ES2927675T3 - Tratamiento de la cataplexia - Google Patents

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Moise A Khayrallah
Gary Bream
Stephen E Butts
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Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar la cataplejía en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de ciertos compuestos de carbamato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la cataplexia
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de carbamoil-fenilalaninol y derivados del mismo para el tratamiento de la cataplexia asociada con la narcolepsia en un sujeto con necesidad de ello, en donde el sujeto tiene 3 o más eventos cataplécticos a la semana cuando no se trata, como se define adicionalmente en las reivindicaciones.
Cualquier materia no abarcada por las reivindicaciones no es parte de la invención.
ANTECEDENTES
La cataplexia es un episodio repentino y transitorio de pérdida del tono muscular, a menudo desencadenado por emociones como la risa, el miedo, la ira, la frustración, la molestia, el nerviosismo, la vergüenza y la tristeza. La pérdida repentina del tono muscular en la cataplexia es similar a la atonía muscular asociada con el movimiento ocular rápido (REM) durante el sueño, pero se produce durante la vigilia. Un ataque catapléctico tiene un inicio repentino y se localiza en un grupo muscular específico o en partes del cuerpo. El sujeto está lúcido durante este ataque; la conciencia siempre se mantiene al inicio de la cataplexia. Puede producirse un ataque completo y dar como resultado una parálisis muscular completa con colapso postural y posible lesión. Sin embargo, la mayoría de las veces los pacientes con colapso postural tienen la capacidad de evitar lesiones porque la caída es lenta y progresiva. Los ataques cataplécticos más comúnmente limitados implican a la cabeza y la cara, el cuello, las extremidades superiores y, más raramente, las extremidades inferiores, lo que se conoce como "pandeo de la rodilla". Los ataques pueden durar desde unos pocos segundos hasta diez minutos y pueden producirse hasta varias veces por semana. En algunos pacientes, se produce un estado catapléctico, o períodos de pérdida repetitiva del tono muscular, que pueden durar horas o días.
La cataplexia es una enfermedad rara (prevalencia de menos de 5 por 10.000 en la comunidad), pero afecta a aproximadamente al 70% de las personas que tienen narcolepsia. Sin embargo, en algunos casos, la cataplexia se produce sin la coexistencia de narcolepsia. Además, es posible que más del 30% de los pacientes con narcolepsia nunca experimenten cataplexia. Se desconoce la causa exacta de la cataplexia, pero la afección está fuertemente relacionada con experimentar emociones intensas y niveles reducidos del neurotransmisor hipocretina. La cataplexia se considera secundaria cuando se debe a lesiones específicas en el cerebro que provocan una depleción del neurotransmisor hipocretina. La cataplexia también puede estar presente como un efecto secundario de la interrupción de ciertos medicamentos, como los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SsRI).
La cataplexia, ya sea asociada con narcolepsia u otras causas, es incapacitante y potencialmente peligrosa. Independientemente de la causa, la cataplexia está vinculada a una variedad de accidentes de transporte e industriales y provoca una disminución del rendimiento laboral y una angustia subjetiva considerable. Un agente terapéutico que reduzca o elimine la cataplexia tendría implicaciones importantes no solo para los pacientes individuales, sino también para la salud pública y la seguridad.
La US 2009/312416 divulga un método para tratar la Somnolencia Excesiva durante el Día (EDS) en un sujeto, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A); Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde Rx es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de grupos hidrógeno, alquilo y arilo, en donde el compuesto cíclico puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno, en donde los átomos de nitrógeno no están conectado directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.
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RESUMEN DE LAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a un método para tratar la cataplexia en un sujeto con necesidad de ello como se define en las reivindicaciones, el tratamiento comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 0 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R1 y R2 pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y arilo, en donde el heterociclo puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno, en donde los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.
Las realizaciones de la invención incluyen un método para tratar la cataplexia en un sujeto con necesidad de ello, que comprende el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un enantiómero de Fórmula I sustancialmente libre de otro enantiómero o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula I.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000003_0003
o una sal farmacéuticamente aceptablec del mismo. Este compuesto se denomina (R)-(beta-aminobencenopropil)carbamato u O-carbamoil-(D)-fenilalaninol y, alternativamente, se ha denominado ADX-N05, SKL-N05, YKP10A y R228060.
Las realizaciones de la invención incluyen el uso de un enantiómero de Fórmula I libre de otro enantiómero o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
A continuación se describirá la presente invención con referencia a los dibujos y ejemplos acompañantes, en los que se muestran realizaciones de la invención. Sin embargo, esta invención puede realizarse de muchas formas diferentes dentro del alcance de las reivindicaciones y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en la presente. Más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita completamente el alcance de la invención a los expertos en la técnica. La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. La terminología usada en la descripción de la presente invención tiene el propósito de describir realizaciones particulares.
Definiciones
Como se usa en la presente, "un", "uno" o "el" puede significar uno o más de uno. Por ejemplo, "una" célula puede significar una única célula o una multiplicidad de células.
También como se usa en la presente, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").
El término "aproximadamente", como se usa en la presente cuando se hace referencia a un valor medible como una cantidad de dosis (por ejemplo, una cantidad de un compuesto) y similares, se pretende que abarque variaciones del ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5% o incluso ±0,1% de la cantidad especificada.
Los términos "comprender", "comprende" y "que comprende" como se usan en la presente, especifican la presencia de las características, números enteros, pasos, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más de otras características, números enteros, pasos, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos.
Como se usan en la presente, los términos "aumentar", "aumenta", "aumentado", "que aumenta" y términos similares indican una elevación de por lo menos aproximadamente el 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% o más.
Como se usan en la presente, los términos "reducir", "reduce", "reducido", "reducción" y términos similares significan una disminución de por lo menos aproximadamente el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o más. En realizaciones particulares, la reducción da como resultado ninguna o esencialmente ninguna (es decir, una cantidad insignificante, por ejemplo, menos de aproximadamente el 10% o incluso el 5%) de actividad o cantidad detectable.
“Cantidad eficaz”, como se usa en la presente, se refiere a una cantidad de un compuesto, composición y/o formulación de la invención que es suficiente para producir un efecto deseado, que puede ser un efecto terapéutico y/o beneficioso. La cantidad eficaz variará con la edad, el estado general del sujeto, la gravedad de la condición que se esté tratando, el agente particular administrado, la duración del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento concurrente, el portador farmacéuticamente aceptable usado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia de los expertos en la técnica. Según sea apropiado, un experto en la técnica puede determinar una "cantidad eficaz" en cualquier caso individual por referencia a los textos y bibliografía pertinentes y/o usando experimentación de rutina.
Por el término "tratar", "que trata" o "tratamiento de" (y variaciones gramaticales de los mismos) se entiende que se reduce la gravedad de la condición del sujeto, por lo menos se mejora o mejora parcialmente y/o que se logra algún alivio, mitigación o disminución de por lo menos un síntoma clínico y/o hay un retraso en la progresión de la enfermedad o trastorno. Con respecto a la cataplexia, el término se refiere a una disminución en el número de ataques, una disminución en la duración de los ataques y/o una disminución en la gravedad de los ataques. Por ejemplo, el tratamiento puede producir una disminución en el número de episodios cataplécticos por semana de por lo menos un 20%, por ejemplo, por lo menos un 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o más.
Una cantidad "eficaz de tratamiento" como se usa en la presente es una cantidad que es suficiente para tratar (como se define en la presente) al sujeto. Los expertos en la técnica apreciarán que los efectos terapéuticos no necesitan ser completos o curativos, siempre que se proporcione algún beneficio al sujeto.
Un "sujeto" de la invención incluye cualquier animal que tenga o se sospeche que tenga cataplexia. Dicho sujeto es generalmente un sujeto mamífero (por ejemplo, un animal de laboratorio como una rata, un ratón, un conejillo de indias, un conejo, un primate, etc.), un animal de granja o comercial (por ejemplo, una vaca, un caballo, una cabra, un burro, una oveja, etc.), o un animal doméstico (por ejemplo, gato, perro, hurón, etc.). En realizaciones particulares, el sujeto es un sujeto primate, un sujeto primate no humano (por ejemplo, un chimpancé, babuino, mono, gorila, etc.) o un humano. En ciertas realizaciones, un sujeto de la invención puede ser un sujeto que se sabe que tiene o se cree que tiene cataplexia. Un sujeto de la invención puede ser un sujeto que se sabe o se cree que está en riesgo de desarrollar cataplexia. Alternativamente, un sujeto de acuerdo con la invención también puede incluir un sujeto que previamente no se sabía o no se sospechaba que tuviese cataplexia. En realizaciones de la invención, el sujeto tiene o se sospecha que tiene narcolepsia. Los sujetos incluyen hombres y/o mujeres de cualquier edad, incluyendo neonatos, jóvenes, adultos y geriátricos.
Un "sujeto con necesidad" de los métodos de la invención puede ser un sujeto que se sabe que tiene cataplexia, que se sospecha que tiene cataplexia o que tiene un mayor riesgo de desarrollar cataplexia. En algunas realizaciones, un "sujeto con necesidad" es uno que tiene cataplexia moderada o grave, por ejemplo, un sujeto que tiene 3 o más eventos cataplécticos a la semana, por ejemplo, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más eventos cataplécticos a la semana.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” significa sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada o la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinafoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato
Como se usa en la presente, el término "administración concomitante" o "administración de combinación" de un compuesto, agente terapéutico o fármaco conocido con un compuesto de la presente invención significa la administración de un medicamento o fármaco conocido y, además, del uno o más compuestos de la invención en tal momento que tanto el fármaco conocido como el compuesto tengan un efecto terapéutico. En algunos casos este efecto terapéutico será sinérgico. Dicha administración concomitante puede implicar la administración concurrente (es decir, al mismo tiempo), anterior o posterior del fármaco conocido con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Un experto en la técnica no tendría dificultad para determinar la cadencia, la secuencia y las dosificaciones de administración apropiados para fármacos y compuestos particulares de la presente invención.
Además, en algunas realizaciones, los compuestos de esta invención se usarán, ya sea solos o en combinación entre sí o en combinación con uno o más medicamentos terapéuticos como se ha descrito anteriormente, o sus sales o ésteres, para fabricar un medicamento para el propósito de proporcionar tratamiento para la cataplexia a un paciente o sujeto con necesidad de ello.
La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los carbamatos de fenilalquilamino de Fórmula I tienen propiedades farmacológicas nuevas y únicas. Se ha demostrado que estos compuestos tienen un efecto beneficioso sobre el DREM y la cataplexia. Aunque el mecanismo de acción preciso no se comprende por completo, se cree que estos compuestos no actúan mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros fármacos estimulantes conocidos para producir sus efectos. Por esta razón, los compuestos de Fórmula I son especialmente adecuados para su uso como tratamiento de la cataplexia. Por tanto, estos compuestos pueden usarse con seguridad para este propósito para proporcionar un tratamiento eficaz de la cataplexia independientemente de la etiología precisa del trastorno.
Un aspecto de la invención se refiere a un método para su uso en un método para tratar la cataplexia en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 0 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R1 y R2 pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo y arilo, en donde el heterociclo puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno, en donde los átomos de nitrógeno no están directamente conectados entre sí o con el átomo de oxígeno; en donde se trata la cataplexia asociada con la narcolepsia en el sujeto y en donde el sujeto tiene 3 o más eventos cataplécticos a la semana cuando no se trata.
Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los métodos proporcionados en la presente.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula I es el enantiómero (D) en donde R1 y R2 son hidrógeno y x es 0 (compuesto Ib).
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Este compuesto es el enantiómero (R), si se nombra por su estructura y, por lo tanto, es (R)-(beta-amino-bencenopropil)carbamato. Este compuesto es el enantiómero dextrorrotatorio y, por lo tanto, también puede denominarse O-carbamoil-(D)-fenilalaninol. El compuesto también se denomina ADX-N05. En esta memoria descriptiva estos nombres pueden usarse indistintamente.
La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, compuestos de Fórmula Ia o Ib). En una realización, se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de Fórmula I para proporcionar tratamiento a un sujeto. En otra realización, se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de Fórmula I para proporcionar tratamiento a un sujeto.
La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de Fórmula I. En un aspecto de la presente invención, predominará un enantiómero. Un enantiómero que predomina en la mezcla es aquel que está presente en la mezcla en una cantidad mayor que el otro enantiómero presente en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor del 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará hasta el 90% o hasta el 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o más. En una realización, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de Fórmula I es el enantiómero S de Fórmula I.
La presente invención proporciona métodos para usar enantiómeros y mezclas enantioméricas de compuestos representados por la Fórmula I. Un enantiómero carbamato de Fórmula I contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el segundo carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.
Un enantiómero que está aislado es aquel que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Por tanto, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que se separa mediante técnicas de separación o se prepara sin el enantiómero correspondiente.
El término "sustancialmente libre", significa que el compuesto se compone de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En realizaciones preferidas, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente el 90% en peso de un enantiómero. En otras realizaciones de la invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente el 99% en peso de un enantiómero.
Los compuestos de Fórmula I pueden sintetizarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales de los compuestos de Fórmula I pueden producirse tratando el compuesto con un ácido mineral u orgánico adecuado (HX) en un solvente adecuado o por otros medios bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los detalles de los esquemas de reacción para sintetizar compuestos de Fórmula I, así como ejemplos representativos sobre la preparación de compuestos específicos, se han descrito en la Patente de Estados Unidos N° 5.705.640, Patente de Estados Unidos N° 5.756.817, Patente de Estados Unidos N° 5.955.499, Patente de Estados Unidos N° 6.140.532.
A partir de la Fórmula I es evidente que algunos de los compuestos de la invención tienen por lo menos uno y posiblemente más átomos de carbono asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos así como sus racematos. Las formas isómeras estereoquímicamente puras pueden obtenerse mediante la aplicación de principios conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos de separación física como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de las sales diastereoisómeras con ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros apropiados, o usando reacciones estereoselectivas.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
El compuesto puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración convencional, incluyendo, pero no limitadas a, oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, o inyección intravenosa.) La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, la administración a vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebralventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o periespinal mediante la administración a través de agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. Dependiendo de la vía de administración, los compuestos de Fórmula I pueden constituirse en cualquier forma. Por ejemplo, las formas adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, como píldoras, cápsulas de gel, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas, gránulos y polvos (cada uno incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación programada y liberación sostenida). Las formas adecuadas para la administración oral también incluyen formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Además, las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden uno o más compuestos de Fórmula I o una sal o éster de los mismos sin ningún portador o excipiente farmacéutico. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden uno o más compuestos de Fórmula I o una sal o éster de los mismos mezclados a fondo con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. Los portadores son excipientes farmacéuticos inertes, que incluyen pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. En la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los portadores farmacéuticos habituales. Por ejemplo, para preparaciones orales líquidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares.
Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada; y comprenden por lo menos un compuesto de esta invención, opcionalmente en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, y tanto ellos como los métodos para formular las composiciones pueden encontrarse en referencias estándar como Alfonso A R; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton Pa., 1985. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles.
Los compuestos de carbamato pueden proporcionarse como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto de carbamato mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso ácido y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol).
La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones pueden ajustarse por osmolaridad.
Las suspensiones oleosas para su uso en los presentes métodos pueden formularse suspendiendo un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida, o una mezcla de estos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral apetecible como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93 (1997). Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, como se ha descrito con anterioridad, o una mezcla de estos.
Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno como monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales formulaciones también pueden contener un agente emoliente, conservante o colorante.
El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede convertirse en formulaciones de aerosol (es decir, pueden “nebulizarse”) para administrarse por inhalación. Las formulaciones de aerosol pueden colocarse en propelentes aceptables presurizados como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral como, por ejemplo, por vía intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, pueden incluir soluciones de inyección estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, que puede contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, espesantes, estabilizantes y conservantes. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables también pueden usarse ácidos grasos como el ácido oleico. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable.
Cuando los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden elaborarse en una solución acuosa de almidón o de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite adecuado, como el aceite de cacahuete. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas como agentes tamponadores y de ajuste del pH, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, lactato sódico y similares.
La concentración de un compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente y se seleccionará principalmente en base a los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, como una solución de 1,3-butanodiol. Las formulaciones de compuestos pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis sellados, como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones inyectables pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Un compuesto de carbamato adecuado para su uso en la puesta en práctica de esta invención puede administrarse por vía oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, el tamaño de la dosificación unitaria, el tipo de excipientes y otros factores bien conocidos por los expertos en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, del 0,000001 por ciento en peso (% p) al 100% p del compuesto de carbamato, por ejemplo, del 0,00001% p al 50% p, siendo el resto el excipiente o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración oral pueden formularse usando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para administración oral. Tales portadores permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosificación unitaria como comprimidos, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, geles, jarabes, pastas, lechadas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por parte del paciente. En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas para administración oral pueden formularse sin usar ningún portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas, como una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica suspendida en un diluyente, como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, bolsitas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo como líquido, sólido, gránulo o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mediante la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidratos o proteínas e incluyen, pero no se limitan a azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas; celulosa como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica; y gomas incluyendo arábiga y tragacanto; así como proteínas como la gelatina y el colágeno.
Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes o solubilizantes, como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, como alginato de sodio. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluyentes, agentes tampón, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, tintes, agentes disgregantes y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas para chupar pueden comprender el ingrediente activo en un aromatizante, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y emulsiones de acacia, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a temperaturas rectales y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal, incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para ejemplos de esteroides inhalantes, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187 (1995)); Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.
75:107 (1995)).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, por vía tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.
También pueden emplearse materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material de encapsulación como formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse como microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. En una realización, las microesferas pueden administrarse mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco (por ejemplo, mifepristona), que se liberan lentamente por vía subcutánea (ver Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 7:623 (1995); como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (ver, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857 (1995)), o como microesferas para administración oral (ver, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669 (1997)). Tanto la vía transdérmica como la intradérmica permiten una administración constante durante semanas o meses. También pueden usarse obleas en la administración de los compuestos de la presente invención.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se someten a endocitosis, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma que se unen a los receptores de proteínas de la membrana de la superficie de la célula lo que da como resultado la endocitosis. El fármaco activo también puede administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Usando liposomas, en particular cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para las células objetivo, o se dirige preferiblemente de otro modo a un órgano específico, puede centrarse la administración del compuesto de carbamato en las células objetivo in vivo (ver, por ejemplo, Al-Muhammed, J (Microencapsul.
13:293 (1996); Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698 (1995); Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576 (1989)).
El fármaco activo también puede administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. El fármaco activo también puede acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármaco direccionables. Tales polímeros pueden incluir polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxi-etil-aspartamida-fenol o polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, el fármaco activo puede acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
En ciertas realizaciones, las composiciones están en formas de dosificación unitaria como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios, para administración oral parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular.
Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener, por unidad de dosificación unitaria, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg del ingrediente activo, por ejemplo, de aproximadamente 75 a aproximadamente 400 mg del ingrediente activo, por ejemplo, aproximadamente 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 o 600 mg o más o cualquier intervalo de los mismos.
En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos de carbamato adecuados para su uso en la puesta en práctica de esta invención se administrarán de forma individual o concomitante con por lo menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos, por ejemplo, con otros agentes que tratan la cataplexia y/u otros trastornos o síntomas asociados con la cataplexia o la narcolepsia (por ejemplo, somnolencia diurna excesiva, alucinaciones hipnagógicas y parálisis del sueño). Los ejemplos de agentes terapéuticos para tratar la cataplexia incluyen, sin limitación, antidepresivos (por ejemplo, tricíclicos (como clomiprimina, imipramina y protriptilina) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (como fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopam)) y oxibato de sodio (gamma-hidroxibutirato [GHB]). Los agentes terapéuticos para tratar la somnolencia diurna excesiva y otros síntomas de narcolepsia incluyen, sin limitación, anfetaminas (como dexanfetamina, metanfetamina y metilfenidato), modafinilo, armodafinilo, atomoxetina y selegilina. El oxibato de sodio es el único medicamento conocido que mejora tanto la cataplexia como la somnolencia diurna excesiva.
El método incluye el paso de administrar a un paciente con necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de uno de los compuestos de carbamato divulgados en la presente en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos que tienen la capacidad de proporcionar efectos combinados ventajosos como la capacidad de aumentar los efectos de los compuestos de la invención.
Sales farmacéuticamente aceptables se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen las formadas con bases orgánicas como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas a partir de la reacción de fracciones de amina en el compuesto original con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico).
Los compuestos mencionados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada, o en forma salificada y/o esterificada, y se pretende que la denominación de tales compuestos incluya tanto el compuesto original (no salificado) y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye formas de sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I. Puede existir más de una forma cristalina de un enantiómero de Fórmula I y, como tal, también se incluye en la presente invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de un compuesto de carbamato, por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de la cataplexia. Por ejemplo, los compuestos de carbamato de Fórmula I pueden combinarse físicamente con otros compuestos en combinaciones de dosis fijas para simplificar su administración.
Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Segunda edición. Revisado y Ampliado. Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editado por Avis et al.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como estériles, sustancialmente isotónicas y en pleno cumplimiento de todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) de la U.S. Food and Drug Administration.
Se ejemplifican métodos para proporcionar tratamiento para la cataplexia en un mamífero usando compuestos de carbamato. La cantidad del compuesto de carbamato necesaria para proporcionar tratamiento para la cataplexia se define como una dosis terapéutica o farmacéuticamente eficaz. El programa de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, la dosificación o el régimen de dosificación dependerán de una variedad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también se tiene en cuenta el modo de administración.
Un experto en la técnica podrá, sin experimentación indebida, teniendo en cuenta esa capacidad y esta divulgación, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato sustituido particular para la puesta en práctica de esta invención (ver, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992), Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding, y Pickar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente eficaz también es aquella en la que cualquier efecto secundario tóxico o perjudicial del agente activo se ve compensado en términos clínicos por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Cabe señalar además que para cada materia particular, los regímenes de dosificación específicos deberían evaluarse y ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos.
Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos divulgados en la presente pueden administrarse al sujeto en una única administración en bolo, a través de la administración continua durante un período de tiempo prolongado o en un protocolo de administración repetida (por ejemplo, mediante un protocolo de administración repetida cada hora, diaria o semanal). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces a la semana o semanalmente. En una realización de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral una o dos veces al día.
En este contexto, una dosificación terapéuticamente eficaz del agente o agentes biológicamente activos pueden incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que producirá resultados clínicamente significativos para proporcionar tratamiento para la cataplexia. La determinación de dosis eficaces en este contexto típicamente se basa en estudios de modelos animales seguido de ensayos clínicos en humanos y se guía por la determinación de dosificaciones eficaces y protocolos de administración que reducen significativamente la aparición o la gravedad de los síntomas o condiciones de exposición específicos en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, sujetos de modelo murino, de rata, porcino, felino, no humano y otros modelos animales aceptados conocidos en la técnica. Alternativamente, las dosificaciones eficaces pueden determinarse usando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos).
Usando tales modelos, solo se requieren típicamente cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y dosis apropiadas para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente o agentes biológicamente activos (por ejemplo, cantidades que son oralmente eficaces, intranasalmente eficaces, transdérmicamente eficaces, intravenosamente eficaces, o intramuscularmente eficaces para provocar una respuesta deseada). La cantidad eficaz, sin embargo, puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el momento de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.
En una realización ejemplar de la presente invención, las formas de dosificación unitaria de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición puede subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas según las indicaciones del médico. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias pueden prepararse en polvos compactados, viales o ampollas y preferiblemente en forma de cápsulas o comprimidos.
La administración eficaz de los compuestos de carbamato de esta invención puede ser, por ejemplo, a una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Por ejemplo, la administración puede ser de aproximadamente 0,1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 18 mg/kg/dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg/kg/ dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso medio de 70 kg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 o 600 mg/día o más o cualquier intervalo de los mismos. En una realización, el compuesto de Fórmula I se administra en forma de una cápsula a una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg sin ningún excipiente.
Los compuestos para su uso en esta invención pueden incluirse en kits para su uso en proporcionar tratamiento para la cataplexia. Después de que una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de carbamato para su uso de acuerdo con esta invención, con la posible adición de uno o más compuestos de beneficio terapéutico, haya sido formulada en un portador adecuado, puede colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para proporcionar tratamiento para la cataplexia. Además, también puede colocarse en el recipiente otro producto farmacéutico que comprenda por lo menos otro agente terapéutico y etiquetarse para el tratamiento de la enfermedad indicada. Dicho etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada producto farmacéutico.
A continuación se describen las realizaciones de acuerdo con la presente invención en ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Ensayo clínico con pacientes con narcolepsia
Se llevó a cabo un estudio de seguridad y eficacia de ADX-N05 en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en sujetos con narcolepsia. El estudio incluía un análisis exploratorio de la eficacia potencial de ADX-N05 en el subconjunto de sujetos con narcolepsia en este estudio que también tienen cataplexia. Se evaluó el rendimiento de ADX-N05 en las variables de eficacia primarias y secundarias en el subconjunto de sujetos con cataplexia. Además, también se evaluó el efecto de ADX-N05 sobre la reducción del número de eventos cataplécticos.
El estudio fue un estudio doble ciego, de dosis objetivo flexible, controlado con placebo, multicéntrico, aleatorizado y de grupos paralelos. Después de completar con éxito una Fase de selección y una Fase de referencia, los sujetos se asignan aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento y reciben ADX-N05 o placebo durante un período de tratamiento de 12 semanas (Grupo de tratamiento N° 1: Semanas 1 a 4: ADX-N05 150 mg/día; Semanas 5 a 12: ADX-N05300 mg/día; Grupo de tratamiento N° 2: Semanas 1 a 12: Placebo) como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Pro rama de tratamiento
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Antes de iniciar el período de tratamiento de 12 semanas, los sujetos completaron una Fase de selección de hasta 28 días, tiempo durante el cual se realizaron todas las evaluaciones de selección y se interrumpió cualquier tratamiento actual contra la narcolepsia, así como una Fase de referencia, incluyendo una estadía de una noche en el sitio de investigación, tiempo durante el cual se obtienen las evaluaciones de referencia de eficacia y seguridad. Durante la fase de tratamiento, los sujetos regresaron al sitio de investigación para completar las evaluaciones de eficacia y seguridad al final de las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 12; las visitas de la semana 4 y la semana 12 también incluían una estadía de una noche en el sitio de investigación. Los sujetos tomaron su dosis final del fármaco del estudio en la visita de la semana 12 antes de las evaluaciones de la visita de la semana 12. Los sujetos regresaron al final de la semana 13 para evaluaciones de seguimiento y, a menos que hubiese problemas de seguridad pendientes que requiriesen seguimiento, los sujetos se dieron de alta del estudio en esa visita.
Los criterios de valoración exploratorios del estudio son: (1) cambio desde el valor de referencia en el número mediano de ataques cataplécticos a la semana para el subconjunto de sujetos con cataplexia para ADX-N05 frente a placebo en la semana 4 y en la última evaluación; y (2) criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios para el subconjunto de sujetos con cataplexia. Los pacientes llevan un diario de cataplexia para realizar un seguimiento del número de episodios. Se calculó el cambio desde el valor de referencia en el número mediano de ataques cataplécticos a la semana para el subconjunto de sujetos con cataplexia para ADX-N05 frente a placebo en la semana 4 y en la última evaluación disponible para el subconjunto de sujetos con cataplexia en cada uno de los grupos de tratamiento. Se usó una prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar los dos grupos de tratamiento.
Un total de 32 sujetos en la población tenían un diagnóstico de cataplexia y se incluyeron en la Población con Cataplexia. Un sujeto (2002 en el grupo de placebo) no completó el diario de cataplexia de referencia y no se incluyó en el análisis del diario de cataplexia.
Los efectos de ADX-N05 sobre las variables de eficacia primarias y secundarias en la Población con Cataplexia se presentan en la Tabla 2 (prueba de mantenimiento de vigilia (MWT)), Tabla 3 (escala de somnolencia de Epworth (ESS)), Tabla 4 (impresión global clínica (CGI-C)), y Tabla 5 (impresión global del paciente (PGI-C)).
El subconjunto de sujetos con cataplejía mostró resultados similares a la población general para el cambio desde el valor de referencia en la latencia del sueño en la media de los primeros cuatro ensayos de la MWT, así como los cinco ensayos individuales de la MWT tanto en la semana 4 como en la semana 12/última evaluación. Además, una mayor proporción de sujetos en el grupo ADX-N05frente al grupo placebo experimentó una mejora en cada semana de estudio tanto en CGI-C como en PGI-C. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa en la semana 12/última evaluación tanto para CGI-C (94,1% de los sujetos con ADX-N05 frente al 53,3% de los sujetos con placebo; p=0,0133) y PGI-C (94,1% de sujetos con ADX-N05 frente al 53,3% de sujetos con placebo; pH 3,0133). Se observó consistentemente una mayor disminución en las puntuaciones totales de ESS medias en los sujetos tratados con ADX-N05 frente a los sujetos que recibieron placebo en cada semana de estudio. Esta diferencia fue estadísticamente significativa en la semana 1 y la semana 12/última evaluación (disminución de 6,8 frente a 2,4 puntos en la semana 1, p=0,0170; y disminución de 9,8 frente a 2,5 puntos en la semana 12/última evaluación, p=0,0010).
La Tabla 6 proporciona un resumen del número semanal de ataques cataplécticos notificados junto con el cambio calculado desde el valor de referencia y los valores p correspondientes durante los siguientes períodos de estudio: valor de referencia, semanas 1 a 4, semana 4 solamente, semanas 5 a 12, y semana 12/última evaluación únicamente. La Tabla 7 proporciona un resumen de estos datos para el subconjunto de sujetos que informaron haber experimentado 3 o más ataques cataplécticos semanales durante el período de referencia.
Cuando se incluyeron todos los sujetos con cataplexia (N=31), el tratamiento con ADX-N05 no dio como resultado una diferencia notable con respecto al placebo en el cambio medio desde el valor de referencia en eventos cataplécticos semanales (Tabla 6). Sin embargo, este estudio no reclutó específicamente a sujetos con cataplexia y, como resultado, la población con cataplexia estaba predominantemente levemente enferma (mediana de 4 eventos cataplécticos a la semana en el valor de referencia). Cuando se realizó el análisis post-hoc que incluía solo sujetos con 3 o más eventos cataplécticos a la semana en el valor de referencia, mostró una tendencia en la reducción de eventos cataplécticos que favorece al grupo de tratamiento con ADX-N05 (reducción mediana en eventos cataplécticos semanales de 7 para ADX-N05 frente a 1,5 para el placebo en la semana 12/última evaluación) (Tabla 7). Más de la mitad de los sujetos tratados con ADX-N05 (6/11; 55%) tuvieron una reducción de los episodios cataplécticos semanales de más del 50% en comparación con el 0% (0/6) del grupo de placebo.
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c 2o
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T l 4: Imr in líni l l: T l r mn - P l in n l xi
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- -
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continuación
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
x es un número entero de 0 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; o
R1 y R2 pueden unirse para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de grupos de hidrógeno, alquilo y arilo, en donde el heterociclo puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomos de oxígeno, en donde los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno;
para su uso en un método para tratar la cataplexia asociada con la narcolepsia en un sujeto con necesidad de ello, en donde el sujeto tiene 3 o más eventos cataplécticos a la semana cuando no se trata.
2. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde x = 0.
3. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son hidrógeno y x = 0.
4. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de Fórmula I es un enantiómero de Fórmula I libre del otro enantiómero o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula I.
5. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el enantiómero de Fórmula I es un enantiómero de Fórmula Ia:
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el enantiómero de Fórmula Ia es el enantiómero (R) o (D).
7. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el enantiómero de Fórmula libre del otro enantiómero es el compuesto de Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en la que predomina el compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto de Fórmula Ib está presente en una cantidad del 90% o más.
9. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto de Fórmula Ib está presente en una cantidad del 98% o más.
10. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto de Fórmula I se va a administrar a una dosis de 0,01 mg/kg a 150 mg/kg.
11. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto de Fórmula I se va a administrar a una dosis de 1 mg/día a 7000 mg/día.
12. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto de Fórmula I se va a administrar por vía oral.
13. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la administración en forma de una cápsula o comprimido, como en la forma de una cápsula a una dosis de 150 mg a 300 mg sin ningún excipiente.
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