KR20140075754A - 7-[4-(4-벤조[ｂ]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1Ｈ-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 함유하는 정제 - Google Patents

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Abstract

7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 붕괴성이 우수하고, 양호한 보존 안정성 및 높은 광 안정성을 갖는 정제, 특히, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하고, 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 및 스테아르산염 등의 활택제를 함유하는 소정에, 하이프로멜로오스, 탤크, 산화티탄 그리고 착색제 등을 함유하는 코팅층을 코팅한 정제를 제공한다.

Description

7-[4-(4-벤조[ｂ]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1Ｈ-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 함유하는 정제 {TABLET INCLUDING 7-[4-(4-BENZO[b]THIOPHEN-4-YL-PIPERAZIN-1-YL)BUTOXY]-1H-QUINOLIN-2-ONE OR SALT THEREOF}
본 발명은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 정제에 관한 것이다.
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (이하, 화합물 (I) 이라고 한다) 또는 그 염은 도파민 D2 수용체 파셜 아고니스트 작용, 세로토닌 5-HT2A 수용체 안타고니스트 작용 및 아드레날린 α1 수용체 안타고니스트 작용을 갖고, 또한 이들 작용에 더하여 세로토닌 흡수 저해 작용 (혹은 세로토닌 재흡수 저해 작용) 을 함께 갖는 것이 알려져 있고 (특허문헌 1), 중추 신경 질환 (특히 통합 실조증) 에 대해서 넓은 치료 스펙트럼을 갖고 있다.
일본 공개특허공보 2006-316052호
본 발명은 화합물 (I) 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 붕괴성이 우수하고, 보존 안정성 및 높은 광 안정성을 갖는 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자가 상기 과제를 감안하여 예의 검토한 결과, 화합물 (I) 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하고, 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제 및 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제를 함유하는 정제가 붕괴성 및 보존 안정성에 있어서 우수한 것을 알아내었다. 또, 착색제를 함유한 코팅층을 형성함으로써 높은 광 안정성을 갖는 것을 알아내었다. 본 발명은 상기 지견에 기초하여 더욱 검토를 거듭한 결과 완성된 것으로서, 하기에 드는 것이다.
항 1. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 정제.
항 2. 추가로, 부형제 (a), 결합제 (b), 붕괴제 (c) 및 활택제 (d) 를 함유하고,
부형제 (a) 가 당, 당알코올, 전분 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
결합제 (b) 가 셀룰로오스 유도체 ;
붕괴제 (c) 가 셀룰로오스 유도체 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고
활택제 (d) 가 스테아르산염 ;
인 항 1 에 기재된 정제.
항 3. 부형제 (a) 가 유당, 옥수수 전분 및 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
결합제 (b) 가 하이드록시프로필셀룰로오스 ;
붕괴제 (c) 가 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고
활택제 (d) 가 스테아르산마그네슘 ;
인 항 2 에 기재된 정제.
항 4. 정제가 소정이고, 소정 중,
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 0.05 ∼ 25 중량％ ;
부형제 (a) 를 10 ∼ 98.5 중량％ ;
결합제 (b) 를 0.1 ∼ 20 중량％ ;
붕괴제 (c) 를 1 ∼ 25 중량％ ; 및
활택제 (d) 를 0.1 ∼ 10 중량％ ;
함유하는 항 2 또는 3 에 기재된 정제.
항 5. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염 1 중량부에 대해서,
부형제 (a) 를 1 ∼ 2000 중량부 ;
결합제 (b) 를 0.01 ∼ 100 중량부 ;
붕괴제 (c) 를 0.1 ∼ 500 중량부 ; 및
활택제 (d) 를 0.01 ∼ 50 중량부 ;
함유하는 항 2 ∼ 4 중 어느 하나에 기재된 정제.
항 6. 정제의 표면에 코팅층을 갖는 항 1 ∼ 5 중 어느 하나에 기재된 정제.
항 7. 코팅층 중에 착색제 (e) 를 추가로 갖는 정제로서, 착색제 (e) 가 산화철을 함유하고, 코팅층 중에 착색제 (e) 를 0.1 ∼ 50 중량％ 함유하는 항 6 에 기재된 정제.
항 8. 습식 조립법에 의해서 조립된 조립물을 정제화하여 얻어지는 항 1 ∼ 7 중 어느 하나에 기재된 정제.
항 9. 정제 중에 포비돈 또는 크로스포비돈을 함유하지 않는 항 1 ∼ 8 중 어느 하나에 기재된 정제.
항 10. (1) : 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염, 부형제 (a), 결합제 (b) 및 붕괴제 (c) 를 함유하는 혼합물을 조립하고, 추가로 활택제 (d) 를 혼합하는 공정 ; 그리고
(2) : 얻어진 혼합물을 정제화하는 공정 ;
을 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
부형제 (a) 가 당, 당알코올, 전분 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
결합제 (b) 가 셀룰로오스 유도체 ;
붕괴제 (c) 가 셀룰로오스 유도체 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고
활택제 (d) 가 스테아르산염 ;
인 정제의 제조 방법.
항 11. (3) : 코팅제, 착색제 (e) 및 액상 매체를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 정제의 표면에 코팅하는 공정을 추가로 포함하는 항 10 에 기재된 정제의 제조 방법.
본 발명의 정제는 우수한 붕괴성, 보존 안정성 및 높은 광 안정성을 갖는다. 이 때문에 의료 현장에서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1 은 실시예 1-1 내지 1-3, 및 실시예 2-1 내지 2-3 의 정제 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 정제는 유효 성분으로서 상기 화합물 (I) 또는 그 염을 함유한다. 여기서 본 발명에 있어서의 정제란 코팅층을 갖지 않는 소정이어도 되고, 또, 코팅층을 갖는 코팅정이어도 된다. 또, 구강 내 붕괴정으로서 사용할 수도 있다. 화합물 (I) 또는 그 염은 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있고, 예를 들어 일본 공개특허공보 2006-316052 호에 기재된 방법, 또는 그에 준한 방법에 의해서 제조할 수 있다.
화합물 (I) 의 바람직한 염으로는 약리적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 탄산알칼리 금속 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 탄산수소알칼리 금속 (예를 들어, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등의 무기 염기의 염 ; 예를 들어, 트리(저급)알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬-모르폴린 (예를 들어, N-메틸모르폴린 등), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등의 유기 염기의 염 ; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염 ; 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
이들의 화합물 (I) 또는 그 염은 1 종 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
화합물 (I) 또는 그 염의 함유 비율로는, 정제 (코팅된 정제인 경우에는 코팅 전의 소정) 중 약 0.05 ∼ 25 중량％ 정도가 바람직하고, 약 0.1 ∼ 15 중량％ 정도가 보다 바람직하다.
본 발명의 정제에는, 부형제 (a), 결합제 (b), 붕괴제 (c), 활택제 (d) 등의 첨가제가 함유되는 것이 바람직하다.
부형제 (a) 로는, 예를 들어 과당, 백당, 정제 백당, 분당 (粉糖), 유당, 분말 환원 맥아당 물엿, 말토오스 등의 당류 ;
D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨 등의 당알코올류 ;
소맥 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류 ;
덱스트린, β-시클로덱스트린 등의 전분 유도체 ;
결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (카르멜로오스나트륨), 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체 ;
경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 이산화규소, 규산칼슘, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등의 규산 또는 그 염 ;
카올린, 산화티탄, 산화마그네슘, 탤크, 침강 탄산칼슘, 무수 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
이들 부형제 (a) 는 1 종 단독으로 사용해도 되고 또 2 종 이상을 병용하여 사용해도 된다. 이 중에서 당, 당알코올, 전분, 셀룰로오스가 바람직하고, 유당, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분이 보다 바람직하다.
부형제 (a) 의 함유 비율로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 정제 (코팅된 정제인 경우에는 코팅 전의 소정) 중, 약 10 ∼ 98.5 중량％ 정도가 바람직하고, 약 20 ∼ 95 중량％ 정도가 보다 바람직하고, 약 30 ∼ 90 중량％ 정도가 더욱 바람직하다.
또 부형제 (a) 의 함유량으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대해서 약 1 ∼ 2000 중량부 정도가 바람직하고, 약 3 ∼ 1800 중량부 정도가 보다 바람직하다. 부형제 (a) 를 상기한 함유 비율 및 함유량으로 함으로써, 제조 적성이 향상된다는 효과가 얻어진다.
결합제 (b) 로는, 예를 들어 ; 정제 백당 ; 백당 ; 알파화 전분 ; 부분 알파화 전분 ; 결정 셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (카르멜로오스나트륨), 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스 2208, 하이프로멜로오스 2906, 하이프로멜로오스 2910 등의 하이프로멜로오스) 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체 ;
아라비아 고무, 아라비아 고무 분말, 한천, 한천 분말, 구아검, 트라간트, 트라간트 분말, 풀루란, 펙틴 등의 그 밖의 다당류 ;
메타크릴산코폴리머 L, 메타크릴산코폴리머 LD, 메타크릴산코폴리머 S, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 분산액, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS 등의 아크릴산계 고분자 ;
알긴산나트륨 ; 정제 젤라틴 ; 가수분해 젤라틴 분말 ; 카르복시비닐폴리머 ; 코폴리비돈 ; 포비돈 ; 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 이들 결합제 (b) 는 1 종 단독으로 사용해도 되고 또 2 종 이상을 병용하여 사용해도 된다. 이 중에서, 셀룰로오스 유도체가 바람직하고, 하이드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다. 또한, 결합제 (b) 로서 포비돈을 함유하면, 얻어지는 정제는 광에 대한 안정성이나 보존 안정성을 저해하는 경향이 있다. 이 때문에, 이 화합물은 실질적으로 함유하지 않는 것이 보다 바람직하다.
결합제 (b) 의 함유 비율로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 정제 (코팅된 정제인 경우에는 코팅 전의 소정) 중 약 0.1 ∼ 20 중량％ 정도가 바람직하고, 약 0.5 ∼ 5 중량％ 정도가 더욱 바람직하다.
또 결합제 (b) 의 함유량으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대해서 약 0.01 ∼ 100 중량부 정도가 바람직하고, 약 0.1 ∼ 50 중량부 정도가 보다 바람직하다. 결합제 (b) 를 상기한 함유 비율 및 함유량으로 함으로써, 제조 적성 및 붕괴성이 향상된다는 효과가 얻어진다.
붕괴제 (c) 로는, 예를 들어 소맥 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 하이드록시프로필스타치 등의 전분 또는 그 유도체 ;
결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (카르멜로오스칼슘), 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체 ;
크로스포비돈, 알긴산, 벤토나이트 등이 포함된다. 이들 붕괴제 (c) 는 1 종 단독으로 사용해도 되고 또 2 종 이상을 병용하여 사용해도 된다. 이 중에서, 전분 또는 그 유도체, 셀룰로오스 또는 그 유도체가 바람직하고, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다. 또한, 크로스포비돈을 함유하면, 얻어지는 정제는 광에 대한 안정성이나 보존 안정성을 저해하는 경향이 있다. 이 때문에, 이 화합물은 실질적으로 함유하지 않는 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 명세서에 있어서의「저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스」란, 하이드록시프로폭실기를 약 5 ∼ 16 ％ 정도 함유하는 셀룰로오스의 유도체이다. 상기 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스의 하이드록시프로폭실기의 함량은 예를 들어 일본 약국방에 수록 기재되어 있는 방법에 의해서 측정할 수 있다. 상기 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스는 공지된 제조 방법에 의해서 제조할 수 있고, 또 시판품을 사용할 수도 있다. 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스의 시판품으로는, 예를 들어 신에츠 화학 공업 주식회사 제조의「LH 시리즈」,「NBD 시리즈」등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또, 본 명세서에 있어서의「하이드록시프로필셀룰로오스」는 하이드록시프로폭실기를 약 50 ∼ 85 ％ 정도 함유하는 셀룰로오스의 유도체이다. 하이드록시프로필셀룰로오스의 하이드록시프로폭실기의 함량은 예를 들어 일본 약국방에 수록 기재되어 있는 방법에 의해서 측정할 수 있다. 상기 하이드록시프로필셀룰로오스는 공지된 제조 방법에 의해서 제조할 수 있고, 또 시판품을 사용할 수도 있다. 하이드록시프로필셀룰로오스의 시판품으로는, 예를 들어 닛폰 소다사 제조의「HPC 시리즈」, 하큐레스사 제조의「크루셀 시리즈」등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또, 본 명세서에 있어서의「카르복시메틸스타치나트륨」은 나트륨을 약 6 ∼ 11 ％ 정도 함유하는 전분의 유도체이다.
붕괴제 (c) 의 함유 비율로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 정제 (코팅된 정제인 경우에는 코팅 전의 소정) 중, 약 1 ∼ 25 중량％ 정도가 바람직하고, 약 2 ∼ 20 중량％ 정도가 보다 바람직하고, 약 3 ∼ 15 중량％ 정도가 더욱 바람직하다.
또 붕괴제 (c) 의 함유량으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대해서 약 0.1 ∼ 500 중량부 정도가 바람직하고, 약 1 ∼ 500 중량부 정도가 보다 바람직하고, 약 1 ∼ 250 중량부 정도가 더욱 바람직하다. 붕괴제 (c) 를 상기한 함유 비율 및 함유량으로 함으로써, 붕괴성이 향상된다는 효과가 얻어진다.
활택제 (d) 로는, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 또는 그 염 ;
카르나우바 납, 글리세린 지방산 에스테르, 경화유, 밀랍, 표백 밀랍, 탤크, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 400, 마크로골 600, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000 등의 마크로골) 등을 들 수 있다. 이들 활택제 (d) 는 1 종 단독으로 사용해도 되고 또 2 종 이상을 병용하여 사용해도 된다. 이 중에서 스테아르산염, 자당 지방산 에스테르, 경화유가 바람직하고, 스테아르산마그네슘이 보다 바람직하다.
활택제 (d) 의 함유 비율로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 정제 (코팅된 정제인 경우에는, 코팅 전의 소정) 중 약 0.1 ∼ 10 중량％ 정도가 바람직하고, 약 0.2 ∼ 8 중량％ 정도가 보다 바람직하고, 약 0.3 ∼ 7 중량％ 정도가 더욱 바람직하다.
또 활택제 (d) 의 함유량으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대해서 약 0.01 ∼ 50 중량부 정도가 바람직하고, 약 0.02 ∼ 30 중량부 정도가 바람직하다. 활택제 (d) 를 상기한 함유 비율 및 함유량으로 함으로써 타정 적성이 향상된다는 효과가 얻어진다.
본 발명의 정제는 상기한 부형제 (a), 결합제 (b), 붕괴제 (c) 및 활택제 (d) 이외에도 그 밖의 성분을 첨가해도 된다. 그 밖의 성분으로는, 예를 들어 착색제, pH 조정제, 보존제, 흡수 촉진제, 교미제, 항산화제, 완충제, 킬레이트제, 연마제, 용제, 경화제, 계면 활성제, 감미제, 유동화제, 광택화제, 향료 등의 정제로서 배합 가능한 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 그 밖의 성분은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위의 함유량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 정제는 상기한 성분을 함유하고, 코팅층을 형성하지 않은 소정으로서 사용할 수 있다. 장기적인 보존 안정성이나 광에 의한 열화를 방지한다는 관점에서, 코팅층을 형성한 코팅정 (필름 코팅정) 으로 하는 것이 바람직하다.
코팅층에는 코팅제, 가소제, 분산제, 소포제 등 통상적으로 경구 투여 의약품의 코팅 (피막) 처리를 실시할 때 사용되는 의약품 첨가물을 필요에 따라서 첨가할 수 있다.
이들 첨가제로는, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스) 등의 셀룰로오스 또는 그 유도체 ; 폴리에틸렌글리콜 (마크로골), 폴리비닐알코올, 산화티탄, 탤크 등을 들 수 있고, 이들은 1 종 단독으로 사용해도 되고 또 2 종 이상을 병용하여 사용해도 된다.
이 중에서, 코팅제 성분인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스), 탤크, 산화티탄의 조합이 바람직하다. 또한, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골) 이 코팅층 중에 존재하면, 얻어지는 정제는 광에 대한 안정성이나 보존 안정성을 저해하는 경향이 있다. 이 때문에, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골) 은 실질적으로 함유하지 않는 것이 보다 바람직하다.
추가로, 코팅된 정제에 있어서, 코팅층을 착색함으로써 코팅정에 광 안정성을 부여할 수 있다. 이 때문에, 코팅층 중에 착색제 (e) 를 함유하는 것이 바람직하다.
착색제 (e) 로는, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철 등의 산화철 ; 산화티탄 ; β-카로텐 ; 식용 청색 2 호 ; 식용 청색 2 호 알루미늄레이크 ; 및 리보플라빈 등을 들 수 있다.
이 중에서, 산화철을 함유하는 것이 정제의 착색뿐만 아니라 정제의 광에 대한 안정성을 더욱 향상시킬 수 있는 점에서 보다 바람직하다.
상기한 착색제 (e) 는 조제하고자 하는 코팅정의 색에 맞추어 적절히 선택하거나 혹은 조합하여 사용하면 된다. 예를 들어, 코팅정을 백색으로 하는 경우에는 산화티탄, 코팅정을 적색으로 하는 경우에는 산화티탄과 삼이산화철의 조합, 코팅정을 황색으로 하는 경우에는 산화티탄과 황색 삼이산화철의 조합, 코팅정을 청색으로 하는 경우에는 산화티탄과 식용 청색 2 호 알루미늄레이크의 조합, 코팅정을 오렌지색으로 하는 경우에는 산화티탄, 삼이산화철 및 황색 삼이산화철의 조합, 코팅정을 녹색으로 하는 경우에는 산화티탄, 황색 삼이산화철 및 흑 산화철과의 조합, 혹은 산화티탄, 황색 삼이산화철 및 식용 청색 2 호 알루미늄레이크의 조합, 코팅정을 보라색으로 하는 경우에는 산화티탄, 삼이산화철 및 흑 산화철의 조합, 혹은 산화티탄, 삼이산화철 및 식용 청색 2 호 알루미늄레이크의 조합을 사용함으로써 코팅정에 각종 색을 착색할 수 있다.
착색제 (e) 의 함유 비율로는, 코팅된 정제 전체에 대해서 약 0.1 ∼ 3 중량％ 정도가 바람직하다. 또, 코팅된 정제에 있어서의 코팅층 중에 약 5 ∼ 50 중량％ 정도가 바람직하다.
상기한 코팅층용 첨가제 및 필요에 따라서 함유되는 착색제 (e) 에 의해서 코팅된 정제에 있어서의 코팅층의 함유량으로는, 코팅 전의 정제 (소정) 100 중량부에 대해서 약 1 ∼ 10 중량부 정도가 바람직하다.
본 발명의 정제에 함유되는 첨가제의 구체예로는,
부형제 (a) 로서 당, 당알코올, 전분 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
결합제 (b) 로서 셀룰로오스 유도체 ;
붕괴제 (c) 로서 셀룰로오스 유도체 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
그리고 활택제 (d) 로서 스테아르산염을 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 이들 첨가제의 조합으로는, 부형제 (a) 로서 유당, 옥수수 전분 및 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 결합제 (b) 로서 하이드록시프로필셀룰로오스 ; 붕괴제 (c) 로서 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고 활택제 (d) 로서 스테아르산마그네슘을 사용하는 것이 제조성 및 붕괴성의 관점에서 보다 바람직하다.
본 발명의 정제의 바람직한 형태에 있어서의 각 성분은 이하의 바람직한 함유 비율 및 함유량으로 함유된다.
ㆍ정제 중의 각 성분의 함유 비율
화합물 (I) 또는 그 염 : 0.05 ∼ 20 중량％
당 및/또는 당알코올 : 20 ∼ 80 중량％
전분 : 5 ∼ 50 중량％
셀룰로오스 : 1 ∼ 30 중량％
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.1 ∼ 20 중량％
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 1 ∼ 25 중량％
스테아르산염 : 0.1 ∼ 10 중량％.
·정제 중의 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대한 각 성분의 함유량
당 및/또는 당알코올 : 1 ∼ 1000 중량부
전분 : 1 ∼ 400 중량부
셀룰로오스 : 0.1 ∼ 200 중량부
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.01 ∼ 100 중량부
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 0.1 ∼ 500 중량부
스테아르산염 : 0.01 ∼ 50 중량부.
본 발명의 정제의 더욱 바람직한 형태에 있어서의 각 성분은 이하의 함유 비율 및 함유량으로 함유된다.
·정제 중의 각 성분의 함유 비율
화합물 (I) 또는 그 염 : 0.1 ∼ 15 중량％
유당 : 30 ∼ 60 중량％
옥수수 전분 : 10 ∼ 30 중량％
결정 셀룰로오스 : 5 ∼ 20 중량％
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.5 ∼ 10 중량％
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 2 ∼ 15 중량％
스테아르산마그네슘 : 0.1 ∼ 10 중량％.
·정제 중의 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대한 각 성분의 함유량
유당 : 2 ∼ 500 중량부
옥수수 전분 : 2 ∼ 200 중량부
결정 셀룰로오스 : 0.5 ∼ 100 중량부
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.05 ∼ 50 중량부
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 1 ∼ 250 중량부
스테아르산마그네슘 : 0.05 ∼ 30 중량부.
본 발명의 정제가 코팅정인 경우에 함유되는 첨가제의 구체예로는,
코팅 전의 소정의 성분으로서
부형제 (a) 로서 당, 당알코올, 전분 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
결합제 (b) 로서 셀룰로오스 유도체 ;
붕괴제 (c) 로서 셀룰로오스 유도체 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
그리고 활택제 (d) 로서 스테아르산염 ;
코팅층의 성분으로서 셀룰로오스 유도체, 탤크, 산화티탄, 착색제 (e) 로서 산화철
을 함유하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 정제가 코팅정인 경우의 보다 바람직한 조합으로는, 화합물 (I) 또는 그 염, 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘을 함유하는 소정에, 하이프로멜로오스, 탤크, 산화티탄 및 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑 산화철로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 착색제 (e) (산화철) 로 이루어지는 코팅층을 형성한 제제를 들 수 있다.
코팅정의 바람직한 형태에 있어서의 각 성분은 이하의 바람직한 함유 비율 및 함유량, 그리고 더욱 바람직한 함유 비율 및 함유량으로 함유된다.
·소정 중의 각 성분의 함유 비율
화합물 (I) 또는 그 염 : 0.05 ∼ 20 중량％
당 및/또는 당알코올 : 20 ∼ 80 중량％
전분 : 5 ∼ 50 중량％
셀룰로오스 : 1 ∼ 30 중량％
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.1 ∼ 20 중량％
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 1 ∼ 25 중량％
스테아르산염 : 0.1 ∼ 10 중량％.
·코팅층 중의 각 성분의 함유 비율 (코팅정 전체에 대해서)
셀룰로오스 유도체 : 1 ∼ 6 중량％
탤크 : 0.1 ∼ 1 중량％
산화티탄 : 0.1 ∼ 2 중량％
산화철 : 0.01 ∼ 1 중량％.
·코팅정 중의 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대한 각 성분의 함유량
유당 : 1 ∼ 1000 중량부
전분 : 1 ∼ 400 중량부
셀룰로오스 : 0.1 ∼ 200 중량부
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.01 ∼ 100 중량부
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 0.1 ∼ 500 중량부
스테아르산염 : 0.01 ∼ 50 중량부
하이프로멜로오스 : 0.1 ∼ 50 중량부
탤크 : 0.01 ∼ 10 중량부
산화티탄 : 0.01 ∼ 20 중량부
산화철 : 0.0005 ∼ 5 중량부.
코팅정의 더욱 바람직한 형태에 있어서의 각 성분은 이하의 함유 비율 및 함유량으로 함유된다.
·소정 중의 각 성분의 함유 비율
화합물 (I) 또는 그 염 : 0.1 ∼ 15 중량％
유당 : 30 ∼ 60 중량％
옥수수 전분 : 10 ∼ 30 중량％
결정 셀룰로오스 : 5 ∼ 20 중량％
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.5 ∼ 10 중량％
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 2 ∼ 15 중량％
스테아르산마그네슘 : 0.1 ∼ 10 중량％.
·코팅층 중의 각 성분의 함유 비율 (코팅정 전체에 대해서)
하이프로멜로오스 : 1.5 ∼ 4 중량％
탤크 : 0.2 ∼ 0.5 중량％
산화티탄 : 0.2 ∼ 1 중량％
산화철 : 0.02 ∼ 0.5 중량％.
·코팅정 중의 화합물 (I) 또는 그 염 1 중량부에 대한 각 성분의 함유량
유당 : 2 ∼ 500 중량부
옥수수 전분 : 2 ∼ 200 중량부
결정 셀룰로오스 : 0.5 ∼ 100 중량부
하이드록시프로필셀룰로오스 : 0.05 ∼ 50 중량부
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종
: 1 ∼ 250 중량부
스테아르산마그네슘 : 0.05 ∼ 30 중량부
하이프로멜로오스 : 0.2 ∼ 40 중량부
탤크 : 0.02 ∼ 8 중량부
산화티탄 : 0.02 ∼ 15 중량부
산화철 : 0.001 ∼ 2.5 중량부.
본 발명의 정제의 제조 방법으로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 화합물 (I) 또는 그 염, 및 정제로 하는 경우에 필요한 화합물 (I) 또는 그 염 이외의 성분 (부형제 (a), 결합제 (b), 붕괴제 (c) 및 활택제 (d) 등) 을 함유하는 혼합물을 정제화하는 공정, 또는 화합물 (I) 또는 그 염, 부형제 (a), 결합제 (b) 및 붕괴제 (c) 를 함유하는 혼합물을 조립하고, 추가로 활택제 (d) 를 혼합하는 공정 ; 그리고 얻어진 혼합물을 정제화하는 공정에 의해서 제조된다.
상기 정제화하기 위해서 사용하는, 조립물을 얻기 위한 조립법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 건식 조립법, 습식 조립법 (예를 들어, 유동층 조립법, 반죽 조립법 등) 등을 들 수 있다. 이 중에서, 정제 중의 유효 성분 및 그 밖의 성분을 균일하게 혼합시킬 수 있고, 얻어지는 정제 중에 함유되는 성분이 균일한 것이 얻어진다는 점에서 습식 조립법에 의해서 제조되는 것이 바람직하다.
상기 정제화하는 방법으로는 타정하는 방법을 들 수 있고, 예를 들어 직접 타정법, 건식 타정법, 습식 타정법, 외부 활택 타정법 등을 들 수 있다.
본 발명의 코팅정은, 예를 들어 상기한 제조 방법을 사용하여 제조된 소정에, 코팅제, 착색제 (e) 및 액상 매체를 혼합하여 얻어진 혼합액을 연속적으로 스프레이·건조시켜 코팅하는 공정에 의해서 제조된다.
상기 공정에 있어서 사용되는 액상 매체 (예를 들어, 분산매) 로는, 물 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 ; 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
본 발명의 정제 중에는, 유효 성분인 화합물 (I) 또는 그 염이, 바람직하게는, 화합물 (I) 로서 약 0.05 ∼ 25 ㎎ 정도로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 정제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라서 적절히 선택되는데, 통상적으로 1 일당 유효 성분인 화합물 (I) 또는 그 염의 양이 화합물 (I) 로서 약 0.05 ∼ 6 ㎎ 정도로 하는 것이 좋다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에서 사용한 화합물 (I) 은 모두「7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온」이다.
<실시예 1>
화합물 (I) 의 소정 (코팅층을 갖지 않는 정제) 을 표 1 에 나타낸 성분의 배합량을 사용하여, 이하의 순서에 의해서 제조하였다.
<실시예 1-1>
화합물 (I), 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 (세오라스 PH-301) 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (신에츠 화학 공업 (주) 의 LH-11, 하이드록시프로폭실기 함량 : 10.0 ∼ 12.9 ％) 를 칭량하여 혼합하였다. 얻어진 혼합 분말에, 별도로 수용액으로 한 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 습식 반죽 조립하였다. 건조·정립 후, 스테아르산마그네슘을 첨가 혼합하고, 직경 6.5 ㎜ 의 절구와 절굿공이를 사용하고, 단발식 타정기에 의해서 1 정 중량 100 ㎎ 이 되도록 타정하여 화합물 (I) 을 10 ㎎/정으로 함유하는 소정을 얻었다.
<실시예 1-2>
화합물 (I), 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 칭량하여 혼합하였다. 얻어진 혼합 가루에, 별도로 수용액으로 한 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 습식 반죽 조립하였다. 건조·정립 후, 스테아르산마그네슘을 첨가 혼합하고, 직경 6.5 ㎜ 의 절구와 절굿공이를 사용하고, 단발식 타정기에 의해서 1 정 중량 100 ㎎ 이 되도록 타정하여 화합물 (I) 을 10 ㎎/정으로 함유하는 소정을 얻었다.
<실시예 1-3>
화합물 (I), 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸스타치나트륨을 칭량하여 혼합하였다. 얻어진 혼합 가루에, 별도로 수용액으로 한 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 습식 반죽 조립하였다. 건조·정립 후, 스테아르산마그네슘을 첨가 혼합하고, 직경 6.5 ㎜ 의 절구와 절굿공이를 사용하고, 단발식 타정기에 의해서 1 정 중량 100 ㎎ 이 되도록 타정하여 화합물 (I) 을 10 ㎎/정으로 함유하는 소정을 얻었다.
Figure pct00001
실시예 1-1 내지 실시예 1-3 에서 얻어진 소정에 대해서 정제 물성을 표 2 에 나타내었다.
Figure pct00002
붕괴 시간의 측정 (붕괴 시험) 은 각 실시예의 각 정제의 6 개의 측정 결과로서, 시험 용액으로서 물을 사용하여 일본 약국방 붕괴 시험법 (보조 반 (盤) 없음) 에 의해서 측정한 결과이다.
<실시예 2-1 ∼ 2-3>
실시예 1-1 내지 실시예 1-3 에서 얻어진, 화합물 (I) 을 10 ㎎ 함유하는 100 ㎎ 의 각 소정을 사용하여, 하기 표 3 에 나타낸 배합량의 코팅층의 성분을 함유하는 코팅액을 분무하고, 코팅하여 코팅정을 얻었다.
Figure pct00003
실시예 2-1 내지 실시예 2-3 에서 얻어진 코팅정에 대해서, 실시예 1-1 과 마찬가지로 붕괴 시간의 측정 (붕괴 시험) 을 실시하고, 결과를 표 4 에 나타내었다. 실시예 2-1 내지 실시예 2-3 의 코팅정은 코팅층을 가짐에 따른 붕괴 시간의 지연이 확인되지 않았다.
Figure pct00004
실시예 1-1 내지 실시예 1-3 에서 얻어진 소정 및 실시예 2-1 내지 실시예 2-3 에서 얻어진 코팅정에 대해서 용출 시험을 실시하고, 결과를 도 1 에 나타내었다.
용출 시험은 각 실시예의 각 정제 2 개의 측정 결과의 평균치로서, 시험 용액으로서 pH 4.5 의 인산수소이나트륨·시트르산 완충액 (900 ㎖) 을 사용하여 일본국 약국방 용출 시험법 (패들법, 50 rpm) 에 의해서 측정한 결과이다.
용출 시험의 결과로부터, 실시예 1-1 내지 실시예 1-3 에서 얻어진 소정, 실시예 2-1 내지 실시예 2-3 에서 얻어진 코팅정은 모두 양호한 용출 프로파일을 나타내었다.
또한, 실시예 1-1 내지 실시예 1-3 에서 얻어진 소정 및 실시예 2-1 내지 실시예 2-3 에서 얻어진 코팅정에 대해서, 광 조사 (가시광 : 총 조도 180 만 Lux·hr, 자외광 : 총 강도 300 W·hr/㎡), 40 ℃ 밀폐계 (1 개월 및 3 개월, 유리병에 넣어 밀전 보존) 의 보존 조건 하에서 안정성 시험을 실시하였다. 각 조건 하에서 보존 후의 화합물 (I) 의 함량 및 유연 물질량을 측정하고, 결과를 표 5 에 나타내었다.
또한, 광 조사 조건 하에 있어서의 보존 후에서는, 실시예 1-1 내지 1-3 의 소정은 황색의 착색이 확인되었다.
Figure pct00005
<실시예 3-1>
하기의 표 6 에 나타낸 성분의 배합량을 사용하고, 직경 6.0 ㎜ 의 절구와 절굿공이를 사용하고, 로터리식 타정기에 의해서 1 정 중량 90 ㎎ 이 되도록 타정하는 것 이외에는, 실시예 1-1 과 동일하게 하여 화합물 (I) 을 0.25 ㎎/정으로 함유하는 소정을 제조하였다.
Figure pct00006
<실시예 3-2 ∼ 3-9>
실시예 3-1 에서 얻어진 화합물 (I) 을 0.25 ㎎ 함유하는 1 정 중량 90 ㎎ 의 소정을 사용하여, 하기 표 7 에 나타낸 배합량의 코팅층의 성분을 함유하는 코팅액을 분무하고, 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
Figure pct00007
또한, 실시예 3-1 에서 얻어진 소정 및 실시예 3-2 내지 실시예 3-9 에서 얻어진 코팅정에 대해서, 광 조사 (가시광 : 총 조도 180 만 Lux·hr, 자외광 : 총 강도 300 W·hr/㎡), 40 ℃/75 ％ RH 개방계 (3 개월, 6 개월), 즉 실시예 1-1 내지 실시예 1-3 및 실시예 2-1 내지 실시예 2-3 과 동등하거나 혹은 엄격한 보존 조건 하에서 안정성 시험을 실시하였다. 각 조건 하에서 보존 후의 유연 물질량을 측정하고, 결과를 표 8 에 나타내었다.
실시예 3-5 및 실시예 3-7 의 정제는 광 조사에 의해서도 유연 물질의 증가는 확인되지 않았다.
Figure pct00008
<실시예 4-1 ∼ 4-13>
하기 표 9 에 나타낸 성분 및 배합량의 실시예 4-1 내지 4-13 의 화합물 (I) 의 코팅정을 실시예 3-2 와 동일한 방법에 의해서 제조하였다.
Figure pct00009
산업상 이용가능성
본 발명의 벤즈티오펜 화합물 (I) 또는 그 염을 함유하는 정제는 양호한 붕괴성을 갖고, 우수한 보존 안정성 및 높은 광 안정성을 갖는다. 이 때문에 의약 분야에서의 이용 가치가 높다.

Claims (11)

  1. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    추가로, 부형제 (a), 결합제 (b), 붕괴제 (c) 및 활택제 (d) 를 함유하고,
    부형제 (a) 가 당, 당알코올, 전분 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
    결합제 (b) 가 셀룰로오스 유도체 ;
    붕괴제 (c) 가 셀룰로오스 유도체 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고
    활택제 (d) 가 스테아르산염 ;
    인 정제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    부형제 (a) 가 유당, 옥수수 전분 및 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
    결합제 (b) 가 하이드록시프로필셀룰로오스 ;
    붕괴제 (c) 가 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고
    활택제 (d) 가 스테아르산마그네슘 ;
    인 정제.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    정제가 소정이고, 소정 중,
    7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 0.05 ∼ 25 중량％ ;
    부형제 (a) 를 10 ∼ 98.5 중량％ ;
    결합제 (b) 를 0.1 ∼ 20 중량％ ;
    붕괴제 (c) 를 1 ∼ 25 중량％ ; 및
    활택제 (d) 를 0.1 ∼ 10 중량％ ;
    함유하는 정제.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염 1 중량부에 대해서,
    부형제 (a) 를 1 ∼ 2000 중량부 ;
    결합제 (b) 를 0.01 ∼ 100 중량부 ;
    붕괴제 (c) 를 0.1 ∼ 500 중량부 ; 및
    활택제 (d) 를 0.01 ∼ 50 중량부 ;
    함유하는 정제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제의 표면에 코팅층을 갖는 정제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    코팅층 중에 착색제 (e) 를 추가로 갖는 정제로서, 착색제 (e) 가 산화철을 함유하고, 코팅층 중에 착색제 (e) 를 0.1 ∼ 50 중량％ 함유하는 정제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    습식 조립법에 의해서 조립된 조립물을 정제화하여 얻어지는 정제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 중에 포비돈 또는 크로스포비돈을 함유하지 않는 정제.
  10. (1) : 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그 염, 부형제 (a), 결합제 (b) 및 붕괴제 (c) 를 함유하는 혼합물을 조립하고, 추가로 활택제 (d) 를 혼합하는 공정 ; 그리고
    (2) : 얻어진 혼합물을 정제화하는 공정 ;
    을 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
    부형제 (a) 가 당, 당알코올, 전분 및 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ;
    결합제 (b) 가 셀룰로오스 유도체 ;
    붕괴제 (c) 가 셀룰로오스 유도체 및 전분 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 ; 그리고
    활택제 (d) 가 스테아르산염 ;
    인 정제의 제조 방법.
  11. 제 11 항에 있어서,
    (3) : 코팅제, 착색제 (e) 및 액상 매체를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 정제의 표면에 코팅하는 공정을 추가로 포함하는 정제의 제조 방법.
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