CN107397730A - 含有7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮或其盐的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮或其盐的活性成分的片剂，所述片剂具有优异的崩解性、良好的储存稳定性以及高的光稳定性；具体地，本发明提供了一种片剂，所述片剂通过含有羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛和着色剂等涂覆素片来获得，其中所述素片含有作为活性成分的7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮或其盐，并且还含有：乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素或其它赋形剂；低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、或其它崩解剂；羟丙基纤维素或其它粘合剂；和硬脂酸盐或其它润滑剂。

Description

含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹 啉-2-酮或其盐的片剂
本申请为申请日为2012年10月12日，申请号为2012800505861，发明名称为“含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的片剂”的发明专利申请(国际申请号：PCT/JP2012/076415)的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种含有作为活性成分的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的片剂。
背景技术
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(以下简称为化合物(I))或其盐已知是作为多巴胺D2受体部分激动剂、5-羟色胺5-HT2A受体拮抗剂、和α1肾上腺素受体拮抗剂、以及5-羟色胺吸收抑制剂(或5-羟色胺再吸收抑制剂)(专利文献1)，并且已知在治疗中枢神经系统疾病(特别是精神分裂症)中拥有广泛的治疗用途。
引用列表：
专利文献1：日本未经审查的专利公开第2006-316052号。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种包含作为活性成分的化合物(I)或其盐的片剂，并且所述片剂具有优异的崩解性、储存稳定性及高的光稳定性。
技术方案
本发明的发明人经过深入研究实现了上述目的，并发现一种片剂，其含有作为活性成分的化合物(I)或其盐，并进一步含有乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素等赋形剂；低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等崩解剂；和羟丙基纤维素等粘合剂，所述片剂显示优异的崩解性和储存稳定性。本发明的发明人进一步发现通过应用含有着色剂的包衣层可以获得较高的光稳定性。本发明正是基于上述发现经进一步研究而完成的，并提供如下项目。
项目1：一种片剂，含有作为活性成分的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。
项目2：如项目1所述的片剂，进一步包含：
赋形剂(a)、粘合剂(b)、崩解剂(c)和润滑剂(d)，
其中，所述赋形剂(a)为选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种；
所述粘合剂(b)为纤维素衍生物；
所述崩解剂(c)为选自纤维素衍生物和淀粉衍生物中的至少一种；以及所述润滑剂(d)为硬脂酸盐。
项目3：如项目2所述的片剂，
其中，所述赋形剂(a)为选自乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素中的至少一种；
所述粘合剂(b)是羟丙基纤维素；
所述崩解剂(c)为选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种；以及
所述润滑剂(d)为硬脂酸镁。
项目4：如项目2或3所述的片剂，其中所述片剂为未包衣的片剂，相对于所述未包衣的片剂的重量，所述未包衣的片剂包含：
0.05至25重量％的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐；
10至98.5重量％的赋形剂(a)；
0.1至20重量％的粘合剂(b)；
1至25重量％的崩解剂(c)；和
0.1至10重量％的润滑剂(d)。
项目5：如项目2至4中任意一项所述的片剂，相对于1重量份的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐，所述片剂包含：
1至2000重量份的赋形剂(a)；
0.01至100重量份的粘合剂(b)；
0.1-500重量份的崩解剂(c)；和
0.01至50重量份的润滑剂(d)。
项目6：如项目1至5中任意一项所述的片剂，所述片剂在其表面上进一步包含包衣层。
项目7：如项目6所述的片剂，所述片剂在包衣层内进一步包含着色剂(e)，
其中，所述着色剂(e)含有铁氧化物，以及
相对于所述包衣层的重量，所述片剂含有0.1～50重量％的着色剂(e)。
项目8：如项目1至7中任意一项所述的片剂，其是通过将经湿法造粒得到的颗粒状物质形成片剂而获得的。
项目9：如项目1至8中任意一项所述的片剂，其中，所述片剂不含有聚维酮或交联聚维酮。
项目10：一种用于制备片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐、赋形剂(a)、粘合剂(b)和崩解剂(c)的混合物造粒，并且进一步将润滑剂(d)混入其中；和
(2)将获得的混合物制成片剂，
其中所述赋形剂(a)为选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种；
所述粘合剂(b)为纤维素衍生物；
所述崩解剂(c)为选自纤维素衍生物和淀粉衍生物中的至少一种；且
所述润滑剂(d)为硬脂酸盐。
项目11：如项目10中所述的制备片剂的方法，其进一步包括步骤：
(3)将包衣剂、着色剂(e)和液体介质混合得到混合物，并使用所述混合物涂覆所述片剂的表面。
有益效果
本发明的片剂显示出优异的崩解性、储存稳定性和高的光稳定性。因此其可以有效地用于医疗领域中。
附图说明
图1为表示实施例1-1至1-3以及实施例2-1至2-3得到的片剂的溶出试验结果的曲线图。
具体实施方式
本发明的片剂包含作为活性成分的化合物(I)或其盐。
这里，本发明的片剂可以是不具有包衣层的未包衣的片剂，或在其表面上具有包衣层的包衣片剂。而且本发明的片剂可以用作口腔崩解片。
化合物(I)或其盐可以由已知方法制备，例如，在日本未经审查的专利公开第2006-316052号中公开的方法，或其类似的方法。
只要化合物(I)的盐是药学上可接受的，该盐没有特别限制。其优选的例子包括：金属盐，如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)，无机碱的盐(如铵盐)，碱金属碳酸盐(如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)以及碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)；有机碱的盐，例如三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺和N-乙基二异丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑，甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(如N-甲基吗啉)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；有机酸的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和谷氨酸盐等。
如上所述的这些化合物(I)或其盐可以单独使用，或者以两种或更多种组合使用。
相对于片剂的重量(当片剂为包衣片剂时，则为应用包衣前的未包衣的片剂的重量)，所述化合物(I)或其盐的含量优选为约0.05至25重量％，且更优选为约0.1至或15重量％。
本发明的片剂中优选含有添加剂，例如赋形剂(a)、粘合剂(b)、崩解剂(c)和润滑剂(d)。
所述赋形剂(a)的例子包括：例如，糖，如果糖、绵白糖、蔗糖、蔗糖粉末、乳糖、氢化麦芽糖淀粉糖浆粉末和麦芽糖；糖醇，如D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇；淀粉，如小麦淀粉、玉米淀粉和马铃薯淀粉；淀粉衍生物，如糊精、β-环糊精；纤维素或其衍生物，如微晶纤维素、粉末状纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钠(carmellose sodium)和微晶纤维素/羧甲基纤维素钠；硅酸或其盐，如轻质无水硅酸、水合二氧化硅、二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁和硅铝酸镁(megnesium aluminometasilicate)；高岭土；二氧化钛；氧化镁；滑石；沉淀碳酸钙；无水磷酸氢钙。
所述赋形剂(a)可以单独使用，也可以两种或两种以上组合使用。其中，优选为糖、糖醇、淀粉和纤维素，且更优选为乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉。
所述赋形剂(a)的含量没有特别限制，且相对于片剂的重量(当片剂被包衣时，为未包衣的片剂的重量)，其优选为约10至98.5重量％，更优选为约20至95重量％，且进一步优选为约30至90重量％。
所述赋形剂(a)的用量没有特别限制，相对于1重量份的化合物(I)或其盐，约为1至2000重量份，且更优选为约3至1800重量份。
通过将赋形剂(a)的含量和用量如上设置，可提高生产率。
所述粘合剂(b)的例子包括蔗糖；绵白糖；预胶化淀粉；部分预胶化淀粉；纤维素或其衍生物，如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素(hypromellose)，如hypromellose2208、hypromellose 2906和hypromellose 2910))；其它多糖，如阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、琼脂、琼脂粉、瓜尔胶、黄蓍胶、黄蓍胶粉、普鲁兰多糖和果胶等；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS；海藻酸钠；纯化明胶；水解明胶粉末；羧乙烯基聚合物；共聚维酮；聚维酮；聚乙烯醇。所述粘合剂(b)可以单独使用，也可以两种或两种以上组合使用。其中，优选纤维素衍生物，且更优选羟丙基纤维素。需要说明的是，当包含聚维酮作为粘合剂(b)时，得到的片剂容易具有降低的储存稳定性和光稳定性。因此，优选基本上不含有这种成分。
所述粘合剂(b)的含量没有特别限定，且相对于片剂的重量(当片剂被包衣时，为未包衣的片剂的重量)，优选为约0.1至20重量％，且更优选为约0.5至约5重量％。
所述粘合剂(b)的用量没有特别限制，相对于1重量份的化合物(I)或其盐，优选为约0.01至100重量份，且更优选为约0.1至50重量份。通过将粘合剂(b)的含量和用量如上设置，可提高生产率和崩解性能。
所述崩解剂(c)的例子包括：淀粉或其衍生物，例如小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉；纤维素或其衍生物，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素；交联聚维酮；海藻酸；和膨润土。这些崩解剂(c)可以单独使用，也可以两种或两种以上组合使用。其中，优选淀粉或其衍生物，以及纤维素或其衍生物，且更优选羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素。需要注意的是，当含有交联聚维酮时，得到的片剂容易具有降低的储存稳定性和光稳定性。因此，优选基本上不含有这种成分。
在此，在本说明书中的术语“低取代的羟丙基纤维素”是指含有约5至16％的羟丙基基团的纤维素衍生物。低取代的羟丙基纤维素中的羟丙基基团的量可以通过例如在日本药典中所列出的方法测量。低取代的羟丙基纤维素可通过本领域中已知的方法来制备，或者也可以使用市售可得的产品。低取代的羟丙基纤维素的市售可得的产品的例子包括Shin-Etsu化学有限公司制造的“LH系列”和“NBD系列”，但不限于此。
另外，在本说明书中的“羟丙基纤维素”是指含有约50至85％的羟丙基基团的纤维素衍生物。所述羟丙基纤维素的羟丙基基团的量可以通过例如在日本药典中所列出的方法测量。所述羟丙基纤维素可通过本领域中已知的方法来制备，或者也可以使用市售可得的产品。羟丙基纤维素的市售可得的产品的例子包括Nippon Soda有限公司生产的“HPC系列”和Hercules公司生产的“Klucel系列”，但不限于此。
在本说明书中，“羧甲基淀粉钠”是指含有约6至11％的钠的淀粉衍生物。
所述崩解剂(c)的含量没有特别限定，且相对于片剂的重量(当片剂被包衣时，为未包衣的片剂的重量)，优选为约1至25重量％，更优选为约2至20重量％，且进一步优选为约3至15重量％。
而且，所述崩解剂(c)的用量没有特别限定，相对于1重量份的化合物(I)或其盐，优选约为0.1至500重量份，更优选约为1至500重量份，且进一步优选为约1至250重量份。通过将崩解剂(c)的含量和用量如上设置，可以提高崩解性。
所述润滑剂(d)的例子包括硬脂酸或其盐，例如硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙和硬脂酸镁；巴西棕榈蜡；脂肪酸甘油酯；氢化油；黄蜂蜡；白蜂蜡；滑石；硬脂酰富马酸钠；和聚乙二醇(macrogol，如macrogol 400、macrogol 600、macrogol 1500、macrogol 4000和macrogol 6000)。所述润滑剂(d)可以单独使用，也可以两种或两种以上组合使用。其中，优选为硬脂酸盐、脂肪酸蔗糖酯和氢化油，更优选为硬脂酸镁。
所述润滑剂(d)的含量没有特别限定，且相对于片剂的重量(当片剂被包衣时，为未包衣的片剂的重量)，优选为约0.1至10重量％，更优选为约0.2～8重量％，且进一步优选为约0.3～7重量％。
所述润滑剂(d)的用量没有特别限定，相对于1重量份的化合物(I)或其盐，约为0.01至50重量份，且优选为约0.02至30重量份。通过将润滑剂(d)的含量与用量如上设置，可以提高压片性。
除了赋形剂(a)、粘合剂(b)、崩解剂(c)和润滑剂(d)以外，本发明的片剂还可以包括其他组分。所述其它组分的例子包括可用于片剂的各种添加剂，例如着色剂、pH调节剂、防腐剂、吸收促进剂、调味剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、研磨剂、溶剂、固化剂、表面活性剂、增甜剂、流化剂，增白剂和香料。这些成分可以以不损害本发明效果的量使用。
本发明的片剂可以用作未包衣的片剂，其包含上述组分，但不具有在其上的包衣层。含有包衣层的包衣片剂(膜包衣片剂)是优选的，以实现长期储存稳定性和防止由光线等引起的降解。
所述包衣层可以包括药物添加剂，如包衣剂、增塑剂、分散剂、消泡剂等，所述药物添加剂通常用于包衣(用于提供包衣)口服给药的药物制剂。
所述添加剂的例子包括纤维素，如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)及其衍生物；聚乙二醇(macrogol)；聚乙烯醇；二氧化钛；和滑石。这些添加剂可以单独使用，也可以两种或两种以上组合使用。
其中，优选羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、滑石和二氧化钛的组合作为包衣剂成分。应当注意的是，当在包衣层中有聚乙二醇(macrogol)时，得到的片剂趋于具有降低的光稳定性和储存稳定性。因此，更优选基本上不含聚乙二醇(macrogol)。
此外，对于包衣片剂，通过使包衣层着色，可以赋予包衣片剂光稳定性。因此，优选向用于包被片剂的包衣剂中加入着色剂(e)。
着色剂(e)的例子包括：铁氧化物，如红色氧化铁、黄色氧化铁和黑色铁氧化物等；二氧化钛；β-胡萝卜素；食品蓝2号；食品蓝2号铝色淀和核黄素。
其中，基于不仅向片剂添加颜色而且还进一步提高片剂的光稳定性的考虑，优选包含铁氧化物。
根据制备的所述包衣片剂的颜色，可以适当选择着色剂(e)或组合使用。例如，为了得到白色包衣片剂，使用二氧化钛；为了得到红色包衣片剂，使用二氧化钛与红色氧化铁的组合；为了得到黄色包衣片剂，使用二氧化钛与黄色氧化铁的组合；为了获得蓝色包衣片剂，使用二氧化钛与食品蓝2号铝色淀的组合；为了获得橙色包衣片剂，使用二氧化钛、红色氧化铁与黄色氧化铁的组合；为了获得绿色包衣片剂，使用二氧化钛、黄色氧化铁与黑色铁氧化物的组合，或者二氧化钛、黄色氧化铁与食品蓝2号铝色淀的组合；以及为了得到紫色包衣片剂，使用二氧化钛、红色氧化铁与黑色铁氧化物的组合，或者二氧化钛、红色氧化铁与食品蓝2号铝色淀的组合。如上所述，包衣片剂可以被制成各种颜色。
相对于包衣片剂的总重量，着色剂(e)的含量优选为约0.1至3重量％；并且相对于包衣片剂的包衣层的重量，优选为约5至50重量％。
相对于100重量份的在其上设置包衣之前的片剂(未包衣的片剂)，用包衣剂和着色剂(e)(如果需要则含有)包衣的片剂中的包衣层的用量优选为约1至10重量份。
在本发明的片剂中包含的添加剂的具体优选例子包括：
选自糖、糖醇，淀粉和纤维素中的至少一种作为赋形剂(a)；
纤维素衍生物作为粘合剂(b)；
选自纤维素衍生物和淀粉衍生物中的至少一种作为崩解剂(c)；和硬脂酸盐作为润滑剂(d)。
考虑到生产率和崩解性，这些添加剂优选以如下组合的方式使用：选自乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素中的至少一种作为赋形剂(a)；羟丙基纤维素作为粘合剂(b)；选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种作为崩解剂(c)；以及硬脂酸镁作为润滑剂(d)。
本发明的片剂优选包含如下所示含量和用量的各成分。
片剂中的各成分的含量：
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和淀粉衍生物中的至少一种：
1至25重量％
硬脂酸盐：0.1至10重量％。
相对于1重量份的化合物(I)或其盐，片剂中各组分的用量：
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和淀粉衍生物中的至少一种：
0.1至500重量份
硬脂酸盐：0.01至50重量份
在本发明的片剂的进一步优选的实施例中，各组分的含量及用量如下所示。
片剂中的各成分的含量：
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种：
2至15重量％
硬脂酸镁：0.1至10重量％。
相对于1重量份的化合物(I)或其盐，片剂中各组分的用量：
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种：
1至250重量份
硬脂酸镁：0.05至30重量份
当本发明的片剂为包衣片剂时，包含在包衣片剂中的添加剂的优选例子包括(作为包衣前未包衣的片剂的组分)：
选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种作为赋形剂(a)；
纤维素衍生物作为粘合剂(b)；
选自纤维素衍生物和淀粉衍生物中的至少一种作为崩解剂(c)；和硬脂酸盐作为润滑剂(d)；以及
作为包衣层的成分：
纤维素衍生物、滑石、二氧化钛和铁氧化物作为着色剂(e)。
另外，当本发明的片剂为包衣片剂时，更优选的组合是通过在未包衣的片剂上应用包衣层而得到的制剂；其中所述未包衣的片剂包含化合物(I)或其盐、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁，并且所述包衣层包含羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛和选自红色氧化铁、黄色氧化铁和黑色铁氧化物中的至少一种着色剂(e)(铁氧化物)。
各种组分的优选含量和用量，以及在包衣片剂的优选形式中的各种组分的更优选的含量和用量如下所示。
未包衣的片剂中的各组分的含量：
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和淀粉衍生物中的至少一种：
1至25重量％
硬脂酸盐：0.1至10重量％。
在包衣层中各组分的含量(对于整个包衣片剂)
相对于1重量份的化合物(I)或其盐，包衣片剂中各个组分的用量
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和淀粉衍生物中的至少一种：
0.1至500重量份
在包衣片剂的再一个优选形式中的各种组分的含量和用量如下所示。
在未包衣的片剂中各个组分的含量
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种：
2至15重量％
硬脂酸镁：0.1至10重量％。
在包衣层中各组分的含量(对于整个包衣片剂)
相对于1重量份的化合物(I)或其盐，在包衣片剂中各组分的用量
选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种：
1至250重量份
用于生产本发明的片剂的方法没有特别限制，例如，本发明的片剂可以通过如下步骤制备：将含有化合物(I)或其盐以及除了化合物(I)或其盐的其它形成片剂的必需组分(即，赋形剂(a)、粘合剂(b)、崩解剂(c)、润滑剂(d)等)的混合物形成片剂。可替代地，本发明的片剂可以通过包括如下步骤的方法制备：将含有化合物(I)或其盐、赋形剂(a)、粘合剂(b)和崩解剂(c)的混合物造粒，再进一步向其中混合润滑剂(d)；和将得到的混合物制成片剂。
用于将粒状物质形成片剂的造粒方法没有特别限制。所述造粒方法的例子包括干法造粒和湿法造粒(例如，流化床造粒法和混炼造粒法)。其中考虑到能够均匀混合片剂中的活性组分和其它组分，并且能够得到组分在其中均匀分散的片剂，优选使用湿法造粒用于生产。
形成片剂的方法的例子包括压片法，例如直接压片法、干压片法、湿压片法、和外部润滑压片法。
本发明的包衣片剂可以通过如下方式制备：混合包衣剂、着色剂(e)和液体介质；在通过上述方法制备的未包衣的片剂的表面上喷涂得到的液体混合物；和对其连续地干燥。
在上述步骤中使用的所述液体介质(如分散介质)的例子包括：水；甲醇、乙醇、异丙醇及类似的低级醇；丙酮、甲基乙基酮及类似的酮；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳及类似的卤代烃；以及这些溶剂的混合物。
以化合物(I)计，本发明的片剂优选含有约0.05至25mg的作为活性成分的化合物(I)或其盐。
本发明的片剂的剂量根据计划用途；患者年龄、性别和其它状况；疾病严重程度等适当选择。优选选择剂量使得：以化合物(I)计，化合物(I)或其盐(即活性成分)每天的摄入量为约0.05至6mg。
实施例
以下参考实施例详细描述本发明。但本发明的范围并不限于这些实施例。需要说明的是在下面的所有实施例中，化合物(I)为“7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮”。
实施例1
采用表1中所示的成分及用量，通过以下步骤制备化合物(I)的未包衣片剂(没有设置包衣层的片剂)。
<实施例1-1>
称量并混合化合物(I)、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素(CEOLUS PH-301)、和低取代的羟丙基纤维素(LH-11，由Shin-Etsu化学有限公司制造，羟丙基基团含量：10.0至12.9％)。向粉末混合物中加入单独制得的羟丙基纤维素水溶液，然后进行湿式捏合造粒。将得到的产物干燥并筛分(sizing)，然后向其中加入硬脂酸镁并混合。使用配有直径为6.5mm的冲压头的单次压片机压制得到的混合物，以使片剂重量为100mg，从而获得的每片剂含有10mg化合物(I)的未包衣片剂。
<实施例1-2>
称取并混合化合物(I)、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。向所述粉末混合物中加入单独制备的羟丙基纤维素的水溶液，然后进行湿式捏合造粒。将得到的产物干燥并筛分，然后向其中加入硬脂酸镁并混合。使用配有直径为6.5mm的冲压头的单次压片机压制得到的混合物，以使片剂重量为100mg，从而获得的每片剂含有10mg化合物(I)的未包衣片剂。
<实施例1-3>
称取并混合化合物(I)、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠。向所得的粉末混合物中加入单独制备的羟丙基纤维素的水溶液，然后进行湿式捏合造粒。将得到的产物干燥并筛分，然后向其中加入硬脂酸镁并混合。使用配有直径为6.5mm的冲头的单次压片机压制得到的混合物，以使片剂重量为100mg，从而获得的每片剂含有10mg化合物(I)的未包衣片剂。
表1
表2展示了实施例1-1至1-3中获得的未包衣片剂的片剂性质。
表2
崩解时间的测试(崩解试验)结果显示每个实施例的六个片剂的测量结果。测试使用水作为测试液体并根据日本药典的崩解试验(无辅助盘)进行试验。
实施例2-1至2-3
通过喷涂包衣液来包衣各自具有100mg重量并含有10毫克的化合物(I)的在实施例1-1至1-3中制备的未包衣片剂，所述包衣液包括用量示于表3中的包衣层组分，从而得到包衣的片剂。
表3
按照与实施例1-1中相同的方式对在实施例2-1至2-3中生产的包衣片剂测量崩解时间(崩解试验)。表4示出结果。没有观察到由于包衣的原因导致在实施例2-1至2-3中制备的包衣片剂中的崩解时间延迟。
表4
对在实施例1-1至1-3中制备的未包衣片剂和在实施例2-1至2-3中制备的包衣片剂进行溶出试验。图1示出结果。
溶出试验的结果表明每个实施例的两个片剂的测定结果的平均值。根据日本药典的溶出试验方法(桨法，50转)进行溶出试验，使用pH值为4.5的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(900ml)作为测试液体。
溶出试验的结果证实了在实施例1-1至1-3中制备的未包衣片剂和在实施例2-1至2-3中制备的包衣片剂的优异溶出曲线。
此外，对在实施例1-1至1-3中制备的未包衣片剂和在实施例2-1至2-3中制备的包衣片剂在如下储存条件下进行稳定性试验：光照射(可见光：1.8×106勒克斯·小时的总照明；紫外线：300W·hr/m2的总强度)和40℃的封闭系统(在瓶中密封一个月或三个月)。测量在各个条件下储存后化合物(I)和杂质的含量。表5列出结果。
注意的是在上述光照射条件下储存后，在实施例1-1至1-3中制备的未包衣片剂中观察到黄色的变色。
表5
实施例3-1
以表6中所示的组分和用量，以与实施例1-1中相同的方式生产每片含0.25mg的化合物(I)的未包衣片剂，不同的是采用装有直径为6.0mm的冲头的旋转式压片机以获得各具有90mg重量的未包衣片剂。
表6
实施例3-2至3-9
通过喷涂含有包衣层组分(用量示于表7)的包衣液来包衣各自具有90mg重量并含有0.25mg化合物(I)的在实施例3-1中生产的未包衣片剂，从而得到包衣的片剂。
表7
进而，对在实施例3-1中制备的未包衣片剂和在实施例3-2至3-9中制备的包衣片剂在如下储存条件下进行稳定性试验：光照射(可见光：1.8×106勒克斯·小时的总照明；紫外线：300W·hr/m2的总强度)和40℃/75％相对湿度的开放系统(三个月、六个月)，即，与对实施例1-1至1-3和实施例2-1至2-3的片剂的测试条件一样或更严格。测量在各个条件下储存后杂质的含量。表8示出结果。
即使在上述光照射条件下，在实施例3-5至3-7片剂中也没有观察到杂质的增加。
表8
实施例4-1至4-13
按照实施例3-2中的相同方式制备实施例4-1至4-13的化合物(I)的包衣片剂，其包含如表9中所示的组分和用量。
工业实用性
本发明的包含苯并噻吩化合物(I)或其盐的片剂具有优异的崩解性、储存稳定性和光稳定性。因此本发明的片剂可广泛用于医药领域。

Claims (11)

1.一种含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐作为活性成分的片剂。
2.根据权利要求1所述的片剂，其进一步包含：
赋形剂(a)、粘合剂(b)、崩解剂(c)和润滑剂(d)，
其中，所述赋形剂(a)为选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种；
所述粘合剂(b)为纤维素衍生物；
所述崩解剂(c)为选自纤维素衍生物和淀粉衍生物中的至少一种；以及
所述润滑剂(d)为硬脂酸盐。
3.根据权利要求2所述的片剂，其中，所述赋形剂(a)为选自乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素中的至少一种；
所述粘合剂(b)是羟丙基纤维素；
所述崩解剂(c)为选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的至少一种；以及
所述润滑剂(d)为硬脂酸镁。
4.根据权利要求2或3所述的片剂，其中，所述片剂为未包衣的片剂，相对于所述未包衣的片剂的重量，所述未包衣的片剂包含：
0.05至25重量％的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐；
10至98.5重量％的所述赋形剂(a)；
0.1至20重量％的所述粘合剂(b)；
1至25重量％的所述崩解剂(c)；和
0.1至10重量％的所述润滑剂(d)。
5.根据权利要求2至4中任意一项所述的片剂，其中，相对于1重量份的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐，所述片剂包含：
1至2000重量份的所述赋形剂(a)；
0.01至100重量份的所述粘合剂(b)；
0.1-500重量份的所述崩解剂(c)；和
0.01至50重量份的所述润滑剂(d)。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的片剂，所述片剂在其表面上进一步包含包衣层。
7.根据权利要求6所述的片剂，其在所述包衣层内进一步包含着色剂(e)，
其中，所述着色剂(e)含有铁氧化物，以及
相对于所述包衣层的重量，所述片剂含有0.1～50重量％的所述着色剂(e)。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的片剂，其是通过将经湿法造粒得到的粒状物质形成片剂而获得的。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的片剂，其中，所述片剂不含有聚维酮或交联聚维酮。
10.一种制备片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐、赋形剂(a)、粘合剂(b)和崩解剂(c)的混合物造粒，并且进一步将润滑剂(d)混入其中；和
(2)将获得的混合物制成片剂，
其中所述赋形剂(a)为选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种；
所述粘合剂(b)为纤维素衍生物；
所述崩解剂(c)为选自纤维素衍生物和淀粉衍生物中的至少一种；且
所述润滑剂(d)为硬脂酸盐。
11.根据权利要求10中所述的制备片剂的方法，其进一步包括步骤：
(3)将包衣剂、着色剂(e)和液体介质混合得到混合物，并使用所述混合物涂覆所述片剂的表面。
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