CN101557804A - 氨基甲酸苯基烷基氨基酯组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的组合物，其稳定性提高，其中该组合物包含氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物。

Description

氨基甲酸苯基烷基氨基酯组合物

根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2006年10月13日提交的序列号为60/829,342的美国临时申请的权益。上述相关性美国临时申请的完整公开内容通过参考纳入本文用于所有目的。

发明领域

本发明涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯(phenylalkylamino carbamate)化合物的组合物，其稳定性提高。更具体而言，该组合物包含氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物与磷酸氢钙二水合物的混合物，所述磷酸氢钙二水合物使氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的稳定性得到改善。

背景技术

氨基甲酸苯基烷基氨基酯是带有脂族伯胺和氨基甲酸酯基团的芳族化合物，描述于美国专利5,705,640、5,756,817和6,140,532，这些文献均通过参考纳入本文。这些化合物可用作药物治疗CNS病症，例如疼痛、抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和帕金森氏病。它们是可溶的并可透过膜。然而，它们在pH高于5.0时容易降解，这限制了这些化合物及其组合物的货架寿命。因此，需要开发氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的稳固(robust)组合物，其中，该化合物的稳定性得到改善。本发明的一个目的是提供此类稳固组合物。

先前已公开了，与较小粒度的磷酸氢钙二水合物(DCPD)相比，当大粒度DCPD与阿司匹林配制为片剂时，降低阿司匹林降解为水杨酸和乙酸的倾向(Landin等，1994，Int.J.Pharm.107：247-249；Landin等，1995，Int.J.Pharm.123：143-144)。阿司匹林降解为水杨酸和乙酸的机制是水解(Leesen和Mattocks(1958)J.Am.Pharm.Sci.Ed.，67：329-333)。含有粉末DCPD材料的片剂比含有聚集的DCPD材料的片剂稳定性差的原因是较小粒度的DCPD失去更多水的倾向性更大(Landin等，1994，1995，见上文)。

美国专利6,462,022公开了在赖诺普利制剂/组合物中使用大粒径DCPD(描述为压缩或者压片前的比表面积小于1.5m²g^-1)以减少所形成的赖诺普利降解产物DKP(二酮哌嗪)的量，从而增加配制有较大粒径DCPD的片剂(尤其是赖诺普利剂量低的那些片剂)的货架寿命。

发明概述

本发明涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的组合物，该组合物包含所述化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物，其中磷酸氢钙二水合物减少组合物中氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的降解。

因此一个总方面中，本发明提供一种组合物，其包含有效量的一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

其中

R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基；选自F、Cl、Br或I的卤素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基；三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是选自1、2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；

或者，R₁和R₂可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个氧原子环成员。

一种实施方式中，本发明提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ia)的氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

另一种实施方式中，本发明组合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(Ia)的氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片剂。

另一种实施方式中，本发明提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

另一种实施方式中，本发明组合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片剂。

另一种实施方式中，式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物占优势(predominate)，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

另一种实施方式中，本发明提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ic)的氨基甲酸(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

另一种实施方式中，本发明组合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(Ic)的氨基甲酸(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片剂。

另一种实施方式中，式(Ic)的氨基甲酸(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

本发明还提供制备和使用本发明组合物的方法。

发明详述

本文引用的所有出版物均通过参考纳入本文。除非另有说明，本文使用的所有科技术语与本发明所涉及的技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。

本说明书中使用的以下缩写具有下列含义：术语“API”指活性药物成分；“CNS”指中枢神经系统；“HPLC”指高压液相色谱；“RH”指相对湿度。

必须注意，本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一种”和“该”等包括复数形式，除非上下文另有其他明确表示。因此，例如，对“一种氨基甲酸苯基烷基氨基酯”的提及指一种或多种氨基甲酸苯基烷基氨基酯，并包括本领域技术人员已知的氨基甲酸苯基烷基氨基酯的等同物等。

为了使描述更简明，本文给出的一些数量表达没有用术语“约”来修饰。应理解，不管是否明确地使用术语“约”，本文给出的每一数量均指所给出的实际数值，且它还指基于本领域的普通技术能够合理推测到的与该给定数值相近似的数值，包括由于实验和/或检测条件而产生的该给定数值的近似值。

本文所用术语“包含”、“含有”“具有”和“包括”取其开放的、非限制性的含义。

本文所用术语“组合物”意在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产品。此外，术语“组合物”可与术语“制剂”互换使用，这两个术语有意具有相似的含义，除以上定义以外，该两者还有意具有本领域技术人员理解的普通含义。

本文所用术语“磷酸氢钙二水合物”或“DCPD”是式CaHPO₄·2H₂O的化合物。磷酸氢钙二水合物的同义词和商标包括：Cafos；正磷酸氢钙二水合物；磷酸一氢钙二水合物；Calstar；Calipharm；正磷酸氢钙；Difos；DI-TAB；E341；(DCPD的商标)；磷酸钙盐(1∶1)二水合物；二代磷酸钙(secondarycalcium phosphate)；磷酸钙；和磷酸氢钙(DCP)。后面两种是药学领域中常用的通用术语。

DCPD指市售级DCPD，其通常用于湿法造粒或滚筒式压制的(roller-compacted)制剂中，或用于干法混合和直接压制的制剂中。粉碎级DCPD的pH通常为约6.5-约7。未粉碎级DCPD的平均pH通常为约5.4。

DCPD是一种白色、无嗅无味、不吸湿的化合物，其在室温下稳定。在某些温度和湿度条件下，DCPD在低于100℃下失去结晶水。另外，DCPD的表面pH根据水合程度、成粒(粉碎的vs未粉碎的)等而变化。

本发明中，考虑使用市售的未粉碎的DCPD，其中该未粉碎的DCPD的pH范围为约5.0-约5.8；或pH范围为约5.1-约5.7；或pH范围为约5.2-约5.6；或pH范围为约5.3-约5.5；或pH为约5.4。

本发明中，使用pH在上述一个或多个pH范围内的未粉碎的DCPD具有显著减少氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物降解的作用，从而提高了该化合物的稳定性。未粉碎的DCPD的这种作用取决于该化合物的结构和反应基团的存在。

DCPD可用于片剂和胶囊制剂中。DCPD还既可用作赋形剂又可用作营养补剂中的钙源。作为片剂的赋形剂，使用DCPD(尤其未粉碎的DCPD)是由于它的压实(compaction)特性和良好的流动特性(good-flowproperties)。

术语“片剂”指与赋形剂混合并压制成口服剂型的API。

“胶囊”是一种口服剂型，其为长圆形容器形状，含有任选与赋形剂混合的API。

“赋形剂”一般是非活性物质，用作API的载体。此外，赋形剂可用于辅助产品制造过程。赋形剂一般没有活性，然而，取决于API的物理和化学稳定性，某些赋形剂可降解API或者可用于稳定API。在组合物中，使用标准的制剂技术，可将API溶于一种或多种任选的赋形剂或与一种或多种任选的赋形剂混合。片剂中使用的赋形剂类型包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂以及矫味剂和着色剂。很多情况下，一种具体的赋形剂可用于发挥多于一种的功能，例如，粘合剂可用作填充剂。其他情况下，并非每一种赋形剂都与每一种API在物理和化学上相容。

此外，根据给药途径、药物味道或剂型，可用各种赋形剂来增强组合物的药学雅致性(elegance)。

“粘合剂”一般是用于将片剂中的各种成分保持在一起的非活性成分。可使用各种各样的粘合剂，包括但不限于树胶、蜡、木薯淀粉(木薯粉)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等。某些情况下，粘合剂可用作填充剂。

“填充剂”一般是非活性物质，用于填充片剂或胶囊的大小或形状使之制备可行，并方便消费者使用，即，使产品更大或更易于处理。填充剂的例子包括但不限于纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、DCPD、微晶纤维素(MCC)、HPMC、大豆油、红花油、ProSolv HD90(MCC和胶体二氧化硅的共加工混合物的商标名)等。某些情况下，粘合剂可用作填充剂；例如，粘合剂纤维素或HPMC可用作片剂或硬明胶胶囊中的填充剂。另一个实例中，大豆油或红花油用作软明胶胶囊中的填充剂。

“崩解剂”一般是加入片剂中的非活性成分，其容易吸水，以帮助片剂一旦溶胀后即分散。崩解剂遇湿膨胀，导致片剂在消化道中崩解，从而释放药物供吸收。崩解剂的例子包括但不限于淀粉羟乙酸钠(SSG)和交联聚维酮(cross-linked polyplasdone)(CLP或交联聚维酮(Crospovidone))。某些粘合剂(例如淀粉)也用作崩解剂。

“润滑剂”一般是非活性成分，加入制剂中以防止其他成分互相粘结在一起或粘结到设备上。润滑剂的例子包括但不限于普通矿物质、滑石、二氧化硅、硬脂酸(硬脂(stearin))、硬脂酸镁(MS)、十二烷基硫酸钠(SLS)、十八烷基富马酸钠(SSF)和胶体二氧化硅(CSD)等。

“粉末流动增强剂”或“助流剂”一般是非活性成分，其功能如其名称所示。用作粉末流动增强剂的润滑剂的例子是CSD和滑石。

当提及本发明化合物时，术语“形式”指以下可存在的形式但不限于此：盐、立体异构体、互变异构体、结晶、多晶形、无定形、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢物形式。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。

当提及本发明化合物时，术语“分离形式”指以基本纯的状态存在的以下列形式(但不限于此)：对映异构体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物等。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。

本发明化合物可以药学上可接受的盐或酯的形式存在。就用于药物而言，术语“药学上可接受的盐或酯”应指本发明所采用的化合物的无毒盐或酯，其通常通过游离酸与合适的有机或无机碱反应制得。此类盐的例子包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、thethiodide、戊酸盐等。

本发明包括各种异构体化合物及其混合物。术语“异构体”指具有相同的组成和分子量，但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。这种结构不同可能是构造的不同(几何异构体)，或使偏振光平面旋转的能力不同(旋光异构体)。

术语“旋光异构体”指构造相同，区别仅在于其基团的空间排列的异构体。旋光异构体使偏振光平面以不同的方向旋转。术语“旋光性”指旋光异构体使偏振光平面旋转的程度。

术语“外消旋体”或“外消旋混合物”指两种对映体的等摩尔混合物，其中各分离的对映体使偏振光平面以相反的方向旋转，从而使该混合物不具有旋光性。

术语“对映体”指具有不可叠合的镜像的异构体。术语“非对映体”指不是对映体的立体异构体。

术语“手性”指具有给定构型的分子，它不能与其镜像叠合。非手性分子则相反，它们能够与其镜像叠合。

手性分子的两种不同的镜像也称为左旋(左手，缩写为L)，或右旋(右手，缩写为D)，这取决于它们如何旋转偏振光。符号“R”和“S”代表立构(stereogenic)碳原子周围基团的原子构型，意在如文献所定义使用。

手性混合物的分离形式指基本不含一种镜像分子的那些形式。此类基本上纯的形式包括其中混合物中一种镜像的存在量为小于25％、小于10％、小于5％、小于2％或小于1％。

从外消旋混合物中分离的对映异构富集形式的例子包括右旋对映体，其中该混合物基本不含左旋异构体。此处，“基本不含”指左旋异构体可以占混合物的少于25％，少于10％、少于5％、少于2％或少于1％，所述范围根据下式计算：

类似地，从外消旋混合物中分离的对映异构富集形式的例子包括左旋对映体，其中该混合物基本不含右旋异构体。此处，“基本不含”指右旋异构体可以占混合物的少于25％，少于10％、少于5％、少于2％或少于1％，所述范围根据下式计算：

可通过异构体特异性合成或从异构体混合物中拆分将本发明化合物制备为单独的异构体。

此外，本发明化合物可具有至少一种晶体、多晶形或无定形形式。多种此类形式有意包括在本发明范围中。另外，一些化合物可以和水(即，水合物)或常规的有机溶剂(例如，有机酯如乙醇化物(ethanolate)等)形成溶剂合物。多种此类溶剂合物也有意包括在本发明的范围中。

术语“烷基”指具有1-8个线形或分支排列的碳原子的支链或直链饱和脂族烃基或连接基团。术语“烷基”还包括分别具有1-4个碳原子的“低级烷基”基团或连接基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。烷基基团可连接在核心分子上，可用价(available valences)允许时，其在任何原子上进一步被取代。

术语“烷氧基”指具有1-8个线形或分支排列的碳原子的烷基基团或连接基团，其中该烷基基团或连接基团通过氧连接原子连接，如在式-O-烷基中。术语“烷氧基”还包括分别具有1-4个碳原子的“低级烷氧基”基团或连接基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基团可连接在核心分子上，可用价允许时，其在任何碳原子上进一步被取代。

术语“硫代烷氧基”指烷氧基或低级烷氧基基团或连接基团，其中该基团或连接基团通过硫连接原子连接，如在式-S-烷基中。硫代烷氧基基团可连接在核心分子上，可用价允许时，其在任何碳原子上进一步被取代。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的环状烃环系统基团，其中所述环系统可具有3-12个碳原子环成员。术语“环烷基”还包括具有3-7个环成员、3-10个环成员、5-6个环成员、5-12个环成员、9-12个环成员等的环系统，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基、苊基、金刚烷基(adamantanyl)等。环烷基基团可连接在核心分子上，可用价允许时，其在任何原子上进一步被取代。

术语“芳基”指不饱和芳族烃环系统基团。芳基环系统包括苯基、萘基、甘菊环基(azulenyl)、蒽基等。本发明代表性化合物中芳基的例子包括苯基或萘基。芳基基团可连接在核心分子上，可用价允许时，其在任何原子上进一步被取代。

术语“芳烷基”指通过烷基连接基团连接的芳基环系统基团，如在式-烷基-芳基中。

术语“杂”在用作“环系统”的前缀时指环系统中至少一个碳原子成员被选自N、O、S、S(O)或SO₂的杂原子取代。杂环可具有被氮原子取代的1、2、3或4个碳原子成员。或者，杂环可具有1、2或3个氮原子成员和1个氧原子或硫原子成员。或者，杂环可具有1个氧原子或硫原子成员。或者，至多两个毗邻的环成员可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，另一个杂原子选自N、S或O。

术语“杂环”指饱和或部分不饱和的“杂”环系统基团。杂环系统包括氮杂环丁基(azetidinyl)、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基(dioxolanyl)、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基(tetrazolidinyl)、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚基(azepanyl)、六氢-1，4-二氮杂

基、六氢-1，4-氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、二氢吲哚基(也称为2，3-二氢-吲哚基)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基(dioxinyl)、2，3-二氢-苯并呋喃、1，2-二氢-二氮杂萘基等。杂环基团可连接在核心分子上，可用价允许时，其在任何原子上进一步被取代。

“片剂包衣”保护片剂成分或片剂完整性，使其不被空气中的湿气损坏，很多情况下，片剂包衣使药片更容易吞咽。一些包衣用于提供颜色或抛光润饰(smooth finish)，或有助于在药片上印制标记(虽然用专门的冲压机很容易将字符和符号压印到药片上)。

一种实施方式中，使用纤维素薄膜包衣，其不含糖和可能引起过敏反应的物质。另一种实施方式中，使用其他的包衣材料，例如玉米蛋白(玉米醇溶蛋白)或树的提取物(药物釉)。

一些片剂具有称为肠溶衣的特殊包衣，其耐胃酸并在肠中的高pH下溶解。这种包衣的目的是防止片剂在胃中溶解(在胃中胃酸可降解活性成分或穿过胃所用的时间可影响活性成分的效力)，有利于在小肠中溶解(在小肠中有效成分更好地被吸收)。

“释放包衣”控制药物释放速度，或具体控制药物何时在消化道中释放。包衣也用于产品的识别和区分。

本文所用的“环境条件”指在本发明组合物周围紧邻区域测得的条件。该术语可用于任何度量单位，例如温度、压力、湿度、光强度等等。例如，环境条件可用于指给定温度和相对湿度(例如25℃和20％RH)的组合。

在一定的升高的温度和相对湿度条件下，例如，25℃和40％RH、25℃和60％RH、25℃和80％RH、45℃和20％RH、45℃和40％RH、45℃和60％RH、45℃和80％RH或40℃和75％RH等，暴露的化合物或组合物可被降解。

本发明中，已发现未粉碎的(unmilled)DCPD提供抗式(I)化合物降解的保护，随着pH的增加，式(I)化合物更容易发生水解和重排(如方案A、B和C所示)。

方案A

对于化合物A1(1-氨基甲酰基氧基甲基-2-苯基-乙基氯化铵盐)，较高的制剂pH使平衡移动，生成式(Ia)的产物(氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯)。如图所示，不稳定的游离胺发生亲电子环化。

式(Ia)的化合物还与中间体化合物A2存在平衡，中间体化合物A2同样地与中间体降解产物化合物A3(2-氨基-4-苄基-噁唑烷-2-醇)存在平衡。

化合物A3进一步与中间体化合物A4存在平衡。去除氨导致平衡移动，产生第一主要降解产物4-苄基-噁唑烷基-2-酮(化合物A5)。

在潮湿环境中，得自水分子的自由羟基离子的存在使化合物A5的平衡朝中间体化合物A6移动。同样得自水分子的自由氢离子的存在使化合物A6的平衡发生移动，导致环打开，产生游离的(1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸(化合物A7)。

随着降解的继续进行，自由氢离子进一步使化合物A7的平衡向中间体(1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸(化合物A8)移动。去除二氧化碳使平衡几乎不可逆地移动，产生第二主要降解产物2-氨基-3-苯基-丙-1-醇(化合物A9)。

方案B

自由羟基离子的存在以及氨的去除使化合物A7的平衡继续移动，提供一种次要降解产物(1-羟甲基-2-苯基-乙基)-脲(化合物B1)。

方案C

化合物A3还与中间体化合物C1存在平衡。碱性pH的增加使平衡发生移动，以提供一种次要降解产物，即化合物B1。

应理解，可能会提高含有未粉碎的DCPD的组合物中的式(I)化合物的货架寿命。因此，本发明一个总的方面提供包含有效量的未粉碎的磷酸氢钙二水合物和式(I)化合物的组合物。

本文所用的“有效量的磷酸氢钙二水合物”指加入到组合物中的DCPD的量，该量使得式(I)化合物在组合物中稳定。例如，“有效量的磷酸氢钙二水合物”可以是减少组合物中式(I)化合物的物理或化学降解的加入到组合物中的DCPD的量。容易理解，DCPD的有效量可以随着具体的式(I)化合物、化合物的剂量范围和组合物中其他赋形剂的存在等而变化。本领域已知测定“有效量的DCPD”的方法。例如，本领域技术人员可通过以下实验测定有效量的DCPD：制备含有式(I)化合物、DCPD和其他赋形剂的混合物，使混合物在升高的温度和相对湿度下存贮以加速降解，测定化合物的降解量。

为获得本发明的益处，“有效量的DCPD”是组合物的约4％(w/w)。此外，有意包括在本发明范围中的实施方式包括：“有效量的DCPD”约为组合物的4％(w/w)、6％(w/w)、8％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、14％(w/w)、16％(w/w)、18％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、24％(w/w)、26％(w/w)、28％(w/w)、30％(w/w)、32％(w/w)、34％(w/w)、36％(w/w)、38％(w/w)、40％(w/w)、42％(w/w)、44％(w/w)、46％(w/w)、48％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)等。

本发明的实施方式包括有效量的DCPD，其范围为约4％(w/w)-约40％(w/w)、约4％(w/w)-约35％(w/w)、约4％(w/w)-约30％(w/w)、约4％(w/w)-约25％(w/w)、约4％(w/w)-约20％(w/w)、约4％(w/w)-约10％(w/w)或约4％。

本文使用的术语“稳定的”指化合物或组合物在环境条件下存贮6个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年时段，基本上保持同样的物理和化学形式的趋势。

本发明实施方式包括环境条件下存贮以下时段时保持稳定的组合物：约6个月-约5年；或约1-约5年；或约2-约5年；或约3-约5年；或约4-约5年；或约5年。

另一种实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物和有效量DCPD的片剂。本发明不受压片方法的限制。本发明的片剂可通过湿法造粒方法形成或通过干法混合、直接压片方法形成。

另一种实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物和有效量的市售未粉碎DCPD的片剂，该片剂通过干法造粒和直接压片法制备。

本发明组合物可任选进一步包含另外的稀释剂或赋形剂以及其他治疗剂。

本发明的实施方式包括组合物，其进一步包含选自MCC、HPMC、甘露醇、SSG、CLP、SLS、SSF或CSD的另外的赋形剂。

例如，本发明组合物可包含作为API的式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物、作为粘合剂或填充剂的MCC或HPMC、作为填充剂的DCPD、以及作为崩解剂的SSG或CLP。片剂还可任选包含用作润湿剂或粉末流动增强剂的滑石、SLS、SSF或CSD中的一种或多种。

本发明的另一种实施方式包括组合物，其包含选自HPMC或CLP的赋形剂中的一种或多种。

另一种实施方式中，本发明组合物包含其他治疗剂。在治疗CNS病症中尤其对此类组合物感兴趣。因此，本发明的实施方式包括组合物，其包含有效量的磷酸氢钙二水合物、式(I)化合物和选自以下的治疗剂：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI’s)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI’s)、成人型(older)三环类抗抑郁药(TCAs)、单胺氧化酶抑制剂(MAO-抑制剂)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、叔胺三环类和仲胺三环类抗抑郁药。

本发明的实施方式还包括组合物，其包含有效量的磷酸氢钙二水合物、式(I)化合物和选自以下的治疗剂：氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普仑(milnacipran)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、5-MCA-NAT、碳酸锂、异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺、司来吉兰(selegiline)、吗氯贝胺(moclobemide)、阿片样物质受体拮抗剂、选择性神经激肽拮抗剂、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、速激肽拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙米嗪(imipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、曲米帕明(trimipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)和普罗替林(protriptyline)以及它们的药学上可接受的盐。

本发明还提供制备本发明组合物的方法，其包括将有效量的一种或多种赋形剂与式(I)化合物混合的步骤，其中至少一种赋形剂是DCPD。所述组合物可方便地以单位剂型存在，并通过药学领域任何已知方法来制备。

为了制备本发明的药物组合物，按照常规的药物混合技术将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与有效量的DCPD及药学上可接受的载体密切混合。载体通常是必需的惰性药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。制备口服剂型的组合物时，可使用提供稳定剂型的任何常用药物载体。例如，对于固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

式(I)化合物的任何固体形式可用于本发明，其包括但不限于盐、立体异构体(例如对映体或外消旋混合物)、互变异构体、结晶、多晶形、无定形、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢物形式。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。

市售级未粉碎的DCPD通常用于直接压片/压实或干法造粒技术，可用于本发明中。

可通过本领域技术人员已知的方法合成式(I)化合物，例如美国专利5,705,640、5,756,817、5,955,499和6,140,532中所述方法，这些专利的全部内容均通过参考纳入本文。

可通过在合适的溶剂中用酸处理式(I)化合物或通过本领域技术人员熟知的手段制备式(I)化合物的盐和酯。

本发明还提供本发明组合物的用途，例如，在治疗CNS病症中的用途。术语“CNS病症”指选自诸如疼痛、抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和帕金森氏病之类的CNS病症的病症。

本发明还提供有效量的DCPD和式(I)化合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。

本发明还提供对有需要的对象治疗CNS病症的方法，包括给予所述对象治疗有效量或预防有效量的组合物，所述组合物包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(I)化合物。该方法还包括给予所述对象预防有效量的组合物，所述组合物包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(I)化合物。

术语“对象”和“患者”在本文可互换使用，在文中用来指动物，优选是哺乳动物，最优选是人，其作为治疗、观察或试验的目的物。术语哺乳动物包括人患者和非人灵长类，以及实验动物如兔、大鼠、小鼠和其他的类似动物。

因此，本文使用的术语“需要治疗的对象”指当前已经发生、或可能发生CNS病症的对象或患者，包括可用治疗剂治疗的任何情绪障碍、或其中患者的当前临床状况或预后可从单独给予一种或多种式(I)化合物或与其他治疗干预(包括但不限于其他治疗剂)联合给药中受益的其他任何病症。

本文所用的术语“治疗有效量”指一种或多种本发明化合物在需要此类治疗的对象或患者中足够产生如上所定义的治疗效果的量。

术语″预防有效量″意在表示将防止生物学或医学事件的发生或减少其发生风险的药物量，所述生物学或医学事件是研究者、兽医、医生或其他临床人员试图在受研究的组织或系统、动物或人中防止发生的事件。

本领域已知测定本发明药物组合物的治疗和预防有效剂量的方法。例如，当用作治疗CNS病症的附加剂(adjunct)时，对于一般成年人而言，所述化合物的日使用剂量可以在约0.1mg-400mg范围内，给药方案通常是每天1-2次。然而，有效剂量可随着使用的具体化合物、给药模式、制剂的效力(strength)和疾病状况的进展而变化。此外，与受治疗的具体患者有关的因素(包括患者年龄、体重、饮食、给药时间和治疗反应)将导致需要调整剂量。

由于它们易于给药，片剂和胶囊代表了用于本发明组合物的最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准技术使片剂具有糖包衣或肠溶衣。可对片剂或胶囊进行包衣或者其它形式的复合(compound)以使剂型具有作用延长作用时间的优点。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分(dosage component)，后者是前者上的包封形式。可用肠溶层将两种组分分隔，肠溶层用于抵抗在胃中的崩解，允许内部组分通过消化道进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用作此类肠溶层或肠溶包衣，此类材料包括多种具有诸如以下的物质的聚合物酸：虫胶(shellac)、鲸蜡醇和醋酸纤维素。

本发明组合物可在单位剂型中使用，例如片剂、胶囊、散剂或颗粒剂。

本文的药物组合物的每剂量单位(例如片剂、胶囊或散剂)中将含有递送如上所述的治疗或预防有效剂量所需的一定量的活性成分。例如，每单位剂量的本发明药物组合物可包含治疗或预防有效剂量，所述有效剂量的范围在约25-约400mg活性成分、或约50-约200mg活性成分。

本发明某些实施方式中，本发明组合物可作为组合产品单独给药或与一种或多种其他化合物或治疗剂(例如其他抗抑郁药)共同给药。这些实施方式中，本发明提供治疗或预防患者中CNS病症的方法。该方法包括以下步骤：给予需要治疗的患者治疗或预防有效量的本文公开的式(I)化合物之一和有效量的一种或多种其他化合物或治疗剂的组合，所述其他化合物或治疗剂能够增强或协同增强本发明化合物的治疗效果。

化合物、治疗剂或已知药物与本发明组合物“同时给药(concomitantadiministration)”或“联合给药”指一种或多种其他治疗剂以及本发明的一种或多种组合物在使得其他治疗剂和式(I)化合物均具有治疗效果的时间给药。一些情况下，这种治疗效果将是协同的。这种共同给药可包括相对于本发明化合物的给药而言，同时(即，在同一时间)、之前或之后给予所述治疗剂。本领域普通技术人员不难确定具体治疗剂和本发明化合物的合适的给药时间、顺序和剂量。

此外，一些实施方式中，本发明组合物可单独使用、或与上述一种或多种其他治疗剂或它们的盐或酯联合使用，用于制备旨在为有需要的患者或对象提供辅助(adjuvant)治疗的药物。

通过参考以下实施例将能够更好地理解本发明。本领域技术人员将容易理解，这些实施例仅用于阐释本发明，下文所附的权利要求书将更加充分地描述本发明。

实施例1

赋形剂的相容性研究

确定API和不同赋形剂之间可能的不相容性是开发固体口服剂型的重要方面。为了开发一种稳固组合物，设计并进行了赋形剂相容性研究。

赋形剂相容性研究的一般设计涉及这样的实验：其中测试针对具体API所选择的赋形剂的所有可能组合的系统性选择。根据下式，各组合混合物包含所选的赋形剂但缺省一种赋形剂直到对所选赋形剂的所有组合完成测试：

$\underset{j=1}{\overset{k}{\mathrm{\Σ}}}\underset{\underset{i\≠j}{i=1}}{\overset{k}{\mathrm{\Π}}}{l}_i$

其中k定义赋形剂类型的数目，各赋形剂类型具有水平l_j，其中水平j是系列：1、2、...、k。本试验中，总数(sum)k是4，其中赋形剂的选择对应于填充剂、崩解剂、润滑剂和流动增强剂。

片剂制剂通常由API和赋形剂组成，所述赋形剂例如粘合剂、填充剂、崩解剂和粉末流动增强剂或润滑剂。对于本试验，将4种填充剂(DCPD、MCC、甘露醇和乳糖)、两种崩解剂(CLP和SSG)、两种润滑剂(硬脂酸镁和SSF)以及粉末流动增强剂(CSD)和式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物混合。应理解，容易将此处所用的试验方法应用于包含不同API和不同赋形剂的组合物。

基于填充剂的可流动性以及可压实性来选择填充剂：两种是水溶性的(乳糖和甘露醇)，两种是水不溶性的(MCC和DCPD)。一般而言，基于成本、可流动性和纯度，乳糖是理想的填充剂。本试验中，选择乳糖作为阳性对照，由于乳糖是一种还原性糖，而式(Ib)的化合物具有不稳定的氨基基团，因此乳糖在物理或化学方面与式(Ib)的化合物不相容。乳糖的醛反应性互变异构体非常可能与式(Ib)化合物的氨基基团发生反应，导致该化合物和其组合物的物理和化学降解。

测试的所有赋形剂均得自商业来源：DCPD(JRS Pharma，Patterson，NY)；乳糖(Foremost，Rothschild，WI)；甘露醇(SPI Polyols，Newark，DE)；MCC(FMC Bioploymer，Philadelphia，PA)；CLP(ISP Technologies，KalvertCity，KY)；淀粉羟乙酸钠(JRS Pharma，Patterson，NY)；硬脂酸镁(Mallinckrodt，St.Louis，MO)；十八烷基富马酸钠(JRS Pharma，Patterson，NY)；胶体二氧化硅(Cabot，Tuscola，IL)；Prosolv HD90(JRS Pharma，Patterson，NY)和滑石(Whittaker，Clark and Daniels，S.Plainfield，NJ)。

赋形剂相容性研究由36个组合混合物(composition blend)组成。API本身用作对照(混合物No.37)。称取API和赋形剂，使它们的比例和在片剂剂型中出现的比例相同，如果需要的话，使用#20网筛过筛(delumped)。按下列顺序依次将各成分加入研钵中：API、填充剂、崩解剂、润滑剂和粉末流动增强剂。将混合的样品填充到1盎司的琥珀色玻璃瓶中。含有混合物的所有瓶子都保持打开，分别覆盖一层薄纸巾，以保持瓶内的湿度平衡。

将74个瓶子置于60℃和75％RH下，210个瓶子置于40℃和75％RH下，74个瓶子置于25℃和60％RH下，37个瓶子置于4℃下。在预定的时间点，将样品从特定的小室中取出，使其在室温下平衡2小时，并分析。60℃和75％RH下的样品在15天和30天取出，40℃和75％RH下的样品在1、2、3和6个月时取出，供分析物理外观、杂质、降解物(degradants)、对映体纯度和重量丧失/增加。25℃和75％RH下的样品放置不动，不对其进行测试。4℃的样品用作外观测试的对照。

对于物理外观分析，从瓶中取出一小份混合物，置于8X5的栅格上。同时比较所有的37个混合物。

对于HPLC分析，从瓶中取出一小份混合物(约200mg，其含有50mg式(Ib)的化合物)，准确称重并置于200mL容量瓶中。向各烧瓶中加入125mL样品溶剂(80∶20v/v 0.1％o-磷酸∶甲醇)，将烧瓶剧烈摇晃30分钟。摇晃后，加入另外量的样品溶剂使溶液达到标记处。塞好烧瓶，颠倒20次以保证混合物完全混合。用注射器从烧瓶中取出5mL等分试样。从烧瓶中取出溶液后，将0.45微米的滤膜置于注射器尖上。弃去通过注射器尖的头3mL液体后，在玻璃HPLC小瓶中收集1ml液体。立即关闭各小瓶，并通过HPLC分析所有的样品。

HPLC的设置包括：Waters Xterra MS C₁₈柱，柱尺寸为4.6x 100mm，3.5μm粒径；柱温度：35℃；流速：1.0mL/min；检测：UV 215nm；运行时间：45min；注射体积：10μL；流动相：制备和组成(Preparation andcomposition)：流动相A：0.1％H₃P0₄；流动相B：乙腈；保留时间：约4-7分钟。

通过一系列非独立性ANOVA对研究结果进行统计学分析，各ANOVA对应于运行的亚组(a subset of runs)，每个亚组表征为去除1个赋形剂类型。例如，如果水平li是k，则有k个赋形剂类型。本试验情况下，有4种赋形剂类型，进行了4次ANOVA。由残留误差估测误差项(error term)。用图解方法对结果进行科学解释。

由物理外观分析观察到，如40℃和75％RH存贮3个月时未发生变色现象(看起来是白色)所示(分别是表1B和1C)，含有DCPD和甘露醇(没有任何填充剂)的混合物的降解程度减小。

使用MCC作为填充剂的混合物呈现轻微变色(浅褐色，表1A)

取决于其他赋形剂成分，含有乳糖作为填充剂的混合物呈现浅褐色至深褐色(表1D)。

各表中使用下列代码：

SSF    十八烷基富马酸钠

MS     硬脂酸镁

CLP    交联聚维酮(交联聚维酮(crospovidone))

SSG    淀粉羟乙酸钠

CSD    胶体二氧化硅

W      白色

VLB    非常浅的褐色

LB     浅褐色

B      褐色

DB     深褐色

ND     未检测

LOD    检测限

API    氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯

A5     4-苄基-噁唑烷(oxazolidin)-2-酮(降解产物化合物A5)

A9     2-氨基-3-苯基-丙-1-醇(降解产物化合物A9)

App    外观

所有的混合物在40℃和75％RH下存贮3个月，在研究开始(最初)时和1个月、3个月的时间点进行分析。

表1A

含有MCC的混合物

表1B

含有DCPD的混合物

表1C

含甘露醇的混合物

表1D

含乳糖的混合物

用HPLC分析混合物的化学降解时，发现含DCPD的混合物(表1B)比含MCC(表1A)、甘露醇(表1C)或乳糖(表1D)的混合物在化学上更稳定。

通过HPLC发现，式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的两种降解产物是：4-苄基-噁唑烷-2-酮化合物A5和2-氨基-3-苯基-丙-1-醇化合物A9。

两种填充剂在3个月时显示出明显的颜色变化。通过所检测效力的相应丧失来反应这种颜色变化。

当乳糖作为填充剂时，不同润滑剂或崩解剂具有可观察到的显著效果。使用最小二乘法(Least Squares Means)分析来估测3个月中效力的丧失，结果表明，乳糖填充剂和崩解剂淀粉羟乙酸钠(SSG)的组合是明显稳定性最小的制剂，经3个月丧失了9.5％的效力。在所有制剂中，填充剂和崩解剂的这种组合也产生了最大的颜色变化，变为深褐色。

用崩解剂交联聚维酮(CLP或交联聚维酮)替代SSG时，稳定性得到了改善。对那些制剂，效力的丧失减少到1.7％，但是颜色仍然变为褐色。

填充剂微晶纤维素(MCC)和崩解剂SSG或CLP的组合在3个月时颜色也变为浅褐色。用MCC作为填充剂时，3个月时化学效力丧失1％-4％。

使用填充剂DCPD和甘露醇在3个月时没有显示颜色变化。这两种填充剂和CLP的组合经3个月的平均效力丧失小于1％，相比较而言，使用SSG时效力丧失约为2～4％。与DCPD比较(当与两种崩解剂之一组合时效力丧失最小)，甘露醇提供的保护较小。DCPD和崩解剂CLP的组合效力丧失最小。

实施例2

片剂制剂研究

基于实施例1所述的赋形剂相容性研究结果，确定甘露醇和DCPD是与测试的其他赋形剂相容的填充剂。为了进一步比较DCPD和甘露醇，利用与片剂的商业制造中所用策略类似的策略制备四种片剂制剂。

用直接压缩法制备制剂119、120和121。向这些混合物中加入HPMC作为干粘合剂，使用粗制的MCC。在流化床造粒过程中加入滑石作为助流剂。Prosolv HD90用作填充剂。

制剂120含有DCPD作为填充剂。其他三种制剂(制剂编号119、121和131)含有甘露醇作为填充剂。

将制剂131制备成湿法造粒混合物。造粒后加入崩解剂。

在封闭和打开的瓶子中，于40℃、75％RH下保持样品40天。在各时间点肉眼观察外观，结果示于表2中。对于各外观观测的结果，第一个字母代表封闭的瓶子，第二个字母代表打开的瓶子。

表2

片剂制剂和外观观测

从物理外观和HPLC分析中观察到，在1个月的时间点，制剂120显示出较少的物理和化学降解，看上去比其他制剂变色少。

应理解，本发明的上述说明书及其各种实施例强调了某些方面。但是没有详细阐释或讨论的很多其他等同方式可落在本发明精神和范围内或落在所附权利要求书的范围内，并有意包括在本发明中

Claims (58)

1.氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的组合物，其包含所述化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物，其中磷酸氢钙二水合物减少组合物中氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的降解。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其形式：

其中

R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基；选自F、Cl、Br或I的卤素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基；三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是选自1、2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；

或者，R₁和R₂可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个氧原子环成员。

3.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯。

4.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是氨基甲酸(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酯。

5.如权利要求4所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

6.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是氨基甲酸(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酯。

7.如权利要求6所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物是未粉碎的。

9.如权利要求8所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的pH范围为约5.0-约5.8；或pH范围为约5.1-约5.7；或pH范围为约5.2-约5.6；或pH范围为约5.3-约5.5；或pH范围为约5.4。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约40％(w/w)。

11.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约35％(w/w)。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约30％(w/w)。

13.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约25％(w/w)。

14.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约20％(w/w)。

15.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约10％(w/w)。

16.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量是约4％(w/w)。

17.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在环境条件下存贮时，在以下时段保持稳定：约6个月-约5年；或约1-约5年；或约2-约5年；或约3-约5年；或约4-约5年；或约5年。

18.如权利要求1所述的组合物，其中所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅。

19.如权利要求18所述的组合物，其中所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠或交联聚维酮。

20.如权利要求1所述的组合物，其中所述赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或交联聚维酮。

21.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是片剂。

22.如权利要求21所述的组合物，其中所述所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅。

23.如权利要求21所述的组合物，其中所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠或交联聚维酮。

24.如权利要求21所述的组合物，其中所述赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或交联聚维酮。

25.如权利要求21所述的组合物，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。

26.如权利要求21所述的组合物，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。

27.如权利要求26所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

28.如权利要求1所述的组合物，还包含一种或多种治疗剂。

29.如权利要求28所述的组合物，其中所述治疗剂选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶的可逆抑制剂、叔胺三环类和仲胺三环类抗抑郁药。

30.如权利要求28所述的组合物，其中所述治疗剂选自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、5-MCA-NAT、碳酸锂、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、吗氯贝胺、阿片样物质受体拮抗剂、选择性神经激肽拮抗剂、促皮质素释放因子拮抗剂、速激肽拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、文拉法辛、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林以及它们的药学上可接受的盐。

31.制备组合物的方法，包括将有效量的一种或多种赋形剂与式(I)化合物或其形式混合的步骤，其中所述至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

其中

R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基；选自F、Cl、Br或I的卤素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基；三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是选自1、2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；

或者，R₁和R₂可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个氧原子环成员。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。

33.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

35.对有需要的对象治疗CNS病症的方法，包括给予所述对象治疗有效量或预防有效量的组合物的步骤，所述组合物包含有效量的一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

其中

R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基；选自F、Cl、Br或I的卤素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基；三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是选自1、2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；

或者，R₁和R₂可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个氧原子环成员。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。

37.如权利要求35所述的方法，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

39.如权利要求35所述的方法，其中所述CNS病症选自疼痛、抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和帕金森氏病。

40.由制备方法获得的组合物，所述制备方法包括将有效量的一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式混合的步骤，其中所述至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物：

其中

R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基；选自F、Cl、Br或I的卤素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基；三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是选自1、2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；

或者，R₁和R₂可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个氧原子环成员。

41.如权利要求40所述的组合物，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。

42.如权利要求40所述的组合物，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。

43.如权利要求42所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

44.片剂，其包含有效量的磷酸氢钙二水合物、一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式，所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅：

其中

R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基；选自F、Cl、Br或I的卤素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基；三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；

x是选自1、2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；

R₁和R₂可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；

或者，R₁和R₂可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个氧原子环成员。

45.如权利要求44所述的片剂，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。

46.如权利要求44所述的片剂，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。

47.如权利要求46所述的片剂，其中所述化合物占优势，范围为约75％以上；或范围为约90％以上；或范围为约95％以上；或范围为约98％以上；或范围为约99％以上。

48.如权利要求44所述的片剂，其中所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠或交联聚维酮。

49.如权利要求44所述的片剂，其中所述赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或交联聚维酮。

50.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约40％(w/w)。

51.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约35％(w/w)。

52.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约30％(w/w)。

53.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约25％(w/w)。

54.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约20％(w/w)。

55.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4％(w/w)至约10％(w/w)。

56.如权利要求44所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量是约4％(w/w)。

57.权利要求1所述的组合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。

58.如权利要求57所述的用途，其中所述CNS病症选自：惊厥、癫痫、中风或肌肉痉挛；用于治疗中枢神经系统疾病，特别作为抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护剂和中枢作用性肌肉松弛剂；用于治疗和预防神经病性疼痛、丛集性头痛和偏头痛、双极疾病、慢性和急性神经变性疾病、精神病、运动障碍、成瘾疾病、冲动控制疾病、焦虑症、抗癫痫发生以及用于治疗疼痛。