CN107405347A - 用于治疗处理或美容处理过量体脂肪的nk‑3受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及NK3R拮抗剂用于治疗处理患者的病理性体脂肪过量和/或预防患者的体脂肪增加的用途。本发明还涉及刺激体脂肪过量减少的美容方法，包括施用NK‑3受体拮抗剂。

Description

用于治疗处理或美容处理过量体脂肪的NK-3受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及致力于治疗过量体脂肪和/或过高体重、特别是治疗过量体脂肪和/或预防体脂肪增加的产品的领域。本发明还涉及用于改善身材或瘦身和/或刺激过高体重减轻、特别是刺激过量体脂肪减轻的美容方法。
特别是，本发明涉及用于治疗处理或美容处理过量体脂肪和/或过高体重、优选用于治疗处理患者的过量体脂肪和/或预防患者的体脂肪增加的NK-3受体拮抗剂(也称为NK3R拮抗剂)的用途。具体而言，本发明涉及以前本申请人的国际专利申请WO 2011/121137、WO 2013/050424、WO 2014/154895、WO2014/154896以及WO2014/154897描述的选择性NK3R拮抗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物降低体脂肪和/或预防脂肪增加的用途。
背景技术
在世界人口中，特别是在北美和欧洲，体重增加是日益严重的问题。过高体重，特别是腹部脂肪与许多合并症有关，包括显著升高的2型糖尿病风险、冠心病、中风、高血压、各种类型的癌症和许多其他大病，和各种原因的总死亡率(Must et al,1999,JAMA 282:1523-1529,Calle et al,1999,N.Engl.J.Med.341:1097-1 105)。
用于治疗和/或预防体重增加的现有疗法包括例如GLP-1激动剂和中枢神经递质调节剂如Contrave或Lorcaserin。然而，这些药物通常引起适度体重减轻(治疗一年后减轻3-8％)并且涉及神经递质调节剂的安全问题，包括胰腺影响、心血管影响(GLP-1激动剂)以及情绪和/或认知的变化。
非药物疗法包括标准饮食和运动、极低卡路里饮食、行为疗法、包括厌食剂在内的药物疗法、生热药物(thermogenic drug)、食品吸收抑制剂、机械装置如颚线(jawwiring)、腰绳和气球(waist cords and balloons)，以及胃分流术。然而，这些非药物疗法尽管广泛使用，但是并不是非常有效。对能量限制饮食的坚持是有问题的，并且通常不成功，且就长期体重控制而言胃分流术的效能倾向于随时间衰减。
毒性和副作用，包括心动过速(心率增加)、肺动脉高压、心瓣膜损伤以及药物依赖性(成瘾)经常限制用于治疗过高体重的新药物的发展。
因此，需要用于治疗和/或预防过量体脂肪和/或过高体重的新产品。
根据WHO标准，局部脂肪积累还可以以非病理方式(即与疾病负荷增加无关)发生于正常肥胖的非常健康的个体中。这类脂肪聚集尽管不直接影响健康，但是可能被视为不美观。因此，开发允许健康状况良好的人稳定体重并保持苗条(thin)且无局部脂肪沉积的美容方法，也是有用的。
这类治疗或美容策略会更加有用，因为它们使优选靶向体脂肪减轻同时保持瘦体重成为可能。
本申请人已经令人惊讶地发现，神经激肽-3受体(NK3R)的选择性拮抗有利于体重控制，特别是针对体脂肪减少而言。NK3受体是已知调节下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic–pituitary–gonadal axis，HPG轴)的靶标，所述下丘脑-垂体-性腺轴与身体代谢有关。本申请人还证明，NK3R拮抗剂的使用增加循环瘦素水平，这可以解释所观察到的对体重和体脂肪的影响。确实，已知瘦素为能实现能量平衡且能在一些患者中触发令人印象深刻的体重减轻的“饱感激素(satiety hormone)”。
本发明更令人惊讶的是，据报道，对已知调节HPG轴的类似NK3受体的其他靶标进行抑制或负调节相反导致更高的体重增加(increase in weight gain)。尤其对于GnRH受体(Ozono et al.,2012,Jpn J Clin Oncol 42:477-84；Tascilar et al.,2011,Turk JPediatrics)和Kisspeptin(GPR54)受体(Tolson et al.,2014；J Clin Invest 124:3075-3079)而言，这得到了证明。
此外，一项研究表明，NK3敲除小鼠经历了体重增加(Siociak et al.,Psychopharmacology,2007,197,185-195)。该结果与本发明的发现并不矛盾，因为由于受体的基因缺失诱导了许多其他变化，因此不能将NK3受体的基因缺失比作NK3R拮抗剂对受体活性的药理抑制。
对以标准饲料或高脂饮食为食且给予了SB222200NK3R拮抗剂的大鼠进行了另一项研究(Li et al.,J.Neuroendocrinology,2014,26,521-527)。在这项研究中，未观察到对体重的影响。已知SB222200NK3R拮抗剂具有非最佳药理学特征，这可以解释在大鼠中SB222200对体重影响的缺失。
而且，本发明更令人惊讶的是，不管以前的药物研发和各种NK3R拮抗剂的临床测试如何，以前从未公开NK3R拮抗剂可有利于体重控制，特别是针对体脂肪减少并因此预防体脂肪增加而言。
本发明第一次证明，NK3R拮抗剂的使用预防肥胖诱导的体重增加。还证明，NK3R拮抗剂的使用能在无实质肌肉减轻的情况下通过减少脂肪量而使体重减轻。
概述
因此本发明涉及用于治疗处理过高体重和/或过量体脂肪的NK-3受体拮抗剂。特别是，本发明涉及用于治疗处理患者过量体脂肪或预防患者体脂肪增加的NK-3受体拮抗剂，条件是NK-3受体拮抗剂不是3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺。
根据一实施方案，NK-3受体拮抗剂选自由以下组成的组：
(a)3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺
(b)(R)-N-(1-(3-(1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺
(c)(R)-[[2-苯基-4-喹啉基)羰基]氨基]-苯乙酸甲酯
(d)N1-[1-3-[(3R)-1-苯甲酰-3-(3-(3,4-二氯苯基)-3-哌啶基]丙基]-4-苯基-哌啶基]-N,N-二甲基脲盐酸盐
(e)3-甲磺酰氨基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺
(f)3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺
(g)2-(3-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-1-苯肼甲酸甲酯
(h)通式A的化合物：
其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；
其中R12表示氟或氯；以及
R13、R14以及R15各自独立地表示氢、氟或氯，其中R13、R14以及R15中的两个表示氢；
(i)通式I的化合物：
其中
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基或C3-C6烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与其所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或稠合于所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或多个芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
L1是在R2’与R2一起形成含氧取代基的条件下任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，或L1是羰基或磺酰基，或L1是–(C＝O)-CH2-，其中C＝O与哌嗪氮连接，且CH2与Ar1连接；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基，或当L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时，R2’与R2一起形成含氧取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自N或C-Z，其中在X1和X2不能都是C-Z的条件下，Z是H或C1-C2烷基；
L2是单键或羰基；
Ar2是5-至6-元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰胺基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或稠合于所述芳基或杂芳基的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基；
和其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物以及同构晶体形式。
根据一实施方案，NK-3受体拮抗剂选自由上文所定义的(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)以及(i)组成的组。
根据一实施方案，NK-3受体拮抗剂是上文所定义的式I及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据一实施方案，NK-3受体拮抗剂是式III及其药学上可接受的溶剂化物，
其中：
R1是H、F或甲基；
R1’是H；
R2是H、F、Cl或甲氧基；
R2’是H或F；
R3是H、F、Cl、甲基、三氟甲基、腈，或在R5不是甲基的条件下R3是噻吩-2-基；
R4是甲基、乙基、n-丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；
R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，优选R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；
X1是N且X2是S或O；或X1是S且X2是N；
表示单键或双键，取决于X1和X2；
表示式III化合物的(R)-对映异构体或外消旋体。
根据一实施方案，根据本发明用途的NK-3受体拮抗剂是包含NK-3受体拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式。
根据一实施方案，NK-3受体拮抗剂用于治疗患有病理性体脂肪过量(pathological excess of body fat)和/或过高体重(excess body weight)的患者。根据一实施方案，NK-3受体拮抗剂用于治疗患有病理性体脂肪过量的患者或用于预防倾向于患有病理性体脂肪过量的患者的体脂肪增加。
根据一实施方案，患有病理性体脂肪过量和/或过高体重的患者选自患有激素失调的个体、患有过高体重遗传易感性的个体以及将脂肪特定性(adipose-specific)重量降低视为治疗益处的个体。根据一实施方案，患有病理性体脂肪过量的患者或倾向于患有病理性体脂肪过量的患者选自患有激素失调的个体、患有过高体重遗传易感性的个体以及将脂肪特定性重量降低视为治疗益处的个体。
根据一实施方案，患有激素失调的个体选自经受雌激素降低型疗法的女性和经历自然的年龄相关雌激素降低的女性。
根据一实施方案，患有激素失调的个体选自经历卵巢激素水平变化的女性。
根据一实施方案，患有激素失调的个体选自经受雄激素降低型疗法的男性和经历自然的年龄相关循环睾酮降低的男性。
根据一实施方案，将脂肪特定性重量降低视为治疗益处的个体选自超重个体；接受伴随体重增加的医学治疗的个体，所述医学治疗包括但不限于激素治疗以及类固醇药物、疼痛药物或抗精神病药物；具有不适当饮食行为的个体。
根据一实施方案，患者是瘦素敏感型患者，优选瘦素敏感型女性患者。
本发明还涉及用于治疗瘦素相关疾病的NK-3受体拮抗剂。
根据一实施方案，瘦素相关疾病选自：代谢紊乱如糖尿病、心血管疾病或代谢综合征；脂质调节紊乱，如脂肪营养不良，包括先天性脂肪营养不良和获得性脂肪营养不良，血脂异常、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或高脂血症；先天性瘦素缺陷；下丘脑性闭经，包括运动诱导的下丘脑性闭经、Rabson-Mendenhall综合征(Rabson-Mendenhallsyndrome)；以及骨质疏松症。
根据一实施方案，用于治疗瘦素相关疾病的NK-3受体拮抗剂选自由上文所定义的(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)以及(i)组成的组。
根据一实施方案，在治疗瘦素相关疾病时，NK-3受体拮抗剂是上文所定义的式I及其药学上可接受的盐和溶剂化物。根据一实施方案，在治疗瘦素相关疾病时，NK-3受体拮抗剂是上文所定义的式III。根据具体实施方案，在治疗瘦素相关疾病时，NK-3受体拮抗剂是k-5。
本发明还涉及通过刺激个体的体重和/或体脂肪减少改善身体外观的美容处理方法，包括向所述个体施用NK-3受体拮抗剂，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的美容效果。特别是，本发明涉及通过刺激个体的体重和/或体脂肪减少改善身体外观的美容处理方法，包括向所述个体施用NK-3受体拮抗剂，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的美容效果，条件是NK-3受体拮抗剂不是3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺。
根据一实施方案，在本发明的美容处理方法中，个体是健康状况良好且其BMI为18.5-25kg/m2的个体。
根据一实施方案，在本发明的美容处理方法中，NK-3受体拮抗剂选自由以下组成的组：
(a)3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺
(b)(R)-N-(1-(3-(1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺
(c)(R)-[[2-苯基-4-喹啉基)羰基]氨基]-苯乙酸甲酯
(d)N1-[1-3-[(3R)-1-苯甲酰-3-(3-(3,4-二氯苯基)-3-哌啶基]丙基]-4-苯基-哌啶基]-N,N-二甲基脲盐酸盐
(e)3-甲磺酰氨基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺
(f)3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺
(g)2-(3-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-1-苯肼甲酸甲酯
(h)上文所定义的通式A的化合物
(i)上文所定义的通式I的化合物；
和其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物以及同构晶体形式。
根据一实施方案，在本发明的美容处理方法中，NK-3受体拮抗剂选自由上文所定义的(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)以及(i)组成的组。
根据一实施方案，在本发明的美容处理方法中，NK-3受体拮抗剂是上文所定义的式I及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据一实施方案，在本发明的美容处理方法中，NK-3受体拮抗剂是上文所定义的式III。
定义
下文的定义和解释用于整个申请、包括说明书和权利要求书所用的术语。
术语“NK3R拮抗剂”或“NK-3受体拮抗剂”是指能结合神经激肽B受体(NK3R)但是自身具有很少或不具有受体功能活性—因而破坏、阻断或干扰天然存在的内源配体(即NKB)的作用的化合物。优选NK3R拮抗剂是在与激动剂(例如内源配体)相同的位点竞争性或非竞争性结合NK3R，但是不激活由活性形式的受体发动的细胞内应答的化合物。拮抗剂由此抑制激动剂诱导的细胞内应答。
当描述NK3R拮抗剂时，所用术语应根据下述定义来解释，除非另有说明。
如果基团可以被取代，则这类基团可以被一个或多个取代基取代，优选被一个、两个或三个取代基取代。取代基可以选自但不限于例如包含卤素、羟基、氧基、硝基、酰氨基(amido)、羧基、氨基、氰基卤代烷氧基以及卤代烷氧基的组。
本文所用的术语如“烷基、芳基或环烷基，各自任选地被……取代”或“烷基、芳基或环烷基，任选地被……取代”，包括“任选地被……取代的烷基”、“任选地被……取代的芳基”以及“任选地被……取代的环烷基”。
术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”指氟、氯、溴或碘。优选卤代基团是氟和氯。
术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分指式CnH2n+1的烃基基团，其中n是大于或等于1的数字。本发明的烷基通常包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1-3个碳原子，仍更优选1-2个碳原子。烷基可以是直链的或分支的，并且可以是取代的，如本文所示。
合适的烷基包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基和t-丁基、戊基及其异构体(例如n-戊基、异戊基)，以及己基及其异构体(例如n-己基、异己基)。优选的烷基包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基以及t-丁基。Cx-y–烷基和Cx-Cy-烷基指包含x-y个碳原子的烷基。
当后缀“ene”(“alkylene(亚烷基)”)与烷基一起使用时，这意图表示本文所定义的烷基具有两个单键，作为与其他基团的连接点。术语“亚烷基”包括亚甲基、亚乙基(ethylene)、甲基亚甲基、亚丙基(propylene)、乙基亚乙基(ethylethylene)以及1,2-二甲基亚乙基(1,2-dimethylethylene)。
术语“卤代烷基”单独或组合指具有上文所定义的涵义的烷基基团，其中一个或多个氢被上文所定义的卤素取代。这类卤代烷基基团的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。Cx-y–卤代烷基和Cx-Cy-烷基指包含x-y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基、三氟甲基。
本文所用的术语“环烷基”是环状烷基，即具有1-2个环状结构的单价饱和或不饱和烃基。环烷基包括单环或双环烃基。环烷基在环中可以包含3个或更多个碳原子，并且根据本发明通常包含3-10个碳原子、更优选3-8个碳原子、仍更优选3-6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，环丙基是特别优选的。
当后缀“ene”与环状基团一起使用时，这意图表示本文所定义的环状基团具有两个单键，作为与其他基团的连接点。因此，"环亚烷基(cycloalkylene)"在本文中指式CnH2n-2的饱和同环烃基二基团(biradical)。合适的环亚烷基是C3-6环亚烷基，优选C3-5环亚烷基(即1,2-环亚丙基(cyclopropylene)、1,1-环亚丙基、1,1-环亚丁基(cyclobutylene)、1,2-环亚丁基、1,3-环亚丁基、1,3-环亚戊基(cyclopentylene)或1,1-环亚戊基)，更优选C3-4环亚烷基(即1,2-环亚丙基、1,1-环亚丙基、1,1-环亚丁基、1,2-环亚丁基)。
当环烷基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所得的环在本文中称为“杂环烷基”或“杂环基”。
本文所用术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”独自或作为另一基团的一部分指在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子的非芳族的完全饱和或部分饱和的环状基团(例如3-7元单环、7-11元双环，或含有总计3-10个环原子)。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中,氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团中的任何碳原子都可以被氧基(例如哌啶酮、吡咯烷酮)取代。在化合价允许的情况下，杂环基团可以连接于环或环系的任何杂原子或碳原子。多环杂环的环可以通过一个或多个螺原子(spiro atom)稠合、桥接和/或连接。实例性杂环基团包括氧杂环丁基(oxetanyl)、哌啶基、氮杂环丁基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊烷基(3-dioxolanyl)、1,4-二氧杂环己烷基(1,4-dioxanyl)、2,5-二氧咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基(dioxolanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲醛哌嗪基以及吗啉-4-基。
基于下文的方案对所选的杂环基和亚杂环基(heterocyclylene)部分的环原子进行编号：
基于下述方案对稠合的哌嗪的环原子进行编号：
本文所用的术语“芳基”指这样的多不饱和芳香烃基，其具有单环(即苯基)或多个稠合在一起(例如萘基(naphtyl))或共价连接的芳环，通常含有5-12原子、优选6-10个原子，其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包括一到两个与其稠合的其他环(或环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还意图包括本文所列碳环系(carbocyclic system)的部分氢化的衍生物。芳基的实例包括苯基、联苯基基(biphenylyl)、亚联苯基基(biphenylenyl)、5-或6-四氢化萘基、萘-1-或-2-基，4-、5-、6或7-茚基(indenyl)，1-、2-、3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtylenyl)，3-、4-或5-萘嵌戊烷基(acenaphtenyl)、1-或2-戊搭烯基(pentalenyl)、4-或5-茚满基，5-、6-、7-或8-四氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基，1-、2-、3-、4-或5-芘基。
本文所用的术语“亚芳基”意图包括二价碳环芳环系，如亚苯基、亚联苯基(biphenylylene)、亚萘基、亚茚基(indenylene)、亚戊搭烯基(pentalenylene)、亚薁基(azulenylene)等。亚芳基还意图包括上文所列碳环系的部分氢化的衍生物。这类部分氢化的衍生物的实例是1,2,3,4-四氢亚萘基、1,4-二氢亚萘基等。
如果芳基中的至少一个碳原子被杂原子取代，则所得的环在本文中称为杂芳基环。
本文所用术语“杂芳基”独自或作为另一基团的一部分指但不限于5-12个碳原子的芳环或含有1-2个稠合在一起或共价连接的环的环系，通常含有5-6原子；其中至少一个是芳族的，其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧原子、氮原子和/或硫原子取代，其中氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地季铵化。这类环可以与芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环基环稠合。这类杂芳基的实例包括：呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基(oxatriazolyl)、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基、三嗪基、咪唑[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩[3,2-b]呋喃基、噻吩[3,2-b]苯硫基、噻吩[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基(benzoxazolyl)、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩吡啶基、嘌呤基(purinyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基。
本文所用的术语“杂亚芳基”表示二价碳环芳环系，包括亚吡啶基(pyridinylene)等。
基于下述方案对所选对杂芳基或杂亚芳基部分的环原子进行编号：
本文所用术语“氨甲酰基”表示式
的基团，其中箭头定义连接点。
本文所用术语“噻吩-2-基”表示式
的基团，其中箭头定义连接点。
NK3R拮抗剂可以含有不对称中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物而且还包括单个对映异构体及其非外消旋混合物。当期望化合物为单个对映异构体时，可通过立体特异性合成、通过解析终产物或任何便利的中间体或通过手性层析法获得这类对映异构体，在现有技术中各上述方法是已知的。
在本文中，可以利用实线(-)、曲折线实心楔形或虚线楔形(dottedwedge)来描绘不对称碳的键。描绘不对称碳原子的实线的使用，意欲表示意图包括所有可能的任何相对比例的立体异构体，除非根据语境意指特定的立体异构体是显而易见的。作为实例，描绘来自含有一个不对称碳的化合物中的不对称碳原子的键的实线包括两个对映异构体的外消旋混合物。本文所用术语外消旋表示两种对映异构体之间1/1的比例。意欲使用描绘不对称碳原子的键的实心楔形或虚线楔形来表示，仅意图包括所示立体异构体。
NK3R拮抗剂可以采用药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱性盐(base salt)。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和异烟酸盐(xinofoate salt)。合适的碱性盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、氨基乙醇(ethanolamine)、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
当NK3R拮抗剂含有酸性基团和碱性基团时，NK3R拮抗剂还可以形成内盐，这类化合物也在本发明的范围内。当NK3R拮抗剂含有贡氢杂原子(例如NH)时，本发明还涵盖通过将所述氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的盐和/或异构体。
药学上可接受的盐可以通过这些方法中的一种或多种方法制备：
(i)通过使化合物与期望的酸反应；
(ii)通过使化合物与期望的碱反应；
(iii)通过从化合物的合适前体除去酸不稳定保护基或碱不稳定保护基，或通过利用期望的酸使合适的环状前体开环，例如内酯或内酰胺；或
(iv)通过与合适的酸反应或利用合适的离子交换柱，将化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有这些反应通常都在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀，并且可通过过滤收集，或可以通过蒸发溶剂回收。盐的电离度可以在完全电离和几乎不电离之间变化。
本文使用术语“溶剂化物”来描述包含目的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
另外，尽管通常就目的化合物的盐而言，优选药学上可接受的盐，但是应当指出，本发明就广义而言还包括非药学上可接受的盐，所述非药学上可接受的盐可以用于目的化合物的分离和/或纯化。例如由光学活性酸或碱形成的盐可以用于形成能够促进化合物的光学活性异构体分离的非对映异构体盐。
通常本发明还涵盖NK3R拮抗剂的所有药学上可接受的前药(predrug)和前体药物。
本文所用的术语“前体药物”表示其体内生物转化产物是活性药物的目的化合物的药学上可接受的衍生物如酯。前体药物以增加的生物利用率为特征，并且易于在体内代谢成活性化合物。用于本发明目的的合适的前体药物包括羧酸酯，特别是烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯(acyloxyalkyl ester)以及二氧杂戊烯羧酸酯(dioxolene carboxylicester)；抗坏血酸酯；硫酯如烷基硫代酯(alkylthio ester)或芳基硫酯；以及酰胺。
本文所用术语“前药”表示经修饰形成药物类别的任何化合物，其中修饰可发生于身体内或身体外，并且可以发生在前药到达指示药物施用的身体的区域之前或之后。
术语“药学上可接受的”表示获得管理机构的核准(approved)或许可(approvable)，或列于认可的药典中，供动物使用、更优选供人类使用。其可以是不是生物学或其他方面不需要的材料，即可以将所述材料施用于个体，而不引起任何不期望的生物学作用，或不以有害的方式与含有它的组合物的任何成分相互作用。
术语“生理上可接受的”指在使用条件下无毒性或有害作用且对活性物质惰性的介质。取决于其目的，这类介质可以包括例如各种添加剂，如香料、着色剂、填充剂、防腐剂、稀释剂、湿润剂、悬浮剂等。这类介质还能使活性物质之一速释、缓释或控释。
术语“人”指处于任何发育阶段(即婴儿、幼儿、少年、青年、成年)的两性个体。
术语“施用(administration)”或其变型(例如"施用(administering)")表示，向有需要的个体或患者单独或作为组合物的一部分提供活性剂或活性组分(例如NK-3拮抗剂)。
详细描述
本发明涉及NK-3受体拮抗剂(在本文中也称为NK3R拮抗剂)用于治疗处理或美容处理过量体脂肪和/或过高体重，优选用于治疗处理过量体脂肪和/或预防体脂肪增加的用途。合适的NK3R拮抗剂及其制剂如下文所述。
NK3R拮抗剂
任何合适的NK3R拮抗剂可用于本发明的治疗方法和美容方法。“合适的NK3R拮抗剂”指具有合适的药理学特征，特别是穿过脑屏障的NK3R拮抗剂。特别是，可以使用任何NK3R拮抗剂，包括但不限于其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物和同构晶体形式。
根据一实施方案，NK3R拮抗剂选自包含非肽小分子拮抗剂的组，包括但不限于其立体异构体、立体异体的混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酸式盐水合物、N-氧化物和同构晶体形式；以及肽NK3R拮抗剂。
根据一实施方案，本发明所用的NK3R拮抗剂是选择性NK3R拮抗剂。“选择性NK3R拮抗剂”是指对于NK1和/或NK2受体具有选择性的NK3受体拮抗剂。
根据一实施方案，NK3R拮抗剂选自包含以下(或其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物和同构晶体形式)的组：
(a)SB 222200(可从例如Tocris Bioscience获得)；3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(CAS No.(化学文摘登记号)174635-69-9)
(b)SR 142801(奥沙奈坦(Osanetant))(可从例如德国的Axon Medchem获得)；(R)-N-(1-(3-(1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(CAS No.160492-56-8)
(c)SB 218795(可从例如Tocris Bioscience获得)；(R)-[[2-苯基-4-喹啉基)羰基]氨基]-苯乙酸甲酯(CAS No.174635-53-1)
(d)SSR 146977盐酸盐(可从例如Tocris Bioscience获得)；N1-[1-3-[(3R)-1-苯甲酰-3-(3-(3,4-二氯苯基)-3-哌啶基]丙基]-4-苯基-哌啶基]-N,N-二甲基脲盐酸盐(CASNo.264618-38-4)
(e)AZD2624也称为AZD4901(Astra Zeneca)；3-甲磺酰氨基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺(CAS No.941690-55-7)
(f)SB 223412(他奈坦(Talnetant))(可从例如Tocris Bioscience获得)；3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(CAS No.174636-32-9)
(g)化合物8m，披露于Elliott et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,5752-5756；2-(3-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-1-苯肼甲酸甲酯
(h)一种或多种US8,420,667所公开的通式A的NK3R拮抗剂的异喹啉酮衍生物：
其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；
其中R12表示氟或氯；以及
R13、R14以及R15各自独立地表示氢、氟或氯，其中R13、R14以及R15中的两个表示氢；
或其药学上可接受的盐；
(i)一种或多种WO 2011/121137所公开的通式I的NK3R拮抗剂：
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基或C3-C6烷基，芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与其所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或稠合于所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或多个芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
L1是在R2’与R2一起形成含氧取代基的条件下任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，或L1是羰基磺酰基，或L1是–(C＝O)-CH2-，其中C＝O与哌嗪氮连接，且CH2与Ar1连接；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基，或当L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时，R2’与R2一起形成含氧取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自N或C-Z，其中在X1和X2不能都是C-Z的条件下，Z是H或C1-C2烷基；
L2是单键或羰基；
Ar2是5-至6-元芳基或杂芳基，芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰胺基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或稠合，芳基或杂芳基可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基；
(j)一种或多种WO2013/050424公开的通式II的NK3R拮抗剂及其药学上可接受的溶剂化物，
其中：
Ar1是未取代的噻吩-2-基、未取代的苯基或4-氟苯基；
R1是H或甲基；
Ar2是通式(i)、(ii)或(iii)：
其中
R2是直链或分支的C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、直链或分支的C2-C3烯基、C3-C4环烷基或二(C1-C2烷基)氨基；
X1是N或C-R6，其中R6是H、氟或C1-C2烷基；
X2是O或S；
X3是N，或在X1是N且X2是N-R7的条件下X3是CH，其中R7是直链或分支的C1-C3烷基或环丙基；
R3是直链或分支的C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
X4是N或C-R8，其中R8是H或C1-C2烷基；
X5是O或S；
X6是N，或在X4是N且X5是N-R9的条件下，X6是CH，其中R9是直链或分支的C1-C3烷基或环丙基；
R4是卤素、氰基、甲基或羟基；
R5是H或卤素；
(k)一种或多种WO2014/154895公开的通式III的NK3R拮抗剂及其药学上可接受的溶剂化物，
其中：
R1是H、F或甲基；
R1’是H；
R2是H、F、Cl或甲氧基；
R2’是H或F；
R3是H、F、Cl、甲基、三氟甲基、腈，或在R5不是甲基的条件下，R3是噻吩-2-基；
R4是甲基、乙基、n-丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；
R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，优选R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；
X1是N且X2是S或O；或X1是S且X2是N；
表示单键或双键，取决于X1和X2；
表示式III化合物的(R)-对映异构体或外消旋体；
(l)WO2014/154896公开的一种或多种NK3R拮抗剂；
(m)一种或多种WO2014/154897公开的NK3R拮抗剂。
根据一实施方案，WO2011/121137公开的(i)组的式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，具有式Ib
其中Ar1、Ar2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’X1、X2如式I中所定义。
根据一实施方案，WO2011/121137公开的(i)组的式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，具有式Ic
其中a描述将R1连接于哌嗪部分的键，且Ar1、Ar2、R1、R1’、X1以及X2如式I中所定义。
根据一实施方案，WO2011/121137公开的(i)组的式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，具有式Id-1
其中：
a描述将R1连接于哌嗪部分的键，且
Ar2、R1、X1以及X2如式I所定义；以及
R4、R4’、R5、R5’和R6独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R5与R4或R6一起，或R5’与R4’或R6一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或R5与R4或R6一起，或R5’与R4’或R6一起形成与其所连接的苯基稠合的芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基。
根据一实施方案，WO2011/121137公开的(i)组的式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，具有式Ie-1
其中：
a描述将R1连接于哌嗪部分的键，且
Ar2、R1、X1和X2如式I中所定义；以及
R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环丙基、芳基、杂芳基，所述芳基和杂芳基中的每一个任选地被选自卤素、烷基、环丙基中的一个或多个基团取代，或R5和R6一起形成与其所连接的苯环稠合的苯基部分。
根据一实施方案，WO2014/154895公开的(k)组的式III的化合物及其药学上可接受的溶剂化物，具有式IIIa
其中：
R1是H、F或甲基；
R1’是H；
R2是H、F、Cl或甲氧基；
R2’是H或F；
R3是H、F、Cl、甲基、三氟甲基或腈；
R4是甲基、乙基、n-丙基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基，优选R4是甲基、乙基、n-丙基或羟乙基；
R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，优选R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基，优选R5是甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲基，优选R5是甲基、乙基或三氟甲基；
表示式Ia的化合物的(R)-对映异构体或外消旋体。
根据一实施方案，WO2014/154895公开的(k)组的式III的化合物及其药学上可接受的溶剂化物，具有式IIIa-1
其中：
R3是H、F、Cl、甲基、三氟甲基或腈，优选R3是H、F或Cl；
R4是甲基、乙基、n-丙基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基，优选R4是甲基、乙基、n-丙基或羟乙基；
R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，优选R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基，优选R5是甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲基，优选R5是甲基、乙基或三氟甲基；
表示(R)-对映异构体或外消旋体。
根据一实施方案，WO2014/154895公开的(k)组的式III的化合物及其药学上可接受的溶剂化物,具有式IIIa-1’
其中R3、R4和R5如式IIIa-1中所定义。
根据一实施方案，WO2011/121137公开的(i)组的具体化合物，WO2013/050424公开的(j)组的具体化合物，以及WO2014/154895公开的(k)组的具体化合物包括下述化合物及其药学上可接受的溶剂化物：
在表1中，术语“Cpd”表示化合物。利用Ultra version 12.0(PerkinElmer)来命名化合物。
根据具体实施方案，NK3R拮抗剂是k-5。
根据具体实施方案，NK3R拮抗剂不是SB 222200。
包含NK3R拮抗剂的制剂
本发明涉及用于治疗处理或美容处理过量体脂肪和/或过高体重，优选治疗过量体脂肪和/或预防体脂肪增加的包含NK3R拮抗剂的制剂。
在治疗处理过量体脂肪和/或过高体重，优选在治疗处理过量体脂肪和/或预防体脂肪增加的情况下，制剂是药物组合物。根据一实施方案，药物组合物包含上文所述的NK3R拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂和或佐剂，所述赋形剂诸如例如至少一种载体、稀释剂、赋形剂(excipient)。如上文所示，NK3R拮抗剂可以是立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物或同构晶体形式。
在美容处理过量体脂肪和/或过高体重的情况下，制剂是美容组合物。根据一实施方案，美容组合物包含上文所述的NK3R拮抗剂和至少一种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂(excipient)和/或佐剂。如上文所示，NK3R拮抗剂可以是立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物或同构晶体形式。
用于本发明用途的NK3R拮抗剂的制剂以及其量取决于治疗处理目的或美容处理目的，并且对本领域技术人员而言应是显而易见的。
作为非限制实例，这类制剂可以采用适合通过以下方式给药的形式：口服给药、胃肠外给药(如通过静脉内、肌肉内、皮下注射或静脉内输注)、局部给药(包括眼)、吸入给药，透皮给药例如通过皮肤贴片(skin patch)、植入体、栓剂等。这类合适的给药形式–取决于给药方式，其可以是固体、半固体或液体，–以及方法，和用于制备制剂的载体、稀释剂以及发赋形剂，对本领域技术人员而言应是显而易见的，参考例如Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)的最新版。
这类制剂的一些优选但非限制性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊(sachet)、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、溶剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏、乳膏(cremes)、洗剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、滴剂、用于作为大丸剂给药和/或用于连续给药的无菌注射液和无菌包装粉(其在使用前通常重构)，它们可以与本身适合此类制剂的载体、赋形剂以及稀释剂一起配制，如乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基苯酸盐、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油，或其合适的混合物。制剂可以任选地含有通常用于此类制剂的其他物质，如润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂(bulking agent)、填充剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂(flow regulators)、释放剂等。还可以配制组合物，以便提供其中所含活性化合物的速释、缓释或迟释。
根据具体实施方案，制剂采用适合口服给药的形式。根据优选的实施方案，制剂采用片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊或滴剂的形式。根据具体实施方案，制剂采用片剂的形式。根据另一具体实施方案，制剂采用软明胶胶囊或硬明胶胶囊的形式。根据另一具体实施方案，制剂采用松散粉剂的形式，优选包含在小药囊中。
本发明的制剂优选采用单位剂型，并且可以适当地包装在例如盒、泡罩、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任何其他合适的单剂量或多剂量保持器(holder)或容器(其可以正确标记)中；任选地与一页或多页包含产品信息和/或使用说明的活页(leaflet)一起包装。通常，这种单位剂量会含有0.05-1000mg，通常1-500mg，优选2-150mg的NK3R拮抗剂，例如，每单位剂量约2、4、8、16、32、64或128mg。根据另一个实施方案，这种单位剂量每单位计量会含有0.05-1000mg，通常1-500mg，优选2-400mg，优选2-200mg的NK3R拮抗剂。
取决于治疗用途或美容用途和给药途径，NK3R拮抗剂通常会以以下的量施用：每千克体重0.001-10mg，更经常每千克体重0.01-4mg，优选每千克体重0.02-1.5mg，例如每天每千克患者体重约0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、0.64或1.28mg，其可以作为单日剂量施用、分成一日剂量或多日剂量，或基本上连续施用，例如利用滴注。根据另一实施方案，NK3R拮抗剂通常会以以下的量施用：每千克体重0.001-10mg，更经常每千克体重0.01-7mg，优选每千克体重0.03-3.5mg，其可以作为单日剂量施用、分成一日剂量或多日剂量，或基本上连续施用，例如利用滴注。
根据一实施方案，向患者施用小于55mg、优选小于40mg、更优选小于30mg、甚至更优选小于20mg的NK3R拮抗剂。根据另一实施方案，向患者施用多于55mg、优选55-200mg、更优选60-180mg的NK3R拮抗剂。
根据一实施方案，用于本发明的治疗方法或美容方法中的NK3R拮抗剂可以与其他治疗剂和/或活性成分联合施用。
在本发明的一个实施方案中，NK3R拮抗剂可以与其他另外的活性物质或化合物联合施用，条件是所述另外的活性物质或化合物对用于本发明的NK3R拮抗剂的治疗活性或美容活性无害。
另外的活性物质有利地刺激体重减轻或体脂肪减少和/或有助于预防体重增加或体脂肪发展。
还可以将具有营养益处和/或刺激体重减轻或体脂肪减少或预防脂肪增加的任何其他化合物以药物或化妆品形式加入到用于本发明的NK3R拮抗剂中。它可以是例如维生素、矿物盐、必需氨基酸、必需脂肪酸、寡聚元素(oligo-elements)、各种天然提取物、纤维、抗氧化剂、类黄酮。
在联合给药方案的情况下，NK3R拮抗剂和其他活性物质可以根据剂量形式单独地或相互联合施用，并可以按照其给药时间顺序或同时施用。因此，单一成分剂的施用可以在其它成分剂施用之前、其与同时或在其之后。
用途
本发明涉及上文所述的NK3R拮抗剂及其制剂在治疗处理或美容处理过量体脂肪和/或过高体重中，优选在治疗处理过量体脂肪和/或预防身体脂肪增加中的用途。
“治疗处理”应与“美容处理”加以区分。当没有另外说明时，“处理(treatment)”应当理解为“治疗处理”。这同样适用于相关术语“处理(treat)”和“处理(treating)”。
治疗用途
在治疗处理的情况下，患者的“体脂肪过量和/或过高体重”应当理解为“病理性体脂肪过量和/或过高体重”，即与日益严重的疾病负担(通常为葡萄糖代谢紊乱、胰岛素抗性、代谢综合征、糖尿病或血管性疾病)有关的体脂肪过量和/或过高体重；对于腹部肥胖，情况尤其如此。而且，在这种情况下，“预防患者体脂肪增加”应理解为指预防体脂肪增加，其中如果脂肪增加已经发生，则会发生与日益严重的疾病负担(通常为葡萄糖代谢紊乱、胰岛素抗性、代谢综合征、糖尿病或血管性疾病)有关的体脂肪过量；对于腹部肥胖，情况尤其如此。术语“超重”应理解为表示这样的身体状况：即在这种身体状况中，过量体脂肪已经积累至对健康具有副作用，从而导致降低预期寿命和/或增加健康问题的程度。身体质量指数(BMI)，即比较重量和高度的量度，将BMI介于25-30kg/m2的人定义为“超重”，将BMI大于30kg/m2的人定义为“肥胖。因此，超重患者不是肥胖。
在一般的含义中，“治疗处理”是指治疗、预防(prophylactic)或预防(preventive)措施和疾病发作的延迟；其中目的是在患者中延迟、预防或减缓(减轻)靶向病理状况或病症。术语"患者"是指正等待或接受医疗护理或为或将成为医疗过程的对象或者被监测疾病发展的温血动物，更优选是人。患者包括已经患有病症的患者以及容易患有病症的患者或者应预防或者延迟病症的患者。
在一个实施方案中，“治疗处理”表示在患有病理性体脂肪过量和/或过高体重的患者中实现以下中的一种或多种：(a)降低过量体脂肪和/或过高体重的严重性；(b)限制或预防过量体脂肪和/或过高体重的发展；(c)抑制过量体脂肪和/或过高体重的恶化；和(d)限制或预防过量体脂肪和/或过高体重在以前患有过量体脂肪和/或过高体重的患者中复发。
在一实施方案中，在接受治疗量的活性剂后，患者显示可观察到和/或可测量的体重和/或体重脂肪量的稳定或减少，和/或在一定程度上缓解与过高体重和/或过量体脂肪相关的一种或多种症状；降低发病率和死亡率，改善生活质量问题，则患者被成功地“治疗”。用于评估疾病成功治疗和改善的上述参数可以通过本领域技术人员熟悉的常规程序容易地测量。
根据一实施方案，“治疗过高体重”是指，以本领域技术人员确定的剂量施用本文定义的NK3R拮抗剂使得可以减少所治疗患者的体重。这类NK3R拮抗剂还能够预防体重增加和/或尽可能低地稳定体重，和/或延迟过高体重的发展，特别是在患有过高体重的患者中。
根据一实施方案，“治疗过量体脂肪”是指，以本领域技术人员确定的剂量施用本文定义的NK3R拮抗剂使得可以减少所治疗患者的体脂肪。这类NK3R拮抗剂还能够预防体脂肪积累和/或维持体脂肪尽可能的减少，和/或延迟体脂肪的积累，特别是在具有发展病理性质的过高体重和/或发展病理性质的过量体脂肪(即与日益严重的疾病负担相关)风险的患者中；对于腹部肥胖，情况尤其如此。
根据一实施方案，“治疗过量体脂肪和/或过高体重”指治疗、预防、抑制以及减少体重增加中的任一种或多种，由此实现下述中的至少一种或多种：
降低体脂肪和/或体重，优选降低体脂肪；
预防体重增加和/或停止体重增加；
降低或维持血浆甘油三酯水平；
改善瘦素抗性；
减少高血糖症和/或降低糖尿病的发生率和严重性；
减少高脂血症和/或高甘油三酸酯血症；
降低食物摄取；
改善至少一种与体重增加相关的状况，包括心血管障碍、睡眠障碍、代谢状况、糖尿病相关状况；
至少部分改善(例如终止复发或减少复发)选自以下的状况：狂食症、夜食综合征、强迫性饮食(obsessive eating)、强制性饮食(compulsive eating)或暴食症。
本发明涉及用于治疗过高体重和/或过量体脂肪、特别是治疗过量体脂肪和/或预防体脂肪增加的NK3R拮抗剂。根据一实施方案，本发明涉及用于治疗处理病态过高体重和/或过量体脂肪的NK3R拮抗剂。根据一实施方案，本发明涉及用于治疗处理病理性过高体重和/或过量体脂肪的包含NK3R拮抗剂的药物组合物。
根据一实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂在制造用于治疗过高体重和/或过量体脂肪的药物中的用途。根据具体实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂在制造用于治疗过高体重和/或过量体脂肪的药物中的用途，包括制造包含NK3R拮抗剂的片剂。根据具体实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂在制造用于治疗过高体重和/或过量体脂肪的药物中的用途，包括制造包含NK3R拮抗剂的胶囊。根据具体实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂在制造用于治疗过高体重和/或过量体脂肪的药物中的用途，包括制造包含NK3R拮抗剂的松散粉末的小药囊。
根据一实施方案，本发明涉及治疗过高体重和/或过量体脂肪的方法，包括向患有过高体重和/或过量体脂肪的患者施用有效量的NK3R拮抗剂，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的治疗效果。
根据一实施方案，本发明还涉及治疗过高体重和/或过量体脂肪的方法，包括向患有过高体重和/或过量体脂肪的患者施用有效量的包含NK3R拮抗剂的药物组合物，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的治疗效果。
本文所用术语“治疗有效量”(或更简单“有效量”)表示活性剂(例如NK3R拮抗剂)有效治疗病理性体脂肪过量和/或过高体重的量。有效量可以在患者间变化，取决于年龄、患者的尺寸和健康、正在治疗的状况的性质和程度、主治医生的推荐以及选择用来施用的治疗剂或治疗剂组合。
特别是，本发明涉及治疗和/或预防腹部脂肪积累，就发病率和死亡率而言，腹部脂肪积累的影响非常令人担心。
在本发明的治疗中，在无任何瘦体重减轻(即无肌肉萎缩)的情况下，发生体脂肪减少，因此体重减轻实质上与靶向体脂肪减少有关。
在本发明的治疗中，在无任何骨密度或骨矿物质含量减轻的情况下，发生体脂肪减少，因此体重减轻实质上与靶向体脂肪减少有关。
在本发明的治疗中，在无任何骨密度或骨矿物质含量减轻的情况下，且在无任何瘦体重减轻(即无肌肉萎缩)的情况下，发生体脂肪减少，因此体重减轻实质上与靶向体脂肪减少有关。
在具体实施方案中，本发明的治疗方法可以包括施用至少一种另外的用于相同治疗指示和/或补充指示的活性物质。在优选的实施方案中，NK3R拮抗剂是作为治疗过高体重和/或过量体脂肪的活性物质而施用的唯一物质。
本发明的NK3R拮抗剂的治疗用途用于患有病理性体脂肪过量和/或过高体重的患者，特别是用于患有体脂肪病态过量的患者。本发明的NK3R拮抗剂的治疗用途还用于倾向于患有病理性体脂肪过量和/或过高体重的患者，特别是用于倾向于患有病理性体脂肪过量的患者。根据具体实施方案，在本发明中，患者未患有肥胖。
本发明的NK3R拮抗剂用于治疗过量体脂肪和/或预防体脂肪增加的治疗用途，用于为瘦素敏感型患者的患者，优选瘦素敏感型女性患者。在这种情况下，根据一实施方案，“瘦素敏感型患者”包括(i)循环瘦素水平低(低血瘦素状态(hypoleptinemic state))的患者，和(ii)循环瘦素水平正常但是不管怎样保持瘦素敏感型状态的患者。在这种情况下，根据具体实施方案，“瘦素敏感型患者”指循环瘦素水平的变化影响体脂肪量的患者。
根据一实施方案，患者是患有激素失调的个体。根据具体实施方案，患者是由于性激素(即在男性情况下是雄激素，在女性情况下是雌激素)水平预期降低而处于体重增加风险中的个体。具体实例包括：
经受雌激素降低型疗法的女性，例如在治疗乳腺癌、宫颈癌、子宫癌的情况下；或用于治疗女性的健康病症如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、经期出血过多(heavymenstrual bleeding)以及多卵巢综合征(PCOS)；
经历绝经前后发生的自然的年龄相关雌激素降低的女性；
经受雄激素降低型疗法的男性，例如在治疗前列腺癌或良性前列腺增生(BPH)的情况下；
经历自然的年龄相关循环雄激素降低的男性。
根据具体实施方案，患者是女性，特别是经历卵巢激素水平变化的女性。
根据具体实施方案，患者是经受雌激素降低型疗法的女性。根据具体实施方案，患者是经历自然的年龄相关雌激素降低的女性。
根据具体实施方案，患者是经受雄激素降低型疗法的男性。根据具体实施方案，患者是经历自然的年龄相关循环睾酮降低的男性。
根据一实施方案，患者是患有过高体重遗传易感性的个体。
根据一实施方案，患者是将脂肪特定性重量降低视为治疗益处的个体。具体实例包括超重个体；接受伴随体重增加的医学治疗的个体，所述医学治疗包括但不限于激素治疗以及类固醇、疼痛药物或抗精神病药物；具有不适当饮食行为的个体。
根据一实施方案，患者是超重个体。根据具体实施方案，患者并不是肥胖。根据一实施方案，患者是接受能引起体重增加的医学治疗的个体。根据一实施方案，患者是具有不适当饮食行为的个体。
本发明涉及上文所述的NK3R拮抗剂及其制剂用于增加有需要的患者的循环瘦素水平的用途。根据一实施方案，本发明涉及用于增加患者的循环瘦素水平的NK3R拮抗剂。根据一实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂在制造用来增加患者的循环瘦素水平的药物中的用途。本发明还提供了用于增加患者的循环瘦素水平的方法，包括向有需要的患者施用NK3R拮抗剂。
本发明还涉及上文所述NK3R拮抗剂及其制剂在治疗瘦素相关疾病中的用途。根据一实施方案，本发明涉及用于治疗瘦素相关疾病的NK3R拮抗剂。根据一实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂在制造用于治疗和/或预防瘦素相关疾病的药物中的用途。本发明还提供了用于治疗瘦素相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用NK3R拮抗剂。
根据一实施方案，当与健康个体相比循环瘦素水平较低时，疾病与瘦素有关。利用本领域技术人员已知的方式，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)可以测定循环瘦素水平，特别是血液和/或血浆中的循环瘦素水平。
根据实施方案，当与健康个体相比，瘦素或瘦素基因的结构改变并因此其功能改变时，或瘦素受体或瘦素受体基因的结构改变并因此其功能改变时，疾病与瘦素有关。
根据实施方案，“瘦素相关疾病”是瘦素水平的增加可以改善大多数患者的表型或使之正常化，因而对患者有利的疾病。瘦素相关疾病包括：(i)循环瘦素水平较低(低血瘦素状态)的疾病，和(ii)循环瘦素水平正常但是不管怎样患有这类疾病的患者保持瘦素敏感型状态的疾病。
在一实施方案中，瘦素相关疾病选自代谢紊乱如糖尿病(特别是1型糖尿病)、心血管疾病或代谢综合征；脂质调节紊乱如脂肪代谢障碍，先天性脂肪代谢障碍和获得性脂肪代谢障碍，血脂异常、酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)后高脂血症；先天性瘦素缺陷(CLD)；下丘脑性闭经，包括运动诱导的下丘脑性闭经；Rabson-Mendenhall综合征；骨质疏松症。
根据一实施方案，本发明涉及NK3R拮抗剂作为瘦素替代疗法在任何瘦素敏感型状态中的用途。在一实施方案中，本发明涉及NK3R拮抗剂作为重组瘦素的替代产品，优选作为甲硫氨酰基人瘦素的替代产品，更优选作为美曲普汀的替代产品的用途。
美容用途
本发明还涉及NK3R拮抗剂或其制剂用于美容处理个体的过量体脂肪和/或过高体重的用途。
在美容情况下，个体的“体脂肪过量和/或过高体重”应理解为“不美观的体脂肪过量和/或过高体重”，即指与病理状况或日益严重的疾病负担无关的过高体重或脂肪积累。这类过高体重或体脂肪通常作为脂肪团存在，并优选根据丰腴模式分布。
术语“个体(subject)”是指这样的温血动物，更优选人，其非常健康，正常肥胖，即BMI为18.5-25kg/m2，其过高体重脂肪积累与病理状况或日益严重的疾病负担(通常葡萄糖代谢紊乱、胰岛素抗性、代谢综合征、糖尿病或血管性疾病)无关。
“美容处理”意图通过刺激体重和/或体脂肪减轻来改善身体外观为个体提供美学/美容效果。其能使个体稳定体重，并保持苗条(stay thin)，而无局部脂肪沉积。本发明的美容方法特别适合减少脂肪团，特别是髋部(hip)和臀部(buttock)上的脂肪团。
本发明因此涉及通过刺激个体的体重和/或体脂肪减轻来改善身体外观的美容处理方法，包括向所述个体施用上文定义的NK-3受体拮抗剂，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的美容效果。
根据一实施方案，本发明还涉及通过刺激个体的体重和/或体脂肪减轻而改善身体外观的美容处理方法，包括向所述个体施用上文所定义的包含NK-3受体拮抗剂的美容组合物，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的美容效果。
本发明的美容方法是非治疗性的。
根据一实施方案，本发明的美容方法针对为非常健康的个体的个体。特别是，根据WHO标准，个体具有正常肥满度(corpulence)，因此并非肥胖(obese)。
在本发明的美容方法中，在无瘦体重减轻(即无无肌肉萎缩)的情况下，有利地发生体脂肪减轻，因此体重减轻实质上与靶向体脂肪减轻有关。
根据具体实施方案，在本发明的美容方法中，NK3R拮抗剂适于口服给药，并意图作为食品补充剂服用。其可包含具有营养益处和/或刺激体重减轻或体脂肪减少的任何其他化合物。其可包含例如维生素、矿物盐、必需氨基酸、必须脂肪酸、寡聚元素、各种植物提取物、纤维、抗氧化剂、类黄酮。还可以提到具有厌食性能的天然成分。
在具体实施方案中，NK3R拮抗剂是作为用于瘦身和/或减少或抑制局部脂肪积累或脂肪营养不良，和/或用于刺激过高体重和/或脂肪团减少和/或用于限制其积累的活性物质而施用的唯一物质。在另一实施方案中，NK3R拮抗剂是作为活性物质施用的唯一物质。
附图的简要描述
图1是显示与剂量给药阶段的最后一周(第13周)(右柱)相比，每组(媒介物对照组对比用10mg/kg和50mg/kg化合物k-5处理的组)预剂量阶段的％脂肪(Fat)/总质量(TotalMass)比的直方图(左柱)。数据表示为±SEM；N＝4-6/组；2-因素ANOVA、Bonferroni氏MCT进行统计。
图2是显示与用50mg/kg化合物k-5处理的组相比，媒介物-对照组处理后血浆瘦素水平的图表(*:p<0.05,2-因素ANOVA和Sidak’s MCT)。
图3是显示与用50mg/kg化合物k-5处理的组相比，媒介物-对照组处理后的体重增加百分比的图表。
图4是显示与最终剂量后4小时相比，每组(安慰剂组对比用20、60以及180mg化合物k-5处理的组)预剂量阶段血浆瘦素水平的图表(*p<0.05；配对t-检验)。
图5是显示与处理发情周期(treatment estrous cycle)(右柱)相比，每组(媒介物-对照组对比用10mg/Kg化合物k-5处理的组)基线发情周期中血浆瘦素水平(左柱)的柱状图(*p<0.05，配对t-检验)。
实施例
参考下述实施例会更好地理解本发明。
实施例1：猴子中％脂肪/总质量的降低
由于非人类灵长类(NHP)与人类的相似性，选择食蟹猴作为相关物种。给药途径是口服，与人类预期途径一致。
使用亚洲来源的性成熟(预剂量时年龄范围约4岁)的、目的培育的食蟹猴(Macacafascicularis)。在进入研究之前，记录至少两次月经出血(月经期为20-50天)，证明了性成熟。
将NHP维持在标准实验室饮食，即每日两次为灵长类提供补充了新鲜水果和面包的商业颗粒(commercial pellet)。在研究期间，还提供膳食丰度和环境丰富。将动物饲养在控制气候(19-25℃)和湿度(40-70％)的环境中，同时自动控制的人工照明给出12小时光照和12小时黑暗的循环。
NHP分为三个处理组：媒介物对照(N＝6)，以及分别为10mg/kg(N＝4)和50mg/kg(N＝6)化合物k-5的剂量组。在研究的13周治疗期间，所有NHP通过口服管饲法每日一次(早晨)剂量给药。剂量媒介物是水中0.5％的甲基纤维素(来自Colorcon的)。
在预剂量阶段和剂量给药阶段的最后一周(第13周)，使所有NHP经受体重测量和DEXA扫描(双能X线吸收测量法，Hologic Dexa4000)。在用dorbene和咹啶醒(antisedan)进行氯胺酮麻醉后，进行测量。
用DEXA进行扫描全身，以便测量瘦体重、骨密度、骨矿物质含量以及脂肪量。
使所有NHP经受瘦素水平测量。在剂量给药(‘预剂量’)前的第2天，首次剂量给药后24h(小时)，在剂量给药的第52天，以及在剂量给药的第86天，在早上08h00从过夜禁食的动物采集血液样品。血清样品来自这些血液样品，并冷冻保存(-20℃)，直到分析。利用ELISA测定(猴子试剂盒(Monkey Kit)：MyBiosource Cat.N°MBS705354)，基于针对标准曲线的线性回归分析，测定这些血清样品中的瘦素浓度。
对体重的影响：在研究剂量给药阶段的过程中，在媒介物处理的猴子中，观察到约12％的平均体重增加(图3)。相比之下，在研究剂量给药阶段的过程中，k-5处理组的平均体重并未发生显著变化。
对身体组成的影响：在研究的过程中，对任何组而言，在任何测量时，瘦体重未发生显著变化，骨密度、骨矿物质含量也未发生显著变化。DEXA分析揭示，正如经常观察到的，在13周的研究过程中，媒介物组的％脂肪/总质量增加了，因为NHP限于研究。与此相反，在13周的处理期间，在任何化合物k-5剂量组中都未观察到％脂肪/总质量的显著变化，如图1所示。确定媒介物处理组与50mg/kg处理组的统计显著性差异，其中N值为6个个体/组。总之，这些数据证明，用化合物k-5进行处理预防猴子肥胖度增加，同时不降低瘦体重。
对瘦素的影响：图2说明在首次剂量给药后24小时，相对于(a)相同组的预剂量水平和(b)媒介物处理组的时间匹配水平，化合物k-5处理显著增加血清瘦素水平。该图还说明在剂量给药的持续时间，相对于媒介物处理组，k-5处理组的血清瘦素水平一直较高。
研究结论：相对于媒介物处理的对照，用本发明的化合物处理的性成熟雌猴已经减少了体重增加。这种体重增加上的差异完全是由于相对于媒介物对照的％脂肪量的药物相关减少所致，不是由于骨密度或肌肉密度的改变所致。而且，这种相对于媒介物组的％脂肪量的降低与响应处理的循环瘦素浓度的显著增加相关联。
实施例2：健康女性总体重的降低
健康女性的多重剂量递增给药
A、B以及C三组，各组由6名健康女性构成，使其随机接受不同剂量水平的化合物k-5。在这三组中，化合物k-5连续施用21天。
从首次剂量给药前一天(D-1)直到第24天(＝在第21天最终剂量摄取后72小时)，个体是寄宿的。在第28天、第35天(± 1天)组织每周非寄宿探访，并在第42天(±2天)，组织随访(follow-up visit)。以每日一次的治疗方案连续21天施用递增的多重剂量化合物k-5。基于以前的研究，建议的剂量水平为：20mg、60mg以及180mg。个体在每日一次的治疗方案中和在清淡早餐后接受试验药物。
个体入选的主要标准
基于病史和健康状况，招募个体。特别是，满足所有下述标准的个体有资格参与本研究：
1)介于18-45岁之间，包括18岁和45岁的绝经前雌性。
2)健康，无病史、体检、血液化学评估、血液学评估、凝血和尿分析、生命体征测量以及ECG确定的临床显著异常。允许医师判断为无临床显著性的独立的超出范围的值。这种确定必须记录在个体的源文档中。
3)体重范围为50-100kg，包括50kg和100kg。
4)同意在研究用化合物给药前24小时、在研究期以及在所有其他临床探访前24小时戒除酒精摄入。
5)同意在研究用化合物给药前14天内以及在整个研究持续时间，不使用处方药，除非获得研究者和赞助者的医学监控人员的许可。
6)同意在研究用化合物给药前14天内到最后随访不使用不需处方就可销售的(OTC)药物(包括皮质类固醇、阿司匹林、减充血剂、抗组胺以及其他非类固醇抗炎药物[NSAIDs])和草药(包括草药茶、圣约翰草(St.John'sWort))，除非获得研究者和赞助者的医学监控人员的许可。允许以推荐剂量偶尔使用对乙酰氨基酚。
7)个体必须具有签名的知情同意书，表明他们理解研究的目的和所需程序，并愿意参与所述研究。
8)愿意/能坚持本实验方案所规定的研究探访计划表和其他要求、禁律和限制。
重量测量
在筛选时和研究探访结束时(D42(第42天)，即停止研究用化合物摄取后21天)测量重量，筛选发生于开始剂量给药前的第28天至第2天(D-28至D-2)。
结果
使用配对样本的双尾T检验来探索筛选和研究后重量值之间的差异。每个剂量组的平均值列于下表：
基于这些结果，可以得出结论，随着化合物k-5剂量的增加，存在重量降低的剂量依赖性趋势，而在健康女性中测试的最高剂量组中达到0.02的显著性水平。
实施例3：正常肥胖的健康女性的体重降低
正常肥胖的健康女性，即BMI范围为18.5-25kg/m2的女性连续21天接受60mg化合物k-5。
在筛选时以及计划在D42(在停止研究用化合物摄取后21天)的随访时测量重量，所述筛选发生于开始剂量给药前28-2天(D-28至D-2)之间。
下文显示了剂量给药前后的重量和BMI：
这些结果表明，NK3R拮抗剂的使用能降低健康女性的重量。
实施例4：超重女性的体重降低
超重女性，即BMI范围为25-30kg/m2的女性连续21天接受180mg化合物k-5。
在筛选时以及计划在D42(在停止研究用化合物摄取后21天)的随访时测量重量，所述筛选发生于开始剂量给药前28-2天(D-28至D-2)之间。
下文显示了剂量给药前后的重量和BMI：
这些结果表明，NK3R拮抗剂的使用能降低超重女性的重量。
实施例5：对女性血浆瘦素水平的影响
这是随机的双盲、安慰剂对照研究。在筛选研究资格之前，所有个体都提供了书面知情同意书。所包括的健康雌性志愿者年龄为20–45岁，身体质量指数为19-30kg/m2。参与人员需要身体非常健康，包括在筛选前至少三个月存在有规律的月经周期和中止所有激素避孕方法。以6:2的比例，向三组8名非肥胖雌性志愿者(各组的平均BMI：22.3、23.4、25.2kg/m2)各施用21天化合物k-5的胶囊或匹配的安慰剂。在清淡的标准早餐后，个体以每日一次的治疗方案接受研究用药物。使这些组的参与人员的月经周期同步，即剂量给药的开始总是在月经周期的第3±2天。研究的剂量水平为20、60和180mg化合物k-5。在剂量给药的前一天以及在第21天(剂量给药的最后一天)采集血液样品，保留并冷冻保存(-20℃)血浆组分，直到分析。利用ELISA测定(Human Leptin Kit:R&D Systems,Cat.N°DLP00)，基于针对标准曲线的线性回归分析，测定这些血浆样品的瘦素浓度。
对瘦素的影响：图4说明在处理21天后，相对于预剂量水平，所有剂量水平的化合物k-5处理都显著(*p<0.05；配对t-检验)增加女性的血清瘦素水平。相比之下，安慰剂处理对血浆瘦素水平没有显著影响。
研究结论：化合物k-5增加非肥胖、绝经前女性的循环瘦素水平。因为已知瘦素是影响体重增加和肥胖的激素，这些结果可能与相对总体身体组成的％脂肪密度有关，与上文为雌性非人类灵长类所示的数据(实施例1)类似。
实施例6：对发情周期雌性大鼠血浆瘦素水平的影响
大鼠并不具有月经周期，而是具有在约4天内有规律发生的峰值雌激素水平可明确定义的发情周期(排除排卵)。
每个早晨从性成熟雌性大鼠采集每日血浆样品，并分析峰值雌激素水平(与发情前期一致)，以便定义单个大鼠的发情周期的时机。
接下来，在4天的“基线”发情周期内，用媒介物(0.5％甲基纤维素)向大鼠口服剂量给药，BID(即一日两次)。每天每个早晨采集血浆样品，并在分析瘦素前冷冻保存。
然后，将大鼠分为在4天的“治疗”发情周期内用化合物k-5 10mg/kg、口服BID处理或用媒介物处理的2组。每天每个早晨采集血浆样品，并在分析瘦素之前冷冻保存。
在单个实验中，利用ELISA测定，基于针对标准曲线的线性回归分析，在普通实验中分析在‘基线’周期和‘处理’周期每日采集的血浆样品。通过利用认可的数据分析软件(GraphPad Prism)测定AUC(曲线下面积)，计算个体大鼠在4天发情周期内的瘦素水平。
对瘦素的影响：图5说明，与在“基线”周期内用媒介物处理的相同大鼠相比，化合物k-5处理显著(*p<0.05；配对t-检验)增加雌性大鼠的血浆瘦素水平。
研究结论：化合物k-5处理在发情周期内增加非肥胖、性成熟雌性大鼠的循环瘦素水平。因为已知瘦素是影响体重增加和肥胖的激素，这个发现可能与相对于总身体质量的％脂肪密度有关，与上文为雌性非人类灵长类(实施例1)和女性(实施例5)所显示的数据类似。

Claims (17)

1.NK-3受体拮抗剂用于治疗处理患者中的过量体脂肪或用于预防患者中体脂肪增加的用途；
条件是所述NK-3受体拮抗剂不是3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺。
2.如权利要求1所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述NK-3受体拮抗剂选自由以下组成的组：
(b)(R)-N-(1-(3-(1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
(c)(R)-[[2-苯基-4-喹啉基)羰基]氨基]-苯乙酸甲酯
(d)N1-[1-3-[(3R)-1-苯甲酰-3-(3-(3,4-二氯苯基)-3-哌啶基]丙基]-4-苯基-哌啶基]-N,N-二甲基脲盐酸盐；
(e)3-甲磺酰氨基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺；
(f)3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺；
(g)2-(3-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-1-苯肼甲酸甲酯；
(h)通式A的化合物：
其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；
其中R12表示氟或氯；以及
R13、R14以及R15各自独立地表示氢、氟或氯，其中R13、R14以及R15中的两个表示氢；
(i)通式I的化合物：
其中
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基或C3-C6烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与其所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或稠合于所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或多个芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
L1是在R2’与R2一起形成含氧取代基的条件下任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，或L1是羰基或磺酰基，或L1是–(C＝O)-CH2-，其中所述C＝O与哌嗪氮连接，且所述CH2与Ar1连接；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基，或当L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时，R2’与R2一起形成含氧取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自N或C-Z，其中在X1和X2不能都是C-Z的条件下，Z是H或C1-C2烷基；
L2是单键或羰基；
Ar2是5-至6-元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰胺基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或稠合于所述芳基或杂芳基的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基；
和其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物以及同构晶体形式。
3.如权利要求1或2所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述NK-3受体拮抗剂是权利要求2所定义的式I及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
4.如权利要求1-3中任一项所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述NK-3受体拮抗剂是式III及其药学上可接受的溶剂化物，
其中：
R1是H、F或甲基；
R1’是H；
R2是H、F、Cl或甲氧基；
R2’是H或F；
R3是H、F、Cl、甲基、三氟甲基、腈，或在R5不是甲基的条件下R3是噻吩-2-基；
R4是甲基、乙基、n-丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基；
R5是甲基、乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基；
X1是N且X2是S或O；或X1是S且X2是N；
表示单键或双键，取决于X1和X2；
表示式III化合物的(R)-对映异构体或外消旋体。
5.如权利要求1-4中任一项所述用途的NK-3受体拮抗剂，其为包含所述NK-3受体拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式。
6.如权利要求1-5中任一项所述用途的NK-3受体拮抗剂，用于治疗患有病理性体脂肪过量的患者或用于预防倾向于患有病理性体脂肪过量的患者中的体脂肪增加。
7.如权利要求6所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中患有病理性体脂肪过量的患者或倾向于患有病理性体脂肪过量的患者选自患有激素失调的个体、患有过高体重遗传易感性的个体以及将脂肪特定性重量降低视为治疗益处的个体。
8.如权利要求7所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述患有激素失调的个体选自经受雌激素降低型疗法的女性和经历自然的年龄相关雌激素降低的女性。
9.如权利要求7所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述患有激素失调的个体选自经历卵巢激素水平变化的女性。
10.如权利要求7所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述患有激素失调的个体选自经受雄激素降低型疗法的男性和经历自然的年龄相关循环睾酮降低的男性。
11.如权利要求7所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述将脂肪特定性重量降低视为治疗益处的个体选自超重个体；接受伴随体重增加的医学治疗的个体，所述医学治疗包括但不限于激素治疗以及类固醇药物、疼痛药物或抗精神病药物；具有不适当饮食行为的个体。
12.如权利要求6所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中患者是瘦素敏感型患者，优选瘦素敏感型女性患者。
13.NK-3受体拮抗剂，用于治疗瘦素相关疾病。
14.如权利要求13所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述瘦素相关疾病选自代谢紊乱如糖尿病、心血管疾病或代谢综合征；脂质调节紊乱如脂肪代谢障碍，包括先天性脂肪代谢障碍和获得性脂肪代谢障碍，血脂异常、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或高脂血症；先天性瘦素缺陷；下丘脑性闭经，包括运动诱导的下丘脑性闭经；Rabson-Mendenhall综合征；以及骨质疏松症。
15.如权利要求13或14所述用途的NK-3受体拮抗剂，其中所述NK-3受体拮抗剂选自由以下组成的组：
(b)(R)-N-(1-(3-(1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
(c)(R)-[[2-苯基-4-喹啉基)羰基]氨基]-苯乙酸甲酯；
(d)N1-[1-3-[(3R)-1-苯甲酰-3-(3-(3,4-二氯苯基)-3-哌啶基]丙基]-4-苯基-哌啶基]-N,N-二甲基脲盐酸盐；
(e)3-甲磺酰氨基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺；
(f)3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺；
(g)2-(3-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-1-苯肼甲酸甲酯；
(h)通式A的化合物：
其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；
其中R12表示氟或氯；以及
R13、R14以及R15各自独立地表示氢、氟或氯，其中R13、R14以及R15中的两个表示氢；
(i)通式I的化合物：
其中
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基或C3-C6烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个都任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与其所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或稠合于所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或多个芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
L1是在R2’与R2一起形成含氧取代基的条件下任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，或L1是羰基或磺酰基，L1是–(C＝O)-CH2-，其中所述C＝O与哌嗪氮连接，且所述CH2与Ar1连接；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基，或当L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时，R2’与R2一起形成含氧取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自N或C-Z，其中在X1和X2不能都是C-Z的条件下，Z是H或C1-C2烷基；
L2是单键或羰基；
Ar2是5-至6-元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰胺基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或稠合于所述芳基或杂芳基的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基；
和其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物以及同构晶体形式。
16.用于通过刺激个体的体脂肪减少改善身体外观的美容治疗方法，包括向所述个体施用NK-3受体拮抗剂，以及任选地重新开始所述施用，直到获得期望的美容效果，
条件是所述NK-3受体拮抗剂不是3-甲基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺。
17.如权利要求16所述的美容处理方法，其中所述NK-3受体拮抗剂选自由以下组成的组：
(b)(R)-N-(1-(3-(1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
(c)(R)-[[2-苯基-4-喹啉基)羰基]氨基]-苯乙酸甲酯；
(d)N1-[1-3-[(3R)-1-苯甲酰-3-(3-(3,4-二氯苯基)-3-哌啶基]丙基]-4-苯基-哌啶基]-N,N-二甲基脲盐酸盐；
(e)3-甲磺酰氨基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]喹啉-4-甲酰胺；
(f)3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺；
(g)2-(3-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-8-氟-2-苯基喹啉-4-羰基)-1-苯肼甲酸甲酯；
(h)通式A的化合物：
其中R1表示乙基、环丙基或环丁基；
其中R12表示氟或氯；以及
R13、R14以及R15各自独立地表示氢、氟或氯，其中R13、R14以及R15中的两个表示氢；
(i)通式I的化合物：
其中
Ar1是5-至6-元芳基或杂芳基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基或C3-C6烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个都任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与其所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或稠合于所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的可以是一个或多个芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
L1是在R2’与R2一起形成含氧取代基的条件下任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，或L1是羰基或磺酰基，或L1是–(C＝O)-CH2-，其中所述C＝O与哌嗪氮连接，且所述CH2与Ar1连接；
R1是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代；
R1’是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R2’是H或C1-C4烷基，或当L1是任选地被选自卤素、甲基或乙基中的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基时，R2’与R2一起形成含氧取代基；
R3是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
R3’是H或C1-C4烷基；
X1和X2独立地选自N或C-Z，其中在X1和X2不能都是C-Z的条件下，Z是H或C1-C2烷基；
L2是单键或羰基；
Ar2是5-至6-元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下述基团中的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰胺基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、氨甲酰基烷基、氨甲酰基氨基、烷基氨甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或稠合于所述芳基或杂芳基的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，各所述取代基任选地被选自下述取代基中的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基；
和其立体异构体、立体异构体混合物、前体药物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸式盐水合物、N-氧化物以及同构晶体形式。
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