающие с проэструсом), чтобы определить срок эстрального цикла для отдельных крыс.
Затем крысам дозировали перорально BID (от лат. bis in die) (т.е. дважды в сутки) наполнитель (0,5 % метилцеллюлоза) в течение 4-дневного 'основного' эстрального цикла. Забор образцов плазмы производили ежедневно, каждое утро, и их хранили замороженными до анализа на лептин.
Потом крыс разделяли на две группы, получающие либо 10 мг/кг соединения k-5, перорально BID, либо наполнитель в течение 4-дневного 'лечебного' эстрального цикла. Забор образцов плазмы производили ежедневно, каждое утро, и их хранили замороженными до анализа на лептин.
В единичном эксперименте образцы плазмы, собранные ежедневно в ходе как 'основного', так и 'лечебного' циклов, анализировали в совместном эксперименте в ходе анализа ELISA на основе линейного регрессионного анализа по градуировочной кривой. Уровни лептина в течение 4-дневного эстрального цикла рассчитывали для отдельных крыс путем определения AUC (от англ. area-under-the-curve - площадь под кривой), используя предоставленное в кредит программное обеспечение для анализа данных (GraphPad Prism).
Влияния на лептин:
Фиг. 5 иллюстрирует, что лечение соединением k-5 значительно (*р<0,05; парный t-критерий) увеличивает уровни лептина в плазме у самок крыс в течение 4-дневного эстрального цикла по сравнению с тем, когда те же самые крысы получали наполнитель в ходе 'основного' цикла.
Вывод исследования:
Лечение соединением k-5 увеличивает уровни циркулирующего лептина у не страдающих ожирением половозрелых самок крыс в течение эстрального цикла. Поскольку лептин является гормоном, который, как известно, оказывает влияния на прибавление веса и ожирение, данное открытие может соотноситься с % плотности жировых отложений относительно общего состава тела по аналогии с данными, представленными выше для самок нечеловекообразных приматов (пример 1) и у женщин (пример 5).
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3) для терапевтического лечения излишних жировых отложений на теле или предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение общей формулы IIIили его фармацевтически приемлемый сольват, гдеR1 представляет собой Н, F или метил;R1 представляет собой Н;R2 представляет собой Н, F, Cl или метокси;R2 представляет собой Н или F;R3 представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;X1 представляет собой N и X2 представляет собой S или О или X1 представляет собой S и X2 представляет собой N;пре представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от X1 и Х2;t - - обозначает (R)-энантиомер или рацемат соединения формулы III.
- 2. Применение по п.1, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой (R)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон или его фармацевтически приемлемый сольват.
- 3. Применение по п.1 или 2, где антагонист рецептора NK-3 находится в форме фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора NK-3 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 4. Применение по любому из пп.1-3 для лечения пациентов, страдающих от патологического избытка жировых отложений на теле, или для предотвращения прибавления жировых отложений на теле у пациентов, предрасположенных к страданию от патологических излишних жировых отложений на теле.
- 5. Применение по п.4, где пациенты, страдающие от патологического избытка жировых отложений- 25 036709 на теле, или пациенты, предрасположенные к страданию от патологических излишних жировых отложений на теле, выбраны из индивидуумов, страдающих от гормонального дисбаланса; индивидуумов, страдающих от генетической предрасположенности к избыточному весу тела; и индивидуумов, для которых считается, что жироспецифическое уменьшение в весе приносит терапевтическую пользу.
- 6. Применение по п.5, где индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса, выбраны из женщин, подвергающихся понижающим эстроген способам лечения; и женщин, испытывающих естественные, возрастные уменьшения в эстрогене.
- 7. Применение по п.5, где индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса, выбраны из женщин, которые претерпевают изменения в уровнях гормонов яичников.
- 8. Применение по п.5, где индивидуумы, страдающие от гормонального дисбаланса, выбраны из мужчин, подвергающихся понижающим андроген способам лечения; и мужчин, испытывающих естественные, возрастные уменьшения в циркулирующем тестостероне.
- 9. Применение по п.5, где индивидуумы, для которых считается, что жироспецифическое уменьшение в весе приносит терапевтическую пользу, выбраны из индивидуумов с избыточным весом; индивидуумов, получающих медицинское лечение, которое сопровождаются прибавлением веса, включающее, но не ограничивающееся этим, гормональное лечение, а также стероиды, обезболивающие или антипсихотические лекарственные средства; индивидуумов, имеющих неадекватное пищевое поведение.
- 10. Применение по п.4, где пациенты являются пациентами, у которых изменение уровней циркулирующего лептина влияет на массу жировых отложений на теле.
- 11. Применение по п.10, где пациенты являются пациентами женского пола, у которых изменение уровней циркулирующего лептина влияет на массу жировых отложений на теле.
- 12. Применение антагониста рецептора NK-3 для лечения связанного с лептином заболевания, выбранного из нарушений обмена веществ, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или метаболический синдром; расстройств регуляции липидов, таких как липодистрофия, включая врожденную и приобретенную липодистрофию, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит или гиперлипидемия; врожденного дефицита лептина; гипоталамической аменореи, включая вызванную физической нагрузкой гипоталамическую аменорею; синдрома Рабсона-Менденхолла и остеопороза, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение общей формулы III или его фармацевтически приемлемый сольват, гдеR1 представляет собой Н, F или метил;R1 представляет собой Н;R2 представляет собой Н, F, Cl или метокси;R2 представляет собой Н или F;R3 представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;X1 представляет собой N и X2 представляет собой S или О или X1 представляет собой S и X2 представляет собой N;=-=^ представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от X1 и Х2;- - - обозначает (R)-энантиомер или рацемат соединения формулы III.
- 13. Применение по п.12, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой (R)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон или его фармацевтически приемлемый сольват.
- 14. Способ косметологического лечения для улучшения телесного вида в ходе стимулирования потери жировых отложений на теле у субъекта, согласно которому вводят указанному субъекту антагонист рецептора NK-3, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой соединение общей формулы III или его фармацевтически приемлемый сольват, где R1 представляет собой Н, F или метил;R1 представляет собой Н;- 26 036709R2 представляет собой Н, F, Cl или метокси;R2 представляет собой Н или F;R3 представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;R5 представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;X1 представляет собой N и X2 представляет собой S или О или X1 представляет собой S и X2 представляет собой N;пре представляет собой одинарную или двойную связь в зависимости от X1 и Х2;t _ _ обозначает (R)-энантиомер или рацемат соединения формулы III.
- 15. Способ косметологического лечения по п.14, где антагонист рецептора NK-3 представляет собой (R)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигuдро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанон или его фармацевтически приемлемый сольват.
- 16. Способ косметологического лечения по п.14 или 15, где введение антагониста рецептора NK-3 возобновляют до получения ожидаемого косметического эффекта.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15159296 | 2015-03-16 | ||
| EP15193513 | 2015-11-06 | ||
| PCT/EP2016/055735 WO2016146712A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-03-16 | Nk-3 receptor antagonists for therapeutic or cosmetic treatment of excess body fat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201791901A1 EA201791901A1 (ru) | 2018-04-30 |
| EA036709B1 true EA036709B1 (ru) | 2020-12-10 |
Family
ID=55538244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201791901A EA036709B1 (ru) | 2015-03-16 | 2016-03-16 | Применение антагонистов рецептора нейрокинина-3 для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10624890B2 (ru) |
| EP (1) | EP3271015B8 (ru) |
| JP (1) | JP6762312B2 (ru) |
| KR (2) | KR20240033207A (ru) |
| CN (1) | CN107405347B (ru) |
| AU (1) | AU2016232191B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017019829A2 (ru) |
| CA (1) | CA2977444A1 (ru) |
| DK (1) | DK3271015T3 (ru) |
| EA (1) | EA036709B1 (ru) |
| ES (1) | ES2965675T3 (ru) |
| FI (1) | FI3271015T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20231661T1 (ru) |
| HU (1) | HUE064813T2 (ru) |
| IL (1) | IL254386B (ru) |
| LT (1) | LT3271015T (ru) |
| MX (1) | MX2017011937A (ru) |
| NZ (2) | NZ734635A (ru) |
| PL (1) | PL3271015T3 (ru) |
| RS (1) | RS65039B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201707521QA (ru) |
| SI (1) | SI3271015T1 (ru) |
| WO (1) | WO2016146712A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210401821A1 (en) * | 2018-11-15 | 2021-12-30 | Kyushu University, National University Corporation | Prophylactic or therapeutic agent and medicinal composition for il-31-mediated disease |
| WO2020211798A1 (zh) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| EP4293023A1 (en) * | 2021-04-21 | 2023-12-20 | Changchun Genescience Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole-containing condensed ring derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine |
| CN116650481A (zh) * | 2021-12-10 | 2023-08-29 | 中南大学湘雅医院 | 芳香族化合物作为神经丛素蛋白-b2的激活剂以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用 |
| WO2023147134A2 (en) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Acer Therapeutics, Inc. | Methods for treating patients having low estrogen with nk3 antagonists |
| WO2024083150A1 (zh) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | 长春金赛药业有限责任公司 | 一种nk3r拮抗剂的晶型及其制备方法和应用 |
| WO2024083160A1 (zh) * | 2022-10-21 | 2024-04-25 | 长春金赛药业有限责任公司 | 吲哚啉螺环类化合物的晶型、无定形物及二者的制备方法和应用 |
| WO2024083164A1 (zh) * | 2022-10-21 | 2024-04-25 | 长春金赛药业有限责任公司 | 吲哚啉螺环类化合物的溶剂化物及其晶型、制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009130240A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | H. Lundbeck A/S | Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists |
| WO2011121137A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Euroscreen S.A. | Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders |
| WO2013050424A1 (en) * | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Euroscreen S.A. | NOVEL CHIRAL N-ACYL-5,6,7,(8-SUBSTITUTED)-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR MEDIATED DISORDERS AND CHIRAL SYNTHESIS THEREOF |
| WO2014154896A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Euroscreen Sa | NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-5,6,7,8-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS |
| WO2014154895A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Euroscreen Sa | NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10065960B2 (en) | 2010-04-02 | 2018-09-04 | Ogeda Sa | NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders |
| CA2907814C (en) | 2013-03-29 | 2021-07-13 | Euroscreen Sa | Novel n-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders |
| WO2016046398A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Euroscreen Sa | Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines |
-
2016
- 2016-03-16 BR BR112017019829A patent/BR112017019829A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-03-16 DK DK16710199.7T patent/DK3271015T3/da active
- 2016-03-16 KR KR1020237033062A patent/KR20240033207A/ko unknown
- 2016-03-16 KR KR1020177026643A patent/KR20170124566A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-03-16 MX MX2017011937A patent/MX2017011937A/es unknown
- 2016-03-16 HU HUE16710199A patent/HUE064813T2/hu unknown
- 2016-03-16 JP JP2017546590A patent/JP6762312B2/ja active Active
- 2016-03-16 HR HRP20231661TT patent/HRP20231661T1/hr unknown
- 2016-03-16 RS RS20231223A patent/RS65039B1/sr unknown
- 2016-03-16 CA CA2977444A patent/CA2977444A1/en active Pending
- 2016-03-16 EP EP16710199.7A patent/EP3271015B8/en active Active
- 2016-03-16 WO PCT/EP2016/055735 patent/WO2016146712A1/en active Application Filing
- 2016-03-16 FI FIEP16710199.7T patent/FI3271015T3/fi active
- 2016-03-16 US US15/557,832 patent/US10624890B2/en active Active
- 2016-03-16 CN CN201680015846.XA patent/CN107405347B/zh active Active
- 2016-03-16 ES ES16710199T patent/ES2965675T3/es active Active
- 2016-03-16 NZ NZ734635A patent/NZ734635A/en unknown
- 2016-03-16 AU AU2016232191A patent/AU2016232191B2/en active Active
- 2016-03-16 PL PL16710199.7T patent/PL3271015T3/pl unknown
- 2016-03-16 SG SG11201707521QA patent/SG11201707521QA/en unknown
- 2016-03-16 LT LTEPPCT/EP2016/055735T patent/LT3271015T/lt unknown
- 2016-03-16 EA EA201791901A patent/EA036709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-03-16 NZ NZ773981A patent/NZ773981A/en unknown
- 2016-03-16 SI SI201631784T patent/SI3271015T1/sl unknown
-
2017
- 2017-09-07 IL IL254386A patent/IL254386B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-02-20 US US16/796,422 patent/US11478472B2/en active Active
-
2022
- 2022-09-13 US US17/943,711 patent/US20230039022A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009130240A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | H. Lundbeck A/S | Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists |
| WO2011121137A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Euroscreen S.A. | Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders |
| WO2013050424A1 (en) * | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Euroscreen S.A. | NOVEL CHIRAL N-ACYL-5,6,7,(8-SUBSTITUTED)-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR MEDIATED DISORDERS AND CHIRAL SYNTHESIS THEREOF |
| WO2014154896A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Euroscreen Sa | NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-5,6,7,8-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS |
| WO2014154895A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Euroscreen Sa | NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| HAMID R. HOVEYDA, GRAEME L. FRASER, GUILLAUME DUTHEUIL, MOHAMED EL BOUSMAQUI, JULIEN KORAC, FRAN�OIS LENOIR, ALEXEY LAPIN, SOPHIE : "Optimization of Novel Antagonists to the Neurokinin-3 Receptor for the Treatment of Sex-Hormone Disorders (Part II)", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 6, no. 7, 9 July 2015 (2015-07-09), US, pages 736 - 740, XP055270385, ISSN: 1948-5875, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00117 * |
| HAMID R. HOVEYDA, GRAEME L. FRASER, MARIE-ODILE ROY, GUILLAUME DUTHEUIL, FR�D�RIC BATT, MOHAMED EL BOUSMAQUI, JULIEN KORAC, FRAN�O: "Discovery and Optimization of Novel Antagonists to the Human Neurokinin-3 Receptor for the Treatment of Sex-Hormone Disorders (Part I)", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 58, no. 7, 9 April 2015 (2015-04-09), pages 3060 - 3082, XP055187482, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm5017413 * |
| IORDANES KARAGIANNIDES, DIMITRIS STAVRAKIS, KYRIAKI BAKIRTZI, EFI KOKKOTOU, TAMARA PIRTSKHALAVA, HAMED NAYEB-HASHEMI, COLLIN BOWE,: "Substance P (SP)-Neurokinin-1 Receptor (NK-1R) Alters Adipose Tissue Responses to High-Fat Diet and Insulin Action", ENDOCRINOLOGY, ASSOCIATION FOR THE STUDY OF INTERNAL SECRETIONS, vol. 152, no. 6, 1 June 2011 (2011-06-01), pages 2197 - 2205, XP055189537, ISSN: 00137227, DOI: 10.1210/en.2010-1345 * |
| JUDITH A. SIUCIAK ; SHERYL A. MCCARTHY ; A. N. MARTIN ; D. S. CHAPIN ; J. STOCK ; D. M. NADEAU ; S. KANTESARIA ; D. BRYCE-PRITT ; : "Disruption of the neurokinin-3 receptor (NK3) in mice leads to cognitive deficits", PSYCHOPHARMACOLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 194, no. 2, 10 June 2007 (2007-06-10), Berlin, DE, pages 185 - 195, XP019537364, ISSN: 1432-2072, DOI: 10.1007/s00213-007-0828-6 * |
| KARAGIANNIDES, I. TORRES, D. TSENG, Y. BOWE, C. CARVALHO, E. ESPINOZA, D. POTHOULAKIS, C. KOKKOTOU, E.: "Substance P as a Novel Anti-obesity Target", GASTROENTEROLOGY, ELSEVIER INC., US, vol. 134, no. 3, 3 March 2008 (2008-03-03), US, pages 747 - 755.e1, XP022516869, ISSN: 0016-5085, DOI: 10.1053/j.gastro.2007.12.032 * |
| R. RAMALHO, J. ALMEIDA, M. BELTR�O, A. PIRRACO, R. COSTA, O. SOKHATSKA, L. GUARD�O, C. PALMARES, J. T. GUIMAR�ES, L. DELGADO, A. M: "Substance P antagonist improves both obesity and asthma in a mouse model", ALLERGY, MUNKSGAARD., vol. 68, no. 1, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 48 - 54, XP055189568, ISSN: 01054538, DOI: 10.1111/all.12052 * |
| S. Y. LI, X. F. LI, M. H. HU, B. SHAO, L. POSTON, S. L. LIGHTMAN, K. T. O'BYRNE: "Neurokinin B Receptor Antagonism Decreases Luteinising Hormone Pulse Frequency and Amplitude and Delays Puberty Onset in the Female Rat", JOURNAL OF NEUROENDOCRINOLOGY, OXFORD UNIVERSITY PRESS, vol. 26, no. 8, 1 August 2014 (2014-08-01), pages 521 - 527, XP055189545, ISSN: 09538194, DOI: 10.1111/jne.12167 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036709B1 (ru) | Применение антагонистов рецептора нейрокинина-3 для терапевтического или косметологического лечения излишних жировых отложений на теле | |
| AU2018202410B2 (en) | Methods for treating antipsychotic-induced weight gain | |
| US20060084686A1 (en) | Methods of food intake management | |
| TW201316991A (zh) | Ｍｅｋ抑制劑與奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）ａ激酶選擇性抑制劑之組合 | |
| JP2013523746A (ja) | Ｄｇａｔ１阻害剤の使用 | |
| US20230037225A1 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AS APELIN RECEPTOR AGONISTS | |
| JP2005511594A (ja) | 肥満の治療における、もしくは摂食量の減少のためのスルホンアミド誘導体の使用 | |
| AU5198301A (en) | The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease | |
| AU2016366635A1 (en) | VAP-1 inhibitors for treating pain | |
| JPWO2003097031A1 (ja) | メチリデンヒドラジド化合物を有効成分とする、肥満の予防又は改善剤 | |
| CZ2004524A3 (cs) | Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou | |
| EA044055B1 (ru) | Применение антагониста рецептора нейрокинина-3 (nk-3) для повышения уровней циркулирующего лептина у пациентов | |
| TW200530218A (en) | Drug for inhibiting vascular intimal hyperplasia | |
| US10568852B2 (en) | Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders | |
| TW201919597A (zh) | 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法 | |
| WO2018144791A1 (en) | Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors | |
| JPH02223523A (ja) | 不安及び不眠症の治療のための薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |