ES2965675T3 - Antagonistas del receptor NK-3 para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal - Google Patents

Antagonistas del receptor NK-3 para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal Download PDF

Info

Publication number
ES2965675T3
ES2965675T3 ES16710199T ES16710199T ES2965675T3 ES 2965675 T3 ES2965675 T3 ES 2965675T3 ES 16710199 T ES16710199 T ES 16710199T ES 16710199 T ES16710199 T ES 16710199T ES 2965675 T3 ES2965675 T3 ES 2965675T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
methyl
body fat
excess body
patients
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16710199T
Other languages
English (en)
Inventor
Hamid Hoveyda
Graeme Fraser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ogeda N V
Original Assignee
Ogeda N V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ogeda N V filed Critical Ogeda N V
Application granted granted Critical
Publication of ES2965675T3 publication Critical patent/ES2965675T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere al uso de antagonistas de NK3R para el tratamiento terapéutico del exceso patológico de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal en pacientes. La presente invención también se refiere a un método cosmético para estimular la pérdida del exceso de grasa corporal, que comprende la administración de un antagonista del receptor NK-3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor NK-3 para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los productos dedicados al tratamiento del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, especialmente al tratamiento del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal. La presente invención también se refiere a un método cosmético para mejorar o adelgazar la figura y/o estimular la pérdida del exceso de peso corporal, especialmente para estimular la pérdida del exceso de grasa corporal.
Especialmente, la invención se refiere al uso de antagonistas del receptor NK-3 (también denominados antagonistas del NK3R) para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, preferiblemente para el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal en los pacientes. Más específicamente, se describe el uso, para disminuir la grasa corporal y/o prevenir el aumento de grasa, de antagonistas selectivos del NK3R o sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables, descritos previamente en las Solicitudes de Patente Internacionales WO 2011/121137, WO 2013/050424, WO 2014/154895, WO2014/154896 y WO2014/154897 a nombre del solicitante.
Antecedentes de la invención
El aumento de peso es un problema creciente en la población mundial, especialmente en Norteamérica y Europa. El exceso de peso corporal, particularmente en la grasa abdominal, se asocia con una serie de comorbilidades incluido un riesgo significativamente elevado de diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, hipertensión, varios tipos de cáncer y muchas otras enfermedades importantes, y mortalidad general por todas las causas (Must et al, 1999, JAMA 282:1523-1529, Calle et al, 1999,N. Engl. J. Med.341:1097-1 105).
Las terapias existentes para el tratamiento y/o la prevención del aumento de peso incluyen, por ejemplo, agonistas del GLP-1 y moduladores de neurotransmisores centrales tales como Contrave o Lorcaserin. Sin embargo, estos medicamentos generalmente provocan una pérdida de peso moderada (del 3 % al 8 % después de un año de tratamiento) y se asocian con problemas de seguridad incluidos la pancreatitis y los efectos cardiovasculares (agonistas del GLP-1) y los cambios en el estado de ánimo y/o la cognición causados por los moduladores de los neurotransmisores.
Las terapias no medicinales incluyen dietas y ejercicio estándar, dietas muy bajas en calorías, terapia conductual, farmacoterapia con supresores del apetito, fármacos termogénicos, inhibidores de la absorción de alimentos, dispositivos mecánicos como cables mandibulares, cordones y balones en la cintura, y cirugía de derivación gástrica. Sin embargo, estas terapias no medicinales, aunque se usan ampliamente, no son muy eficaces. La adherencia a las dietas de restricción energética es problemática y, por lo general, no tiene éxito, y la eficacia de la cirugía de derivación gástrica tiende a disminuir con el tiempo en lo que respecta al control del peso a largo plazo.
El desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento del exceso de peso corporal a menudo se ha visto limitado por la toxicidad y los efectos secundarios incluidas la taquicardia (incremento de la frecuencia cardíaca), la hipertensión pulmonar, el daño de las válvulas cardíacas y la drogodependencia (adicción).
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de nuevos productos útiles para tratar y/o prevenir el exceso de grasa corporal y/o el exceso de peso corporal.
Las acumulaciones localizadas de grasa también pueden producirse de forma no patológica (es decir, no asociadas a un incremento de la carga de enfermedad) en individuos que gozan de buena salud con una corpulencia normal, según las normas de la OMS. Dicha acumulación de grasa, aunque no afecta directamente a la salud, puede considerarse antiestética. Por lo tanto, también es útil desarrollar métodos cosméticos que permitan a las personas que gozan de buena salud estabilizar el peso y mantenerse delgadas sin depósitos de grasa localizados.
Dichas estrategias terapéuticas o cosméticas serán tanto más útiles cuanto que permitirán centrarse preferiblemente en la pérdida de grasa corporal al tiempo que se preserva la masa corporal magra.
Sorprendentemente, el solicitante ha descubierto que el antagonismo selectivo del receptor de la neurocinina-3 (NK3R) es beneficioso en el control del peso, específicamente con respecto a la reducción de la grasa corporal. El receptor NK3 es un objetivo conocido por modular el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (eje HPG), que es relevante para el metabolismo corporal. El solicitante también demostró que el uso de antagonistas del NK3R incrementa las concentraciones circulantes de leptina, lo que puede explicar el efecto observado sobre el peso y la grasa corporal. De hecho, se sabe que la leptina es la “hormona de la saciedad” que permite lograr la homeostasis energética y que puede provocar una pérdida de peso impresionante en algunos pacientes.
La presente invención es tanto más sorprendente cuanto que, por el contrario, se informa que la inhibición o la modulación negativa de otras dianas que se sabe que modulan el eje HPG de manera similar al receptor NK3 conduce a un incremento en el aumento de peso. Esto se demostró especialmente para el receptor de GnRH (Ozono et al., 2012,Jpn J Clin Oncol42:477-84; Tascilar et al., 2011,Turk J Pediatrics)y para el receptor de Kisspeptina (GPR54) (Tolson et al., 2014;J Clin Invest124:3075-3079).
Además, un estudio mostró que los ratones inactivados por NK3 experimentaron un incremento de peso (Siociak et al.,Psychopharmacology,2007, 197, 185-195). Este resultado no es contradictorio con los hallazgos de la presente invención, ya que la deleción genética del receptor NK3 no puede asimilarse a la inhibición farmacológica de la actividad de un receptor por un antagonista de NK3R, ya que la deleción genética de un receptor induce muchos otros cambios.
Se realizó otro estudio en ratas alimentadas con una dieta de pienso estándar o alimentadas con una dieta rica en grasas a las que se les administró el antagonista SB222200 NK3R (Li et al.,J. Neuroendocrinology,2014, 26, 521-527). En este estudio, no se observó ningún efecto sobre el peso. Se sabe que el antagonista del NK3R SB222200 tiene un perfil farmacológico no óptimo, lo que puede explicar la ausencia de efectos sobre el peso observados en ratas con el SB222200.
Asimismo, la presente invención es tanto más sorprendente cuanto que, a pesar del desarrollo previo de fármacos y las pruebas clínicas de varios antagonistas del NK3R, nunca se había explicado anteriormente que los antagonistas del NK3R pudieran ser beneficiosos en el control del peso, específicamente en lo que respecta a la reducción de la grasa corporal y, por tanto, a la prevención del aumento de grasa corporal. Por ejemplo, en los documentos WO 2009/130240, WO 2011/121137, WO 2013/050424, WO 2014/154895, WO 2014/154896 y en dos publicaciones de Hoveyda et al. (Hoveyda et al.,J. Med. Chem.,2015, 58 (7), 3060-3082; Hoveyda et al.,A c S Med. Chem. Lett.,2015, 6 (7), 736-740) se describen antagonistas del NK3R para el tratamiento de diversas enfermedades, entre las que se cita la obesidad. Sin embargo, en ninguna de estas explicaciones se proporcionan datos que hagan plausible el tratamiento de la obesidad, y menos aún la reducción selectiva de la grasa corporal.
Además, Karagiannides et al. y Ramalho et al. informaron sobre antagonistas del NK1R para el tratamiento de la obesidad (Karagiannides et al.,Gastroenterology,2008, 134 (3), 747-755; Karagiannides et al.,Endocrinology,2011, 152 (6), 2197-2205; Ramalho et al.,Allergy,2012, 68 (1), 48-54). Sin embargo, estas explicaciones no se refieren a antagonistas selectivos del NK3R.
La presente invención demuestra por primera vez que el uso de un antagonista del NK3R previene el aumento de peso inducido por la adiposidad. También se evidencia que el uso de un antagonista del NK3R permite la pérdida de peso mediante la reducción de la masa grasa, sin una pérdida muscular sustancial.
Compendio
La presente invención está definida por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes representan otras realizaciones de la invención. Cualquier realización que no entre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Así, esta invención se refiere a un antagonista del receptor NK-3 para su uso en el tratamiento terapéutico del exceso de peso corporal y/o del exceso de grasa corporal. Especialmente, se describe un antagonista del receptor NK-3 para su uso en el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal o en la prevención del aumento de grasa corporal en pacientes, siempre que el antagonista del receptor NK-3 no sea la 3-metil-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]-4-quinolincarboxamida.
Se describe que el antagonista del receptor NK-3 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
(a) 3-metil-2-fenil-N-[(1 S)-1 -fenilpropil]-4-quinolincarboxamida
(b) (R)-N-(1-(3-(1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)propil)-4-fenilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida
(c) ácido (R)-[[2-fenil-4-quinolinil)carbonil]amino]-metil éster bencenoacético
(d) clorhidrato de N1 -[1 -3-[(3R)-1 -benzoil-3-(3-(3,4-diclorofenil)-3-piperidinil]propil]-4-fenil-piperidinil]-N, N-dimetilurea
(e) 3-metanosulfonamido-2-fenil-N-[(1 S)-1 -fenilpropil]quinolin-4-carboxamida
(f) 3-hidroxi-2-fenil-N-[(1 S)-1 -fenilpropil]-4-quinolincarboxamida
(g) 2-(3-((4-(terc-butil)piperazin-1 -il)metil)-8-fluoro-2-fenilquinolin-4-carbonil)-1 -fenilhidrazincarboxilato de metilo (h) compuestos de fórmula general A:
en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;
en donde R12 representa flúor o cloro; y R13, R14 y R15 representan cada uno individualmente hidrógeno, flúor o cloro, en donde dos de R13, R14 y R15 representan hidrógeno;
(i) compuestos de fórmula general I:
en donde
Ar<1>es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un grupo hete rociclilo de 3 a 6 miembros o un grupo alquilo C3-C6, estando cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino o dos sustituyentes forman un grupo alquilendioxi o un grupo haloalquilendioxi, o dos sustituyentes forman un resto cicloalquilo o heterocicloalquilo junto con el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo al que están unidos o condensados al grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser uno o más restos arilo, estando cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, ciclopropilo, alcoxi, haloalcoxi, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi; L<1>es alquileno C1-C2 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, metilo o etilo con la condición de que R2' junto con R<2>formen un sustituyente oxo, o L<1>sea carbonilo o sulfonilo, o L<1>sea (C=O)-CH2- donde el C=O está unido al nitrógeno de la piperazina y el CH2 a Ar<1>;
R<1>es H, un grupo alquilo, arilo o aralquilo C1-C4, estando cada uno de dichos grupos alquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo o hidroxilo;
R1' es H o un grupo alquilo C1-C4;
R<2>es H o un grupo alquilo C1-C4;
R2' es H o un grupo alquilo C1-C4, o, cuando L<1>es alquileno C1-C2 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, metilo o etilo, R2' junto con R<2>forman un sustituyente oxo;
R<3>es H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por un hidroxi;
R3' es H o un grupo alquilo C1-C4;
X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de N o C-Z, en donde Z es H o alquilo Ci-C2 con la condición de que X<1>y X<2>no puedan ser ambos C-Z;
L2 es un enlace sencillo o carbonilo;
Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando cada uno de los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino o dos sustituyentes forman un grupo alquilendioxi o un grupo haloalquilendioxi, o condensados con el grupo arilo o heteroarilo pueden ser uno o más restos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente sustituido mediante uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituidos por alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, aminoalcoxi o alcoxicarbonilaminoalcoxi;
y estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, hidratos de sales de ácido, N-óxidos y formas cristalinas isomórficas de estos.
Se describe que el antagonista del receptor NK-3 puede seleccionarse del grupo que consiste en (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) y (i) tal como se definió anteriormente.
Se describe que el antagonista del receptor NK-3 puede ser de la fórmula I tal como se definió anteriormente, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere a un antagonista del receptor NK-3 de fórmula III
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 es H, F o metilo;
R1' es H;
R2 es H, F, Cl o metoxi;
R2' es H o F;
R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo, nitrilo o R3 es tiofen-2-ilo con la condición de que R5 no sea metilo;
R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;
R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;
X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N;
— representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2;
*- - representa el enantiómero (R) o el racemato del compuesto de fórmula III.
Según una realización, el antagonista del receptor NK-3 para su uso según la invención está en forma de una composición farmacéutica que comprende el antagonista del receptor NK-3 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, el antagonista del receptor NK-3 es para el tratamiento de pacientes que padecen un exceso patológico de grasa corporal y/o un exceso de peso corporal. Según una realización, el antagonista del receptor NK-3 es para el tratamiento de pacientes que padecen un exceso patológico de grasa corporal o para la prevención del aumento de grasa corporal en pacientes propensos a sufrir un exceso patológico de grasa corporal.
Según una realización, los pacientes que padecen un exceso patológico de grasa corporal y/o un exceso de peso corporal se seleccionan de individuos que padecen un desequilibrio hormonal; individuos que padecen una susceptibilidad genética al exceso de peso corporal; e individuos en los que una disminución de peso específica del tejido adiposo se considera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Según una realización, los pacientes que padecen un exceso patológico de grasa corporal o los pacientes propensos a padecer un exceso patológico de grasa corporal se seleccionan de individuos que padecen un desequilibrio hormonal; individuos que padecen una susceptibilidad genética al exceso de peso corporal; e individuos en los que una disminución de peso específica del tejido adiposo se considera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico.
Según una realización, los individuos que padecen un desequilibrio hormonal se seleccionan de mujeres sometidas a terapias que bajan las concentraciones de estrógenos y mujeres que experimentan disminuciones naturales de estrógenos relacionadas con la edad.
Según una realización, los individuos que padecen un desequilibrio hormonal se seleccionan de mujeres que padecen cambios en las concentraciones de hormonas ováricas.
Según una realización, los individuos que padecen un desequilibrio hormonal se seleccionan de hombres sometidos a terapias que bajan las concentraciones de andrógenos y hombres que experimentan disminuciones naturales de testosterona circulante relacionadas con la edad.
Según una realización, los individuos en los que una disminución de peso específica del tejido adiposo se considera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico se seleccionan de individuos con sobrepeso; individuos que reciben tratamientos médicos que van acompañados de un aumento de peso que comprenden, entre otros, un tratamiento hormonal, así como esteroides, analgésicos o medicamentos antipsicóticos; individuos que tienen conductas alimentarias inapropiadas.
Según una realización, los pacientes son pacientes sensibles a la leptina, preferiblemente pacientes mujeres sensibles a la leptina.
La invención también se refiere a un antagonista del receptor NK-3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la leptina, en donde la enfermedad relacionada con la leptina se selecciona de trastornos metabólicos tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico; trastornos de regulación de lípidos tales como la lipodistrofia, incluidas la lipodistrofia congénita y adquirida, la dislipidemia, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la esteatohepatitis o hiperlipidemia no alcohólica, la deficiencia congénita de leptina, la amenorrea hipotalámica, incluida la amenorrea hipotalámica inducida por el ejercicio, el síndrome de Rabson-Mendenhall y la osteoporosis.
Se describe que el antagonista del receptor NK-3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la leptina puede seleccionarse del grupo que consiste en (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) e (i) tal como se definió anteriormente.
Se describe que, en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la leptina, el antagonista del receptor NK-3 puede ser de la fórmula I tal como se definió anteriormente, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Según una realización, en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la leptina, el antagonista del receptor NK-3 es de fórmula III, como se ha definido anteriormente. Según una realización específica, en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la leptina, el antagonista del receptor NK-3 es elk-5.
La invención también se refiere a un método de tratamiento cosmético para mejorar la apariencia corporal estimulando la pérdida de peso corporal y/o de grasa corporal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de un antagonista del receptor NK-3 y, opcionalmente, la renovación de dicha administración hasta obtener el efecto cosmético esperado. Especialmente, la invención se refiere a un método de tratamiento cosmético para mejorar la apariencia corporal estimulando la pérdida de peso corporal y/o de grasa corporal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de un antagonista del receptor NK-3 y, opcionalmente, la renovación de dicha administración hasta que se obtenga el efecto cosmético esperado, siempre que el antagonista del receptor NK-3 no sea el 3-metil-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]-4-quinolincarboxamida.
Según una realización, en el método de tratamiento cosmético de la invención, el sujeto es un individuo que goza de buena salud y que tiene un IMC de (18,5 a 25) kg/m2.
Se describe que, en el método de tratamiento cosmético, el antagonista del receptor NK-3 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
(a) 3-metil-2-fenil-N-[(1 S)-1 -fenilpropil]-4-quinolincarboxamida
(b) (R)-N-(1-(3-(1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)propil)-4-fenilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida
(c) ácido (R)-[[2-fenil-4-quinolinil)carbonil]amino]-metil éster bencenoacético
(d) clorhidrato de N1-[1-3-[(3R)-1-benzoil-3-(3-(3,4-diclorofenil)-3-piperidinil]propil]-4-fenil-piperidinil]-N, Ndimetilurea
(e) 3-metanosulfonamido-2-fenil-N-[(1 S)-1 -fenilpropil]quinolin-4-carboxamida
(f) 3-hidroxi-2-fenil-N-[(1 S)-1 -fenilpropil]-4-quinolincarboxamida
(g) 2-(3-((4-(terc-butil)piperazin-1 -il)metil)-8-fluoro-2-fenilquinolin-4-carbonil)-1 -fenilhidrazincarboxilato de metilo (h) compuestos de fórmula general A, tal como se definió anteriormente
(i) compuestos de fórmula general I, tal como se definió anteriormente
y estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, hidratos de sales de ácido, N-óxidos y formas cristalinas isomórficas de estos.
Se describe que, en el método de tratamiento cosmético, el antagonista del receptor NK-3 puede seleccionarse del grupo que consiste en (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) e (i) tal como se definió anteriormente.
Se describe que, en el método de tratamiento cosmético, el antagonista del receptor NK-3 puede ser de la fórmula I tal como se definió anteriormente, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Según una realización, en el método de tratamiento cosmético de la invención, el antagonista del receptor NK-3 es de fórmula III, como se ha definido anteriormente.
Definiciones
Las definiciones y aclaraciones que figuran a continuación corresponden a los términos tal como se usan en toda la solicitud, incluidas tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
Las expresiones “antagonista del NK3R” o “antagonista del receptor NK-3” se refieren a un compuesto que puede unirse a un receptor de la neurocinina B (NK3R), pero que tiene poca o ninguna actividad funcional propia en el receptor, alterando, bloqueando o interfiriendo de otro modo con la acción del ligando endógeno de origen natural (p. ej. NKB). Preferiblemente, el antagonista del NK3R es un compuesto que se une de forma competitiva o no competitiva al NK3R en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno), pero no activa una respuesta intracelular iniciada por una forma activa del receptor. Un antagonista inhibe de este modo la respuesta intracelular inducida por un agonista.
Cuando se describen los antagonistas del NK3R, los términos usados deben interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
Cuando los grupos pueden estar sustituidos, dichos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, y preferiblemente con uno, dos o tres sustituyentes. Los sustituyentes se pueden seleccionar, entre otros, por ejemplo, el grupo que comprende halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi y haloalquilo.
Tal como se usan en el presente documento, los términos tales como “alquilo, arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con...” o “alquilo, arilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituidos con...” abarca “alquilo opcionalmente sustituido con...”, “arilo opcionalmente sustituido con...” y “cicloalquilo opcionalmente sustituido con...” .
El término “halo” o “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor y cloro.
El término “alquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en donde n es un número mayor o igual que 1. Generalmente, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden sustituirse como se indica en el presente documento.
Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo, pentilo y sus isómeros (por ejemplo, n-pentilo, iso-pentilo) y hexilo y sus isómeros (por ejemplo, n-hexilo, iso-hexilo). Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /'-butilo, s-butilo y í-butilo. Alquilo Cx-y y alquilo Cx-Cy se refieren a grupos alquilo que comprenden de x a y átomos de carbono.
Cuando el sufijo “eno” (“alquileno”) se usa junto con un grupo alquilo, significa el grupo alquilo tal como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos. El término “alquileno” incluye metileno, etileno, metilmetileno, propileno, etiletileno y 1,2-dimetiletileno.
El término “haloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado definido anteriormente, en donde uno o más hidrógenos se sustituyen con un halógeno como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. Haloalquilo Cx-y y alquilo Cx-Cy se refieren a grupos alquilo que comprenden de x a y átomos de carbono. Los grupos haloalquilo preferidos son difluorometilo, trifluorometilo.
El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, es un grupo alquilo cíclico, es decir, un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado o insaturado que tiene 1 o 2 estructuras cíclicas. El cicloalquilo incluye grupos hidrocarbilo monocíclicos o bicíclicos. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y generalmente, según esta invención, comprenden de 3 a 10, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, siendo particularmente preferido el ciclopropilo.
Cuando el sufijo “eno” se usa junto con un grupo cíclico, significa el grupo cíclico tal como se define en el presente documento que tiene dos enlaces sencillos como puntos de unión a otros grupos. Por lo tanto, “cicloalquileno” en el presente documento se refiere a un birradical hidrocarbilo homocíclico saturado de fórmula CnH2n-2. Los grupos cicloalquileno adecuados son un grupo cicloalquileno C3-6, preferiblemente un cicloalquileno C3-5 (es decir, 1,2-ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1 -ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno o 1.1- ciclopentileno), más preferiblemente un cicloalquileno C3-4 (es decir, 1,2-ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1.1- ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno).
Donde al menos un átomo de carbono en un grupo cicloalquilo se reemplaza con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina en el presente documento “heterocicloalquilo” o “heterociclilo”.
Los términos “heterociclilo”, “heterocicloalquilo” o “heterociclo”, tal como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos, totalmente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o que contienen un total de 3 a 10 átomos de anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Cualquiera de los átomos de carbono del grupo heterocíclico puede sustituirse por oxo (por ejemplo, piperidona, pirrolidinona). El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos, cuando la valencia lo permita. Los anillos de los heterociclos de múltiples anillos pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de uno o más espiroátomos. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen oxetanilo, piperidinilo, azetidinilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1 -ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanilo, 1,4-oxatianilo, 1 H-pirrolizinilo, tetrahidro-1,1-dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo y morfolin-4-ilo.
Los átomos del anillo de los restos heterociclilo y heterociclileno seleccionados se numeran según el esquema siguiente:
Los átomos del anillo de la piperazina condensada se numeran según el esquema siguiente:
El término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático poliinsaturado que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos condensados entre sí (por ejemplo, naftilo) o ligados covalentemente, que contiene normalmente de 5 a 12 átomos; preferiblemente de 6 a 10, en donde al menos un anillo es aromático. El anillo aromático puede incluir opcionalmente uno o dos anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) condensados al mismo. También el arilo incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados en el presente documento. Los ejemplos de arilo comprenden fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- o 6-tetralinilo, naftalen-1- o -2-ilo, 4-, 5-, 6 o 7-indenilo, 1- 2-, 3-, 4- o 5-acenaftilenilo, 3-, 4- o 5-acenaftenilo, 1- o 2-pentalenilo, 4- o 5-indanilo, 5-, 6-, 7- u 8-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, 1 -, 2-, 3-, 4- o 5-pirenilo.
El término “arileno”, tal como se usa en el presente documento, incluye sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos divalentes tales como fenileno, bifenilileno, naftileno, indenileno, pentalenileno, azulenileno y similares. También el arileno incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados antes. Ejemplos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftileno, 1,4-dihidronaftileno y similares.
Cuando al menos un átomo de carbono en un grupo arilo se reemplaza con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina en el presente documento anillo heteroarilo.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere, entre otros, a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 2 anillos que están condensados o ligados covalentemente, que contienen normalmente de 5 a 6 átomos; al menos uno de los cuales es aromático, en el que uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos se reemplazan por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Dichos anillos pueden estar condensados con un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos de dicho heteroarilo incluyen: furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]furanilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo, tieno[2,3-d]imidazolilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1 (2H)-ilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo.
El término “heteroarileno”, tal como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos divalentes incluyendo piridinileno y similares.
Los átomos del anillo de los restos heteroarilo o heteroarileno seleccionados se numeran en el esquema siguiente:
El término “carbamoílo”, tal como se usa en el presente documento, significa un grupo de fórmula
en donde la flecha define el punto de unión.
El término “tiofen-2-ilo”, tal como se usa en el presente documento, significa un grupo de fórmula
en donde la flecha define el punto de unión.
Los antagonistas de NK3R pueden contener un centro asimétrico y, así, pueden existir como formas estereoisoméricas diferentes. Por consiguiente, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles e incluye no solo los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales y sus mezclas no racémicas. Cuando se desea un compuesto como un único enantiómero, este puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica, mediante resolución del producto final o cualquier compuesto intermedio conveniente, o mediante métodos cromatográficos quirales, tal como se conoce cada uno en la técnica.
Los enlaces de un carbono asimétrico pueden representarse en el presente documento usando una línea continua
una línea en zigzag
una cuña sólida
o una cuña punteada
El uso de una línea continua para representar enlaces de un átomo de carbono asimétrico indica que están incluidos todos los estereoisómeros posibles en cualquier proporción relativa, a menos que quede claro por el contexto que se indica un estereoisómero específico. Como ejemplo, una línea continua que representa enlaces de un átomo de carbono asimétrico en un compuesto que contiene un carbono asimétrico abarca una mezcla racémica de ambos enantiómeros. El término racémico usado en el presente documento indica una proporción 1/1 entre los dos enantiómeros. El uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces de un átomo de carbono asimétrico indica que solo debe incluirse el estereoisómero mostrado.
Los antagonistas de NK3R pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen la adición de ácido y sus sales básicas. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro o hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, sales de estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina y zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, bisulfato/sulfato, nitrato, citrato y acetato.
Cuando los antagonistas de NK3R contienen un grupo ácido, así como un grupo básico, los antagonistas de NK3R también pueden formar sales internas, y dichos compuestos están dentro del alcance de la explicación. Cuando los antagonistas de NK3R contienen un heteroátomo donador de hidrógeno (por ejemplo, NH), la explicación también cubre sales y/o isómeros formados por transferencia de dicho átomo de hidrógeno a un grupo o átomo básico dentro de la molécula.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante uno o más de estos métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto con el ácido deseado;
(ii) haciendo reaccionar el compuesto con la base deseada;
(iii) eliminando un grupo protector lábil en ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto o abriendo un anillo en un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido deseado; o
(iv) convirtiendo una sal del compuesto en otra por reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas reacciones se llevan a cabo normalmente en solución. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
El término “solvato” se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de interés y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Es más, aunque en general, con respecto a las sales de los compuestos de interés, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, cabe señalar que la invención en su sentido más amplio también incluye sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden usarse, por ejemplo, en el aislamiento y/o purificación de los compuestos de interés. Por ejemplo, las sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos pueden usarse para formar sales diastereoisoméricas que pueden facilitar la separación de los isómeros ópticamente activos de los compuestos.
La explicación también cubre generalmente todos los prefármacos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del NK3R.
El término “profármaco”, tal como se usa en el presente documento, significa los derivados farmacológicamente aceptables del compuesto de interés, tales como los ésteres cuyo producto de biotransformación in vivo es el fármaco activo. Los profármacos se caracterizan por una mayor biodisponibilidad y se metabolizan fácilmente en los compuestos activos in vivo. Los profármacos adecuados para los fines de la explicación incluyen ésteres carboxílicos, en particular, ésteres alquílicos, ésteres arílicos, ésteres de aciloxialquilo y ésteres carboxílicos de dioxoleno; ésteres de ácido ascórbico; tioésteres tales como alquiltioésteres o ariltioésteres; y amidas.
El término “prefármaco”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier compuesto que se modificará para formar una especie de fármaco, en donde la modificación puede tener lugar dentro o fuera del cuerpo, y antes o después de que el prefármaco llegue a la zona del cuerpo en la que está indicada la administración del fármaco.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora o incluido en una farmacopea reconocida para su uso en animales, y más preferiblemente en seres humanos. Puede ser un material que no sea biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin causar ningún efecto biológico indeseable o sin interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
El término “fisiológicamente aceptable” se refiere a un medio que no tiene ningún efecto tóxico o perjudicial en las condiciones de uso y que es inerte respecto a la sustancia activa. Dicho medio puede comprender, por ejemplo, diversos aditivos dependiendo de su finalidad, tales como aromas, agentes colorantes, agentes de relleno, conservantes, diluyentes, agentes humectantes o agentes de suspensión, etc. Dichos medios también pueden permitir una liberación inmediata, una liberación modificada o una liberación controlada de una de las sustancias activas.
El término “ser humano” se refiere a sujetos de ambos sexos y en cualquier fase de desarrollo (es decir, neonato, lactante, juvenil, adolescente, adulto).
El término “administración”, o una variante de este (por ejemplo, “administrar”), significa proporcionar el agente activo o el ingrediente activo (por ejemplo, un antagonista del NK-3), solo o como parte de una composición, al sujeto o paciente que lo necesite.
Descripción detallada
La presente invención se refiere al uso de antagonistas del receptor NK-3 (también denominados antagonistas del NK3R) para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, preferiblemente para el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal. Los antagonistas de NK3R adecuados y las formulaciones de estos se describen a continuación.
Antagonistas de NK3R
Se puede usar cualquier antagonista de NK3R adecuado en los métodos terapéuticos y cosméticos descritos en el presente documento. Por “antagonista adecuado del NK3R”, se hace referencia a un antagonista del NK3R que tiene un perfil farmacológico adecuado y, especialmente, que atraviesa la barrera cerebral. Especialmente, se puede usar cualquier antagonista de NK3R, incluidos, entre otros, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, hidratos de sales de ácido, N-óxidos y formas cristalinas isomórficas de estos.
Según una realización, el antagonista del NK3R se selecciona del grupo que comprende antagonistas de moléculas pequeñas no peptídicas incluidos, entre otros, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, hidratos de sales de ácido, N-óxidos y formas cristalinas isomórficas de estos; así como antagonistas del NK3R de péptidos.
Según una realización, los antagonistas del NK3R usados en la presente invención son antagonistas selectivos del NK3R. Por “antagonista selectivo de NK3R” se hace referencia a un antagonista del receptor NK3 que es selectivo sobre los receptores NK1 y/o NK2.
Se describe que el antagonista del NK3R puede seleccionarse del grupo que comprende (o estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, hidratos de sales de ácido, N-óxidos y formas cristalinas isomórficas de estos):
a) SB 222200 (disponible, por ejemplo, en Tocris Bioscience); 3-metil-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]-4-quinolincarboxamida (número CAS 174635-69-9)
(b) SR 142801 (Osanetant) (disponible, por ejemplo, en Axon Medchem, Alemania); (R)-N-(1-(3-(1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)propil)-4-fenilpiperidin-4-il)-N-metilacetamida (número CAS 160492-56-8)
(c) SB 218795 (disponible, por ejemplo, en Tocris Bioscience); ácido (ñ)-[[2-fenil-4-quinolinil)carbonil]amino]-metil éster bencenoacético (número CAS 174635-53-1)
d) Clorhidrato SSR 146977 (disponible, por ejemplo, en Tocris Bioscience); clorhidrato de N1-[1-3-[(3fl)-1-benzoil-3-(3-(3,4-diclorofenil)-3-piperidinil]propil]-4-fenil-piperidinil]-N, N-dimetilurea (número CAS 264618-38-4)
e) AZD2624 también denominado AZD4901 (Astra Zeneca); 3-metanosulfonamido-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]quinolin-4-carboxamida (número CAS 941690-55-7)
f) SB 223412 (Talnetant) (disponible, por ejemplo, en Tocris Bioscience); 3-hidroxi-2-fenil-N-[(1S)-1-fenilpropil]-4-quinolincarboxamida (número CAS 174636-32-9)
(g) el compuesto 8m, descrito en Elliott et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,2006, 16, 5752-5756; 2-(3-((4-(tercbutil)piperazin-1 -il)metil)-8-fluoro-2-fenilquinolin-4-carbonil)-1 -fenilhidrazincarboxilato de metilo
(h) uno o más de los antagonistas de NK3R derivados de isoquinolona explicados en el documento uS8,420,667, de fórmula general A:
en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;
en donde R12 representa flúor o cloro; y
R13, R14 y R15 representan cada uno individualmente hidrógeno, flúor o cloro, en donde dos de R13, R14 y R15 representan hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de esta;
(i) uno o más de los antagonistas de NK3R explicados en el documento WO 2011/121137, de fórmula general I:
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros o un grupo alquilo C3-C6, estando cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino o dos sustituyentes forman un grupo alquilendioxi o un grupo haloalquilendioxi, o dos sustituyentes forman un resto cicloalquilo o heterocicloalquilo junto con el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo al que están unidos o condensados al grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser uno o más restos arilo, estando cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, ciclopropilo, alcoxi, haloalcoxi, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi;
L<1>es alquileno C1-C2 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, metilo o etilo con la condición de que R2' junto con R<2>formen un sustituyente oxo, o L<1>sea carbonilo o sulfonilo, o L<1>sea (C=O)-CH2-, donde el C=O esté ligado al nitrógeno de la piperazina y el CH2 a Ar<1>;
R<1>es H, un grupo alquilo, arilo o aralquilo C1-C4, estando cada uno de dichos grupos alquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo o hidroxilo; R1' es H o un grupo alquilo C1-C4;
R<2>es H o un grupo alquilo C1-C4;
R2' es H o un grupo alquilo C1-C4, o, cuando L<1>es alquileno C1-C2 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, metilo o etilo, R2' junto con R<2>forman un sustituyente oxo;
R<3>es H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por un hidroxi;
R3' es H o un grupo alquilo C1-C4;
X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de N o C-Z en donde Z es H o alquilo C1-C2 con la condición de que X<1>y X<2>no puedan ser ambos C-Z;
L<2>es un enlace sencillo o carbonilo;
Ar<2>es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando cada uno de los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, acilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino o dos sustituyentes forman un grupo alquilendioxi o un grupo haloalquilendioxi, o condensados con el grupo arilo o heteroarilo pueden ser uno o más restos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente sustituido mediante uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterociclilo opcionalmente sustituidos por alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alquilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, aminoalcoxi o alcoxicarbonilaminoalcoxi;
(j) uno o más de los antagonistas de NK3R explicados en el documento WO2013/050424, de fórmula general II
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido, fenilo no sustituido o 4-fluorofenilo;
R1 es H o metilo;
Ar2 es de fórmula general (i), (ii) o (iii):
en donde
R2 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C2, alquenilo C2-C3 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C4 o di(alquil C1-C2)amino;
X1 es N o C-R6 en donde R6 es H, flúor o alquilo C1-C2;
X2 es O o S;
X3 es N o X3 es CH con la condición de que X1 sea N y X2 sea N-R7 en donde R7 es ciclopropilo o alquilo C1-C3 lineal o ramificado;
R3 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C4;
X4 es N o C-R8 en donde R8 es H o alquilo C1-C2;
X5 es O o S;
X6 es N o X6 es CH con la condición de que X4 sea N y X5 sea N-R9 en donde R9 es ciclopropilo o alquilo C1-C3 lineal o ramificado;
R4 es halo, ciano, metilo o hidroxilo;
R5 es H o halo;
(k) uno o más de los antagonistas de NK3R explicados en el documento WO2014/154895, de fórmula general III
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 es H, F o metilo;
R1' es H;
R2 es H, F, Cl o metoxi;
R2' es H o F;
R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo, nitrilo o R3 es tiofen-2-ilo con la condición de que R5 no sea metilo;
R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;
R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N;
— representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2;
<r>k
— representa el enantiómero (R) o el racemato del compuesto de fórmula III;
(l) uno o más de los antagonistas de NK3R explicados en el documento WO2014/154896;
(m) uno o más de los antagonistas de NK3R explicados en el documento WO2014/154897.
Los compuestos de la fórmula I del grupo (i), tal como se explican en el documento WO2011/121137, son de la fórmula Ib
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde Ar1, Ar2, ', R3, R3' definen en la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I del grupo (i), tal como se explican en el documento WO2011/121137, son de la fórmula Ic
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde a representa el enlace que liga R1 al resto de piperazina y Ar1, Ar2, R1, R1, X1, son como se definen en la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I del grupo (i), tal como se explican en el documento WO2011/121137, son de la fórmula
Id-1
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
a representa el enlace que liga R1 al resto de piperazina; y
Ar2, R1, X1 y X2 son como se definen en la fórmula I; y
R4, R4', R5, R5' y R 6 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino o R5 junto con R4 o R6, o R5' junto con R4' o R6 forman un grupo alquilendioxi o un grupo haloalquilendioxi, o R5 junto con R4 o R6, o R5' junto con R4'o R6 forma un resto arilo condensado con el grupo fenilo al que están unidos, estando cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, ciclopropilo.
Los compuestos de la fórmula I del grupo (i), tal como se explican en el documento WO2011/121137, son de la fórmula Ie-1
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde a representa el enlace que liga R1 al resto de piperazina; y
Ar2, R1, X1 y X2 son como se definen en la fórmula I; y
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, alquilo, ciclopropilo, arilo, heteroarilo, estando cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo, ciclopropilo o R5 y R6 juntos forman un resto fenilo condensado al anillo de fenilo al que están unidos. Según una realización, los compuestos de la fórmula III del grupo (k), tal como se explica en el documento WO2014/154895, son de la fórmula IIIa
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1 es H, F o metilo;
R1' es H;
R2 es H, F, Cl o metoxi;
R2' es H o F;
R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo;
R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, preferiblemente R4 es metilo, etilo, n-propilo o hidroxietilo;
R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo, trifluorometilo o difluorometilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo o trifluorometilo;
- - - representa el enantiómero (R) o el racemato del compuesto de fórmula la.
Según una realización, los compuestos de la fórmula III del grupo (k), tal como se explica en el documento WO2014/154895, son de la fórmula IIIa-1
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo o nitrilo, preferiblemente R3 es H, F o Cl;
R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, preferiblemente R4 es metilo, etilo, n-propilo o hidroxietilo;
R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1, 1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo, trifluorometilo o difluorometilo, preferiblemente R5 es metilo, etilo o trifluorometilo;
- - - representa el enantiómero (R) o el racemato.
Según una realización, los compuestos de la fórmula III del grupo (k), tal como se explica en el documento WO2014/154895, son de la fórmula IIIa-1'
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula IIIa-1.
Los compuestos específicos del grupo (i), como se explica en el documento WO2011/121137, del grupo (j), como se explica en el documento WO2013/050424 y del grupo (k), como se explica en el documento WO2014/154895, incluyen los compuestos siguientes:
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
En la Tabla 1, el término “Comp.” significa compuesto. Los compuestos se nombraron usando ChemBioDraw® Ultra versión 12.0 (PerkinElmer).
Según una realización específica, el antagonista de NK3R esk-5.
Según una realización específica, el antagonista de NK3R no es SB 222200.
Formulaciones que comprenden antagonistas de NK3R
La presente invención también se refiere a formulaciones que comprenden antagonistas del NK3R para su uso en el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, preferiblemente en el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal.
En el caso del tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, preferiblemente en el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal, la formulación es una composición farmacéutica. Según una realización, la composición farmacéutica comprende un antagonista del NK3R tal como se describió anteriormente y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante. Como se indicó anteriormente, el antagonista de NK3R puede ser un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, un solvato, un hidrato de sal de ácido, un N-óxido o una forma cristalina isomórfica.
En el caso del tratamiento cosmético del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, la formulación es una composición cosmética. Según una realización, la composición cosmética comprende un antagonista del NK3R tal como se describió anteriormente y al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante fisiológicamente aceptable. Como se indicó anteriormente, el antagonista de NK3R puede ser un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, un profármaco, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, un solvato, un hidrato de sal de ácido, un N-óxido o una forma cristalina isomórfica.
La formulación del antagonista del NK3R para su uso según la presente invención, así como su cantidad, dependen del propósito terapéutico o cosmético del tratamiento, y serán evidentes para el experto en la materia.
A modo de ejemplos no limitativos, dichas formulaciones pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, para la administración parenteral (tal como mediante inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o perfusión intravenosa), para la administración tópica (incluida ocular), para la administración por inhalación, para la administración transdérmica tal como, por ejemplo, mediante un parche cutáneo, mediante un implante, mediante un supositorio, etc. Dichas formas de administración adecuadas, que pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, dependiendo de la manera de administración, así como los métodos y portadores, diluyentes y excipientes para su uso en la preparación de estas, resultarán evidentes para el experto en la materia; se hace referencia, por ejemplo, a la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Algunos ejemplos preferidos, pero no limitativos, de tales preparaciones incluyen comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, cremas, lociones, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, gotas, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles (que normalmente se reconstituyen antes de su uso) para su administración en forma de bolo y/o para administración continua, que puede formularse con portadores, excipientes y diluyentes que sean adecuados por sí mismos para tales formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, celulosa, agua (estéril), metilcelulosa, metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales o mezclas adecuadas de estos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias que se usan comúnmente en tales formulaciones, tales como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes dispersantes, disgregantes, agentes de carga, agentes de relleno, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, reguladores de flujo, agentes de liberación, etc. Las composiciones también pueden formularse con el fin de proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del compuesto o compuestos activos contenidos en estas.
Según una realización específica, la formulación está en una forma adecuada para la administración oral. Según una realización preferida, la formulación está en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, cápsulas de gelatina blanda y dura o gotas. Según una realización específica, la formulación está en forma de comprimidos. Según otra realización específica, la formulación está en forma de cápsulas de gelatina blandas o duras. Según otra realización específica, la formulación está en forma de polvo suelto, preferiblemente contenido en bolsitas.
Las formulaciones de la invención están preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria, y pueden envasarse adecuadamente, por ejemplo, en una caja, blíster, vial, botella, bolsita, ampolla o en cualquier otro soporte o recipiente adecuado de dosis única o múltiple (que pueda etiquetarse adecuadamente); opcionalmente con uno o más prospectos que contienen información del producto y/o instrucciones de uso. Generalmente, dichas dosis unitarias contendrán entre 0,05 mg y 1000 mg, y normalmente entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 2 mg y 150 mg de antagonista de NK3R, por ejemplo, aproximadamente 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg, 64 mg o 128 mg por dosis unitaria. Según otra realización, dichas dosis unitarias contendrán entre 0,05 mg y 1000 mg, y normalmente entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 2 mg y 400 mg, preferiblemente entre 2 mg y 200 mg de antagonista del NK3R por dosis unitaria.
Dependiendo del uso terapéutico o cosmético y de la vía de administración, el antagonista del NK3R se administrará normalmente entre 0,001 mg y 10 mg por kilogramo de peso corporal, más a menudo entre 0,01 mg y 4 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente entre 0,02 mg y 1,5 mg por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, aproximadamente 0,02 mg, 0,04 mg, 0,08 mg, 0,16 mg, 0,32 mg, 0,64 mg o 1,28 mg, por kilogramo de peso corporal del paciente y día, lo que puede administrarse como una dosis diaria única, dividida en una o más dosis diarias, o esencialmente de forma continua, por ejemplo, mediante una perfusión por goteo. Según otra realización, el antagonista del NK3R se administrará normalmente entre 0,001 mg y 10 mg por kilogramo de peso corporal, más frecuentemente entre 0,01 mg y 7 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente entre 0,03 mg y 3,5 mg por kilogramo de peso corporal del paciente al día, que puede administrarse como una dosis diaria única, dividida en una o más dosis diarias, o esencialmente de forma continua, por ejemplo, usando una perfusión por goteo.
Según una realización, se administran al paciente menos de 55 mg del antagonista del NK3R, preferiblemente menos de 40 mg, más preferiblemente menos de 30 mg, incluso más preferiblemente menos de 20 mg. Según otra realización, se administran al paciente más de 55 mg del antagonista del NK3R, preferiblemente de 55 mg a 200 mg, más preferiblemente de 60 mg a 180 mg.
Según una realización, los antagonistas del NK3R para su uso en los métodos terapéuticos o cosméticos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos y/o ingredientes activos.
En una realización de la invención, el antagonista del NK3R se puede administrar en combinación con otras sustancias o compuestos activos adicionales, siempre que dichas sustancias o compuestos activos adicionales no sean perjudiciales para la actividad terapéutica o cosmética del antagonista del NK3R para el uso de la invención.
Ventajosamente, una sustancia activa adicional estimula la pérdida de peso o la reducción de grasa corporal y/o contribuye a la prevención del aumento de peso o del desarrollo de grasa corporal.
También se puede añadir cualquier compuesto adicional con un interés nutricional y/o que estimule la pérdida de peso o la reducción de grasa corporal, o que impida el aumento de grasa, al antagonista del NK3R para el uso de la invención en una forma farmacéutica o cosmética. Pueden ser, por ejemplo, vitaminas, sales minerales, aminoácidos esenciales, ácidos grasos esenciales, oligoelementos, diversos extractos naturales, fibras, antioxidantes, flavonoides.
En el caso de un régimen combinado, el antagonista del NK3R y otras sustancias activas se pueden administrar en términos de formas farmacéuticas por separado o conjuntamente entre sí, y en términos de su tiempo de administración, en serie o simultáneamente. Así, la administración de un agente componente puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de los otros agentes componentes.
Usos
La presente invención se refiere al uso de antagonistas del NK3R y formulaciones de estos como se describió anteriormente para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal, preferiblemente en el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal.
El “tratamiento terapéutico” debe distinguirse del “tratamiento cosmético”. Cuando no se especifique lo contrario, el término “tratamiento” debe entenderse como “tratamiento terapéutico”. Lo mismo se aplica a los términos relacionados “tratar” y “que se trata”.
Uso terapéutico
En el contexto del tratamiento terapéutico, “exceso de grasa corporal y/o exceso de peso corporal” en un paciente debe entenderse como “exceso patológico de grasa corporal y/o exceso de peso corporal”, es decir, que se refiere a un exceso de grasa corporal y/o de exceso de peso corporal asociado a una carga creciente de enfermedad (normalmente trastornos del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes o trastornos vasculares); como ocurre especialmente con la adiposidad abdominal. Asimismo, en este contexto, “prevención del aumento de grasa corporal en un paciente” debe entenderse como una referencia a la prevención del aumento de grasa corporal en donde, si se hubiera producido el aumento de grasa, se produciría un exceso de grasa corporal asociado a una carga creciente de enfermedad (normalmente trastornos del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes o trastornos vasculares); como es especialmente el caso de la adiposidad abdominal. El término “sobrepeso” se refiere a la afección en la que se ha acumulado un exceso de grasa corporal en la medida en que puede tener un efecto adverso en la salud y provocar una reducción de la esperanza de vida y/o un incremento de los problemas de salud. El índice de masa corporal (IMC), una medida que compara el peso y la altura define a las personas como “con sobrepeso” si su IMC está entre 25 kg/m2 y 30 kg/m2, y “obesas” cuando es superior a 30 kg/m2. Por lo tanto, los pacientes con sobrepeso no son obesos.
En un sentido general, por “tratamiento terapéutico” se entiende el tratamiento, las medidas profilácticas o preventivas y el aplazamiento de la aparición de la enfermedad; en donde el objetivo es retrasar, prevenir o ralentizar (aliviar) la afección o el trastorno patológico objetivo en un paciente. El término “paciente” se refiere a un animal de sangre caliente, más preferiblemente un ser humano, que está esperando o recibiendo atención médica o que es o será objeto de un procedimiento médico, o se monitoriza para detectar el desarrollo de una enfermedad. Los pacientes incluyen a los que ya padecen el trastorno, así como a los que son propensos a padecerlo o aquellos en los que el trastorno se debe prevenir o retrasar.
En una realización, “tratamiento terapéutico” significa lograr uno o más de los siguientes en un paciente que padece un exceso patológico de grasa corporal y/o un exceso de peso corporal: (a) reducir la gravedad del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal; (b) limitar o prevenir el desarrollo del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal; (c) inhibir el empeoramiento del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal; y (d) limitar o prevenir la recurrencia del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal en pacientes que previamente tenían exceso de grasa corporal y/o exceso de peso corporal.
En una realización, un paciente es “tratado” con éxito si, después de recibir una cantidad terapéutica del agente activo, el paciente muestra una estabilización o reducción observable y/o medible del peso corporal y/o la masa grasa corporal; y/o un alivio en cierta medida de uno o más de los síntomas asociados con el exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal; una reducción de la morbilidad y la mortalidad y una mejora en los problemas de calidad de vida. Los parámetros anteriores para evaluar el éxito del tratamiento y la mejora de la enfermedad se pueden medir fácilmente mediante procedimientos rutinarios familiares para un experto en la materia.
Según una realización, “tratar el exceso de peso corporal” significa que la administración de un antagonista del NK3R, tal como se define en el presente documento, y con una dosis determinada por el experto en la materia, permite reducir el peso de los pacientes tratados. Dicho antagonista del NK3R también permite prevenir el aumento de peso y/o estabilizar un peso lo más bajo posible, y/o retrasar el desarrollo de un exceso de peso corporal, especialmente en pacientes que tienen el riesgo de desarrollar un exceso de peso corporal.
Según una realización, “tratar el exceso de grasa corporal” significa que la administración de un antagonista del NK3R, tal como se define en el presente documento, y con una dosis determinada por el experto en la materia, permite reducir la grasa corporal de los pacientes tratados. Dicho antagonista del NK3R también permite prevenir la acumulación de grasa corporal y/o mantener una grasa corporal lo más reducida posible, y/o retrasar la acumulación de grasa corporal, especialmente en pacientes que corren el riesgo de desarrollar un exceso de peso corporal y/o de desarrollar un exceso de grasa corporal de naturaleza patológica (es decir, asociado a una carga creciente de enfermedad); como suele ocurrir con la adiposidad abdominal.
Según una realización, “tratar el exceso de grasa corporal y/o el exceso de peso corporal” se refiere a uno o más de los métodos de tratamiento, prevención, detención y reducción del aumento de peso, con lo que se consigue al menos uno o más de los siguientes:
disminución de la grasa corporal y/o del peso corporal, preferiblemente disminución de la grasa corporal;
prevención del aumento de peso y/o cese del aumento de peso;
disminución o mantenimiento de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos;
mejora de la resistencia a la leptina;
reducción de la hiperglucemia y/o disminución de la incidencia o gravedad de la diabetes;
reducción de la hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia;
disminución de la ingesta de alimentos;
mejora en al menos una afección asociada con el aumento de peso incluyendo un trastorno cardiovascular, un trastorno del sueño, una afección metabólica, una afección relacionada con la diabetes;
al menos una mejora parcial (por ejemplo, la interrupción o la reducción de la aparición) de una afección seleccionada entre el trastorno alimentario compulsivo, el síndrome de alimentación nocturna, la alimentación obsesiva, la alimentación compulsiva o la bulimia.
Así, la presente invención se refiere a un antagonista del NK3R para su uso en el tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal, especialmente el tratamiento del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal. Según una realización, la invención se refiere a un antagonista del NK3R para su uso en el tratamiento terapéutico del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal patológicos. Según una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un antagonista del NK3R para su uso en el tratamiento terapéutico del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal patológicos.
Según una realización, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal. Según una realización específica, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal, que comprende la fabricación de comprimidos que comprenden el antagonista del NK3R. Según una realización específica, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal, que comprende la fabricación de cápsulas que comprenden el antagonista del NK3R. Según una realización específica, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal, que comprende la fabricación de bolsitas de polvo suelto que comprenden el antagonista del NK3R.
También se explica un método de tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal, que comprende la administración de una cantidad eficaz del antagonista del NK3R a un paciente que padece un exceso de peso corporal y/o un exceso de grasa corporal, y la renovación opcional de dicha administración hasta que se obtenga el efecto terapéutico deseado.
También se explica un método de tratamiento del exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal, que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del NK3R a un paciente que padece un exceso de peso corporal y/o un exceso de grasa corporal, y la renovación opcional de dicha administración hasta que se obtenga el efecto terapéutico deseado.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” (o más simplemente una “cantidad eficaz”), tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad de agente activo (por ejemplo, un antagonista del NK3R) que es eficaz para tratar el exceso de grasa corporal y/o el exceso de peso corporal patológicos. La cantidad eficaz puede variar de un paciente a otro, dependiendo de la edad, el tamaño y el estado de salud del paciente, la naturaleza y el alcance de la afección que se está tratando, las recomendaciones del médico tratante y las terapias o combinaciones de terapias seleccionadas para la administración.
Especialmente, la invención se refiere al tratamiento y/o la prevención de la acumulación de grasa abdominal, cuyo impacto es muy preocupante en términos de morbilidad y mortalidad.
En el tratamiento de la invención, la pérdida de grasa corporal se produce sin ninguna pérdida de masa corporal magra (es decir, sin atrofia muscular), así la pérdida de peso se asocia esencialmente con una pérdida de grasa corporal específica.
En el tratamiento de la invención, la pérdida de grasa corporal se produce sin ninguna pérdida de densidad mineral ósea o contenido mineral óseo, por lo que la pérdida de peso se asocia esencialmente con una pérdida de grasa corporal específica.
En el tratamiento de la invención, la pérdida de grasa corporal se produce sin pérdida de densidad mineral ósea ni de contenido mineral óseo y sin pérdida de masa corporal magra (es decir, sin atrofia muscular), así la pérdida de peso se asocia esencialmente a una pérdida de grasa corporal específica.
En una realización particular, el método de tratamiento explicado puede comprender la administración de al menos una sustancia activa adicional para la misma indicación terapéutica y/o para indicaciones complementarias. En una realización preferida, el antagonista del NK3R es la única sustancia administrada como sustancia activa para tratar el exceso de peso corporal y/o el exceso de grasa corporal.
El uso terapéutico de los antagonistas del NK3R según la presente invención está destinado a pacientes que padecen un exceso de grasa corporal y/o un exceso de peso corporal patológicos, especialmente a pacientes que padecen un exceso patológico de grasa corporal. El uso terapéutico de los antagonistas del NK3R según la presente invención está destinado también a pacientes que son propensos a padecer un exceso patológico de grasa corporal y/o un exceso de peso corporal, especialmente a pacientes que son propensos a padecer un exceso patológico de grasa corporal. Según una realización específica, en la presente invención, los pacientes no padecen obesidad.
El uso terapéutico de los antagonistas del NK3R según la presente invención para el tratamiento del exceso de grasa corporal y/o la prevención del aumento de grasa corporal está destinado a pacientes sensibles a la leptina, preferiblemente pacientes mujeres sensibles a la leptina. En este contexto, según una realización, los “pacientes sensibles a la leptina” abarcan (i) pacientes en los que las concentraciones circulantes de leptina son bajos (estado hipoleptinémico) y (ii) pacientes en los que las concentraciones circulantes de leptina son normales, pero, en cualquier caso, los pacientes permanecen en un estado sensible a la leptina. En este contexto, según una realización específica, “pacientes sensibles a la leptina” se refiere a pacientes en los que una variación de las concentraciones circulantes de leptina tiene un efecto sobre la masa grasa corporal.
Según una realización, los pacientes son individuos que sufren un desequilibrio hormonal. Según una realización específica, los pacientes son individuos con riesgo de aumentar de peso debido a una disminución anticipada de las concentraciones de las hormonas sexuales (es decir, andrógenos en el caso de los hombres y estrógenos en el caso de las mujeres). Entre los ejemplos específicos se incluyen los siguientes:
mujeres sometidas a terapias que bajan las concentraciones de estrógenos, por ejemplo, en el contexto del tratamiento de cánceres de mama, cuello uterino o útero; o para el tratamiento de trastornos de salud de la mujer como la endometriosis, los fibromas uterinos, el sangrado menstrual abundante y el síndrome de ovario policístico (SOP);
mujeres que experimentan disminuciones naturales de estrógenos relacionadas con la edad, como ocurre durante la perimenopausia y la posmenopausia;
hombres sometidos a terapias que bajan las concentraciones de andrógenos, por ejemplo, en el contexto del tratamiento del cáncer de próstata o la hiperplasia prostática benigna (HPB);
hombres que experimentan disminuciones naturales relacionadas con la edad en la testosterona circulante. Según una realización específica, los pacientes son mujeres, especialmente mujeres que sufren cambios en las concentraciones de hormonas ováricas.
Según una realización específica, los pacientes son mujeres sometidas a terapias que bajan las concentraciones de estrógenos. Según una realización específica, los pacientes son mujeres que experimentan disminuciones naturales de estrógenos relacionadas con la edad.
Según una realización específica, los pacientes son hombres sometidos a terapias que bajan las concentraciones de andrógenos. Según una realización específica, los pacientes son hombres que experimentan disminuciones naturales relacionadas con la edad en la testosterona circulante.
Según una realización, los pacientes son individuos que padecen una susceptibilidad genética al exceso de peso corporal.
Según una realización, los pacientes son individuos en los que una disminución de peso específica del tejido adiposo se considera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Los ejemplos específicos incluyen individuos con sobrepeso; individuos que reciben tratamientos médicos que van acompañados de un aumento de peso que comprenden, entre otros, un tratamiento hormonal, así como esteroides, analgésicos o medicamentos antipsicóticos; individuos que tienen conductas alimentarias inapropiadas.
Según una realización, los pacientes son individuos con sobrepeso. Según una realización específica, los pacientes no son obesos. Según una realización, los pacientes son individuos que reciben tratamientos médicos que pueden provocar un aumento de peso. Según una realización, los pacientes son individuos que tienen conductas alimentarias inapropiadas.
La presente invención también se refiere al uso de antagonistas del NK3R y formulaciones de estos tal como se describió anteriormente para aumentar las concentraciones de leptina circulante en un paciente que lo necesite. Según una realización, la invención se refiere a un antagonista del NK3R para su uso en el aumento de las concentraciones de leptina circulante en un paciente. Según una realización, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R para la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones de leptina circulante en un paciente. También se explica un método para aumentar las concentraciones de leptina circulante en un paciente que comprende la administración de un antagonista del NK3R a un paciente que lo necesite.
La presente invención también se refiere al uso de antagonistas del NK3R y formulaciones de estos tal como se describió anteriormente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la leptina. Según una realización, la invención se refiere a un antagonista del NK3R para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la leptina. Según una realización, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con la leptina. También se explica un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con la leptina que comprende la administración de un antagonista del NK3R a un paciente que lo necesite.
Según una realización, una enfermedad está relacionada con la leptina cuando las concentraciones de leptina circulante son más bajas en comparación con las de los sujetos sanos. La determinación de las concentraciones de leptina circulante, especialmente en sangre y/o plasma, puede realizarse por medios conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
Según una realización, una enfermedad está relacionada con la leptina cuando la leptina o el gen de la leptina están alterados en su estructura y, así, en su función o cuando el receptor de leptina o el gen del receptor de leptina están alterados en su estructura y, así, en su función, en comparación con sujetos sanos.
Según una realización, una “enfermedad relacionada con la leptina” es una enfermedad en donde el aumento de las concentraciones de leptina puede mejorar o normalizar la mayoría de los fenotipos de los pacientes y, por tanto, es beneficioso para el paciente. Las enfermedades relacionadas con la leptina abarcan (i) enfermedades en las que las concentraciones circulantes de leptina son bajas (estado hipoleptinémico) y (ii) enfermedades en las que las concentraciones circulantes de leptina son normales, pero en cualquier caso los pacientes afectados por dichas enfermedades permanecen en un estado sensible a la leptina.
En una realización, la enfermedad relacionada con la leptina se selecciona de trastornos metabólicos tales como diabetes (especialmente diabetes de tipo 1), enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico; trastornos de regulación de lípidos tales como la lipodistrofia, incluidas la lipodistrofia congénita y adquirida, la dislipidemia, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o hiperlipidemia, la deficiencia congénita de leptina (CLD), la amenorrea hipotalámica, incluida la amenorrea hipotalámica inducida por el ejercicio, el síndrome de Rabson-Mendenhall y la osteoporosis.
Según una realización, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R como terapia de reemplazo de la leptina en cualquier estado sensible a la leptina. En una realización, la invención se refiere al uso de un antagonista del NK3R como un producto de sustitución de la leptina recombinante, preferiblemente como un producto de sustitución de la leptina humana metionílica recombinante, más preferiblemente como un producto de sustitución de la metreleptina.
Uso cosmético
La presente invención también se refiere al uso de antagonistas del NK3R o formulaciones de estos para el tratamiento cosmético del exceso de grasa corporal y/o del exceso de peso corporal en un sujeto.
En el contexto cosmético, “exceso de grasa corporal y/o exceso de peso corporal” en un sujeto debe entenderse como “exceso antiestético de grasa corporal y/o exceso de peso corporal”, es decir, que se refiere a un exceso de peso corporal o acumulación de grasa que no está asociado con afecciones patológicas o una carga creciente de enfermedad. Dicho exceso de peso corporal o grasa corporal normalmente existe como celulitis y se distribuye preferiblemente según un patrón ginoideo.
El término “sujeto” se refiere a un animal de sangre caliente, más preferiblemente un ser humano, que goza de buena salud, con una corpulencia normal, es decir, que tiene un IMC de (18,5 a 25) kg/m2, cuyo exceso de peso corporal o acumulación de grasa no está asociado a ninguna afección patológica o a una carga creciente de enfermedad (normalmente trastornos del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes o trastornos vasculares).
El “tratamiento cosmético” está destinado a proporcionar un efecto estético/cosmético en los sujetos, mejorando la apariencia corporal mediante la estimulación de la pérdida de peso corporal y/o de grasa corporal. Permite a los sujetos estabilizar el peso y mantenerse delgados sin depósitos de grasa localizados. El método cosmético según la invención es especialmente adecuado para la reducción de la celulitis, en particular, en las caderas y las nalgas.
La presente invención se refiere, así, a un método de tratamiento cosmético para mejorar la apariencia corporal estimulando la pérdida de peso corporal y/o de grasa corporal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de un antagonista del receptor NK-3 como se definió antes y, opcionalmente, la renovación de dicha administración hasta obtener el efecto cosmético esperado.
Según una realización, la presente invención también se refiere a un método de tratamiento cosmético para mejorar el aspecto corporal estimulando la pérdida de peso corporal y/o de grasa corporal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de una composición cosmética que comprende un antagonista del receptor NK-3 como se ha definido antes, y opcionalmente la renovación de dicha administración hasta que se obtenga el efecto cosmético esperado.
El método cosmético de la invención no es terapéutico.
Según una realización, el método cosmético de la invención está dirigido a sujetos que son individuos que gozan de buena salud. Especialmente, los sujetos tienen una corpulencia normal, según los estándares de la OMS, y, así, no son obesos.
Ventajosamente, en el método cosmético de la invención, la pérdida de grasa corporal se produce sin pérdida de masa corporal magra (es decir, sin atrofia muscular), así la pérdida de peso se asocia esencialmente a una pérdida de grasa corporal específica.
Según una realización específica, en el método cosmético de la invención, el antagonista del NK3R está adaptado a la administración oral y está destinado a tomarse como un suplemento alimenticio. Puede comprender cualquier compuesto adicional con un interés nutricional y/o que estimule la pérdida de peso o la reducción de grasa corporal. Podría comprender, por ejemplo, vitaminas, sales minerales, aminoácidos esenciales, ácidos grasos esenciales, oligoelementos, diversos extractos vegetales, fibras, antioxidantes, flavonoides. También se pueden mencionar los componentes naturales que tienen propiedades anoréxicas.
En una realización particular, el antagonista del NK3R es la única sustancia administrada como sustancia activa para adelgazar la figura y/o reducir o restringir las acumulaciones de grasa localizadas o la lipodistrofia, y/o para estimular la pérdida del exceso de peso corporal y/o de la celulitis, y/o para limitar la acumulación de esta. En otra realización, el antagonista del NK3R es la única sustancia administrada como sustancia activa.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un histograma que muestra la proporción, %, de grasa/masa total en la etapa previa a la dosis (columna de la izquierda) frente a la última semana (semana 13) de la etapa de administración (columna de la derecha) para cada grupo (grupo de control con vehículo frente a grupos tratados con (10 y 50) mg/kg del compuestok-5). Los datos se presentan como media ± SEM; N = 4-6/grupo, estadísticas mediante ANOVA de 2 vías, MCT de Bonferroni.
La figura 2 es un gráfico que muestra la concentración de leptina en plasma durante el tratamiento para el grupo de control del vehículo frente al grupo tratado con 50 mg/kg del compuestok-5(*: p < 0,05, ANOVA de 2 vías y MCT de Sidak).
La figura 3 es un gráfico que muestra el porcentaje de incremento de peso corporal durante el tratamiento para el grupo de control del vehículo frente al grupo tratado con 50 mg/kg del compuestok-5.
La figura 4 es un diagrama que muestra la concentración de leptina en plasma en la etapa previa a la dosis frente a las 4 h después de la dosis final, para cada grupo (grupo de placebo frente a grupos tratados con 20 mg, 60 mg y 180 mg del compuestok-5) (* p < 0,05; prueba t pareada).
La figura 5 es un histograma que muestra la concentración de leptina en plasma en el ciclo estral basal (columna de la izquierda) frente al ciclo estral del tratamiento (columna de la derecha) para cada grupo (grupo de control con vehículo frente al grupo tratado con 10 mg/kg de compuestok-5) (* p < 0,05, prueba t pareada).
Ejemplos
La presente invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Disminución del porcentaje de grasa/masa total en monos
El mono cinomolgo se seleccionó como especie relevante debido a la similitud de los primates no humanos (NHP) con los seres humanos. La vía de administración es oral, consistente con la vía prevista en seres humanos.
Se usaron monos cinomolgos(Macaca fascicularis)de origen asiático, sexualmente maduros (edad de aproximadamente 4 años antes de la dosis). La madurez sexual se comprobó mediante el registro de al menos dos hemorragias menstruales (con 20 a 50 días entre las menstruaciones) antes de entrar en el estudio.
Los NHP se mantuvieron con una dieta estándar de laboratorio consistente en ofertas de gránulos comerciales para primates dos veces al día complementados con fruta fresca y pan. También se proporcionó un enriquecimiento dietético y ambiental durante la duración del estudio. Los animales se alojaron en un entorno de clima ([19-25] °C) y humedad ([40-70] %) controlados con iluminación artificial controlada automáticamente para dar un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Los NHP se dividieron en tres grupos de tratamiento: grupos de dosis de control del vehículo (N=6) y del compuestok-5de 10 mg/kg (N=4) y 50 mg/kg (N=6), respectivamente. Todos los NHP se administraron una vez al día (por la mañana) mediante sonda oral durante el período de tratamiento de 13 semanas del estudio. El vehículo de dosificación fue metilcelulosa al 0,5 % (Methocel® de Colorcon) en agua.
Todos los NHP se sometieron a una medición del peso corporal y a una exploración DEXA (absorciometría de rayos X de doble energía, Hologic Dexa QDR® 4000) en la etapa previa a la dosis y en la última semana (semana 13) de la etapa de administración. Las mediciones se realizaron bajo anestesia de ketamina con dorbeno y antisedán.
El DEXA escaneó todo el cuerpo para medir la masa magra, la densidad mineral ósea, el contenido mineral óseo y la masa grasa.
Todos los NHP se sometieron a mediciones de las concentraciones de leptina. Se extrajeron muestras de sangre a las 08h00 de la mañana de animales en ayunas durante la noche el día -2 antes de la administración (“dosis previa”), 24 horas después de la dosis inicial, el día 52 de la administración y el día 86 de la administración. Las muestras de suero se derivaron de estas muestras de sangre y se almacenaron congeladas (-20 °C) hasta su análisis. Las concentraciones de leptina en estas muestras de suero se determinaron mediante un ensayo ELISA (kit de mono: MyBioSource Cat. N°MBS705354) basado en un análisis de regresión lineal frente a una curva estándar.
Efecto sobre el peso corporal: se observó un aumento de peso medio de aproximadamente un 12 % en los monos tratados con vehículos durante el transcurso de la etapa de administración del estudio (figura 3). En comparación, no hubo ningún cambio significativo en el peso medio del grupo tratado conk-5durante la etapa de administración del estudio.
Efectos sobre la composición corporal: No hubo cambios significativos en la masa magra, la densidad mineral ósea ni el contenido mineral óseo en ninguna medición, en ningún grupo, durante el transcurso del estudio. El análisis DEXA reveló que el porcentaje de grasa por masa total aumentó en el grupo de vehículos durante el ciclo de estudio de 13 semanas, como se observa con frecuencia cuando los NHP se limitan al estudio. Por el contrario, no se observó ningún cambio significativo en el porcentaje de grasa/masa total en ninguno de los grupos de dosis del compuestok-5durante el período de tratamiento de 13 semanas, como se presenta en la figura 1. Se determinó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos tratados con el vehículo y los tratados con 50 mg/kg, donde los valores de N fueron de 6 sujetos por grupo. En total, estos datos demuestran que el tratamiento con el compuestok-5previene la ganancia de adiposidad en los monos sin disminuir la masa magra.
Efectos sobre la leptina: La figura 2 ilustra que el tratamiento con el compuestok-5incrementa significativamente las concentraciones séricas de leptina 24 horas después de la dosis inicial en relación con (a) las concentraciones previas a la dosis dentro de este grupo y (b) las concentraciones coincidentes en el tiempo dentro del grupo tratado con el vehículo. También, la figura ilustra que las concentraciones séricas de leptina fueron persistentemente más altas en el grupo tratado conk-5en comparación con el grupo tratado con el vehículo durante la duración de la administración.
Conclusiones del estudio: Los monos hembra sexualmente maduros tratados con los compuestos de la invención tienen un aumento de peso disminuido en comparación con los controles tratados con vehículos. Esta diferencia en el aumento de peso se debe enteramente a una reducción del porcentaje de masa grasa relacionada con el fármaco en relación con los controles del vehículo y no a cambios en la densidad ósea o muscular. Asimismo, esta disminución en el porcentaje de masa grasa, en relación con el grupo de vehículos, se correlaciona con un incremento significativo en las concentraciones de leptina circulante en respuesta al tratamiento.
Ejemplo 2: Disminución del peso corporal total en mujeres sanas
Administración de dosis múltiples ascendentes en mujeres sanas
Se distribuyeron aleatoriamente tres series A, B y C, cada una compuesta por 6 mujeres sanas, para recibir diferentes concentraciones de dosis del compuestok-5. En esas 3 series, el compuestok-5se administra durante 21 días consecutivos.
Los sujetos permanecieron en residencia desde el día anterior a la primera dosis (D-1) hasta el día 24 (= 72 horas después de la ingesta de la última dosis el día 21). Se organizaron visitas semanales no residenciales el día 28, el día 35 (±1 día) y una visita de seguimiento el día 42 (±2 días). Se administraron dosis múltiples ascendentes del compuestok-5en un régimen de una vez al día durante 21 días consecutivos. Las concentraciones de dosis sugeridas fueron: 20 mg, 60 mg y 180 mg según estudios anteriores. Los sujetos recibieron la medicación del ensayo en un régimen de administración intravenosa y después de un desayuno ligero.
Criterios principales para la inclusión de sujetos
Los sujetos se reclutaron en función de su historial médico y estado de salud. Especialmente, los sujetos que cumplían con todos los criterios siguientes eran elegibles para participar en este estudio:
1) Mujeres premenopáusicas de entre 18 y 45 años inclusive.
2) Sanas sin anomalías clínicamente significativas según lo determinado por el historial médico, el examen físico, las evaluaciones bioquímicas sanguíneas, las evaluaciones hematológicas, la coagulación y el análisis de orina, la medición de los signos vitales y el ECG. Se permitieron valores aislados fuera del intervalo que el médico consideró que no tenían importancia clínica. Esta determinación tuvo que registrarse en los documentos fuente del sujeto.
3) Con un peso corporal en el intervalo de 50 kg a 100 kg inclusive.
4) Que acordaron abstenerse de ingerir alcohol 24 horas antes de la administración del compuesto del estudio, durante el período del estudio y 24 horas antes de todas las demás visitas a la clínica.
5) Que acordaron no usar medicamentos recetados dentro de los 14 días anteriores a la administración del compuesto del estudio y durante todo el estudio, a menos que lo aprobasen el investigador y el monitor médico del Patrocinador.
6) Que acordaron no usar medicamentos de venta libre (OTC) (incluidos los corticosteroides, la aspirina, los descongestionantes, los antihistamínicos y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los medicamentos a base de hierbas (incluido el té de hierbas, la hierba de San Juan), dentro de los 14 días anteriores a la administración del compuesto del estudio hasta la última visita de seguimiento, a menos que lo aprobasen el investigador y el monitor médico del Patrocinador. Se permitió el uso ocasional de paracetamol a las dosis recomendadas.
7) Los sujetos tenían que haber firmado un documento de consentimiento informado en el que se indicara que entendían el propósito del estudio y los procedimientos requeridos para el estudio y que estaban dispuestos a participar en el estudio.
8) Con disposición a cumplir / con capacidad de cumplir con el cronograma de visitas de estudio y otros requisitos, prohibiciones y restricciones especificados en este protocolo.
Medición de peso
El peso se midió en el cribado, que tuvo lugar entre 28 y 2 días antes del inicio de la administración (D-28 a D-2), y en la visita al final del estudio (D42, es decir, 21 días después de la interrupción de la ingesta del compuesto del estudio).
Resultados
Se usó una prueba T de dos colas para muestras pareadas para explorar la diferencia entre los valores de peso de cribado y posteriores al estudio. Los valores medios por grupo de dosis se tabulan en la siguiente tabla:
Sobre la base de estos resultados, se puede concluir que existe una tendencia dependiente de la dosis hacia la bajada de peso al aumentar las dosis del compuestok-5, alcanzando un nivel de significancia de 0,02 en el grupo de dosis más alta probado en mujeres sanas.
Ejemplo 3: Disminución del peso corporal en mujeres sanas con corpulencia normal
Las mujeres sanas con corpulencia normal, es decir, con un IMC entre (18,5 y 25) kg/m2, recibieron 60 mg del compuestok-5durante 21 días consecutivos.
El peso se midió en el cribado, que tuvo lugar entre 28 y 2 días antes del inicio de la administración (D-28 a D-2), así como en la visita de seguimiento prevista para el D42 (21 días después de la interrupción de la ingesta del compuesto del estudio).
El peso y el IMC antes y después de la administración se presentan a continuación:
Estos resultados demuestran que el uso de un antagonista del NK3R permite bajar el peso en mujeres sanas.
Ejemplo 4: Disminución del peso corporal en mujeres con sobrepeso
Las mujeres con sobrepeso, es decir, con un IMC entre (25 y 30) kg/m2, recibieron 180 mg del compuestok-5durante 21 días consecutivos.
El peso se midió en el cribado, que tuvo lugar entre 28 y 2 días antes del inicio de la administración (D-28 a D-2), así como en la visita de seguimiento prevista para el D42 (21 días después de la interrupción de la ingesta del compuesto del estudio).
El peso y el IMC antes y después de la administración se presentan a continuación:
Estos resultados demuestran que el uso de un antagonista del NK3R permite bajar el peso en mujeres con sobrepeso. Ejemplo 5: Efecto sobre las concentraciones plasmáticas de leptina en mujeres
Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de evaluar la elegibilidad para el estudio. Se incluyeron voluntarias sanas de entre 20 y 45 años con un índice de masa corporal de (19 a 30) kg/m2. Las participantes debían gozar de buena salud física incluida la presencia de un ciclo menstrual ovulatorio regular y la interrupción de todos los métodos anticonceptivos hormonales al menos 3 meses antes del cribado. A tres series de 8 mujeres voluntarias no obesas (IMC medio de cada serie): [22,3, 23,4, 25,2] kg/m2) se les administraron a cada una cápsulas del compuestok-5o un placebo correspondiente en una proporción de 6:2 durante 21 días. Los sujetos recibieron la medicación del estudio en un régimen de una vez al día después de un desayuno ligero estandarizado. Las participantes en estas series estaban sincronizadas con su ciclo menstrual; es decir, el inicio de la administración se realizaba siempre el día 3 ± 2 del ciclo menstrual. Las concentraciones de dosis investigadas fueron de 20 mg, 60 mg y 180 mg del compuestok-5. Se extrajeron muestras de sangre el día anterior a la administración y el día 21 (el último día de la administración) y las fracciones plasmáticas se conservaron y almacenaron congeladas (-20 °C) hasta su análisis. Las concentraciones de leptina en estas muestras de plasma se determinaron mediante un ensayo ELISA (kit de leptina humana: R&D Systems, Cat. N.° DLP00) basado en un análisis de regresión lineal frente a una curva estándar.
Efectos sobre la leptina: La figura 4 ilustra que el tratamiento con el compuestok-5incrementó de manera significativa (*p < 0,05; prueba t pareada) las concentraciones séricas de leptina en mujeres en todas las concentraciones de dosis después de 21 días de tratamiento en relación con las concentraciones previas a la dosis. En comparación, el tratamiento con placebo no tuvo un efecto significativo en las concentraciones plasmáticas de leptina.
Conclusión del estudio: El compuestok-5incrementa las concentraciones circulantes de leptina en mujeres premenopáusicas no obesas. Como la leptina es una hormona que se sabe que tiene efectos sobre el aumento de peso y la adiposidad, estos resultados pueden ser relevantes para el porcentaje de densidad de grasa en relación con la composición corporal general, de forma análoga a los datos presentados anteriormente para primates hembra no humanos (ejemplo 1).
Ejemplo 6: Efecto sobre las concentraciones plasmáticas de leptina en ratas hembra durante el ciclo estral
Las ratas no tienen un ciclo menstrual, sino un ciclo estral que puede definirse claramente por las concentraciones máximas de estrógenos (excluyendo la ovulación) que se producen regularmente durante un período de aproximadamente 4 días.
Se recogieron muestras de plasma diarias cada mañana de ratas hembra sexualmente maduras y se analizaron para determinar las concentraciones máximas de estrógeno (coincidentes con el proestro) con el fin de definir el momento del ciclo estral de las ratas individuales.
A continuación, a las ratas se les administró por vía oral dos veces al día (es decir, dos veces al día) un vehículo (metilcelulosa al 0,5 %) durante un ciclo estral “basal” de 4 días. Las muestras de plasma se recolectaron diariamente, cada mañana, y se almacenaron congeladas antes del análisis de leptina.
Luego, las ratas se separaron en dos grupos tratados con el compuestok-5de 10 mg/kg, dos veces por vía oral o con un vehículo durante el ciclo estral de “tratamiento” de 4 días. Las muestras de plasma se recolectaron diariamente, cada mañana, y se almacenaron congeladas antes del análisis de leptina.
En un único experimento, las muestras de plasma recolectadas diariamente durante los ciclos de “referencia” y “tratamiento” se analizaron en un experimento común mediante un ensayo ELISA basado en un análisis de regresión lineal frente a una curva estándar. Las concentraciones de leptina durante el ciclo estral de 4 días se calcularon para ratas individuales mediante la determinación del ABC (área bajo la curva) usando unsoftwarede análisis de datos acreditado (GraphPad Prism).
Efectos sobre la leptina: La figura 5 ilustra que el tratamiento con el compuestok-5incrementó de manera significativa (*p < 0,05; prueba t pareada) las concentraciones plasmáticas de leptina en ratas hembra durante el ciclo estral de 4 días en comparación con cuando las mismas ratas se trataron con un vehículo en el ciclo “basal”.
Conclusión del estudio: El tratamiento con el compuesto K-5 incrementa las concentraciones circulantes de leptina en ratas hembra no obesas y sexualmente maduras durante el ciclo estral. Como la leptina es una hormona que se sabe que tiene efectos sobre el aumento de peso y la adiposidad, estos resultados pueden ser relevantes para el porcentaje de densidad de grasa en relación con la composición corporal general, de forma análoga a los datos presentados anteriormente para primates hembra no humanos (ejemplo 1) y en mujeres (ejemplo 5).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico del exceso de grasa corporal o en la prevención del aumento de grasa corporal en pacientes, en donde dicho compuesto es de fórmula III:
    o un solvato farmacéuticamente aceptable de este; en donde: R1 es H, F o metilo; R1' es H; R2 es H, F, Cl o metoxi; R2' es H o F; R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo, nitrilo o R3 es tiofen-2-ilo con la condición de que R5 no sea metilo; R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N; — representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; * ¡representa el enantiómero (R)o el racemato del compuesto de fórmula III.
  2. 2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (fi)-(4-fluorofenilH8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en forma de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de pacientes que sufren un exceso patológico de grasa corporal o para la prevención del aumento de grasa corporal en pacientes propensos a sufrir un exceso patológico de grasa corporal.
  5. 5. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en donde los pacientes que padecen un exceso patológico de grasa corporal o los pacientes propensos a padecer un exceso patológico de grasa corporal se seleccionan de individuos que padecen un desequilibrio hormonal; individuos que padecen una susceptibilidad genética al exceso de peso corporal; e individuos en los que una disminución de peso específica del tejido adiposo se considera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico.
  6. 6. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en donde los individuos que padecen un desequilibrio hormonal se seleccionan de mujeres sometidas a terapias que bajan las concentraciones de estrógenos y mujeres que experimentan disminuciones naturales de estrógenos relacionadas con la edad.
  7. 7. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en donde los individuos que padecen un desequilibrio hormonal se seleccionan entre mujeres que sufren cambios en las concentraciones de hormonas ováricas.
  8. 8. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en donde los individuos que padecen un desequilibrio hormonal se seleccionan de hombres sometidos a terapias que bajan las concentraciones de andrógenos y hombres que experimentan disminuciones naturales de testosterona circulante relacionadas con la edad.
  9. 9. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en donde los individuos en los que una disminución de peso específica del tejido adiposo se considera beneficiosa desde el punto de vista terapéutico se seleccionan de individuos con sobrepeso; individuos que reciben tratamientos médicos que van acompañados de un aumento de peso que comprenden, entre otros, un tratamiento hormonal, así como esteroides, analgésicos o medicamentos antipsicóticos; individuos que tienen conductas alimentarias inapropiadas.
  10. 10. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en donde los pacientes son pacientes sensibles a la leptina, preferiblemente pacientes mujeres sensibles a la leptina.
  11. 11. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la leptina seleccionada de trastornos metabólicos tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico; trastornos de regulación de lípidos tales como la lipodistrofia, incluidas la lipodistrofia congénita y adquirida, la dislipidemia, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la esteatohepatitis o hiperlipidemia no alcohólica, la deficiencia congénita de leptina, la amenorrea hipotalámica, incluida la amenorrea hipotalámica inducida por el ejercicio, el síndrome de Rabson-Mendenhall y la osteoporosis, en donde dicho compuesto es de fórmula III: ;o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H, F o metilo; R1' es H; R2 es H, F, Cl o metoxi; R2' es H o F; R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo, nitrilo o R3 es tiofen-2-ilo con la condición de que R5 no sea metilo; R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N; — representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; - - -representa el enantiómero (R) o el racemato del compuesto de fórmula III.
  12. 12. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde el compuesto es (fl)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un método de tratamiento cosmético para mejorar la apariencia corporal estimulando la pérdida de grasa corporal en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de un compuesto y, opcionalmente, la renovación de dicha administración hasta que se obtenga el efecto cosmético esperado, en donde dicho compuesto es de fórmula III: ;o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1 es H, F o metilo; R1' es H; R2 es H, F, Cl o metoxi; R2' es H o F; R3 es H, F, Cl, metilo, trifluorometilo, nitrilo o R3 es tiofen-2-ilo con la condición de que R5 no sea metilo; R4 es metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, metoxietilo, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo; R5 es metilo, etilo, metoximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; X1 es N y X2 es S u O; o X1 es S y X2 es N; — representa un enlace simple o doble dependiendo de X1 y X2; * representa el enantiómero (R) o el racemato del compuesto de fórmula III.
  14. 14. El método de tratamiento cosmético según la reivindicación 13, en donde el compuesto es (fí)-(4-fluorofen¡l)(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES16710199T 2015-03-16 2016-03-16 Antagonistas del receptor NK-3 para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal Active ES2965675T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159296 2015-03-16
EP15193513 2015-11-06
PCT/EP2016/055735 WO2016146712A1 (en) 2015-03-16 2016-03-16 Nk-3 receptor antagonists for therapeutic or cosmetic treatment of excess body fat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2965675T3 true ES2965675T3 (es) 2024-04-16

Family

ID=55538244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16710199T Active ES2965675T3 (es) 2015-03-16 2016-03-16 Antagonistas del receptor NK-3 para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10624890B2 (es)
EP (1) EP3271015B8 (es)
JP (1) JP6762312B2 (es)
KR (2) KR20240033207A (es)
CN (1) CN107405347B (es)
AU (1) AU2016232191B2 (es)
BR (1) BR112017019829A2 (es)
CA (1) CA2977444A1 (es)
DK (1) DK3271015T3 (es)
EA (1) EA036709B1 (es)
ES (1) ES2965675T3 (es)
FI (1) FI3271015T3 (es)
HR (1) HRP20231661T1 (es)
HU (1) HUE064813T2 (es)
IL (1) IL254386B (es)
LT (1) LT3271015T (es)
MX (1) MX2017011937A (es)
NZ (2) NZ734635A (es)
PL (1) PL3271015T3 (es)
RS (1) RS65039B1 (es)
SG (1) SG11201707521QA (es)
SI (1) SI3271015T1 (es)
WO (1) WO2016146712A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113194948A (zh) * 2018-11-15 2021-07-30 国立大学法人九州大学 Il-31介导性疾病的预防或治疗剂及医药组合物
CN112272670B (zh) * 2019-04-16 2023-12-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN117177974A (zh) * 2021-04-21 2023-12-05 长春金赛药业有限责任公司 含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114288292B (zh) * 2021-12-10 2023-06-13 中南大学湘雅医院 芳香族化合物作为神经丛素蛋白-b2的激活剂以及在制备治疗骨质疏松症药物中的应用
WO2023147134A2 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 Acer Therapeutics, Inc. Methods for treating patients having low estrogen with nk3 antagonists
WO2024083150A1 (zh) * 2022-10-19 2024-04-25 长春金赛药业有限责任公司 一种nk3r拮抗剂的晶型及其制备方法和应用
WO2024083160A1 (zh) * 2022-10-21 2024-04-25 长春金赛药业有限责任公司 吲哚啉螺环类化合物的晶型、无定形物及二者的制备方法和应用
WO2024083164A1 (zh) * 2022-10-21 2024-04-25 长春金赛药业有限责任公司 吲哚啉螺环类化合物的溶剂化物及其晶型、制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
EP2552920B1 (en) 2010-04-02 2017-03-15 Ogeda Sa Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
DK2763992T3 (en) 2011-10-03 2016-04-25 Euroscreen Sa NOVEL CHIRAL N-acyl-5,6,7, (8-substituted) -tetrahydro [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS FOR THE use in the NK-3 receptor mediated diseases
WO2014154896A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-5,6,7,8-TETRAHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
SG11201508005XA (en) 2013-03-29 2015-10-29 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
US9840508B2 (en) 2013-03-29 2017-12-12 Oged Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor-mediated disorders
WO2016046398A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Euroscreen Sa Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016232191B2 (en) 2021-07-01
SG11201707521QA (en) 2017-10-30
EA036709B1 (ru) 2020-12-10
SI3271015T1 (sl) 2024-02-29
DK3271015T3 (da) 2024-01-02
EA201791901A1 (ru) 2018-04-30
WO2016146712A1 (en) 2016-09-22
US10624890B2 (en) 2020-04-21
LT3271015T (lt) 2024-01-25
HRP20231661T1 (hr) 2024-03-15
FI3271015T3 (fi) 2023-12-18
JP2018507874A (ja) 2018-03-22
NZ734635A (en) 2024-03-22
KR20170124566A (ko) 2017-11-10
RS65039B1 (sr) 2024-02-29
MX2017011937A (es) 2018-02-01
BR112017019829A2 (pt) 2018-05-29
US20200222399A1 (en) 2020-07-16
US20180289705A1 (en) 2018-10-11
HUE064813T2 (hu) 2024-04-28
AU2016232191A1 (en) 2017-08-31
IL254386A0 (en) 2017-11-30
EP3271015B8 (en) 2023-11-01
US20230039022A1 (en) 2023-02-09
US11478472B2 (en) 2022-10-25
JP6762312B2 (ja) 2020-09-30
CN107405347A (zh) 2017-11-28
KR20240033207A (ko) 2024-03-12
EP3271015A1 (en) 2018-01-24
EP3271015B1 (en) 2023-09-27
CA2977444A1 (en) 2016-09-22
PL3271015T3 (pl) 2024-03-11
NZ773981A (en) 2024-03-22
CN107405347B (zh) 2021-05-25
IL254386B (en) 2020-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2965675T3 (es) Antagonistas del receptor NK-3 para el tratamiento terapéutico o cosmético del exceso de grasa corporal
EP2949316B1 (en) Non-addictive analgesic sustained-release drug delivery system and preparation method thereof
ES2591110T3 (es) Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada
ES2450615T3 (es) Composiciones que comprenden Tramadol y Celecoxib para el tratamiento del dolor
AU2018202410B2 (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
BR112015022197B1 (pt) Uso de um composto para o tratamento de cataplexia
JP2015007096A (ja) 運動障害の予防および／または治療剤
JP2003526594A (ja) カッパ・アゴニスト抗掻痒薬学的製剤およびそれにより掻痒を治療する方法
TW201136916A (en) New uses
BR112019020798A2 (pt) métodos e composições para tratamento de danos associados ao envelhecimento usando inibidores de ccr3
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
WO2007120485A2 (en) Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor
ES2560215T3 (es) Compuestos para la supresión de un trastorno de los nervios periféricos provocado por un agente anticanceroso
WO2017075013A1 (en) Methods and compositions for recovery from stroke
ES2847169T3 (es) Tratamiento de migraña con acetil-leucina
ES2310258T3 (es) Antagonistas de los receptores de adenosina a2a para tratar el sindrome de piernas inquietas o mioclono nocturno.
JP2022552975A (ja) 関節リウマチを予防及び／又は治療するためのニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｍｎ）の使用、並びに対応する組成物
US11185551B2 (en) Peripherally-restricted dual-acting kappa and delta opioid agonist for analgesia in pain states involving the inflammatory response
EA044055B1 (ru) Применение антагониста рецептора нейрокинина-3 (nk-3) для повышения уровней циркулирующего лептина у пациентов
US11766430B2 (en) Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain
JP2019509321A (ja) 疼痛を処置するための組み合わせ
WO2023174314A1 (zh) 氮杂环丁烷衍生物的用途及治疗方法
EA016869B1 (ru) КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА И АГОНИСТОВ PPARα
RU2588133C2 (ru) Ниациновые миметики и способ их использования
NZ712291B2 (en) Methods of treating dyskinesia and related disorders