KR20150139522A - 탈력발작의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정한 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 탈력발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 2013년 3월 13일 출원된 미국 가출원 제61/778,998호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원의 전체 내용은 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 대한 탈력발작의 치료에 관한 것으로, 상기 대상에 대해 치료학적 유효량의 특정한 카바메이트 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
탈력발작은 갑작스럽고 순간적인 근긴장 상실의 에피소드로, 웃음, 공포, 분노, 좌절, 짜증, 초조, 당혹감 및 슬픔과 같은 감정에 의해 빈번하게 촉발된다. 탈력발작에서의 갑작스런 근긴장의 상실은 급속안구운동(REM)-관련 근육 무긴장증과 유사하나, 탈력발작은 깨어있는 상태에서 발생한다. 급습성 발작(cataplectic attack)은 시작이 갑작스럽고 특정한 근육 그룹 또는 신체의 일부분에 국한된다. 상기 대상은 이러한 발작이 진행되는 동안 의식이 또렷하고; 탈력발작의 시작에 있어서 의식이 항상 유지된다. 전면적인(full-blown) 발작이 발생할 수 있고 이는 자세의 붕괴와 부상 가능성을 수반하는 완전한 근육 마비의 결과를 가져올 수 있다. 그러나, 자세의 붕괴를 수반하는 가장 빈번한 환자는 쓰러짐이 느리고 점진적이기 때문에 부상을 피할 능력이 있다. 이보다 일반적으로 한정된 급습성 발작은 머리, 얼굴, 목, 상지(upper limb)와 관련되어 있고, 보다 드물게는 "무릎 힘 빠짐(knee buckling)"으로 알려져 있는 하지와 관련되어 있다. 발작은 수초에서 10분까지 지속될 수 있고, 주당 수차례까지 발생할 수 있다. 일부 환자에서, 탈력발작 중첩 증(status cataplecticus), 또는 반복적인 근긴장손실(loss of muscle tone)의 기간이 발생하고, 이는 수 시간 또는 며칠 동안 지속될 수 있다.
탈력발작은 드문(지역 사회 내에서 10,000 명당 5 명 미만의 유병률) 질병이나, 나르콜렙시를 앓는 사람의 대략 70% 정도에 영향을 미친다. 그러나, 일부 경우에 있어서 탈력발작은 나르콜렙시의 동시 발생을 수반하지 않고 발생한다. 나아가, 나르콜렙시를 앓는 30% 이상의 환자에서 탈력발작을 전혀 경험하지 않을 수 있다. 탈력발작의 정확한 원인은 알려지지 않았으나, 그 증상(condition)은 강한 감정의 경험과 감소된 수준의 신경전달물질 히포크레틴과 밀접하게 관련되어 있다. 히포크레틴 신경전달물질의 고갈을 유발하는 뇌의 특정한 병변에 기인한 경우, 탈력발작은 이차적인 것으로 생각된다. 탈력발작은 또한 선택적 세로토닌 재흡수 인히비터(SSRI) 항우울제와 같은 특정한 약물 중단의 부작용으로써도 존재한다.
탈력발작은 나르콜렙시와 관련되어 있든 또는 다른 원인과 관련되어 있든 장애를 가져오며 잠재적으로 위험하다. 원인과 무관하게 탈력발작은 다양한 교통 및 산업적 사고와 관련되어 있고, 감소된 업무 수행 능력 및 상당한 주관적인 고통을 유발한다. 탈력발작을 감소 또는 제거하는 치료제는 환자 개인뿐만 아니라 공공의 건강 및 안전에도 중요한 영향을 미칠 것이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 탈력발작을 치료하는 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 I 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
상기 식에서 R은 1-8 탄소 원자의 알킬, 할로겐, 1-3 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 1-3 탄소 원자의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
x는 0 내지 3의 정수이며, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 수소, 1-8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 또는 R1 및 R2는 함께 결합하여, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로고리는 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 이때 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 산소와 연결되지 않는다.
본 발명의 구현은, 다른 거울상체가 실질적으로 존재하지 않는 화학식 I 의 거울상체 또는 화학식 I의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물을 치료학적 유효량으로 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 구현으로, 화학식 I 화합물은 화학식 Ia 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:
다른 구현으로, 화학식 I 화합물은 화학식 Ib 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:
상기 화합물은 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀로 지칭되며, 택일적으로 ADX-N05, SKL-N05, YKP10A 및 R228060으로 언급될 수 있다.
본 발명의 구현은 다른 거울상체가 실질적으로 존재하지 않는 화학식 I의 거울상체 또는 화학식 I의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물의, 탈력발작 치료용 의약의 제조를 위한 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상술한 치료제 각각과 조합으로, 또는 이들 중 적어도 하나의 조합과 함께, 또는 이들의 염 또는 에스테르 형태로, 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상에 대해 탈력발작에 대한 치료를 제공하기 위한 목적의 의약 제조에 사용될 것이다.
본 발명은 하기에서 본 발명의 구현을 나타낸 첨부 도면 및 청구항에 의해 더욱 구체적으로 기재될 것이다. 그러나 본 발명은 다양한 다른 형태로 구현될 수 있는 것이고, 본 명세서에 개시된 구현에 한정되는 것으로 해석되는 것은 아니다. 오히려, 이러한 구현들이 제공되어 전체적으로 완전하게, 그리고 충분히 본 발명의 견지를 통상의 기술자에게 전달하게 될 것이다.
다르게 정의된 바 없다면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 상세한 설명에 사용된 용어는 특정한 구현을 기술하기 위한 목적으로만 사용된 것이고, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
맥락을 참고할 때 다르게 지시된 바 없다면, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다양한 특징은 어떠한 조합으로도 사용될 수 있는 것으로 특히 의도된다. 나아가, 본 발명의 몇몇 구현에서 본 발명은 또한 본 명세서에 나열된 어떠한 특징 또는 특징의 결합이 제외되거나 생략될 수 있는 것으로 고려된다. 설명을 위해, 명세서에서 구성 성분 A, B 및 C가 포함된 조성물이 기재되어 있는 경우, 이는 특히 A, B 또는 C, 또는 이의 어떠한 조합이 생략될 수 있는 것으로 의도되는 것으로, 단독으로 또는 어떠한 조합으로 언급될 수 있다.
정의
본 명세서에 사용된 관사(a, an 또는 the)는 하나 또는 그 이상을 의미한다. 예를 들어, "a cell"은 단일의 세포 또는 복수의 세포를 의미할 수 있다.
또한 본 발명에 사용된 "및/또는"은 나열된 아이템과 관련되어 하나 또는 그 이상의 어떠한 조합 및 모든 가능한 조합을 포함하는 것을 나타내는 것이며, 뿐만 아니라 택일적으로("or") 해석되는 경우에는 조합이 제외될 수 있는 것으로도 해석될 수 있다.
용어 "약"은 본 명세서에 기재된 투여량(예컨데, 화합물의 양) 등과 같이 측정 가능한 수치 언급하는 경우 특정한 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 ±0.1% 의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "포함(comprise, comprises, comprising)"은 언급된 특징, 성분, 단계, 작용, 요소 및/또는 구성의 존재를 특정하는 것이나, 하나 또는 그 이상의 특징, 성분, 단계, 작용, 요소, 구성 및/또는 이의 그룹의 추가를 불가능하게 하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 과도기적인 구문 "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"은 청구항의 견지가 청구항에 언급된 특정한 재료 또는 단계 "및 기본적이고 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것"을 포함하는 것으로 해석되어야 하는 것을 의미한다. In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461 , 463 (CCPA 1976) (emphasis in the original) 참조; 또한 MPEP § 2111.03 참조. 따라서, 상기 용어 "필수적으로 이루어진"이 본 발명의 청구항 및 상세한 설명에 사용되는 경우, "포함"과 동등하게 해석되는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "증가(increase, increases, increased, increasing)" 및 이와 유사한 용어는 적어도 약 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상의 증가를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "감소(reduce, reduces, reduced, reduction)" 및 이와 유사한 용어는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 그 이상의 감소를 나타낸다. 특정한 구현에서 상기 감소는 활성 또는 양이 발견되지 않는 또는 본질적으로 발견되지 않는(즉, 예컨데 약 10% 또는 5% 미만의 미미한 양) 결과를 가져온다.
본 명세서에서 "유효량(effective amount)"은 치료학적 및/또는 이로운 효과일 수 있는 바라는 효과를 발생시키기 위해 충분한 본 발명의 화합물, 조성물 및/또는 배합물의 양을 나타내는 것이다. 상기 유효량은 연령, 성별, 대상의 증상, 치료될 증상의 중증도, 투여된 특정한 제제, 치료의 기간, 동시에 수행되는 어떠한 치료의 특성, 사용된 약학적으로 허용되는 담체 등의 인자에 따라 당해 기술분야의 숙련자의 지식 및 경험 범위 내에서 따라질 수 있다. 적절하게는, 어떠한 개별적인 경우에 있어서 "유효량"은 관련 교과서 및 문헌 및/또는 일반적인 실험을 참고하여 당해 기술분야의 숙련자가 결정할 수 있다.
용어 "치료(treat, treating, treatment of, 및 이의 문법적인 변형)"는 대상에 있어서 증상의 중증도가 저감, 적어도 부분적으로 향상되거나 개선되는 것, 및/또는 적어도 하나의 임상적 징후(symptom)의 경감, 완화, 감소가 획득되는 것, 및/또는 질병 또는 장애의 진행이 지연되는 것을 의미한다. 탈력발작과 관련하여, 상기 용어는 발작 수의 감소, 발작 길이의 감소 및/또는 발작의 중증도의 감소를 의미하는 것이다. 예를 들어, 치료는 주당 탈력발작 이벤트(Cataplectic event)의 수를 적어도 약 20%, 예를 들어 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 그 이상 감소시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료학적으로 유효한(treatment effect)" 양은 대상을 치료(본 발명에 정의된 바와 같은)하기에 충분한 양을 의미한다. 당해 기술 분야의 숙련자는 일부(some) 유익한 효과가 대상에게 제공된다면 치료 효과가 완벽하거나 또는 치유력이 있어야 할(curative) 필요가 없는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에서 "대상(subject)"은 탈력발작을 앓고 있거나 의심되는 어떠한 동물을 포함한다. 이러한 대상은 일반적으로 포유류 대상(예컨데, 랫트, 마우스, 기니피그, 토끼, 영장류 등의 실험 동물), 농장 또는 상업적 동물(예컨데, 소, 말, 염소, 당나귀, 양 등), 또는 가축(예컨데, 고양이, 개, 페럿 등)이다. 특정 구현에서, 상기 대상은 영장류 대상, 비-인간 영장류 대상(예컨데, 침팬지, 개코원숭이, 원숭이, 고릴라 등) 또는 인간이다. 특정한 구현에서, 본 발명의 대상은 탈력발작을 앓거나 앓는 것으로 생각되는 대상일 수 있다. 본 발명의 대상은 탈력발작이 발생할 위험이 있는 것으로 알려지거나 생각되는 대상일 수 있다. 택일적으로, 본 발명에 의한 대상은 또한 이전에 탈력발작을 앓은 것으로 알려지거나 의심되지 않은 대상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현으로 상기 대상은 나르콜렙시를 앓거나 또는 의심되는 대상이다. 대상은 어떠한 연령의 암컷 및/또는 수컷을 포함하며, 신생아, 청소년, 성인 및 노인 대상을 포함한다.
본 발명의 방법에 있어서 "필요로 하는 대상(subject in need)"은 탈력발작을 갖는 것으로 알려진 대상, 탈력발작을 갖는 것으로 의심되는 대상, 또는 탈력발작이 진행될 증가된 위험이 있는 대상을 포함할 수 있다. 일부 구현에서, "필요로 하는 대상"은, 예를 들어 주당 3회 이상의 탈력발작 이벤트를 갖는, 예를 들어 주당 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상의 탈력발작 이벤트를 갖는 대상과 같이, 중도의 또는 중증의 탈력발작을 갖는 대상이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"는 본 발명에서 사용된 화합물의 비독성 염 또는 에스테르를 의미하며 일반적으로 자유 산을 적절한 유기 혹은 무기 염기와 반응시키거나, 자유 염을 적절한 유기 혹은 무기 산과 반응시켜 제조된다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 로레이트, 말레이트, 말러에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발러레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된, 화합물, 치료제 또는 알려진 약물과 본 발명 화합물의 "병용 투여(concomitant administration)" 또는 "조합 투여(combination administration)"는 알려진 의약 또는 약물과, 이에 추가로 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 상기 알려진 약물과 상기 본 발명 화합물 모두가 치료 효과를 가질 수 있는 시간에 투여하는 것을 의미한다. 일부 경우에 있어서, 이 치료 효과는 시너지적일 것이다. 이러한 병용 투여는 본 발명의 화합물의 투여와 관련하여 알려진 약물의 동시적(즉, 동시에), 사전의, 또는 후속적인 투여일 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련자는 특정한 약물과 본 발명의 화합물의 투여에 적절한 시기, 순서 및 투여량을 어려움 없이 결정할 수 있을 것이다.
나아가, 일부 구현에서 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상술한 치료제 각각과 조합으로, 또는 이들 중 적어도 하나의 조합과 함께, 또는 이들의 염 또는 에스테르 형태로, 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상에 대해 탈력발작에 대한 치료를 제공하기 위한 목적의 의약 제조에 사용될 것이다.
본 발명은 화학식 I의 새롭고 독특한 페닐알킬아미노 카바메이트의 약학적 특정의 발명에 기초한다. 이들 화합물은 DREM 및 탈력발작에 이로운 효과를 갖는 것으로 나타났다. 정확한 작용 메커니즘이 완벽히 이해된 것은 아니지만, 이러한 화합물은 이들의 효과를 나타내는 알려진 다른 각성제(stimulant)와 동일한 메커니즘으로 작용하지는 않는 것으로 나타났다. 이러한 이유 때문에, 화학식 I의 화합물은 탈력발작에 대한 치료제로 사용되기에 특히 적합하다. 따라서, 상기 장애의 정확한 병인론(etiology)과 관계없이 이러한 화합물은 탈력발작에 효과적인 치료를 제공하는 이러한 목적으로 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 견지는 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 탈력발작을 치료하는 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 I 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
상기 식에서 R은 1-8 탄소 원자의 알킬, 할로겐, 1-3 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 1-3 탄소 원자의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
x는 0 내지 3의 정수이며, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 수소, 1-8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R1 및 R2는 함께 결합하여, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로고리는 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 이때 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 산소와 연결되지 않는다; 이때 상기 대상은 치료된다.
본 발명 화합물의 치환기 및 치환 패턴은 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 화학적으로 안정하고, 당업계에 알려진 기술뿐만 아니라 본 명세서에서 제공되는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 선택될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
일 구현으로, 화학식 I 화합물은 화학식 Ia 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:
다른 구현으로, 화학식 I 화합물은 R1 및 R2가 수소이고, x가 0인 (D) 거울상체(enantiomer))(화학식 Ib 화합물), 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:
상기 화합물은 (R) 거울상체이며, 따라서 구조에 의해 명명하는 경우 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트이다. 이 화합물은 우회전성(dextrorotary) 거울상체이고, 따라서 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀로 지칭될 수 있다. 상기 화합물은 또한 ADX-N05라고 불릴 수 있으며, 이들을 본 명세서에서 서로 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 단리된(isolated) 거울상체(즉, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물)의 이용을 포함한다. 일 구현으로, 화학식 I의 단리된 S-거울상체를 포함하는 약학적 조성물이 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구현으로, 단리된 화학식 I의 R-거울상체를 포함하는 약학적 조성물이 대상의 치료에 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 거울상체의 혼합물의 사용을 포함한다. 본 발명의 일 구현은 하나의 거울상체가 우세한 것이다(predominate). 혼합물 내에서 우세한 거울상체는 혼합물 내에 존재하는 어떠한 다른 거울상체 보다 많은 양으로 존재하는 것으로, 예를 들어 50% 보다 많은(greater than) 것이다. 일 구현으로, 하나의 거울상체는 90% 정도 또는 91%, 92%, 93%, 94% 95% 96%, 97% 또는 98% 또는 그 이상의 정도까지 우세한 것이다. 일 구현으로, 화학식 I 화합물을 포함하는 조성물 내에 우세한 상기 거울상체는 화학식 I 화합물의 S-거울상체인 것이다.
본 발명은 화학식 I로 표현되는 화합물의 거울상체 또는 거울상체 혼합물의 사용 방법을 제공한다. 화학식 I 의 카바메이트 거울상체는 비대칭(asymmetric) 키랄 탄소를 벤질릭(benzylic) 위치에 함유하며, 이는 페닐 고리에 인접한 두 번째 지방족 탄소이다.
단리된 하나의 거울상체는 그에 대응하는(corresponding) 거울상체가 실질적으로 프리(free)이다. 따라서, 단리된 거울상체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 거울상체가 프리(free)하도록 제조된 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 프리(free)"는 상기 화합물이 하나의 거울상체가 매우 큰 비중을 차지하도록 구성된 것을 나타낸다. 바람직한 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 90 중량%의 하나의 거울상체를 포함한다. 본 발명의 다른 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 99 중량%의 하나의 거울상체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염 및 에스테르는 적절한 용매 내에서 상기 화합물을 적절한 무기물 또는 유기산(HX)으로 처리하거나 당업계에 잘 알려진 다른 수단에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I 화합물의 합성을 위한 반응 스킴의 상세한 내용뿐만 아니라 특정한 화합물의 제조에 대한 대표적인 예가 하기의 문헌에 기술되어 있으며, 미국특허번호 5,705,640, 미국특허번호 5,756,817, 미국특허번호 5,955,499, 및 미국특허번호 6,140,532, 이들은 모두 전체적으로 본 명세서의 참고문헌으로 편입된다.
화학식 1로부터, 본 발명의 화합물의 일부가 적어도 하나의, 그리고 아마도 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 것이 분명하다. 본 발명 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성질체형 뿐만 아니라 이들의 라세미체(racemate)도 본 발명의 견지 내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체화학적으로 순수한 거울상체형은 당해 기술 분야에 알려진 원리를 적용하여 획득할 수 있다. 부분입체이성질체는 별도로 분별 증류 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있고, 거울상체는 광학적 활성 산 또는 염기를 이용한 부분입체이성질체적(diastereomeric) 염의 선택적 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 또한 입체화학적으로 순수한 적절한 개시 물질로부터 합성적으로 제조되거나 또는 입체선택적 반응을 이용하여 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 어떠한 제조 공정이 수행되는 동안, 염려되는 어떠한 분자 상의 민감한 반응기는 보호하는 것이 필수적 및/또는 바람직하다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.w. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같은 통상적인 보호기를 수단으로 하여 획득될 수 있다. 상기 보호기는 편의에 따라 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 후속적인 단계에서 제거할 수 있다.
상기 화합물은 대상에게 경구(oral), 구강(buccal), 국소(topical), 전신(systemic)(예컨데, 경피, 비강, 좌약) 또는 비경구(예컨데, 근육, 피하, 또는 정맥 주사) 투여를 포함하는 어떠한 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물을 직접 신경계에 투여하는 방법도 포함될 수 있으며, 예를 들어 두개 내, 척추 내 바늘 또는 펌프 장치가 있거나 또는 없는 카테타를 통한 전달에 의한, 대뇌, 뇌실 내, 뇌혈관 내(intracerebralventricular), 척추강내, 대조내(intracisternal), 척수 내 또는 척수 주변(peri-spinal) 경로에 대한 투여를 포함한다. 투여 경로에 따라 화학식 I 화합물은 어떠한 형태로도 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적절한 형태는 알약, 젤캡(gelcaps), 정제, 캐플릿(caplets), 캡슐, 그래뉼 및 분말(각각 즉시 방출, 시한 방출 및 지속 방출 제형을 포함)과 같은 고체 형태를 포함한다. 경구 투여에 적절한 형태는 또한 용액, 시럽, 엑릭시르, 에멀젼, 및 서스펜션과 같은 액체 형태를 포함한다. 나아가, 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 서스펜션을 포함한다.
특정한 구현에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를, 어떠한 약학적인 담체 또는 부형제 없이 포함한다. 다른 구현에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르가 직접적으로(intimately) 통상적인 약학 합성 기술에 따라 약학적 담체와 혼합된다. 담체는 불활성 약학 부형제로, 바인더, 서스펜딩제, 윤활제, 향료, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 제형 조성물 제조에는, 어떠한 일반적인 약학적 담체도 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다.
조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 배합물(sustained release formu;ations), 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽, 엑릭시르, 에어로졸, 또는 어떠한 다른 적절한 조성물 형태를 취할 수 있고; 그리고 적어도 하나의 본 발명 화합물은 약학적으로 허용되는 임의의 적어도 하나의 부형제와 함께 포함된다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 일반 숙련자에게 잘 알려져 있고, 조성물의 배합 방법은 Alfonso AR:Remington's Pharmaceutical Science, 17판 ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참고 문헌에서 발견할 수 있으며, 그 전체 내용 및 목적은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. 적절한 액체 담체, 특히 주입 가능한 용액을 위한 적절한 액체 담체로는 물, 수성 염수, 수성 덱스트로스 용액, 및 글리콜을 포함한다.
상기 카바메이트 화합물은 수성 서스펜션으로 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 서스펜션은 카바메이트 화합물을 수성 서스펜션 제조에 적절한 부형제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무와 같은 서스펜딩제, 및 자연 기원 인지질(예컨데 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌옥사이드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합물(예컨데 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트)과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.
상기 수성 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 혹은 그 이상의 보존제, 하나 혹은 그 이상의 착색제, 하나 혹은 그 이상의 향료, 및 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 하나 혹은 그 이상의 감미료를 함유할 수 있다. 배합물의 삼투압 농도는 조절될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 오일(oil) 서스펜션은 카바메이트 화합물을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넷 오일와 같은 식물성 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에; 또는 이들의 혼합물에 서스펜딩하여 배합할 수 있다. 상기 오일 서스펜션은 밀랍, 하드(hard) 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛이 좋은 경구 조제약의 제공을 위해 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제가 첨가될 수 있다. 이러한 배합물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 추가하여 보존될 수 있다. 주입 가능한 오일 운반체의 예로서 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93(1997)을 참고할 수 있다. 본 발명의 상기 약학 배합물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 상기 오일 상(phase)은 상술한 식물성 오일 또는 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
적절한 에멀션화제는 아카시아 고무 및 트래거캔스 고무와 같은 천연 기원 고무, 콩 레시틴과 같은 천연 기원 인지질, 지방산 및 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 이러한 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 상기 에멀션은 또한 시럽 및 엘릭시르제의 배합물로서 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 배합물은 또한 완화제, 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
상기 선택된 화합물 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께 에어로졸 배합물(즉, 이들은 "분무될(nebulized)"수 있다)로 제조되어 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 배합물은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용되는 가압된 추진제 내에 놓여질 수 있다.
예를 들어 관절 내(intraarticular), 정맥 내, 근육 내, 표피 내, 복막 내, 및 피하 내 경로와 같은 비경구 투여에 적절한 본 발명의 배합물은 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제, 및 상기 배합물을 의도된 수여자의 혈액과 등장 상태가 되도록하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비-수용성 등장의 멸균 주사 용액, 및 서스펜딩제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수용성 및 비-수용성 등장의 멸균 서스펜션을 포함할 수 있다. 허용되는 비히클(vehicle) 및 용매로서 사용될 수 있는 것으로는 물 및 링거(Ringer's) 용액, 등장의 소디움 클로라이드가 있다. 나아가, 멸균 고정유(fixed oils)는 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 합성의 모노- 혹은 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 나아가, 올레익 산과 같은 지방산 역시 주사 가능한 물질의 제조를 위해 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균되고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 포함하지 않는다.
상기 화합물이 충분히 가용성인 경우 이들은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매와 함께 또는 이를 사용하지 않고 직접 일반 염수에 용해될 수 있다. 미세하게 분산된(divided) 화합물의 분산제가 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로스 용액, 또는 아라키스 오일과 같은 적절한 오일에서 제조될 수 있다. 이러한 배합물(formulation)은 통상적이고, 잘 알려진 멸균 기술로 멸균될 수 있다. 상기 배합물은 생리학적 상태에 근접하기 위해 필요한 경우 예를 들어 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같은 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제와 같은 약학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다.
이러한 배합물에서 상기 카바메이트 화합물의 농도는 매우 다양할 수 있고, 선택된 특정의 투여 모드 및 환자의 필요에 따라 주로 유체의 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 수 있다. IV 투여를 위해, 상기 배합물은 멸균의 주사 가능한 수성 또는 유성의 서스펜션과 같은 멸균의 주사제일 수 있다. 상기 서스펜션은 적절한 분산제 또는 습윤제와 서스펜딩제를 사용하여 공지 기술에 따라 배합될 수 있다. 상기 멸균 주사제는 또한 1,3-부탄디올과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 추천되는 상기 배합물은 앰플 및 바이알(vial)과 같이 단일-투약(unit-dose) 또는 다회-투약(multi-dose)으로 밀봉된 용기에 제공될 수 있다. 주사 용액 및 서스펜션이 상술한 종류의 멸균 분말, 그래뉼, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 실행에 사용하기에 적절한 카바메이트 화합물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 조성물 내 본 발명 화합물의 양은 조성물의 타입, 단위 투약의 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다른 요소들에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 상기 최종 조성물은 예를 들어 0.000001 중량%(%w) 내지 100%w, 예컨데 0.00001%w 내지 50%w의 카바메이트 화합물을 부형제(들) 인 잔여물과 함께 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 약학적 배합물은 경구 투여에 적절한 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 배합될 수 있다. 이러한 담체는 약학배합물이 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 리퀴드(liquids), 트로치제(lozenge), 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등과 같이 환자가 섭취하기에 적절한 단위 투약 형태로 배합되는 것을 가능하도록 한다. 다른 구현으로, 경구 투여를 위한 약학적 배합물을 어떠한 약학적으로 허용되는 담체의 사용 없이 배합될 수 있다.
경구 투여에 적절한 배합물은 (a)물, 염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 서스펜딩된 유효량의 약학적 배합물과 같은 액체 용액; (b)미리 결정된 양의 활성 성분을 액체, 고체, 그래뉼 또는 젤라틴으로 각각 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제; (c)적절한 액체 내의 서스펜션; 및 (d) 적절한 에멀션으로 구성될 수 있다.
경구용 약학적 조제는 본 발명의 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 임의로 결과 혼합물을 분쇄하여, 정제 또는 당의정 코어(core)의 획득을 위해 필요한 경우 적절한 부가 화합물을 첨가 후, 그래뉼의 혼합물을 가공하여 획득될 수 있다. 적절한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 필러(filler)를 포함하나, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 다른 식물의 전분; 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소디움 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 및 아라빅 및 트래거캔을 포함하는 고무; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질에 제한되는 것은 아니다.
필요한 경우, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 알진산, 또는 소디움 알지네이트와 같은 이의 염 등의 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다. 정제 형태는 하나 혹은 그 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 활석, 마그네슘, 스테아레이트, 스테아릭산, 및 다른 부형제, 착색제, 필러, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 항료, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 양용가능한(compatible) 담체를 포함할 수 있다. 트로치제(lozenge) 형은 활성 성분을 수크로즈와 같은 향미(flavor) 내에 뿐만 아니라, 활성 성분에 추가로 당해 기술 분야의 공지의 담체를 포함하는, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 에멀션, 겔 등과 같은 비활성 염기 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles)에 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 통상적인 온도에서 고체이나 직장의 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 녹아서 약을 방출하는 적절한 비-자극(nonirritating) 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 배합물을 포함하여 비강 내, 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로로도 투여될 수 있다(스테로이드 흡입기의 예로서 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187(1995); Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107(1995) 참고).
본 발명의 화합물은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 서스펜션, 에멀션, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로 배합되어 국소 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 캡슐화 물질도 사용될 수 있고, 상기 용어 "조성물(composition)"은 활성 성분을 캡슐화 물질을 담체와 함께 혹은 담체 없이 배합물로서 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 또한 체내에서의 늦은 방출을 위해 미소구체(microsphere)로서 운반될 수 있다. 일 구현으로, 미세구체는 미세 구체 함유 약(예컨데 미페프리스톤)의 피 내(intradermal) 주입을 통해 투여될 수 있으며, 상기 미세 구체는 피하로 서서히 방출된다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623(1995); 생물분해성 및 주사 젤 배합물로서(예를 들어 Gao, Pharm. Res. 12:857(1995) 참고); 또는 경구 투여용 미세 구체로서(예를 들어 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669(1997) 참고). 경피 및 피내 경로 모두 수 주 또는 수 개월 동안 지속적인 전달을 할 수 있다. 본 발명 화합물의 전달을 위해 교갑(cachet) 또한 사용될 수 있다.
다른 구현으로 본 발명의 상기 화합물은 세포막과 융합하거나 내포작용(endocytosis)되는 리포좀의 사용으로 즉, 세포의 막 단백질 수용체에 결합하여 내포작용(endocytosis)의 결과를 가져오는 리포좀에 부착된 리간드의 사용으로 전달될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 작은 단층라멜라 베지클, 큰 단층라멜라 베지클 및 다층라멜라 베지클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여된다. 리포좀은 콜레스테롤, 스텔아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
리포좀의 사용에 의해, 특히 리포좀 표면이 목표 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나, 또는 그렇지 않으면 우선적으로 특정 기관으로 향하는 경우, 생체 내에서 카바메이트 화합물을 목표 세포로 운반하는 것에 초점을 맞출 수 있다(Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293(1996); Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698(1995); Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576(1989) 참고).
활성 약(active drug)은 또한 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 활성 약은 또한 목표를 정할 수 있는 약 담체로서 가용성 폴리머와 함께 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐- 피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 활성약은 약의 조절 방출 획득에 유용한 생물 분해성 폴리머 클래스와 결합될 수 있으며, 예를 들어 폴리락틱 산, 폴리글리콜릭 산, 폴리락틱 및 폴리글리콜릭 산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티릭 산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합되거나 또는 양친매성의 블록 공중합체이다.
특정 구현으로, 상기 조성물은 경구, 비경구, 비강 내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한 투여를 위한 정제, 알약, 캡슐, 분말, 그래뉼, 멸균 비경구 용액 또는 서스펜션, 계량(metered) 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭(drops), 앰플 자동-주입 장치 또는 좌약과 같은 단위 제형이다.
택일적으로, 상기 조성물은 주간 1회 또는 월간 1회 투여에 적절한 형태로 제조될 수 있으며; 예를 들어 디카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 채용되어 근육 내 주입을 위한 데폿(depot) 조제약을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 상기 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 찻숫가락으로 하나(teaspoonful), 좌약 등의 제형 단위(dosage unit) 당, 상술한 바와 같이 유효량을 운반할 필요가 있는 상당량의 활성 성분을 함유할 것이다. 예를 들어, 본 명세서의 상기 약학 조성물은 단위 제형 당 약 10 내지 약 1000mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 예컨데 약 25 내지 약 600mg의 활성성분, 예컨데 약 75 내지 약 400mg의 활성성분, 예컨데 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 또는 600mg 또는 그 이상 또는 그 안의 어떠한 범위이다.
본 발명의 일부 구현에서, 본 발명의 실행에 있어서 사용이 적절한 카바메이트 화합물이 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들어 탈력발작 및/또는 탈력발작 또는 나르콜렙시와 관련된 다른 장애 또는 징후(예컨데, 과다한 주간 졸림(EDS), 최면 환각 및 수면마비)를 치료하는 다른 제제와 수반하여 투여될 수 있다. 탈력발작을 치료하기 위한 치료제는 예를 들어 항우울제(예컨데 삼환계(클로미프리민, 이미프라민 및 프로트립틸린과 같은) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴, 파록세틴, 세트랄린, 시탈로팜과 같은)) 및 소듐 옥시베이트(감마-히드록시부티레이트(GHB))를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 과다한 주간 졸림(EDS) 및 다른 나르콜렙시의 징후를 치료하기 위한 치료제는 암페타민(덱스암페타민, 메트암페타민 및 메틸페니데이트와 같은), 모다피닐, 아모다피닐, 아토목세틴 및 셀레질린을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 소듐 옥시베이트는 탈력발작 및 과다한 주간 졸림(EDS) 모두를 개선시키는 것으로 알려진 유일한 약이다.
상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 효과를 증가시키는 능력과 같은 이로운 결합 효과를 제공하는 능력을 갖는 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 함께 본 명세서에 개시된 상기 카바메이트 화합물 중 하나를 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 약학적으로 허용되고 바라는 약학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 나타낸다. 이러한 염은 화합물 내에 존재하는 산성 양자(proton)가 무기 혹은 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄의 알카리 금속과 형성된 것을 포함한다. 적절한 유기 염은 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N 메틸글루카민 등의 아민 염기와 같은 유기 염기와 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 모(parent) 화합물 내의 아민 부가 무기 산(예컨데 하이드로클로릭 및 하이드로브로믹 산) 및 유기 산(예컨데, 아세틱 산, 시트릭 산, 말레익 산, 그리고 메탄 술포닉 산 및 벤젠술포닉 산과 같은 알칸- 및 아렌-술포닉 산)과의 반응으로 형성된 산 첨가 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르는 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스폰옥시 기로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 두 개의 산성 기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스테르일 수 있고; 유사하게 두 개 이상의 산성 기가 존재하는 경우 이러한 기의 일부 혹은 모두는 염화되거나 에스테르화될 수 있다.
본 발명에서 지명된 화합물은 염화되지 않거나 에스테르화되지 않은 형태, 또는 염화된 및/또는 에스테르화된 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 명명은 원래의 화합물(염화되지 않은 및 에스테르화되지 않은)과 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다. 화학식 I 거울상체의 하나 이상의 결정 형태가 존재할 수 있고 이러한 것도 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의로 카바메이트 화합물에 추가로 탈력발작의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 카바메이트 화합물은 다른 탈력발작 치료제와 고정 용량 조합(fixed dose combination)으로 물리적으로 결합되어 투여를 단순화할 수 있다.
약학 조성물 배합의 방법은 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, Lieberman 등이 편집; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis 등이 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2. Lieberman 등이 편집; published by Marcel Dekker, Inc와 같은 여러 문헌에서 기술되어 왔으며, 이들의 전체 내용 및 모든 목적은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
상기 약학 조성물은 일반적으로 멸균, 실질적으로 등장성이고, 미국의 식품의약품국의 우수의약품제조관리 기준(Good Manufacturing Practice(GMP))의 규칙을철저히 준수하여 배합된다.
본 발명은 카바메이트 화합물을 이용하여 포유류에서 탈력발작의 치료를 제공하는 방법을 제공한다. 탈력발작에 대한 치료를 제공하기 위해 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료학적 또는 약학적 유효량으로서 정의된다. 상기 투약(dosage) 스케줄 및 이러한 용도에 효과적인 양, 즉 조제(dosing) 또는 투약 계획(dosage regimen)은 질병의 단계, 환자의 육체적 상태, 연령 등을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다. 환자를 위한 투약 계획(dosage regimen)을 계산함에 있어서, 투여 형태 또한 고려된다.
당해 기술 분야의 숙련자는 불필요한 실험 없이 기술 및 본 명세서와 함께 본 발명의 실시를 위해 특정의 치환 카바메이트 화합물의 약학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calulations 참고). 치료학적 유효량은 또한 치료학적으로 유익한 효과가 활성 성분의 어떠한 독성 또는 해로운 부작용 보다 임상적 관점에서 큰 것이다. 나아가, 각각의 특정한 대상, 특정한 투여 계획은 개별적인 요구 및 상기 화합물을 투여 혹은 감독하는 사람의 전문적인 진단에 의해 시간에 따라 평가되고 조절되어야 하는 것을 유념한다.
치료의 목적으로, 본 명세서에 개시된 상기 조성물 또는 화합물은 단일의 볼루스(bolus) 운반으로, 연장된 기간에 걸쳐 연속적인 운반으로, 또는 반복된 투여 프로토콜(예를 들어 매시간, 매일 또는 매주 반복되는 투여 프로토콜을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 배합물(제형)은 예를 들어 매일 1회 혹은 그 이상, 일주일에 3회, 또는 일주일에 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현으로 본 발명의 상기 약학 배합물은 경구로 1회 혹은 2회 매일 투여된다.
이러한 문맥에서, 생물학적으로 활성인 제제(들)의 치료학적 유효량은 장기의 치료 계획 내에서 반복된 투약을 통해 탈력발작에 대한 치료를 제공하는 임상적으로 주목할만한 결과를 가져오는 것을 포함할 수 있다. 이러한 문맥에서 투여량의 결정은 전형적으로 인간의 임상 시험이 뒤따르는 동물 모델 연구에 기초하고 대상에서 목표가 되는 징후 또는 증상의 발현 또는 심각성을 중대하게 감소시키는 유효 투여량 및 투여 프로토콜에 의해 가이드 된다. 이러한 점에서 적절한 모델은 예를 들어 쥣과 동물(murine), 랫트, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술분야에 알려진 다른 허용되는 동물 모델 환자를 포함한다. 택일적으로 유효 투여량은 시험관 내(in vitro) 모델을 이용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 면역학적 및 조직병리학적 어세이).
이러한 모델을 이용하여, 치료학적 유효량의 생물학적 활성 작용제 투여를 위한 적절한 농도 및 투여량(예를 들어, 바라는 반응을 유도하기 위해 경구 투여로 유효한, 또는 비강 내 투여로 유효한, 경피 내 투여로 유효한, 정맥 내 투여로 유효한, 또는 근육 내 부여로 유효한 양)의 결정을 위해 통상의 계산 및 조절이 전형적으로 요구된다. 그러나, 상기 유효량은 사용된 특정의 화합물, 투여 방식, 제제(preparation)의 강도 및 질병의 증상의 발달 정도에 따라 상이할 수 있다. 나아가, 환자의 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하는, 치료될 환자와 관련된 특정한 요소들에 의해 용량을 적합화 하는 것이 필요할 것이다.
본 발명의 예시적 구현으로, 본 화합물의 단일 투약 형태가 표준 투여 방법(standard administration regimens)에 따라 제조된다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은 의사의 지시에 따라 보다 작은 투여량으로 적절히 세분화될 수 있다. 예를 들어, 포장된 분말, 바이알 또는 앰플, 그리고 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 단일 투약이 제조될 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물의 유효량은 예를 들어 경구 또는 비경구 투여로 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 150mg/kg/dose로 투여될 수 있다. 예를들어, 투여는 약 0.1 mg/kg/dose 내지 약 25 mg/kg/dose, 예컨데 약 0.2 mg/kg/dose 내지 약 18 mg/kg/dose, 예컨데 약 0.5 mg/kg/dose 내지 약 10 mg/kg/dose이다. 따라서, 상기 활성 성분의 치료학적 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70kg의 환자에 대해 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 예컨데 약 10 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 예컨데 약 50mg/일 내지 약 600 mg/일, 예컨데 약 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 또는 600 mg/일 또는 그 이상 또는 이러한 범위 내의 어떠한 범위일 수 있다. 일 구현으로, 상기 화학식 (I) 화합물은 캡슐 형태로 어떠한 부형제 없이 약 150mg 내지 약 300mg의 투여량(dose)으로 투여된다.
본 발명의 방법은 또한 탈력발작의 치료를 제공하기 위한 키트를 제공한다. 치료에 이익이 되는 하나 혹은 그 이상의 화합물의 추가와 함께, 하나 혹은 그 이상의 본 발명의 카바메이트를 포함하는 약학 조성물을, 적절한 담체에 배합한 후, 적절한 용기에 배치하고, 탈력발작의 치료의 제공을 위해 라벨이 부여될(labeled) 수 있다. 나아가, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 다른 약이 또한 용기에 담겨지고 표시된 질병용 라벨이 붙여질 수 있다. 이러한 라벨은 예를 들어 각 약에 대한 양, 빈도 및 투여 방법과 관련한 지시를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 구현은 하기의 비제한적인 실시예를 통해 기술된다.
실시예
1
나르콜렙시
환자에 대한 임상 실험
나르콜렙시를 앓는 대상에 있어서 과다한 주간 졸림의 치료에 대한 ADX-N05의 안정성 및 효능이 연구되었다. 상기 연구는 나르콜렙시를 앓는 대상이면서 탈력발작도 앓고 있는 하위 집합(subset)에 있어서, ADX-N05의 잠재적 효능의 탐색 분석(exploratory analysis)을 포함한다. 탈력발작을 갖는 대상의 하위 집합에 있어서 일차 및 이차 효능 변동에 대한 ADX-N05의 성능이 평가되었다. 나아가, 탈력발작 이벤트(event)의 수 감소에 대한 ADX-N05의 효과 또한 평가되었다.
상기 연구는 이중 맹시험, 유연한 표적 투여(flexible target-dose), 플라시보-조절된, 다중심(multi-center), 랜덤화, 병렬군(parallel-group) 연구이다. 스크리닝 단계(Screening Phase) 및 기준 단계(Baseline Phase)의 성공적인 완료에 후속적으로, 대상을 두 치료 그룹 중 하나로 랜덤화하고, ADX-N05 또는 플라시보를 12 주의 처리 기간 동안 표 1에 나타난 바와 같이 투여하였다(처리 그룹 #1: 1-4주: ADX-N05 150mg/일; 5-12주: ADX-N05 300mg/일; 처리 그룹 #2: 1-12주: 플라시보).
[표 1]
12 주의 처리 기간을 시작하기에 앞서, 대상은, 모든 스크리닝 평가가 수행되고 어떠한 현재의 나르콜렙시 치료가 중단되는 28일까지의 스크리닝 단계뿐만 아니라, 조사 장소에서 하룻밤 머무르며, 기준(Baseline) 효능 및 안정성 평가를 획득하는 기준 단계를 완료하였다. 상기 처리(치료) 단계가 수행되는 동안, 대상은 조사 장소로 돌아와 1, 2, 4, 6, 8 및 12주 마지막 날 효능 및 안정성 평가를 완료하고; 4주 및 12 주 방문(Visits)은 상기 조사 장소에서의 하룻밤 머무름을 또한 포함한다. 대상은 연구 약물의 마지막 투여량을 12 주 방문 시, 12 주 평가에 앞서 복용한다. 후속 조치가 필요한 어떠한 두드러진 안정성 이슈(issues)가 없다면, 대상은 후속적인 평가를 위해 13 주 마지막 날에 돌아오며, 해당 방문에서 대상은 연구로부터 방출된다.
상기 연구의 탐구 종점(Exploratory endpoints)은 하기와 같다: (1) 4주 및 마지막 평가에서 플라시보에 비하여 ADX-N05의 경우 탈력발작을 앓는 환자의 하위 집합(subset)에 대한 주당 급습성 발작(cataplectic attack)의 중간 값(median number)의 기준으로부터의 변화; 및 (2) 탈력발작을 갖는 대상의 하위 집합에 대한 일차 및 이차 효능의 종점(endpoint). 환자는 에피소드(episode)의 수를 추적하기 위해 탈력발작 일지(cataplexy diary)를 유지하였다. 4주 및 마지막 가용(available) 평가에서 플라시보에 비해 ADX-N05에 있어서 탈력발작을 갖는 환자의 하위 집합(subset)에 대한 주당 급습성 발작의 중간 값의 기준으로부터의 변화가 각 치료 그룹에 있어서 탈력발작을 갖는 대상의 하위 집합에 대해 계산되었다. 윌콕슨 순위합(Wilcoxon rank-sum) 실험이 상기 두 치료 그룹을 비교하는데 사용되었다.
개체군 내 총 32개 대상이 탈력발작으로 진단되었고 탈력발작 모집단(Cataplexy Population)으로 포함되었다. 하나의 대상(플라시보 그룹 내 2002)은 기준 탈력발작 일지(Baseline cataplexy diary)를 완성하지 않았고 탈력발작 일지 분석에 포함되지 않았다.
탈력발작 모집단 내 일차 및 이차 효능 변수에 대한 ADX-N05의 효과를 표 2(각성 실험의 유지(maintenance of wakefulness test, MWT)), 표 3(엡워스 주간졸음 자가평가척도(Epworth sleepiness scale, ESS), 표 4(임상 전반적 인상(Clinical global impression, CGI-C)) 및 표 5(환자 전반적 인상(Patient global impression, PGI-C))에 나타내었다.
탈력발작을 갖는 대상의 하위 집합은, 최초 4 번의 MWT 실험의 평균에 관한 수면 유지에 있어서 기준으로부터의 변화뿐만 아니라 4 주 및 12 주/마지막 평가 모두에서 5 번 각각의 MWT 실험에 있어서도 전체적인 모집단과 유사한 결과를 나타내었다. 또한 플라시보 그룹에 비해 ADX-N05 그룹에서 대상의 보다 많은 개체군이 CGI-C 및 PGI-C의 모두에서 각각의 연구 주에 개선을 경험하였다. 처리 그룹 간의 차이는 CGI-C(ADX-N05 대상의 94.1% vs. 플라시보 대상의 53.3%; p=0.0133) 및 PGI-C(ADX-N05 대상의 94.1% vs. 플라시보 대상의 53.3%; p=0.0133)의 모두에서 12 주/마지막 평가에서 통계적으로 유의하였다. 각각의 연구 주에서 평균 ESS 총 스코어에서의 큰 감소가 플라시보 대상에 비해 ADX-N05 처리 대상에서 일관되게 관찰되었다. 이러한 차이는 1 주 및 12 주/마지막 평가에서 통계적으로 유의하였다( 1주에서 6.8 vs 2.4 점 감소, p=0.0170; 및 12 주/마지막 평가에서 9.8 vs 2.5 점 감소, p=0.0010).
표 6은 기준으로부터 계산된 변화와 함께 보고된 매주의 급습성 발작 수의 요약 및 후속적인 연구 기간 동안의 대응 p-값을 제공한다: 기준, 1-4 주, 4 주(only), 5-12 주 및 12 주/마지막 평가(only). 표 7은 기준(Baseline) 기간 동안 매주 3회 이상의 급습성 공격을 경험한 것으로 보고한 대상의 하위 집합에 대한 데이터의 요약을 제공한다.
모든 탈력발작 대상(N=31)을 포함하는 경우, ADX-N05을 이용한 치료는 매주의 탈력발작의 이벤트(event)에 있어서 기준으로부터의 중간값의 변화와 관련하여 플라시보로부터 인지할 수 있는 차이의 결과를 가져오지는 않았다(표 6). 이러한 연구는 탈력발작 대상에 대해 특별히 모집되지 않았지만, 결과적으로 탈력발작 개체군은 두드러지게 가볍게 병을 앓았다(기준에서 주당 4 회의 탈력발작 이벤트의 중간 값). 사후(post-hoc) 분석을 기준에서 매주 3회 이상의 탈력발작 이벤트를 갖는 대상만을 포함하는 경우에 대해서만 수행하는 경우, ADX-N05 치료 그룹을 지지하는, 탈력발작 이벤트의 감소 경향이 나타났다(12주/마지막 평가에서 ADX-N05에 대해 7 회 vs. 플라시보에 대해 1.5회의 매주 탈력발작 이벤트에서의 중간값 감소). ADX-N05로 처리된 대상의 이분의 일 이상(6/11; 55%)이 매주의 탈력발작 에피소드에 있어서 플라시보 그룹의 0%(0/6)와 비교할 때 50%를 초과하는 감소를 나타내었다.
상기 내용은 본 발명의 설명을 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되는 것은 아니다. 본 발명은 하기의 청구항에 의해 정의되며, 청구항의 등가물을 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 다른 인용문헌은 상기 인용문헌이 존재하는 문장 및/또는 문단과 관련된 가르침을 위해 전체적으로 참고문헌으로 편입된다.
Claims (22)
- 화학식(1) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 탈력발작의 치료 방법:
상기 식에서,
R은 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1 내지 3 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3 탄소 원자의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
x는 0 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 수소, 1 내지 8 탄소 원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환되는 5 내지 7-원소 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로고리는 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있고, 상기 질소 원자는 서로 직접 연결되거나 또는 산소 원자와 직접 연결되지 않는다.
- 제1항에 있어서, x=0인 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 수소이고 x=0인 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 화합물은 다른 거울상체(enantiomer)가 실질적으로 프리(free)인 거울상체 또는 화학식(I) 화합물의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물인 탈력발작의 치료 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 거울상체는 약 90% 이상의 양으로 우세한 탈력발작의 치료 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 거울상체는 약 98% 이상의 양으로 우세한 탈력발작의 치료 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 거울상체는 화학식 (1a)의 거울상체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르인 탈력발작의 치료 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 (R) 또는 (D) 거울상체인 탈력발작의 치료 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 (S) 또는 (L) 거울상체인 탈력발작의 치료 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 약 90% 이상의 양으로 우세한 탈력발작의 치료 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 약 98% 이상의 양으로 우세한 탈력발작의 치료 방법.
- 제4항에 있어서, 다른 거울상체(enantiomer)가 실질적으로 프리(free)인 상기 화학식 (I)의 거울상체는 화학식(Ib) 화합물 또는 상기 화학식 (Ib)의 거울상체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르가 우세한 거울상체 혼합물인 탈력발작의 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 화학식 (Ib)의 화합물은 약 90% 이상의 양으로 우세한 탈력발작의 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 화학식 (Ib)의 화합물은 약 98% 이상의 양으로 우세한 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈력발작은 나르콜렙시와 관련된 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈력발작은 상기 대상에 있어서 히포크레틴 수준을 낮추는 증상에 후속되는 탈력발작의 치료 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 증상은 뇌종양, 성상 세포종, 교아종, 신경교종, 상의하세포종(subependynoma), 두개인두종, 동정맥 기형, 허혈성 사건(ischemic events), 다발성 경화증, 두부 외상, 뇌 수술, 부종양 증후군, C형 네이만 픽(Niemann-Pick) 병 및 뇌염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 150 mg/kg/dose인 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 화합물의 치료학적 유효량은 약 1 mg/kg/dose 내지 약 7000 mg/kg/dose인 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 화합물은 경구로 투여되는 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 화합물은 캡슐 또는 정제 형태로 투여되는 탈력발작의 치료 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 화합물은 캡슐 형태로 어떠한 부형제 없이 약 150mg 내지 약 300mg의 투여량(dose)으로 투여되는 탈력발작의 치료 방법.
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- 2023-06-19 US US18/337,299 patent/US20230416195A1/en active Pending
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