BR112015022197B1 - Uso de um composto para o tratamento de cataplexia - Google Patents

Abstract

USO DE UM COMPOSTO PARA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE CATAPLEXIA. A presente invenção refere-se a um método para tratar cataplexia em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de determinados compostos de carbamato.

Description

DECLARAÇÃO DE PRIORIDADE

[001] A presente invenção reivindica o benefício, sob 35 U.S.C. § 119(e), do Pedido Provisório no U.S. 61/778.998, depositado em 13 de março de 2013, cujos conteúdos inteiros são incorporados a título de referência no presente documento.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a um método para tratar a cataplexia em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de determinados compostos de carbamato.

ANTECEDENTES

[003] A cataplexia é um episódio súbito e transitório da perda de tônus muscular, frequentemente desencadeada por emoções tais como riso, medo, raiva, frustração, irritação, nervosismo, vergonha e tristeza. A perda súbita do tônus muscular na cataplexia é similar à atonia muscular associada ao movimento rápido dos olhos (REM) durante o sono, mas ocorre durante a vigília. Um ataque cataplético é repentino no início e é localizado em um grupo muscular ou partes específicas do corpo. O indivíduo está lúcido durante esse ataque; a consciência é sempre mantida no início da cataplexia. Um ataque completo pode ocorrer e resulta na paralisia muscular completa com colapso postural e possível lesão. Entretanto, mais frequentemente, os pacientes com colapso postural têm a capacidade de evitar lesões porque a queda é lenta e progressiva. Os ataques catapléticos mais comumente limitados envolvem a cabeça e a face, pescoço, membro superior e, mais raramente, membro inferior conhecido como "encurvamento de joelho". Os ataques podem durar de alguns segundos até dez minutos e podem ocorrer até diversas vezes por semana. Em alguns pacientes, o estado cataplético ou período de perda repetitiva de tônus muscular ocorre e pode durar horas ou dias.

[004] A cataplexia é uma doença rara (prevalência de menos do que 5 em 10.000 na comunidade), mas afeta aproximadamente 70% das pessoas que têm narcolepsia. Entretanto, em alguns casos, a cataplexia ocorre sem a coocorrência de narcolepsia. Ademais, mais de 30% dos pacientes com narcolepsia podem nunca experimentar a cataplexia. A causa exata da cataplexia é desconhecida, mas a afecção é fortemente ligada a experimentar emoções intensas e a níveis reduzidos do neurotransmissor hipocretina. A cataplexia é considerada secundária quando é devido a lesões específicas no cérebro que causam um esgotamento do neurotransmissor hipocretina. A cataplexia pode também estar presente como um efeito colateral da descontinuação de determinados fármacos, tais como antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI).

[005] A cataplexia, se associada à narcoplesia ou outras causas, é incapacitante e potencialmente perigosa. Independentemente da causa, a cataplexia é ligada a uma variedade de acidentes de transporte e industriais e causa desempenho de trabalho diminuído e sofrimento subjetivo considerável. Um agente terapêutico que reduz ou elimina a cataplexia teria implicações importantes não apenas para pacientes individuais, mas também para a saúde e segurança públicas.

SUMÁRIO DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção é direcionada a um método para tratar a cataplexia em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:

[007] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em alquila de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi que contém 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorometila e tioalcóxi que contém 1 a 3 átomos de carbono; x é um número inteiro de 0 a 3, com a condição de que R pode ser igual ou diferente quando x é 2 ou 3; R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes um do outro e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono; ou R1 e R2 podem ser unidos para formar um heterociclo com 5 a 7 membros opcionalmente substituídos por um membro selecionado a partir do grupo que consiste em grupos alquila e arila, em que o heterociclo pode compreender 1 a 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomo de nitrogênio, em que os átomos de nitrogênio não são diretamente conectados um ao outro com o átomo de oxigênio.

[008] As modalidades da invenção incluem um método para tratar a cataplexia em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um enantiômero de Fórmula I substancialmente livre de outros enantiômeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiômero de Fórmula I predomina.

[009] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia:

[0010] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0011] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ib:

[0012] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Esse composto é nomeado carbamato de (R)-(beta-amino- benzenopropila) ou O-carbamoil-(D)-fenilalaninol e foi alternativamente chamado de ADX-N05, SKL-N05, YKP10A e R228060.

[0013] As modalidades da invenção incluem o uso, para a preparação de um medicamento para o tratamento de cataplexia, de um enantiômero de Fórmula I substancialmente livre de outros enantiômeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiômero de Fórmula I predomina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[0014] A presente invenção será agora descrita doravante em referência aos desenhos e exemplos anexos nos quais as modalidades da invenção são mostradas. Essa invenção pode, entretanto, ser incorporada de várias formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades estabelecidas no presente documento. Em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que esta revelação seja minuciosa e completa e transmitirão completamente o escopo da invenção para aqueles versados na técnica.

[0015] A não ser que definido de outro modo, todos os termos científicos e técnicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence. A terminologia usada na descrição da invenção no presente documento tem o propósito de descrever as modalidades particulares apenas e não tem a intenção de ser limitante à invenção.

[0016] A não ser que o contexto indique de outra maneira, pretende-se especificamente que vários recursos da invenção descrita no presente documento possam ser usados em qualquer combinação. Além disso, a presente invenção também contempla que, em algumas modalidades da invenção, qualquer recurso ou combinação de recursos estabelecida no presente documento pode ser excluída ou omitida. Para ilustrar, se a especificação declarar que uma composição compreende os componentes A, B e C, pretende-se especificamente que qualquer um dentre A, B ou C ou uma combinação dos mesmos pode ser omitida e rejeitada singularmente ou em qualquer combinação.

DEFINIÇÕES

[0017] Conforme usado no presente documento, "um", "uma", "o" ou "a" pode significar um ou mais do que um. Por exemplo, "uma" célula pode significar uma única célula ou uma multiplicidade de células.

[0018] Também conforme usado no presente documento, "e/ou" refere-se a e abrange quaisquer e todas as combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados, assim como a falta de combinações quando interpretado na alternativa ("ou").

[0019] O termo "cerca de", conforme usado no presente documento ao se referir a um valor mensurável tal como uma quantidade de dose (por exemplo, uma quantidade de um composto) e similares, pretende abranger variações de ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0,5% ou até mesmo ± 0,1% da quantidade especificada.

[0020] Os termos "compreender", "compreende" e "que compreende", quando usados no presente documento, especificam a presença dos recursos, inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes determinados, mas não excluem a presença ou adição de um ou mais outros recursos, inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.

[0021] Conforme usado no presente documento, a frase de transição "que consiste essencialmente em" significa que o escopo de uma reivindicação deve ser interpretado como abrangendo os materiais ou etapas especificadas citadas na reivindicação "e aqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s)" da invenção reivindicada. Consulte, In re Herz, 537 F.2d 549, 551 a 552, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (ênfase no original); consulte também MPEP § 2111.03. Assim, o termo "que consiste essencialmente em" quando usada em uma reivindicação ou na descrição desta invenção não se destina a ser interpretado como sendo equivalente a "que compreende".

[0022] Conforme usado no presente documento, os termos "aumentar", "aumenta", "aumentado", "que aumenta" e termos similares indicam uma elevação de pelo menos cerca de 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais.

[0023] Conforme usado no presente documento, os termos "reduzir", "reduz", "reduzido", "redução" e termos similares significam uma diminuição de pelo menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou mais. Em modalidades particulares, a redução resulta em nenhuma ou essencialmente nenhuma (isto é, uma quantidade insignificante, por exemplo, menos do que cerca de 10% ou até mesmo 5%) atividade ou quantidade detectável.

[0024] "Quantidade eficaz" conforme usado no presente documento refere-se a uma quantidade de um composto, composição e/ou formulação da invenção que é suficiente para produzir um efeito desejado, que pode ser um efeito terapêutico e/ou benéfico. A quantidade eficaz variará com a idade, condição geral do indivíduo, a gravidade da afecção sendo tratada, o agente particular administrado, a duração do tratamento, a natureza de qualquer tratamento concomitante, o carreador farmaceuticamente aceitável usado e fatores limitados dentro do conhecimento e especialidade daqueles versados na técnica. Conforme apropriado, uma "quantidade eficaz" em qualquer caso individual pode ser administrada por um versado na técnica a título de referência aos textos e literatura pertinentes e/ou com o uso de experimentação de rotina.

[0025] Pelo termo "tratar", "que trata" ou "tratamento de" (e variações gramaticais dos mesmos) entende-se que a gravidade da afecção do indivíduo é reduzida, pelo menos parcialmente aprimorada ou melhorada e/ou que algum alívio, mitigação ou diminuição em pelo menos um sintoma clínico é alcançada e/ou há um atraso na progressão da doença ou distúrbio. Em referência à cataplexia, o termo refere-se a uma diminuição no número de ataques, uma diminuição na duração dos ataques e/ou uma diminuição na gravidade dos ataques. Por exemplo, o tratamento pode produzir uma diminuição no número de eventos catapléticos por semana de pelo menos cerca de 20%, por exemplo, pelo menos cerca de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou mais.

[0026] Uma quantidade "eficaz para tratamento" conforme usada no presente documento é uma quantidade que é suficiente para tratar (conforme definido no presente documento) o indivíduo. Aqueles versados na técnica apreciarão que os efeitos terapêuticos não precisam ser completos ou curativos, contanto que algum benefício seja fornecido ao indivíduo.

[0027] Um "indivíduo" da invenção inclui qualquer animal que tem ou suspeita-se que tenha cataplexia. Tal indivíduo é geralmente um indivíduo mamífero (por exemplo, um animal de laboratório tal como um rato, camundongo, porquinho-da-índia, coelho, primata, etc.), um animal de fazenda ou comercial (por exemplo, uma vaca, cavalo, cabra, burro, ovelha, etc.) ou um animal doméstico (por exemplo, gato, cão, furão, etc.). Em modalidades particulares, o indivíduo é um indivíduo primada, um indivíduo primata não humano (por exemplo, um chimpanzé, babuíno, macaco, gorila, etc.) ou um humano. Em determinadas modalidades, um indivíduo da invenção pode ser um indivíduo que se sabe que tem ou que se acredita que tenha cataplexia. Um indivíduo da invenção pode ser um indivíduo que se sabe que está ou que se acredita que esteja em risco de desenvolver cataplexia. Alternativamente, um indivíduo de acordo com a invenção pode também incluir um indivíduo que não se sabia anteriormente que tinha ou que se suspeita que tenha cataplexia. Nas modalidades da invenção, o indivíduo tem ou se suspeita que tenha narcolepsia. Os indivíduos incluem do sexo masculino e/ou feminino de qualquer idade, incluindo indivíduos neonatos, juvenis, maduros e geriátricos.

[0028] Um "indivíduo que precisa" dos métodos da invenção pode ser um indivíduo que se sabe que tem cataplexia, que se suspeita que tenha cataplexia ou que tem um risco aumentado de desenvolver cataplexia. Em algumas modalidades, um "indivíduo que precisa" é um que tem cataplexia moderada ou grave, por exemplo, um indivíduo que tem 3 ou mais eventos catapléticos por semana, por exemplo, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou mais more eventos catapléticos por semana.

[0029] O termo "sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis" devem significar sais ou ésteres não tóxicos dos compostos empregados nesta invenção que são geralmente preparados reagindo- se o ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica adequada ou a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os exemplos de tais sais incluem, porém, sem limitação, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dihidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, cloridrato, hidróxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

[0030] Conforme usado no presente documento, o termo "administração concomitante" ou "administração em combinação" de um composto, agente terapêutico ou fármaco conhecido com um composto da presente invenção significa a administração de uma medicação ou fármaco conhecido e, adicionalmente, um ou mais compostos da invenção em tal momento em que tanto o fármaco conhecido quanto o composto terão um efeito terapêutico. Em alguns casos, esse efeito terapêutico será sinérgico. Tal administração concomitante pode envolver a administração simultânea (isto é, ao mesmo tempo), anterior ou subsequente do fármaco conhecido em relação à administração de um composto da presente invenção. Um versado na técnica não teria nenhuma dificuldade de determinar o tempo, a sequência e as dosagens de administração apropriadas para os fármacos particulares e compostos da presente invenção.

[0031] Adicionalmente, em algumas modalidades, os compostos desta invenção serão usados, ou sozinhos ou em combinação um com o outro ou em combinação com um ou mais medicações terapêuticas conforme descrito acima ou seus sais ou ésteres para fabricar um medicamento para o propósito de fornecer o tratamento para cataplexia a um paciente ou indivíduo que precisa do mesmo.

[0032] A presente invenção baseia-se em parte na revelação de que carbamatos de fenilalquilamino de Fórmula I têm propriedades farmacológicas inovadores e únicas. Esses compostos mostraram ter um efeito benéfico em DREM e cataplexia. Embora o mecanismo de ação preciso não seja completamente entendido, acredita-se que esses compostos não funcionam pelos mesmos mecanismos que a maioria dos outros fármacos estimulantes na produção de seus efeitos. Por essa razão, os compostos de Fórmula I são especialmente adequados para o uso como o tratamento para cataplexia. Assim, esses compostos podem ser seguramente usados para esse propósito para fornecer o tratamento eficaz de cataplexia independente da etiologia precisa do distúrbio.

[0033] Um aspecto da invenção refere-se a um método para tratar a cataplexia em um indivíduo que precisa do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:

[0034] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R é um membro selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio, alcóxi que contém 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorometila e tioalcóxi que contém 1 a 3 átomos de carbono; x é um número inteiro de 0 a 3, com a condição de que R pode ser igual ou diferente quando x é 2 ou 3; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arila, arilalquila, cicloalquila de 3 a 7 átomos de carbono; ou R1 e R2 podem ser unidos para formar um heterociclo com 5 a 7 membros opcionalmente substituído por um membro selecionado a partir do grupo que consiste em grupos alquila e arila, em que o heterociclo pode compreender 1 a 2 átomos de nitrogênio e 0 a 1 átomo de nitrogênio, em que os átomos de nitrogênio não são diretamente conectados um ao outro com o átomo de oxigênio; em que a cataplexia no indivíduo é tratada.

[0035] Entende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos da presente invenção podem ser selecionados por um versado na técnica de modo a proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui fornecidos no presente documento.

[0036] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia:

[0037] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é o enantiômero (D) em que R1 e R2 são hidrogênio e x é 0 (composto Ib).

[0039] ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Esse composto é o enantiômero (R), se nomeado pela estrutura e é, portanto, carbamato de (R)-(beta-amino-benzenopropila). Esse composto é o enantiômero dextrorrotatório e pode, portanto, também ser nomeado O-carbamoil-(D)-fenilalaninol. O composto é também nomeado ADX-N05. Esses nomes podem ser usados de modo intercambiável neste relatório descritivo.

[0040] A presente invenção inclui o uso de enantiômeros isolados do composto de Fórmula I (por exemplo, os compostos de Fórmula Ia ou Ib). Em uma modalidade, uma composição farmacêutica que compreende o S-enantiômero isolado de Fórmula I é usada para fornecer o tratamento a um indivíduo. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica que compreende o R-enantiômero isolado de Fórmula I é usada para fornecer o tratamento a um indivíduo.

[0041] A presente invenção também inclui o uso de misturas de enantiômeros de Fórmula I. Em um aspecto da presente invenção, um enantiômero predominará. Um enantiômero que predomina na mistura é um que está presente na mistura em uma quantidade maior do que qualquer um dos outros enantiômeros presentes na mistura, por exemplo, em uma quantidade maior do que 50%. Em um aspecto, um enantiômero predominará à extensão de 90% ou à extensão de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% ou mais. Em uma modalidade, o enantiômero que predomina em uma composição que compreende um composto de Fórmula I é o S-enantiômero de Fórmula I.

[0042] A presente invenção fornece métodos para usar enantiômeros e misturas enantioméricas dos compostos representados pela Fórmula I. Um enantiômero de carbamato de Fórmula I contém um carbono quiral assimétrico na posição benzílica, que é o segundo carbono alifático adjacente ao anel de fenila.

[0043] Um enantiômero que é isolado é um que é substancialmente livre do enantiômero correspondente. Assim, um enantiômero isolado refere-se a um composto que é separado por meio de técnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente.

[0044] O termo "substancialmente livre", conforme usado no presente documento, significa que o composto é feito de uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em modalidades preferenciais, o composto inclui pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero. Em outras modalidades da invenção, o composto inclui pelo menos cerca de 99% em peso de um enantiômero.

[0045] Os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados pelos métodos conhecidos pelo versado na técnica. Os sais e ésteres dos compostos de Fórmula I podem ser produzidos tratando-se o composto com um ácido mineral ou orgânico adequado (HX) no solvente adequado ou por outros meios bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0046] Os detalhes dos esquemas de reação para sintetizar os compostos de Fórmula I assim como os exemplos representativos na preparação dos compostos específicos foram descritos na Patente n° U.S. 5.705.640, Patente n° U.S. 5.756.817, Patente n° U.S. 5.955.499, Patente n° U.S. 6.140.532, todas incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0047] A partir da Fórmula I, fica evidente que alguns dos compostos da invenção têm pelo menos um e possivelmente mais átomos de carbono assimétricos. Pretende-se que a presente invenção inclua em seu escopo as formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos assim como seus racematos. As formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obtidas pela aplicação dos princípios conhecidos da técnica. Os diastereoisômeros podem ser separados por métodos de separação física tais como técnicas cromatográficas e cristalização fracional, e os enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristalização seletiva dos sais diastereoméricos com ácidos ou bases opticamente ativos ou por cromatografia quiral. Os estereoisômeros puros podem também ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida estereoquimicamente puros apropriados ou com o uso de reações estereoseletivas.

[0048] Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isso pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, e T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.

[0049] O composto pode ser administrado a um indivíduo por qualquer via de administração convencional, incluindo, porém, sem limitação, oral, bucal, tópica, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, subcutânea ou intravenosa). A administração dos compostos diretamente ao sistema nervoso pode incluir, por exemplo, a administração por vias de administração intracerebrais, intraventriculares, intracerebroventriculares, intratecais, intracisternas, intraespinhais ou periespinhais pela entrega por meio de agulhas ou cateteres intracranianos ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bomba. Dependendo da via de administração, os compostos de Fórmula I podem ser constituídos em qualquer forma. Por exemplo, as formas adequadas para a administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, cápsulas de gelatina, tabletes, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos e pós (cada um incluindo formulações de liberação imediata, liberação temporizada e liberação prolongada). As formas adequadas para administração oral incluem também as formas líquidas, tais como solução, xarope, elixires, emulsões e suspensões. Adicionalmente, as formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.

[0050] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas desta invenção compreendem um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal ou éster dos mesmos sem quaisquer carreadores ou excipientes farmacêuticos. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas desta invenção compreendem um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal ou éster dos mesmos intimamente misturados por adição com um carreador farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais. Os carreadores são excipientes farmacêuticos inertes, incluindo, porém, sem limitação, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. Na preparação das composições em uma forma de dosagem oral, qualquer um dos carreadores farmacêuticos usuais pode ser empregado. Por exemplo, para preparações orais líquidas, os carreadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, os carreadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares.

[0051] As composições podem tomar a forma de tabletes, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, aerossóis ou quaisquer outras composições apropriadas; e compreendem pelo menos um composto desta invenção, opcionalmente em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes adequados são bem conhecidos por pessoas de habilidade comum na técnica, e os mesmos e os métodos para formular as composições podem ser encontrados em tais referências padrão como Alfonso AR: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton Pa., 1985, a revelação do qual é incorporada no presente documento a título a referência em sua totalidade para todos os propósitos. Os carreadores líquidos adequados, especialmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina aquosa, solução de dextrose aquosa e glicóis.

[0052] Os compostos de carbamato podem ser fornecidos como suspensões aquosas. As suspensões aquosas da invenção podem conter um composto de carbamato em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes podem incluir, por exemplo, um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia e agentes dispersantes ou umectantes tais como fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), a produto de condensação de um óxido de alquileno com ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileno oxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol) ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano).

[0053] A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tal como p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, aspartame ou sacarina. As formulações podem ser ajustadas para osmolaridade.

[0054] As suspensões oleosas para o uso nos presentes métodos podem ser formuladas através da suspensão de um composto de carbamato em um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida ou uma mistura dos mesmos. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Como um exemplo de um veículo oleoso injetável, consulte Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93 (1997). As formulações farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral, conforme descrito acima, ou uma mistura dos mesmos.

[0055] Os agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tal como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e agentes flavorizantes, como na formulação de xaropes e elixires. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante ou um agente corante.

[0056] O composto de escolha, sozinho ou em combinação com outros componentes adequados, pode ser feito em formulações aerossóis (isto é, as mesmas podem ser "nebulizadas") a serem administradas por meio da inalação. As formulações aerossóis podem ser colocadas em propelantes aceitáveis pressurizados, tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares.

[0057] As formulações da presente invenção adequadas para a administração parenteral, tal como, por exemplo, por vias intra-arti- culares (nas articulações), intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intraperitoneais e subcutâneas, podem incluir soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido e suspensões estériais aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizadores e conservantes. Dentre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água e a solução de Ringer, um cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos e estéreis podem ser convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado que inclui mono ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, os ácidos graxos tal como ácido oleico podem ser igualmente usados na preparação de produtos injetáveis. Essas soluções são estéreis e, em geral, livres de matéria indesejável.

[0058] Quando os compostos são suficientemente solúveis, os mesmos podem ser dissolvidos diretamente em solução salina normal com ou sem o uso de solventes orgânicos adequados, tais como propileno glicol ou polietileno glicol. As dispersões dos compostos finamente divididos podem ser feitas em solução de carboximetil celulose de sódio ou amido aquosa ou em óleo adequado, tal como óleo de amendoim. Essas formulações podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas. As formulações podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme exigido para condições fisiológicas aproximadas tais como agentes de tamponamento e ajuste de pH, agentes de ajuste de toxicidade, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e similares.

[0059] A concentração de um composto de carbamato nessas formulações pode variar amplamente e será selecionada primariamente com base nos volumes de fluido, viscosidades, peso corporal e similares, em conformidade com o modo particular de administração selecionado e as necessidades do paciente. Para a administração IV, a formulação pode ser uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou uma suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como uma solução de 1,3-butanodiol. As formulações recomendadas podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose unitária ou múltiplas doses, tais como ampolas e frascos. As soluções e suspensões de injeção podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes do tipo descrito anteriormente.

[0060] Um composto de carbamato adequado para uso na prática desta invenção pode ser administrado por via oral. A quantidade de um composto da presente invenção na composição pode variar amplamente dependendo do tipo de composição, tamanho de dosagem unitária, tipo de excipientes e outros fatores bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Em geral, a composição final pode compreender, por exemplo, de 0,000001 por cento em peso (% em peso) a 100% em peso do composto de carbamato, por exemplo, 0,00001% em peso a 50% em peso, com o restante sendo o excipiente ou excipientes.

[0061] As formulações farmacêuticas para administração oral podem ser formuladas com o uso de carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica em dosagens adequadas para administração oral. Tais carreadores possibilitam que as formulações farmacêuticas sejam formuladas em formas de dosagem unitárias como tabletes, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, comprimidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões, etc. adequadas para ingestão pelo paciente. Em outras modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser formuladas sem o uso de quaisquer carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0062] As formulações adequadas para administração oral podem consistem em (a) soluções líquidas, tal como uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica suspensa em diluentes, tal como água, solução salina ou PEG 400; (b) cápsulas, sachês ou tabletes, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como líquidos, sólidos, grânulos ou gelatina; (c) suspensões em um líquido apropriado; e (d) emulsões adequadas.

[0063] As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas através da combinação dos compostos da presente invenção com um excipiente sólido, opcionalmente triturando-se uma mistura resultante e processando-se a mistura de grânulos, após adicionar compostos adicionais adequados, se desejado, para obter tabletes ou núcleos de drágea. Os excipientes sólidos adequados são cargas de carboidrato ou proteína e incluem, porém, sem limitação, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celulose, tal como metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou carboximetilcelulose sódica; e gomas, incluindo arábica e tragacanto; assim como proteínas, tal como gelatina e colágeno.

[0064] Se desejado, agentes de desintegração ou solubilização podem ser adicionados, tal como polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. As formas de tablete podem incluir um ou mais dentre lactose, sacarose, manitol, sorbitol, fosfatos de cálcio, amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, gelatina, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico e outros excipientes, colorantes, cargas, ligantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes de hidratação, conservantes, agentes flavorizantes, corantes, agentes de desintegração e carreadores farmaceuticamente aceitáveis. As formas de comprimido podem compreender o ingrediente ativo em um sabor, por exemplo, sacarose, assim como partilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e emulsões de acácia, géis e similares contendo, adicionalmente ao ingrediente ativo, carreadores conhecidos na técnica.

[0065] Os compostos da presente invenção podem ser também administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas formulações podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido nas temperaturas retais e será fundido, portanto, no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[0066] Os compostos da presente invenção podem ser também administrados por vias intranasal, intraocular, intravaginal e intrarretal, incluindo supositórios, insuflação, pós e formulações em aerossol (para exemplos de inalantes esteroides, consulte Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1.187 (1995); Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107 (1995)).

[0067] Os compostos da presente invenção podem ser entregues por via transdérmica, por uma via tópica, formulados como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, geleias, tintas, pós e aerossóis.

[0068] Os materiais de encapsulação podem ser empregados com os compostos da presente invenção e o termo "composição" pode incluir o ingrediente ativo em combinação com um material de encapsulação como uma formulação, com ou sem outros carreadores. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser também entregues como microesferas para liberação lenta no corpo. Em uma modalidade, as microesferas podem ser administradas através de injeção transdérmica de microesferas contendo fármaco (por exemplo, mifepristona), que é liberado lentamente por via subcutânea (consulte Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 7:623 (1995); como formulações em gel biodegradáveis e injetáveis (consulte, por exemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857 (1995)); ou, como microesferas para administração oral (consulte, por exemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669 (1997)). Ambas as vias transdérmica e intradérmica proporcionam entrega constante por semanas ou meses. Hóstias podem ser também usadas na entrega dos compostos da presente invenção.

[0069] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção podem ser entregues pelo uso de lipossomos que se fundem com a membrana celular e são endocitados, isto é, por emprego de ligantes fixados à lipossoma que se liga aos receptores proteicos da membrana superficial da célula, resultando em endocitose. O fármaco ativo pode também ser administrado sob a forma de sistemas de entrega de lipossoma, tal como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, como colesterol, estearil amina ou fosfatidil colinas.

[0070] Com o uso de lipossomas, particularmente nos casos em que a superfície de lipossoma porta ligantes específicos para células alvo ou são de outro modo potencialmente direcionados a um órgão específico, pode-se focar a entrega do composto de carbamato em células alvo in vivo (consulte, por exemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293 (1996); Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698 (1995); Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1.576 (1989)).

[0071] O fármaco ativo pode também ser entregue pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. O fármaco ativo pode também ser acoplado com polímeros solúveis carreadores veículos de fármacos alvo. Tais polímeros podem incluir polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poli- hidróxi-etil-aspartamida-fenol ou óxido de polietileno-polilisina substituído por resíduos de palmitoila. Além disso, o fármaco ativo pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se obter uma liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliático e poliglicólico, caprolactona poliepsilon, ácido butírico poli-hidróxi, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.

[0072] Em determinadas modalidades, as composições estão em formas de unidade de dosagem como tabletes, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerossóis ou aspersões de líquido medidos, gotas, ampolas, dispositivos de autoinjeção ou supositórios, para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação.

[0073] De modo alternativo, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel de um composto ativo, tal como sal decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular.

[0074] As composições farmacêuticas no presente documento irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, um tablete, uma cápsula, pó, injeção, uma colher de chá cheia, supositório e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para entregar uma dose eficaz, conforme descrito acima. Por exemplo, as composições farmacêuticas no presente documento podem conter, por unidade de dosagem unitária, de cerca de 10 a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 600 mg do ingrediente ativo, por exemplo, de cerca de 75 a cerca de 400 mg do ingrediente ativo, por exemplo, cerca de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 ou 600 mg ou mais qualquer faixa entre as mesmas.

[0075] Em algumas modalidades da presente invenção, os compostos de carbamato adequados para uso na prática desta invenção serão administrados de modo separado ou concomitante com pelo menos um ou mais outros compostos ou agentes terapêuticos, por exemplo, com outros agentes que tratar cataplexia e/ou outros distúrbios ou sintomas associados à cataplexia ou narcolepsia (por exemplo, sonolência diurna excessiva, alucinações hipnagógicas e paralisia do sono). Os exemplos de agentes terapêuticos para tratar cataplexia incluem, sem limitação, antidepressivos (por exemplo, tricíclicos (tal como clomiprimina, imipramina e protriptilina) e inibidores seletivos de recaptação de serotonina (tal como fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopam)) e oxibato de sódio (gama-hidroxibutirato [GHB]). Os agentes terapêuticos para tratar sonolência diurna excessiva e outros sintomas de narcolepsia incluem, sem limitação, anfetaminas (tal como dexanfetamina, metanfetamina e metilfenidato), modafinila, armodafinila, atomoxetina e selegilina. Oxibato de sódio é a única medicação conhecida para aprimorar tanto cataplexia como sonolência diurna excessiva.

[0076] O método inclui a etapa de administrar a um paciente que precisa de tratamento uma quantidade eficaz de um dos compostos de carbamato revelados no presente documento em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais outros compostos ou agentes terapêuticos que têm a capacidade para fornecer efeitos combinados vantajosos, tal como a capacidade para aumentar os efeitos dos compostos da invenção.

[0077] Os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis referem-se a sais e ésteres que são farmaceuticamente aceitáveis e têm as propriedades farmacológicas desejadas. Tais sais incluem sais que podem ser formados nos casos em que prótons ácidos presentes nos compostos têm capacidade para reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Os sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados pelos metais alcalinos, por exemplo, sódio e potássio, magnésio, cálcio e alumínio. Os sais orgânicos adequados incluem aqueles formados por bases orgânicas, tais como as bases amina, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e similares. Os sais farmaceuticamente adequados podem também incluir sais de adição de sal formados a partir da reação de porções químicas de amina no composto precursor com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácidos clorídricos e bromídricos) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico e os ácidos alcano e areno-sulfônicos, tal como ácido metanossulfônico e ácido benxenossulfônico). Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem ésteres formados de grupos carbóxi, sulfonilóxi e fosfonóxi presentes nos compostos. Quando há dois grupos ácidos presentes, um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável pode ser um monossal monoácido ou éster ou um dissal ou éster; e similarmente nos casos em que há mais de dois grupos ácidos presentes, alguns ou todos tais grupos podem ser salificados ou esterificados.

[0078] Os compostos citados nesta invenção podem estar presentes na forma não salificada ou não esterificada ou na forma salificada e/ou esterificada e a nomenclatura de tais compostos pretende incluir tanto o composto original (não salificado e não esterificado) como seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui formas de sal e éster farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I. Mais de uma forma de cristal de um enantiômero de Fórmula I pode existir e, como tal, estão também incluídas na presente invenção.

[0079] Uma composição farmacêutica da invenção pode opcionalmente conter, adicionalmente a um composto de carbamato, pelo menos outro agente terapêutico útil no tratamento de cataplexia. Por exemplo, os compostos de carbamato de Fórmula I podem ser combinados fisicamente com outros compostos em combinações de dose fixas para simplificar sua administração.

[0080] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Segunda Edição. Revisada e Estendida. Volumes 1 a 3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1 a 2, editado por Avis et al.; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1 a 2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc, cuja revelação de cada um dos mesmos está incorporada ao presente documento em sua totalidade a título de referência e para todos os propósitos.

[0081] As composições farmacêuticas são, de modo geral, formuladas como estéreis, substancialmente isotônicas e em conformidade total com todas as regulações da Boa Prática de Fabricação (GMP) da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA.

[0082] A presente invenção fornece métodos para fornecer tratamento para cataplexia em um mamífero com o uso de compostos de carbamato. A quantidade do composto de carbamato necessária para fornecer tratamento para cataplexia é definida como uma dose terapêutica ou farmaceuticamente eficaz. O programa de dosagem e as quantidades eficazes para seu uso, isto é, a dosagem ou regime de dosagem, dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o estágio da doença, o estado físico do paciente, a idade e similares. Ao calcular o regime de dosagem para um paciente, o modo de administração é também considerado.

[0083] Uma pessoa versada na técnica será capaz, sem experimentação indevida, considerando sua habilidade e esta revelação, determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato substituído particular para a prática desta invenção (consulte, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Volumes 1 a 3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical compostoing; e Pickar, 1999, Dosage Calculations). Uma dose terapeuticamente eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou colaterais prejudiciais do agente ativo são compensados em termos clínicos por efeitos terapeuticamente benéficos. Deve-se perceber, ainda, que para cada indivíduo particular, regimes de dosagem específicos devem ser avaliados e ajustados ao longo de tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração dos compostos.

[0084] Para propósitos de tratamento, a composições ou os compostos revelados no presente documento podem ser administrados nos indivíduo em uma entrega única de bolus, através de entrega contínua ao longo de um período de tempo estendido ou em um protocolo de administração repetida (por exemplo, por um protocolo de administração repetido de hora em hora, diariamente ou por semana). As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas, por exemplo, uma ou mais vezes por dia, 3 vezes por semana ou semanalmente. Em uma modalidade da presente invenção, as formulações farmacêuticas da presente invenção são administradas por via oral uma ou duas vezes por dia.

[0085] Nesse contexto, uma dosagem terapeuticamente eficaz do(s) agente(s) ativo(s) pode incluir doses repetidas dentro de um regime de tratamento prolongado que renderá resultados clinicamente significativos para fornecer tratamento para cataplexia. A determinação de dosagem eficazes nesse contexto é tipicamente baseada em estudos de modelo animal seguidos por testes clínicos em humanos e é guiada por determinação de dosagens eficazes e protocolos de administração que reduzem significativamente a ocorrência ou a severidade de sintomas ou afecções de exposição alvejados no indivíduo. Os modelos adequados nesse aspecto incluem, por exemplo, murino, rato, porcino, felino, primata não humano e outros indivíduos de modelo animal aceitos conhecidos na técnica. Alternativamente, as dosagens eficazes podem ser determinadas com o uso de modelos in vitro (por exemplo, ensaios imunológicos e histopatológicos).

[0086] Com o uso de tais modelos, apenas cálculos e ajustes ordinários são tipicamente exigidos para determinar uma concentração e uma dose apropriadas para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do(s) agente(s) biologicamente ativo(s) (por exemplo, quantidades que são eficazes por via oral, eficazes por via intranasal, eficazes por via transdérmica, eficazes por via intravenosa ou eficazes por via intramuscular para produzir uma resposta desejada). A quantidade eficaz, no entanto, pode ser variada dependendo do composto particular usado, o modo de administração, a resistência da preparação, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

[0087] Em uma modalidade exemplificativa da presente invenção, as formas de dosagem unitárias dos compostos são preparadas para regimes de administração padrão. Dessa forma, a composição pode ser subdividida facilmente em doses menores sob orientação do médico. Por exemplo, as dosagens unitárias podem ser constituídas em pós-embalados, frascos ou ampolas e, de preferência, na forma de cápsula ou tablete.

[0088] A administração eficaz dos compostos de carbamato desta invenção pode ser, por exemplo, em uma dose oral ou parenteral de cerca de 0,01 mg/kg/dose a cerca de 150 mg/kg/dose. Por exemplo, a administração pode ser de cerca de 0,1 mg/kg/dose a cerca de 25 mg/kg/dose, por exemplo, de cerca de 0,2 a cerca de 18 mg/kg/dose, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/kg/dose. Portanto, a quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo pode ser, por exemplo, de cerca de 1 mg/dia a cerca de 7.000 mg/dia para um indivíduo que tem, por exemplo, um peso médio de 70 kg, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 2.000 mg/dia, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia, por exemplo, cerca de 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 ou 600 mg/dia ou mais ou qualquer faixa entre as mesmas. Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é administrado na forma de uma cápsula a uma dose de cerca de 150 mg a cerca de 300 mg sem quaisquer excipientes.

[0089] Os métodos desta invenção também fornecem kits para uso no fornecimento de tratamento para cataplexia. Após uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de carbamato desta invenção, com a adição possível de um ou mais outros compostos de benefício terapêutico, ter sido formulada em um carreador adequado, a mesma pode ser colocada em um recipiente adequado e identificada para fornecer tratamento para cataplexia. Adicionalmente, outro produto farmacêutico que compreende pelo menos um outro agente terapêutico pode ser colocado no recipiente também e identificado para tratamento para a doença indicada. Tai identificação pode incluir, por exemplo, instruções em relação à quantidade, a frequência e o método de administração de cada produto farmacêutico.

[0090] As modalidades de acordo com a presente invenção são descritas nos exemplos não limitantes abaixo.

EXEMPLO 1 TESTE CLÍNICO COM PACIENTES COM NARCOLEPSIA

[0091] Um estudo da segurança e eficácia de ADX-N05 no tratamento de sonolência diária excessiva em indivíduos com narcolepsia foi executado. O estudo inclui uma análise exploratória da eficácia potencial de ADX-N05 no subconjunto de indivíduos com narcolepsia nesse estudo que também têm cataplexia. O desempenho de ADX-N05 nas variáveis de eficácia primárias e secundárias no subconjunto de indivíduos com cataplexia foi avaliado. Adicionalmente, o efeito de ADX-N05 na redução do número de eventos catapléticos foi também avaliado.

[0092] O estudo foi um estudo duplo cego, de dose alvo flexível, controlado por placebo, multicentralizado, randomizado. Após a conclusão bem-sucedida de uma Fase de Triagem e uma Fase de Linha de Base, os indivíduos foram randomizados a um dos dois grupos de tratamento e receberam ADX-N05 ou placebo ao longo do período de tratamento de 12 semanas (Grupo de Tratamento n° 1: Semanas 1 a 4: ADX-N05 150 mg/dia; Semanas 5 a 12: ADX-N05 300 mg/dia; Grupo de Tratamento no 2: Semanas 1 a 12: Placebo) conforme mostrado na Tabela 1.TABELA 1 PROGRAMA DE TRATAMENTO

[0093] Antes de iniciar o período de tratamento de 12 semanas, os indivíduos concluíram uma Fase de Triagem de até 28 duas, durante cujo tempo todas as avaliações de triagem foram realizadas e quaisquer tratamentos de narcolepsia atuais descontinuados assim como uma Fase de Linha de Base, incluindo uma estadia de um dia para o outro no local de pesquisa, durante cujo tempo avaliações de eficácia e segurança de Linha de Base foram obtidas. Durante a Fase de Tratamento, os indivíduos retornaram ao local de pesquisa para concluir as avaliações de segurança e eficácia ao final das Semanas 1, 2, 4, 6, 8 e 12; as Visitas da Semana 4 e da Semana 12 também incluem uma estadia de um dia para o outro no local de pesquisa. Os indivíduos tomaram sua dose final de fármaco de estudo na Visita da Semana 12 antes das avaliações de Visita da Semana 12. Os indivíduos retornaram ao final da Semana 13 para avaliações de Acompanhamento e, a não ser que houvesse quaisquer problemas de segurança consideráveis, os indivíduos foram dispensados do estudo nessa visita.

[0094] Os objetivos finais exploratórios do estudo foram: (1) alteração de Linha de Base no número médio de ataques catapléticos por semana para o subconjunto de indivíduos com cataplexia para ADX-N05 vs. placebo na Semana 4 e na última avaliação; e (2) objetivos finais de eficácia primária e secundária para o subconjunto de indivíduos com cataplexia. Os pacientes mantiveram um diário de cataplexia para registrar o número de episódios. A alteração de Linha de Base em número médio de ataques catapléticos por semana para o subconjunto de indivíduos com cataplexia para ADX-N05 vs. placebo na Semana 4 e na última avaliação disponível foi calculada para o subconjunto de indivíduos com cataplexia em cada um dos grupos de tratamento. Um teste de soma de classificação de Wilcoxon foi usado para comparar os dois grupos de tratamento.

[0095] Um total de 32 indivíduos na população teve um diagnóstico de cataplexia e foi incluído na População de cataplexia. Um indivíduo (2002 no grupo de placebo) não concluiu um diário de cataplexia de Linha de Base e não foi incluído na análise de diário de cataplexia.

[0096] Os efeitos de ADX-N05 nas variáveis de eficácia primárias e secundárias na População de cataplexia são apresentados na Tabela 2 (teste de manutenção de vigília (MWT)), Tabela 3 (escala de sonolência de Epworth (ESS)), Tabela 4 (Impressão clínica global (CGI-C)) e Tabela 5 (Impressão global do paciente (PGI-C)).

[0097] O subconjunto de indivíduos com cataplexia mostrou resultados similares à população geral para alteração de Linha de Base em latência de sono na média dos primeiros quatro testes de MWT assim como os cinco testes MWT individuais tanto na Semana 4 como na 12/Última Avaliação. Além disso, uma proporção maior de indivíduos no grupo de ADX-N05 versus grupo de placebo experimentou aprimoramento em cada semana de estudo tanto na CGI-C como na PGI-C. A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa na Semana 12/Última Avaliação tanto para a CGI-C (94,1% de indivíduos ADX-N05 versus 53,3% de indivíduos placebo; p=0,0133) como para a PGI-C (94,1% de indivíduos ADX-N05 versus 53,3% de indivíduos placebo; p=0,0133). Uma diminuição maior em pontuações totais de ESS médio foi consistentemente observada nos indivíduos tratados com ADX-N05 versus indivíduos tratados com placebo em cada semana de estudo. Essa diferença foi significativamente significativa na Semana 1 e na Semana 12/Última Avaliação (diminuição de 6,8 vs. 2,4 pontos na Semana 1, p=0,0170; e diminuição de 9,8 vs. 2,5 pontos na Semana 12/Última Avaliação, p=0,0010).

[0098] A Tabela 6 fornece um sumário do número semanal de ataques catapléticos relatados juntamente com a alteração calculada da Linha de Base e valores p correspondentes durante os períodos de estudo a seguir: Linha de Base, Semanas 1 a 4, Semana 4 Apenas, Semanas 5 a 12 e Semana 12/Última Avaliação Apenas. A Tabela 7 fornece um sumário desses dados para o subconjunto de indivíduos que relataram sofrer 3 ou mais ataques catapléticos por semana durante o período de Linha de Base.

[0099] Quando todos os indivíduos com cataplexia (N=31) estão incluídos, o tratamento com ADX-N05 não resultou em uma diferença notável em relação ao placebo na alteração média da Linha de Base em eventos catapléticos semanais (Tabela 6). Esse estudo não recrutou especificamente indivíduos com cataplexia, no entanto, e, como resultado, a população com cataplexia estava predominantemente enferma de forma moderada (média de 4 eventos catapléticos por semana na Linha de Base). Quando a análise posterior, incluindo apenas indivíduos com 3 ou mais eventos catapléticos por semana na Linha de Base, foi realizada, mostrou uma tendência em redução de eventos de cataplexia que favorece o grupo de tratamento com ADX-N05 (redução média de eventos catapléticos de 7 para ADX-N05 vs. 1,5 para placebo na Semana 12/Última Avaliação) (Tabela 7). Mais da metade dos indivíduos tratados com ADX-N05 (6/11; 55%) teve uma redução em episódios catapléticos semanas de mais do que 50% em comparação a 0% (0/6) para o grupo de placebo.

[00100] O supracitado é ilustrativo da presente invenção e não deve ser interpretado como limitante à mesma. A invenção é definida pelas reivindicações a seguir, com os equivalentes das reivindicações a serem incluídos nas mesmas.

[00101] Todas as publicações, pedidos e patente, patentes e outras referências citadas no presente documento estão incorporados em sua totalidade a título de referência por seus ensinamentos relevantes para a sentença e/ou parágrafo em que a referência é apresentada.

Claims (20)

1. Uso de um composto de Fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; na qual R é um membro selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halogênio selecionado dentre F, Cl, Br e I, alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, trifluorometila e tioalcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono; x é 0; R1 e R2 são hidrogênio, sendo que o referido uso é caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento ou composição farmacêutica para tratar cataplexia.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um enantiômero de Fórmula I livre de outros enantiômeros ou uma mistura enantiomérica em que um enantiômero de Fórmula I predomina.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I predomina até a extensão de 90% ou mais.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I predomina até a extensão de 98% ou mais.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I é um enantiômero de Fórmula Ia:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula Ia é o enantiômero (R) ou (D).

7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula Ia é o enantiômero (S) ou (L).

8. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula Ia predomina até a extensão de 90% ou mais.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula Ia predomina até a extensão de 98% ou mais.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o enantiômero de Fórmula I livre de outros enantiômeros é o composto de Fórmula Ib ou uma mistura enantiomérica em que o composto de Fórmula Ib predomina:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula Ib predomina até a extensão de 90% ou mais.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula Ib predomina até a extensão de 98% ou mais.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a cataplexia está associada à narcolepsia.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a cataplexia é secundária a uma condição que reduz os níveis de hipocretina no indivíduo.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo compreendendo tumor cerebral, astrocitoma, glioblastoma, glioma, subependinoma, craniofaringioma, malformações arteriovenosas, eventos isquêmicos, esclerose múltipla, lesão na cabeça, cirurgia cerebral, síndromes paraneoplásticas, doença tipo C de Neimann-Pick e encefalite.

16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 0,01 mg/kg/dose a 150 mg/kg/dose.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 1 mg/dia a 7.000 mg/dia.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é administrado oralmente.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é administrado na forma de uma cápsula ou um tablete.

20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é administrado na forma de uma cápsula a uma dose de 150 mg a 300 mg isento de quaisquer excipientes.