KR100937623B1 - 정신 장애의 치료용 피페라진-치환 벤조티오펜 - Google Patents

정신 장애의 치료용 피페라진-치환 벤조티오펜 Download PDF

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히데아키 구로다
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신 미야무라
사토시 시미즈
다츠요시 다나카
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Abstract

본 발명은 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물을 제공하며:
Figure 112007072620671-pct00185
당해 본 발명의 화합물은 중추신경계 장애를 포함하는 정신 장애에 대해 넓은 치료 범위를 가지며, 부작용이 없고, 안전성이 높다.

Description

정신 장애의 치료용 피페라진-치환 벤조티오펜 {PIPERAZINE-SUBSTITUTED BENZOTHIOPHENES FOR TREATMENT OF MENTAL DISORDERS}
본 발명은 신규 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
정신분열증뿐 아니라 양극성 장애, 기분 장애 및 정서 장애의 원인적 인자는 이질적이기 때문에, 약물은 광범위 치료의 전개를 위한 다중 약리 효과를 갖는 것이 바람직하다.
WO2004/026864 A1 은, D2 수용체 길항제 활성 및 세로토닌 2A (5-HT2A) 수용체 길항제 활성을 가지며 정신분열증 및 기타 중추신경계 장애의 치료에 효과적인 하기 화학식으로 나타내는 카르보스티릴 유도체를 개시하고 있다:
Figure 112007072620671-pct00001
(식 중, A' 는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 등을 나타내고; m 은 1 내지 4 의 정수 를 나타내고; RA 는 수소 원자, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬기 등을 나타냄).
그러나, WO2004/026864 A1 에는, 기재된 카르보스티릴 유도체가 D2 수용체 부분 효현적 활성, 5-HT2A 수용체 길항제 활성, α1 수용체 길항제 활성 및 세로토닌 섭취 억제 활성을 함께 가지며 넓은 치료 범위를 갖는다는 언급이 없다.
WO 2005/019215 Al 은, 도파민 D2 수용체에 결합하는 하기 화학식으로 나타내는 화합물을 개시한다:
Figure 112007072620671-pct00002
(식 중, A 는 -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO- 등이고; m 은 2 내지 5 의 정수이고; D 는 N, C 등이고; Z 및 Q 는 독립적으로 N, C 또는 CH 이고, 단, Z 및 Q 중 하나 이상은 N 이고; X 및 Y 는 독립적으로 C, N 등이고, X 및 Y 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; R1 은 수소, (C1-C3)알킬기 등이고; R4, R5, R6 및 R7 은 각각 수소, 알킬기 등을 나타내고; G 는 모노시클릭 또는 바이시클릭 화합물의 기를 나타냄). WO 2005/019215 Al 은, 개시한 일부 화합물이 D2 수용체의 부분 길항제로서의 활 성 또는 D2 수용체의 길항제로서의 활성을 가지며, 정신분열증 및 기타 중추신경계의 치료에 효과적일 수 있다고 교시한다.
그러나, WO 2005/019215 Al 은 본 발명의 화합물을 구체적으로 개시하고 있지 않는다.
본 발명의 목적은, 공지된 전형적 및 이형적 항정신병 약물과 비교하여 넓은 치료 범위를 가지며 부작용이 덜하고 내성 (tolerability) 및 안전성이 우수한 항정신병 약물을 제공하는 것이다.
앞서-언급된 문제에 대하여 본 발명자들이 예의 연구한 결과, 도파민 D2 수용체 부분 효현적 활성 (D2 수용체 부분 효현적 활성), 세로토닌 5-HT2A 수용체 길항제 활성 (5-HT2A 수용체 길항제 활성) 및 아드레날린 α1 수용체 길항제 활성 (α1 수용체 길항제 활성) 을 가지며, 이들 효과에 더하여 세로토닌 섭취 억제 효과 (또는 세로토닌 재섭취 억제 효과) 를 추가로 함께 갖는 신규 화합물의 합성에 성공하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 하여 완성되었다.
본 발명은 하기 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112007072620671-pct00003
[식 중, 하기로 나타내는 고리 Q:
Figure 112007072620671-pct00004
는
Figure 112007072620671-pct00005
(식 중,
Figure 112007072620671-pct00006
는 -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- 또는 -CH=N- 을 나타내고;
Z 및 Y 를 포함하는 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내고;
고리 Q 는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 아릴기, 아릴 저급 알킬기, 아릴 저급 알콕시기, 아릴카르보닐기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로알킬기, 시클로알킬 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 티에닐기, 1 내지 2 개의 질소 원자-치환 저급 알킬기를 포함하는 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
A 는 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 또는 저급 알케닐렌기를 나타냄) 또는 저급 알킬렌기를 나타내고;
단, A 가 저급 알킬렌기를 나타내는 경우, 고리 Q 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
Figure 112007072620671-pct00007
(식 중, 탄소-탄소 결합
Figure 112007072620671-pct00008
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타냄].
본 발명은, 하기를 만족하는 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
Figure 112007072620671-pct00009
(식 중, 바이시클릭 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
Figure 112007072620671-pct00010
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내며;
고리 Q 가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 페닐기, 페닐 저급 알킬기, 나프틸 저급 알킬기, 페닐 저급 알콕시기, 나프틸 저급 알콕시기, 벤조일기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 티에닐기, 및 1 내지 2 개의 질소 원자-치환 저급 알킬기를 포함하는 포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
A 가 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 를 나타냄) 를 나타낸다.
본 발명은, 하기를 만족하는 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기를 나타내며:
Figure 112007072620671-pct00011
고리 Q 가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 페닐기, 페닐 저급 알킬기, 나프틸 저급 알킬기, 페닐 저급 알콕시기, 나프틸 저급 알콕시기, 벤조일기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 페닐기, 티에닐기 및 피롤리디닐 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
A 가 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 를 나타냄) 를 나타낸다.
본 발명은, 하기를 만족하는 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
Figure 112007072620671-pct00012
(고리 Q 가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 페닐기, 페닐 저급 알킬기, 나프틸 저급 알킬기, 페닐 저급 알콕시기, 나프틸 저급 알콕시기, 벤조일기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 티에닐기 및 피롤리디닐 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있음) 를 나타낸다.
본 발명은, 하기를 만족하는 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
Figure 112007072620671-pct00013
(식 중, 앞서-언급된 바이시클릭 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
Figure 112007072620671-pct00014
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내며;
고리 Q 가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 페닐기, 페닐 저급 알킬기, 나프틸 저급 알킬기, 페닐 저급 알콕시기, 나프틸 저급 알콕시기, 벤조일기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 티에닐기, 피롤리디닐 저급 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
A 가 저급 알킬렌기를 나타낸다.
본 발명은, 하기를 만족하는 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
Figure 112007072620671-pct00015
(식 중, 앞서-언급된 바이시클릭 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
Figure 112007072620671-pct00016
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내며;
고리 Q 가 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐화 저급 알킬기, 페닐기, 페닐 저급 알킬기, 나프틸 저급 알킬기, 페닐 저급 알콕시기, 나프틸 저급 알콕시기, 벤조일기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 티에닐기 및 피롤리디닐 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염 중에서, 바람직한 화합물에는 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이 포함된다:
(1) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온,
(2) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1H-퀴놀린-2-온,
(3) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온,
(4) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온,
(5) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 및
(6) 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온; 또는 이의 염.
또한, 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염 중에서, 바람직한 화합물에는 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이 포함된다:
(1) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
(2) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
(3) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
(4) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
(5) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
(6) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온; 또는 이의 염.
본 발명은, 활성 성분으로서의 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물로서 사용될 수 있다: 정신분열증; 불응성, 난치성 또는 만성 정신분열증; 감정 장애; 정신증 장애; 기분 장애; 양극성 I 유형 장애; 양극성 II 유형 장애; 우울증; 내인성 우울증; 주요 우울증; 멜랑콜리 및 불응성 우울증; 기분저하 장애; 순환성 장애; 공황 발작; 공황 장애; 광장공포증; 사회 공포; 강박반응성 장애; 외상후 스트레스 장애; 범불안 장애; 급성 스트레스 장애; 히스테리; 신체화 장애; 전환 장애; 동통 장애; 심기증; 인위성 장애; 해리 장애; 성기능 장애; 성욕 장애; 성적 흥분 장애; 발기 기능장애; 신경성 식욕부진; 신경성 거식증; 수면 장애; 적응 장애; 알코올 남용; 알코올 중독; 약물 중독; 흥분제 도취; 마취중독; 무쾌감증; 의인성 무쾌감증; 심적 (psychic) 또는 정신적 (mental) 원인의 무쾌감증; 우울증 관련 무쾌감증; 정신분열증 관련 무쾌감증; 섬망; 인지장애; 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 기타 신경변성질환 관련 인지장애; 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 관련 신경변성질환에 의해 유발되는 인지장애; 정신분열증의 인지장애; 불응성, 난치성 또는 만성 정신분열증에 의해 유발되는 인지장애; 구토; 멀미; 비만; 편두통; 통증 (아픔); 정신 지체; 자폐증 장애 (자폐증); 뚜렛 장애; 틱 장애; 주의력 결핍/과다활동 장애; 행실 장애; 및 다운 증후군.
본 발명은, 앞서-언급된 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 앞서-언급된 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염의 약물로서의 용도를 제공한다. 상세하게는, 도파민 D2 수용체 부분 효현제 및/또는 세로토닌 5-HT2A 수용체 길항제 및/또는 아드레날린 α1 수용체 길항제 및/또는 세로토닌 섭취 억제제 (또는 세로토닌 재섭취 억제제) 로서의 앞서-언급된 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염의 용도가 제공된다.
본 발명은 앞서-언급된 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은, 앞서-언급된 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하며:
Figure 112007072620671-pct00017
이는 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112007072620671-pct00018
(식 중, 고리 Q 및 A 는 앞서 정의된 바와 동일하고, X1 은 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자에서와 동일한 치환 반응을 유발하는 기를 나타냄) 또는 이의 염과 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112007072620671-pct00019
(식 중, R2 는 앞서 정의된 바와 동일함) 또는 이의 염의 반응을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상세하게는, 상기 화학식 (1) 에서 보여지는 각각의 기가 다음과 같다.
저급 알킬기로서, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸기가 포함된다.
저급 알콕시기로서, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시기가 포함된다.
저급 알케닐기로서, 이중 결합을 1 내지 3 개 가지며, 탄소 원자를 2 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알케닐기가 언급될 수 있는데, 이는 트랜스 및 시스 입체배치의 둘 다를 포함한다. 더욱 상세하게는, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 2-펜텐-4-일, 2-헥세닐, 1-헥세닐, 5-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 3,3-디메틸-1-프로페닐, 2-에틸-1-프로페닐, 1,3,5-헥사트리에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐기가 포함된다.
저급 알키닐기로서, 탄소 원자를 2 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알키닐기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐기가 포함된다.
할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급될 수 있다.
할로겐화 저급 알킬기로서, 할로겐 원자 1 내지 7 개, 바람직하게는 할로겐 원자 1 내지 3 개로 치환된, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 6-클로로헥실, 퍼플루오로헥실이 포함된다.
아릴기로서, 예를 들어, 페닐, 바이페닐, 나프틸기가 언급될 수 있고, 페닐 고리 또는 나프탈렌 고리 상의 치환기로서, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기 (바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기), 앞서 설명된 바와 같은 저급 알콕시기 (바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기), 및 할로겐 원자 및 니트로기로부터 선택되는 기를 1 내지 3 개 가질 수 있는 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸기가 포함된다.
아릴기의 구체적 예로서 페닐, 2- (또는 3- 또는 4-)메틸페닐, 2- (또는 3- 또는 4-)니트로페닐, 2- (또는 3- 또는 4-)메톡시페닐, 2- (또는 3- 또는 4-)클로로페닐, 바이페닐, α-나프틸, β-나프틸기가 포함된다.
아릴 저급 알킬기로서, 앞서 설명된 바와 같은 아릴기를 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개 갖는, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기 (바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기) 가 언급될 수 있다.
아릴 저급 알킬기의 구체적 예로서 벤질, 2- (또는 3- 또는 4-)메틸벤질, 2- (또는 3- 또는 4-)니트로벤질, 2- (또는 3- 또는 4-)메톡시벤질, 2- (또는 3- 또는 4-)클로로벤질, 1- (또는 2-) 페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 1,1-디메틸-3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸기가 포함된다.
아릴 저급 알콕시기로서, 앞서 설명된 바와 같은 아릴기를 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개 갖는, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알콕시기 (바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기) 가 언급될 수 있다. 아릴 저급 알콕시기의 구체적 예로서 벤질옥시, 2- (또는 3- 또는 4-)메틸벤질옥시, 2- (또는 3- 또는 4-)니트로벤질옥시, 2- (또는 3- 또는 4-)메톡시 벤질옥시, 2- (또는 3- 또는 4-)클로로벤질, 1- (또는 2-) 페닐에톡시, 1-메틸-1-페닐 에톡시, 1,1-디메틸-2-페닐 에톡시, 1,1-디메틸-3-페닐 프로폭시, α-나프틸메톡시, β-나프틸메톡시기가 포함된다.
아릴카르보닐기의 아릴 부분으로서, 앞서 설명된 바와 같은 아릴기가 언급될 수 있다. 아릴카르보닐기의 구체적 예로서 벤조일, 2- (또는 3- 또는 4-)메틸벤조일, 2- (또는 3- 또는 4-)니트로벤조일, 2- (또는 3- 또는 4-)메톡시벤조일, 2- (또는 3- 또는 4-)클로로벤조일, α-나프토일, β-나프토일기가 포함된다.
저급 알케닐옥시기로서, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알케닐기를 갖는 저급 알케닐옥시기 (바람직하게는 이중 결합을 1 내지 3 개 갖고, 탄소 원자를 2 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알케닐옥시기) 가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 1-메틸-1-프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 1-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시, 1,3-부타디에닐옥시, 1,3-펜타디에닐옥시, 2-펜텐-4-일옥시, 2-헥세닐옥시, 1-헥세닐옥시, 5-헥세닐옥시, 3-헥세닐옥시, 4-헥세닐옥시, 3,3-디메틸-1-프로페닐옥시, 2-에틸-1-프로페닐옥시, 1,3,5-헥사트리에닐옥시, 1,3-헥사디에닐옥시, 1,4-헥사디에닐옥시기가 포함된다.
저급 알카노일기로서, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알카노일기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기가 포함된다.
저급 알카노일옥시기로서, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알카노일옥시기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, tert-부틸카르보닐옥시, 헥사노일옥시기가 포함된다.
시클로알킬기로서, 탄소 원자를 3 내지 8 개 갖는 시클로 C3-C8 알킬기가 언급될 수 있다. 이의 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기가 포함된다.
시클로알킬 저급 알킬기로서, 앞서 설명된 바와 같은 시클로알킬기 (바람직하게는, 탄소 원자를 3 내지 8 개 갖는 시클로 C3-C8 알킬기) 를 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 개 갖는 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 3-시클로펜틸프로필, 4-시클로헥실부틸, 5-시클로헵틸펜틸, 6-시클로옥틸헥실, 1,1-디메틸-2-시클로헥실에틸, 2-메틸-3-시클로프로필프로필기가 포함된다.
저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기로서, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기 (바람직하게는, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 알킬기) 를 1 내지 2 개 가질 수 있는 카르바모일기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일기가 포함된다.
저급 알콕시카르보닐기로서, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알콕시 부분을 갖는 것들, 바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알콕시카르보닐기가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시 카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐기가 포함된다.
저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기로서, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알카노일기 (바람직하게는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알카노일기) 를 1 개 갖는 것들이 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 예로서 아미노, N-포르밀아미노, N-아세틸아미노기가 포함된다.
히드록시 저급 알킬기로서, 히드록시기를 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개 갖는 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기 (바람직하게는, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기) 가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 3,3-디메틸-3-히드록시프로필, 2-메틸-3-히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸, 퍼히드록시헥실기가 포함된다.
저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기로서, 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기 (바람직하게는, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기) 를 1 내지 2 개 가질 수 있는 아미노기를 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 개 갖는 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬기 (바람직하게는, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기) 가 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기의 예로서 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 1,1-디메틸-2-메틸-3-아미노프로필, N,N-디메틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 1-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필기가 포함된다.
질소 원자를 1 내지 2 개 포함하는 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭기로서, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 모르폴리닐, 티오모르폴리닐기 (바람직하게는 질소 원자기를 1 내지 2 개 포함하는 포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 피라졸리디닐 및 피페라지닐) 가 언급될 수 있다.
1 내지 2 개의 질소 원자-치환 저급 알킬기를 포함하는 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭기로서, 앞서 설명된 바와 같은 질소 원자를 1 내지 2 개 포함하는 포화 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 헤테로모노시클릭기를 1 내지 2 개 (바람직하게는 1 개) 갖는 앞서 설명된 바와 같은 저급 알킬 (바람직하게는, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기) 이 언급될 수 있다. 더욱 상세하게는, [(1-, 2- 또는 3-)아제티디닐]메틸, [(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]메틸, [(1-, 2- 또는 4-)-이미다졸리디닐]메틸, [(1-, 3- 또는 4-)-피라졸리디닐]메틸, [(1-, 2-, 3- 또는 4-)-피페리딜]메틸, [(2-, 3- 또는 4-)모르폴리닐]메틸, 2-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]에틸, 1-[(1-, 2- 또는 3-)-피롤리디닐]에틸, 3-[(1-, 2- 또는 3-)피페리딜]프로필, 4-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]부틸, 5-[(1-, 2- 또는 3-)-피페리딜]펜틸이 포함된다.
히드록시기로 치환될 수 있는 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 의 예로서 탄소 원자를 1 내지 12 개 (바람직하게는 1 내지 6 개) 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음), 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2-히드록시트리메틸렌, 3-히드록시테트라메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-에톡시에틸렌 (-CH2CH2OCH2CH2-), 메톡시메틸렌 (-CH2OCH2-), 1-에톡시에틸렌 (-CH2CH2OCH(CH3)-), 2-메톡시에틸렌 (-CH2OCH2CH2-), 2-프로폭시에틸렌 (-CH2CH2CH2OCH2CH2-), 3-이소프로폭시트리메틸렌 (-CH(CH3)CH2OCH2CH2-), 4-부톡시테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-), 5-펜틸옥시펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2-), 6-헥실옥시헥사메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2CH2-), 1,1-디메틸-2-메톡시에틸렌 (-CH2OCH2C (CH3)2-), 2-메틸-3-에톡시트리메틸렌 (-CH2CH2OCH2CH(CH3)CH2-), 3-메톡시트리메틸렌 (-CH2OCH2CH2CH2CH2-) 기가 포함된다.
저급 알케닐렌기의 예로서 이중 결합을 1 내지 3 개 갖고 탄소 원자를 2 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알케닐렌기, 예컨대 비닐렌, 1-프로페닐렌, 1-메틸-1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 1-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 1-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 2-펜텐-4-일렌, 2-헥세닐렌, 1-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 3,3-디메틸-1-프로페닐렌, 2-에틸-1-프로페닐렌, 1,3,5-헥사트리에닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌기가 포함된다.
저급 알킬렌기의 예로서 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알케닐렌기, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기가 포함된다.
앞서-언급된 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물은 다양한 유형의 방법으로 제조될 수 있으나, 예를 들어, 하기 반응식에 도시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007072620671-pct00020
(식 중, 고리 Q, A 및 R2 는 앞서 정의된 바와 동일하고, X1 은 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자에서와 동일한 치환 반응을 유발하는 기를 나타냄).
여기서, 할로겐 원자에서와 동일한 치환 반응을 유발하는 기의 예로서 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 및 아르알킬술포닐옥시기가 포함된다.
화학식 (2) 에서 X1 로 나타내는 할로겐 원자는 앞서 정의된 바와 동일하다.
X1 로 나타내는 저급 알칸술포닐옥시기로서, 예에는 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, n-프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, n-부탄술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, n-펜탄술포닐옥시 및 n-헥산술포닐옥시기가 포함된다.
X1 로 나타내는 아릴술포닐옥시기의 예로서, 페닐술포닐옥시 및 나프틸술포닐옥시기가 포함되며, 이는, 예를 들어, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 페닐 고리 상에 가질 수 있다. 치환기를 가질 수 있는 페닐술포닐옥시기의 구체적 예로서 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시기가 포함된다. 나프틸술포닐옥시기의 구체적 예로서 α-나프틸 술포닐옥시, β-나프틸 술포닐옥시기가 포함된다.
X1 로 나타내는 아르알킬술포닐옥시기의 예로서, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖고 페닐기로 치환된 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖고 나프틸기로 치환된 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시기가 포함되며, 상기 기는, 예를 들어, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 탄소 원자를 1 내지 6 개 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 페닐 고리 상에 가질 수 있다. 앞서 언급된 바와 같은 나프틸기로 치환된 페닐술포닐옥시기의 구체적 예로서 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시기가 포함된다. 앞서 언급된 바와 같은 나프틸기로 치환된 알칸술포닐옥시기의 구체적 예로서 α-나프틸메틸 술포닐옥시, β-나프틸메틸 술포닐옥시기가 포함된다.
화학식 (2) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물의 반응은 염기성 화합물의 부재 또는 존재 하에서 용매 없이 또는 비활성 용매 내에서 수행된다.
비활성 용매의 예로서 물; 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤; 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭사이드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴이 포함된다.
염기성 화합물로서, 공지된 화합물이 널리 사용될 수 있고, 예로서 알칼리금속 히드록사이드, 예컨대 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 세슘 히드록사이드, 리튬 히드록사이드; 알칼리금속 카르보네이트, 예컨대 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 리튬 카르보네이트; 알카리금속 수소 카르보네이트, 예컨대 리튬 수소 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트, 칼륨 바이카르보네이트; 알카리금속, 예컨대 나트륨, 칼륨; 무기 염기, 예컨대 나트륨 아미드, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드 및 알카리금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자바이시클로 [4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자바이시클로 [5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자바이시클로 [2.2.2]옥탄 (DABCO) 이 포함된다.
이들 염기성 화합물에 있어서, 한 종류의 화합물이 단독으로 또는 두 종류이상이 조합으로 사용될 수 있다.
염기성 화합물의 사용량은 화학식 (2) 의 화합물의 몰량의 통상 0.5 내지 10 배, 바람직하게는 0.5 내지 6 배이다.
앞서-언급된 반응은, 필요한 경우, 반응 가속제로서 알카리금속 요오다이드, 예컨대 칼륨 요오다이드, 나트륨 요오다이드를 첨가하여 수행할 수 있다.
앞서-언급된 반응식 1 에서 화학식 (2) 의 화합물 및 화학식 (3) 의 화합물의 사용 비율에 있어서, 후자는 전자의 몰량의 통상 0.5 배 이상, 바람직하게는, 0.5 내지 5 배일 수 있다.
앞서-언급된 반응은 통상 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃ 에서 수행되고, 일반적으로 약 1 내지 30 시간 내에 종결된다.
[반응식 2]
Figure 112007072620671-pct00021
(식 중, 고리 Q, R2 및 A1 는 앞서 정의된 바와 동일함. X2 는 히드록시기, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자와 유사한 치환 반응을 유발하는 기를 나타냄).
화학식 (4) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (5a) 로 나타내는 화합물의 반응은 앞서-언급된 반응식 1 에서의 화학식 (2) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물의 반응에서와 유사한 반응 조건 하에서 수행된다.
X2 가 히드록시기를 나타내는 화합물 (5a) 의 경우, 화합물 (4) 및 화합물 (5a) 의 반응은 축합제의 존재 하에서 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다.
여기서 사용가능한 용매에 관한 구체적 예로서 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 탄소 테트라클로라이드; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트; 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 피리딘, 아세톤, DMF, DMSO, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 이들의 혼합 용매가 포함된다.
축합제로서, 아조카르복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트, 및 트리페닐포스핀과 같은 인 화합물의 혼합물이 언급될 수 있다.
사용되는 축합제의 양은 화합물 (4) 의 양에 대하여 통상 등몰 이상, 바람직하게는 등몰 내지 2 배이다.
사용되는 화합물 (5a) 이 양은 화합물 (4) 의 양에 대하여 통상 등몰 이상, 바람직하게는 등몰 내지 2 배이다.
이 반응은 통상 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 에서 진행되고, 일반적으로 약 1 내지 10 시간 내에 종결된다.
[반응식 3]
Figure 112007072620671-pct00022
[식 중, R2 는 상기한 바와 동일하고, X3 은 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자와 유사한 치환 반응을 유발하는 기를 나타내고, A2 는 저급 알킬렌기를 나타내고, 고리 Ql 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
Figure 112007072620671-pct00023
(식 중, 탄소-탄소 결합
Figure 112007072620671-pct00024
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내며;
고리 Ql 은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아릴기, 아릴 저급 알킬기, 아릴 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 시클로알킬기, 시클로알킬 (저급) 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노 저급 알킬기, 티에닐기, 1 내지 2 개의 질소 원자-치환 저급 알킬기를 포함할 수 있는 포화 3- 내지 8-원 헤테로모노시클릭기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음].
화학식 (6) 으로 나타내는 화합물 및 화학식 (5b) 로 나타내는 화합물의 반응은 앞서-언급된 반응식 1 에서의 화학식 (2) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물의 반응에서와 유사한 반응 조건 하에서 수행된다.
출발 물질로 사용되는 화학식 (2) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 4 에 따라 제조할 수 있고, 화학식 (5) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 5 에 따라 제조할 수 있다 (각각).
[반응식 4]
Figure 112007072620671-pct00025
(식 중, 고리 Q, A1, X1 및 X3 은 상기한 바와 동일함).
화학식 (4) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (8) 로 나타내는 화합물의 반응은 앞서-언급된 반응식 2 에서 화학식 (4) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (5a) 로 나타내는 화합물의 반응에서와 유사한 반응 조건 하에서 수행된다.
[반응식 5]
Figure 112007072620671-pct00026
(식 중, R2, A 및 X2 는 상기한 바와 동일하고, X4 는 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자에서와 동일한 치환 반응을 유발하는 기를 나타냄).
화학식 (3) 으로 나타내는 화합물 및 화학식 (9) 로 나타내는 화합물의 반응은 앞서-언급된 반응식 1 에서 화학식 (2) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (3) 으로 나타내는 화합물의 반응에서와 유사한 반응 조건 하에서 수행된다. 화학식 (3) 의 화합물 및 화학식 (9) 의 화합물의 둘 다는 쉽게 입수가능한 공지된 화합물이다.
화합물 (1) 에서, 고리 Q 에 히드록시기를 갖는 화합물은, 화합물 (1) 내 고리 Q 에 메톡시기를 갖는 화합물을 산의 존재 하에서 적절한 용매 내에서 또는 용매 없이 처리하여 제조할 수 있다.
여기서 사용가능한 비활성 용매의 예로서 물; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글림, 디글림; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드; 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜; 지방산, 예컨대 아세트산; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤; 아세토니트릴, 피리딘, DMF, DMSO, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 이들의 혼합 용매가 포함된다.
산의 예로서 광물산, 예컨대 브롬화수소산, 염산, 농축 황산; 지방산, 예컨대 포름산, 아세트산, 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산; 루이스산, 예컨대 알루미늄 클로라이드, 아연 클로라이드, 철 클로라이드, 주석 클로라이드, 붕소 트리플루오라이드, 붕소 트리브로마이드; 요오다이드, 예컨대 나트륨 요오다이드, 칼륨 요오다이드; 앞서 언급된 바와 같은 요오다이드 및 루이스산의 혼합물이 포함된다.
그러한 산은 화합물 (1) 의 몰량의 통상 0.1 내지 15 배, 바람직하게는 0.5 내지 10 배로 사용되는 것이 적절하다. 반응이 용매 없이 실시되는 경우, 산은 통상 매우 과량으로 사용된다.
이 반응은 통상 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 100 ℃ 에서 수행되고, 일반적으로 약 0.5 내지 75 시간 동안 종결된다.
상기 각각의 반응식에서 사용되는 출발 화합물은 적합한 염일 수 있고, 각각의 반응에서 수득되는 목적 화합물은 적합한 염을 형성할 수 있다. 그러한 적합한 염으로서 하기에 예시되는 화합물 (1) 의 바람직한 염이 포함된다.
화합물 (1) 의 바람직한 염은 약리적으로 허용가능한 염이며, 예로서 금속 염, 예컨대 알칼리금속 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 무기 염기의 염, 예컨대 암모늄 염, 알카리금속 카르보네이트 (예를 들어, 리튬 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등), 알카리금속 수소 카르보네이트 (예를 들어, 리튬 수소 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트, 칼륨 바이카르보네이트 등), 알칼리금속 히드록사이드 (예를 들어, 리튬 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 세슘 히드록사이드 등); 예를 들어, 유기 염기의 염, 예컨대 트리 (저급) 알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급) 알킬-모르폴린 (예를 들어, N-메틸모르폴린), 1,5-디아자바이시클로 [4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자바이시클로 [2.2.2]옥탄 (DABCO); 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트; 유기산의 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 시트레이트, 타르테이트, 카르보네이트, 피크레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 글루타메이트가 포함된다.
또한, 용매화합물 (예를 들어, 히드레이트, 에탄올레이트 등) 이 각각의 반응식에 나타낸 출발 화합물 및 목적 화합물에 첨가되는 형태인 화합물이 각각의 식에 포함된다. 바람직한 용매화합물로서, 히드레이트가 언급될 수 있다.
각각의 식에 의해 수득되는 각각의 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있는데, 예를 들어, 반응 혼합물을 냉각시킨 후 단리 작업, 예컨대 여과, 농축 및 추출을 수행하여 미정제 반응 생성물을 분리하고, 이후 통상의 정제 작업, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정을 수행한다.
본 발명의 화학식 (1) 로 나타내는 화합물은 자연히 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다.
화학식 (1) 의 화합물 및 이의 염은 약학 제제의 통상적 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 통상 사용되는 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 확장제 (extending agent), 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 사용하여 제조한다. 이러한 약학 제제에 있어서, 다양한 형태가 치료의 목적에 따라 선택될 수 있으며, 전형적 예로서 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 과립, 캡슐, 좌제 및 주사제 (용액, 현탁액) 이 포함된다.
정제 형태의 형상화에 있어서, 담체로서 당업계에 통상적으로 공지된 다양한 물질이 널리 사용될 수 있다. 예로서, 부형제, 예컨대 락토오스, 사카로오스, 나트륨 클로라이드, 글루코오스, 우레아, 전분, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 실리케이트; 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오스 용액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 칼륨 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 우무 분말, 라미나란 분말, 나트륨 수소 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 락토오스; 분해 방지제, 예컨대 사카로오스, 스테아린, 카카오 버터, 경화유; 흡수촉진제, 예컨대 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴 술페이트; 보습제, 예컨대 글리세린, 전분; 흡수제, 예컨대 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이달 실리카; 윤활제, 예컨대 정제 탈크, 스테아레이트, 보레이트 분말, 폴리에틸렌 글리콜이 예를 들어 사용될 수 있다. 또한, 정제는, 필요에 따라, 통상의 코팅이 제공된 정제, 예를 들어, 당의정, 젤라틴 캡슐화 정제, 장용정, 필름코팅정 또는 이중정, 다중정일 수 있다.
환제 형태의 형상화에 있어서, 담체로서 당업계에 통상적으로 공지된 다양한 물질이 널리 사용될 수 있다. 예로서, 부형제, 예컨대 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 경화식물유, 카올린, 탈크; 결합제, 예컨대 아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올; 붕해제, 예컨대 라미나란, 우무가 예를 들어 사용될 수 있다.
좌제 형태의 형상화에 있어서, 담체로서 통상적으로 공지된 다양한 물질이 널리 사용될 수 있다. 이의 예로서 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴, 반합성화 (semisynthesized) 글리세라이드가 예를 들어 포함된다.
캡슐은 통상, 앞서 예시된 다양한 담체와 활성 성분 화합물을 혼합하고, 이들을 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하는 통상의 방법에 따라 제조한다.
주사액으로 제조되는 경우, 용액, 유화액 및 현탁액이 멸균되고 혈액에 대해 등장성인 것이 바람직하고, 이러한 형태로 형성하는데 있어서, 당업계에서 통상 희석제로 사용하는 것들 중 임의의 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 물, 에틸 알코올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다.
약학 제제는 이 경우 등장 용액의 제조를 위해 일반적 염, 글루코오스 또는 글리세린을 충분한 양으로 함유할 수 있는데, 통상의 가용화제, 완충액, 무통화제 (soothing agent) 가 또한 첨가될 수 있다. 안료, 보존제, 방향족, 향미료, 감미제 및 기타 약제가 필요에 따라 추가로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 제제에 함유되는 화학식 (1) 의 화합물 또는 이의 염의 양은 특별히 한정되지 않지만, 제제 조성물 내에서 통상 약 1 내지 70 중량% 인 것이 적당하고, 바람직하게는 약 1 내지 30 중량% 이다.
본 발명의 약학 제제의 투여 방식에 관하여는 특별한 제한이 없고, 제제의 구체적 형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 질병의 중증도 등에 따른 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유화액, 과립 및 캡슐의 경우, 이는 경구 투여된다. 주사의 경우, 이는 단독으로 또는, 필요한 경우, 통상의 보액, 예컨대 글루코오스 및 아미노산과의 혼합물로 정맥내 투여될 수 있고, 제제 단독이 또한 근육내, 피내, 피하 또는 복막내에 투여될 수 있다. 좌제의 경우 직장 내에 투여된다.
본 발명의 약학 제제의 투여량은 투약 방법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되지만, 활성 성분 화합물의 양은 1 일당 체중 1 kg 당 통상 약 0.1 내지 10 mg 이 적당하다. 또한, 활성 성분 화합물은 투약 단위 형태의 제제 내에 약 1 내지 200 mg 의 범위로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 D2 수용체 부분 효현제 효과, 5-HT2A 수용체 길항제 효과 및 세로토닌 섭취 억제 효과 (또는 세로토닌 섭취 억제 효과) 를 갖는다.
D2 수용체 부분 효현제 효과는, 증강되는 경우, 도파민성 (DA) 신경전달을 억제하고, 강하되는 경우, DA 신경전달을 가속화시켜서, DA 신경전달을 정상 상태로 안정화시키는 기능 (도파민 시스템 안정화제) 을 갖는다. 이러한 기능에 따라, DA 비정상 신경전달 (증강 및 강하) 에 근거한 상태에 대한 우수한 임상적 개선 효과, 예를 들어, 양성 및 음성 증상에 대한 개선 효과, 인지장애에 대한 개선 효과, 우울성 증상에 대한 개선 효과 등이 부작용의 전개 없이 이루어진다 (Michio Toru: Seishin-Igaku (Psychiatry), Vol. 46, pp. 855-864 (2004), Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose: Nou-no-Kagaku (Brain Science), Vol. 25, pp. 579-583 (2003) 및 Harrison, T. S. 및 Perry, CM.: 약물 64: 1715-1736, 2004 참조 가능).
5-HT2A 수용체 길항제 효과는 추체외로계 부작용을 감소시키고, 우수한 임상 효과를 전개하고, 예를 들어, 음성 증상의 개선, 인지장애의 개선, 우울증 상태의 개선, 불면증의 개선에 효과적이다 (Jun Ishigooka 및 Ken Inada: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 4, pp. 1653-1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5-22 (1998), Puller, I.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 407:39-46, 2000, 및 Meltzer, H. Y. et al, Prog. Neuro- Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 참조 가능).
세로토닌 섭취 억제 효과 (또는 세로토닌 재섭취 억제 효과) 는, 예를 들어, 우울성 증상의 개선에 효과적이다 (Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5-22 (1998) 참조 가능).
본 발명의 화합물은 이들 세 가지 효과의 모두에서 우수하거나, 또는 이들 세 가지 효과 중 하나 또는 두 가지에서 매우 우수하다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 앞서-언급된 효과에 더하여 α1 수용체 길항제 효과를 갖는다. α1 수용체 길항제 효과는 정신분열증의 양성 증상의 향상에 효과적이다 (Svensson, T. H.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003 참조 가능).
그러므로, 본 발명의 화합물은 정신분열증 및 기타 중추신경계 장애에 대하여 넓은 치료 범위 및 우수한 임상 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군을 포함하는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방에 매우 효과적이다: 정신분열증; 불응성, 난치성 또는 만성 정신분열증; 감정 장애; 정신증 장애; 기분 장애; 양극성 장애 (예를 들어, 양극성 I 유형 장애 및 양극성 II 유형 장애); 우울증; 내인성 우울증; 주요 우울증; 멜랑콜리 및 불응성 우울증; 기분저하 장애; 순환성 장애; 불안 장애 (예를 들어, 공황 발작, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애 등); 신체형 장애 (예를 들어, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 동통 장애, 심기증 등); 인위성 장애; 해리 장애; 성 장애 (예를 들어, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 기능장애 등); 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕부진, 신경성 거식증 등); 수면 장애; 적응 장애; 물질 관련 장애 (예를 들어, 알코올 남용, 알코올 중독, 약물 중독, 흥분제 도취, 마취중독 등); 무쾌감증 (예를 들어, 의인성 무쾌감증, 심적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증 관련 무쾌감증, 정신분열증 관련 무쾌감증 등); 섬망; 인지장애; 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 기타 신경변성질환 관련 인지장애; 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 관련 신경변성질환에 의해 유발되는 인지장애; 정신분열증의 인지장애; 불응성, 난치성 또는 만성 정신분열증에 의해 유발되는 인지장애; 구토; 멀미; 비만; 편두통; 통증 (아픔); 정신 지체; 자폐증 장애 (자폐증); 뚜렛 장애; 틱 장애; 주의력 결핍/과다활동 장애; 행실 장애; 및 다운 증후군.
또한, 본 발명의 화합물은 부작용이 거의 없거나 또는 전혀 없고, 안전성 및 내성이 우수하다.
이하, 참조예, 실시예, 약리 시험예 및 제조예를 참조로 하여 본 발명을 더욱 명확히 설명할 것이다.
참조예 1
7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온의 제조
50 ℃ 에서 교반되어 용액으로 형성된 30 g 의 7-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 메탄올 (250 ml) 현탁액에 14.7 g 의 칼륨 히드록사이드를 첨가한 후, 여기에 65 ml 의 1-브로모-4-클로로부탄을 첨가하고, 8 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 분리했다. 이들을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:3) 로 정제하여, 29.6 g 의 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온을 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00027
참조예 2
7-(4-클로로부톡시)-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 1 에서와 유사한 방법에 의해 7-히드록시-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-(4-클로로부톡시)-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말
Figure 112007072620671-pct00028
참조예 3
7-메톡시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 30.7 ml 의 트리에틸실란을 13 g 의 7-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드의 트리플루오로아세트산 (300 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 30:1) 에 의해 정제하여, 11.1 g 의 7-메톡시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00029
참조예 4
7-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
2.12 g 의 7-메톡시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 47 % 브롬화수소산 (60 ml) 현탁액을 6 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리했다. 결정을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용액에 용해시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜서, 1.7 g 의 7-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 갈색 분말의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00030
Figure 112007072620671-pct00031
참조예 5
7-(3-클로로프로폭시)-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 7-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 백색 분말 형태의 7-(3-클로로프로폭시)-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00032
참조예 6
7-(4-클로로부톡시)-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-4-클로로부탄을 이용하여 7-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 백색 분말의 형태의 7-(4-클로로부톡시)-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00033
참조예 7
1-(4-클로로부틸)-1H-퀴놀린-2-온의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 0.30 g 의 나트륨 히드라이드 (60 % 오일성) 를 1.0 g 의 1H-퀴놀린-2-온의 디메틸포름아미드 (20 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이후, 1.6 ml 의 1-브로모-4-클로로부탄을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 에 의해 정제하여, 1.02 g 의 1-(4-클로로부틸)-1H-퀴놀린-2-온을 무색 오일 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00034
참조예 8
1-(5-클로로펜틸)-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 7 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-5-클로로펜탄을 이용하여 1H-퀴놀린-2-온으로부터 무색 오일 형태의 1-(5-클로로펜틸)-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00035
참조예 9
7-(4-클로로-(Z)-2-부테닐옥시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
1.0 g 의 7-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 1.7 g 의 칼륨 카르보네이트, 3.2 ml 의 시스-1,4-디클로로-2-부텐 및 50 ml 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 에 의해 정제하여, 7-(4-클로로-(Z)-2-부테닐옥시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.3 g) 을 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00036
Figure 112007072620671-pct00037
참조예 10
2-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)부티르산 메틸 에스테르의 제조
4.98 g 의 나트륨 요오다이드를 5 g 의 4-클로로-2-메틸부티르산 메틸 에스테르의 아세토니트릴 (70 ml) 용액에 첨가하고, 이를 3 시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 4.33 g 의 7-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 6.0 g 의 칼륨 카르보네이트 및 디메틸포름아미드 (90 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:3) 에 의해 정제하여, 6.0 g 의 2-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)부티르산 메틸 에스테르를 황색 오일의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00038
Figure 112007072620671-pct00039
참조예 11
7-(4-히드록시-3-메틸부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 6 g 의 2-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)부티르산 메틸 에스테르를 1.6 g 의 리튬 알루미늄 히드라이드의 테트라히드로푸란 (200 ml) 현탁액에 적가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 빙랭 하에서 교반하면서, 포화 Rochelle 염 수용액을 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1) 에 의해 정제하여, 2.8 g 의 7-(4-히드록시-3-메틸부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 황색 오일의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00040
참조예 12
메탄술폰산 2-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)부틸 에스테르의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 메탄술포닐 클로라이드 (1.0 ml) 를 2.8 g 의 7-(4-히드록시-3-메틸 부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 및 2.4 ml 의 트리에틸아민의 디클로로메탄 (80 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 30:1) 에 의해 정제하여, 메탄술폰산 2-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)부틸 에스테르 (2.8 g) 를 녹색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00041
참조예 13
7-(4-브로모-(E)-2-부테닐옥시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 트랜스-1,4-디브로모-2-부텐을 이용하여 7-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 백색 분말의 형태의 7-(4-브로모-(E)-2-부테닐옥시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00042
참조예 14
7-(4-클로로부톡시)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 붕소 트리브로마이드 (1 M 디클로로메탄 용액, 6.2 ml) 를 0.54 g 의 7-메톡시-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 디클로로메탄 용액 (5 ml) 에 첨가하고, 0.23 g 의 침전된 미정제 결정을 여과에 의해 분리했다. 0.2 g 의 칼륨 카르보네이트 및 0.45 ml 의 1-브로모-4-클로로부탄을 미정제 결정의 아세토니트릴 (2.5 ml)-물 (2.5 ml) 용액에 첨가하고, 6 시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 50:1) 에 의해 정제하여, 7-(4-클로로부톡시)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.29 g) 을 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00043
참조예 15
7-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
7.0 g 의 7-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 7.1 g 의 칼륨 카르보네 이트, 30 ml 의 비스-2-클로로에틸 에테르 및 400 ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 40:1) 에 의해 정제하여, 8.3 g 의 7-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 백색 분말의 형태로 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00044
Figure 112007072620671-pct00045
참조예 16
6-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 6-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 백색 분말의 형태의 6-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00046
참조예 17
6-(4-브로모부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1,4-디브로모부탄을 이용하여 6-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 백색 분말의 형태의 6-(4-브로모부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00047
참조예 18
1-(5-클로로펜틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
참조예 7 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-5-클로로펜탄을 이용하여 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 무색 오일 형태의 1-(5-클로로펜틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00048
참조예 19
2-(5-클로로펜틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 7 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-5-클로로펜탄을 이용하여 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 갈색 오일 형태의 2-(5-클로로펜틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00049
참조예 20
7-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 7-히드록시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 갈색 오일 형태의 7-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00050
참조예 21
7-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 4 에서와 유사한 방법에 의해, 7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 갈색 분말 형태의 7-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00051
참조예 22
7-(4-클로로부톡시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-4-클로로부탄을 이용하여 7-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 갈색 오일 형태의 7-(4-클로로부톡시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00052
참조예 23
7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-4-클로로부탄을 이용하여 7-히드록시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 백색 분말의 형태의 7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00053
참조예 24
2-(4-클로로부틸)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 7 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-4-클로로부탄을 이용하여 2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 황색 오일 형태의 2-(4-클로로부틸)-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00054
참조예 25
7-(3-클로로프로폭시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 7-히드록시-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 백색 분말의 형태의 7-(3-클로로프로폭시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00055
참조예 26
7-(3-클로로프로폭시)-2-에틸-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 7 에서와 유사한 방법에 의해, 에틸 요오다이드를 이용하여 7-(3-클로로프로폭시)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 무색 오일 형태의 7-(3-클로로프로폭시)-2-에틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00056
Figure 112007072620671-pct00057
참조예 27
2-(4-클로로부틸)-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 7 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-4-클로로부탄을 이용하여 7- 메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 무색 오일 형태의 2-(4-클로로부틸)-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00058
참조예 28
6-(3-클로로프로폭시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 6-히드록시-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 엷은 황색 (pale yellow) 분말 형태의 6-(3-클로로프로폭시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00059
Figure 112007072620671-pct00060
참조예 29
7-(3-클로로프로폭시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
참조예 9 에서와 유사한 방법에 의해, 1-브로모-3-클로로프로판을 이용하여 7-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 갈색 분말 형태의 7-(3-클로로프로폭시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00061
참조예 30
1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 히드로클로라이드의 제조
14.4 g 의 4-브로모벤조[b]티오펜, 29.8 g 의 피페라진 무수물, 9.3 g 의 나트륨 t-부톡사이드, 0.65 g 의 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP), 0.63 g 의 디팔라듐 트리스(디벤질리덴아세톤) 및 250 ml 의 톨루엔의 혼합물을 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액에 물을 붓고, 이후 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:25 % 암모니아수 = 100:10:1) 에 의해 정제하여, 9.5 g 의 황색 오일 형태의 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진을 수득했다.
3.7 ml 의 농축 염산을 9.5 g 의 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진의 메탄올 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 메탄올로부터 재결정하여, 1-벤조[b]티오펜 -4-일-피페라진 히드로클로라이드를 무색 침상 결정으로 수득했다.
용융점 276 ~ 280 ℃
Figure 112007072620671-pct00062
참조예 31
tert-부틸 4-벤조[b]티오펜-4-일-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
참조예 30 에서와 동일한 방식으로, tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 4-브로모벤조[b]티오펜으로부터 tert-부틸 4-벤조[b]티오펜-4-일-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00063
참조예 32
1-벤조[b]티오펜-4-일-2-메틸피페라진 디히드로클로라이드의 제조
메틸렌 클로라이드 (12 ml) 중 1.22 g (3.7 mmol) 의 tert-부틸 4-벤조[b]티 오펜-4-일-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 용액을 트리플루오로아세트산 (6 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 5 % 칼륨 카르보네이트의 수용액을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 농축 염산 (6 ml) 및 메탄올 (10 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하여, 1-벤조[b]티오펜-4-일-2-메틸피페라진 디히드로클로라이드 (0.98 g) 를 담갈색 분말로서 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00064
참조예 33
1-벤조[b]티오펜-4-일-3-메틸피페라진 디히드로클로라이드의 제조
참조예 30 에서와 동일한 방식으로, 2-메틸피페라진 및 4-브로모벤조[b]티오펜으로부터 1-벤조[b]티오펜-4-일-3-메틸피페라진 디히드로클로라이드를 제조했다.
Figure 112007072620671-pct00065
참조예 34
에틸 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로피오네이트의 제조
5.05 g (19.8 mmol) 의 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 히드로클로라이드를 나트륨 히드록사이드의 수용액에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 50 ml 의 에탄올에 용해시키고, 여기에 에틸 아크릴레이트 (2.44 ml, 21.8 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하기 위해 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가했다. 불용성 물질을 이소프로필 에테르로 세정하고, 건조하여, 에틸 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로피오네이트 (5.26 g) 를 백색 분말로서 수득했다.
참조예 35
3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로판-1-올의 제조
얼음조에서 냉각시키면서, 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.18 g, 24.8 mmol) 를 테트라히드로푸란 (55 ml) 중 5.26 g (16.5 mmol) 의 에틸 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로피오네이트의 용액에 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 실온에서 교반하면서, 물 (1.2 ml), 15 % 나트륨 히드록사이드 수용액 (1.2 ml) 및 물 (3.6 ml) 을 이 순서로 반응 혼합물에 첨가했다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:2 → 에틸 아세테이트) 에 의해 정제한 후, 농축시키고, 감압 하에서 건조하여, 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로판-1-올 (0.23 g) 을 백색 분말로서 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00066
참조예 36
4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸 아세테이트의 제조
1.0 g (3.9 mmol) 의 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 히드로클로라이드를 20 ml 의 디메틸포름아미드 (DMF) 에 현탁시키고, 여기에 칼륨 카르보네이트 (1.3 g, 9.4 mmol) 및 4-브로모부틸 아세테이트 (0.7 ml, 4.8 mmol) 를 첨가한 후, 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 30:1) 에 의해 정제한 후, 감압 하에서 농축시켜, 4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸 아세테이트 (0.72 g) 를 담황색 (light yellow) 오일로서 수득했다.
참조예 37
4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부탄-1-올의 제조
칼륨 카르보네이트 (3.87 g, 28 mmmol) 를 90 % 메탄올 (150 ml) 중 7.76 g (23.3 mmol) 의 부틸 4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)아세테이트의 용액에 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 여기에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 → 1:1) 에 의해 정제한 후, 감압 하에서 농축시켜, 4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부탄-1-올 (6.65 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
참조예 38
1-벤조[b]티오펜-4-일-4-(3-클로로프로필)피페라진의 제조
3.56 g (12.9 mmol) 의 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로판-1-올을 30 ml 의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 여기에 탄소 테트라클로라이드 (30 ml) 및 트리페닐 포스핀 (4.06 g, 15.5 mmol) 을 첨가한 후, 환류 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하여, 혼합물을 균일하게 만들었다. 실리카 겔 (30 g) 을 균일한 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 300 g, n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 에 의해 정제한 후, 감압 하에서 농축시켜, 1-벤조[b]티오펜-4-일-4-(3-클로로프로필)피페라진 (2.36 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112007072620671-pct00067
실시예 1
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 제조
9.0 g 의 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온, 10 g 의 1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 히드로클로라이드, 14 g 의 칼륨 카르보네이트, 6 g 의 나트륨 요오다이드 및 90 ml 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 2 시간 동안 8O ℃ 에서 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리했다. 결정을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용액에 용해시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:3) 에 의해 정제했다. 에탄올로부터 재결정하여, 13.6 g 의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 백색 분말 형태로 수득했다.
용융점 183.5 ~ 184.5 ℃
Figure 112007072620671-pct00068
실시예 2
3-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)에톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 3-(2-브로모에톡시)-1H-퀴놀린-2-온으로부터 3-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)에톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (클로로포름)
용융점 201.9 ~ 204.5 ℃
Figure 112007072620671-pct00069
실시예 3
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
다소 갈색 분말 (에틸 아세테이트)
용융점 202 ~ 208 ℃
Figure 112007072620671-pct00070
실시예 4
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로부톡시)-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트)
용융점 164 ~ 168 ℃
Figure 112007072620671-pct00071
Figure 112007072620671-pct00072
실시예 5
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트)
용융점 185 ~ 187 ℃
Figure 112007072620671-pct00073
실시예 6
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로부톡시)-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트)
용융점 197 ~ 199 ℃
Figure 112007072620671-pct00074
실시예 7
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디에틸 에테르)
용융점 204 ~ 207 ℃
Figure 112007072620671-pct00075
실시예 8
1-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 1-(4-클로로부틸)-1H-퀴놀린-2-온으로부터 1-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 에탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리함으로써, 1-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 282.0 ℃ (분해됨)
Figure 112007072620671-pct00076
실시예 9
1-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 1-(5-클로로펜틸)-1H-퀴놀린-2-온으로부터 1-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 에탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리함으로써, 1-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 225.0 ~ 227.0 ℃
Figure 112007072620671-pct00077
실시예 10
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (메탄올)
용융점 163 ~ 165 ℃
Figure 112007072620671-pct00078
실시예 11
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히 드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (메탄올)
용융점 147 ~ 148 ℃
Figure 112007072620671-pct00079
실시예 12
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
1N 염산 에탄올 용액을 실시예 11 에서 제조된 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 에탄올 용액에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 90 % 수성 에탄올로부터 재결정하여, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 다소 갈색 침상 결정으로서 수득했다.
용융점 237 ~ 239 ℃
Figure 112007072620671-pct00080
실시예 13
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-(Z)-2-부테닐옥시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로-(Z)-2-부테닐옥시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-(Z)-2-부테닐옥시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (메탄올)
용융점 68 ~ 70 ℃
Figure 112007072620671-pct00081
Figure 112007072620671-pct00082
실시예 14
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-3-메틸부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 메탄술폰산 2-메틸-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)부틸 에스테르로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-3-메틸부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 메탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 0.5N 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 이소프로필 알코올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-3-메틸부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 다소 황색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 217 ~ 219 ℃ (분해됨)
Figure 112007072620671-pct00083
Figure 112007072620671-pct00084
실시예 15
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-(E)-2-부테닐옥시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-브로모-(E)-2-부테닐옥시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)-(E)-2-부테닐옥시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (디클로로메탄-디이소프로필 에테르)
용융점 147.8 ~ 149.7 ℃
Figure 112007072620671-pct00085
실시예 16
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-4-메틸-3,4-디히드로- 1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로부톡시)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-4-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (메탄올)
용융점 112 ~ 115 ℃
Figure 112007072620671-pct00086
실시예 17
7-{2-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)에톡시]에톡시}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 7-{2-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)에톡시]에톡시}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 에탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분 리하고, 이소프로필 알코올-디이소프로필 에테르로부터 재결정함으로써, 7-{2-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)에톡시]에톡시}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 172.3 ~ 177.2 ℃
Figure 112007072620671-pct00087
실시예 18
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 48 mg 의 나트륨 히드라이드 (60 % 오일성) 를 디메틸포름아미드 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 0.40 g 의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이후, 0.07 ml 의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로 로메탄:메탄올 = 30:1) 에 의해 정제했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 여기에 0.5N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리함으로써, 0.15 g 의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 다소 황색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 275.6 ~ 277.6 ℃
Figure 112007072620671-pct00088
실시예 19
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 6-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 메탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 0.5N 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트-디에틸 에테르의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이 드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 231 ~ 234 ℃
Figure 112007072620671-pct00089
실시예 20
6-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 6-(4-브로모부톡시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 6-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디에틸 에테르)
용융점 175 ~ 178 ℃
Figure 112007072620671-pct00090
Figure 112007072620671-pct00091
실시예 21
1-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 1-(4-클로로부틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 1-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 에탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리함으로써, 1-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 257.0 ~ 259.0 ℃
Figure 112007072620671-pct00092
실시예 22
1-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린- 2-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 1-(5-클로로펜틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 1-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하고, 이를 에탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리함으로써, 1-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 수득했다.
용융점 242.0 ~ 244.0 ℃
Figure 112007072620671-pct00093
실시예 23
2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 2-(4-클로로부틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 에탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 이소프로필 알코올-에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 수득했다.
용융점 257.5 ~ 265.5 ℃
Figure 112007072620671-pct00094
실시예 24
2-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 2-(5-클로로펜틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 2-[5-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)펜틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르)
용융점 91.8 ~ 93.3 ℃
Figure 112007072620671-pct00095
Figure 112007072620671-pct00096
실시예 25
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 6-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디에틸 에테르)
용융점 203 ~ 205 ℃
Figure 112007072620671-pct00097
실시예 26
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 18 에서와 유사한 방법에 의해, 메틸 요오다이드를 이용하여 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디에틸 에테르)
용융점 110 ~ 113 ℃
Figure 112007072620671-pct00098
실시예 27
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 18 에서와 유사한 방법에 의해, 에틸 요오다이드를 이용하여 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 으로부터 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디에틸 에테르)
용융점 128 ~ 131 ℃
Figure 112007072620671-pct00099
Figure 112007072620671-pct00100
실시예 28
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트-디에틸 에테르)
용융점 176 ~ 179 ℃
Figure 112007072620671-pct00101
실시예 29
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 18 에서와 유사한 방법에 의해, 메틸 요오다이드를 이용하여 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에탄올)
용융점 115 ~ 117 ℃
Figure 112007072620671-pct00102
실시예 30
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 에탄올 용액으로 만든 후, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 229 ~ 233 ℃
Figure 112007072620671-pct00103
실시예 31
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 디히드로클로라이드의 제조
실시예 18 에서와 유사한 방법에 의해, 에틸 요오다이드를 이용하여 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 메탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 0.5N 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 메탄올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 디히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 210 ~ 213 ℃
Figure 112007072620671-pct00104
실시예 32
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로부톡시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 메탄올 용액으로 만든 다음, 여기에 0.5N 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 메탄올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 213 ~ 218 ℃
Figure 112007072620671-pct00105
Figure 112007072620671-pct00106
실시예 33
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 에틸 아세테이트 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 223.8 ~ 226.8 ℃
Figure 112007072620671-pct00107
Figure 112007072620671-pct00108
실시예 34
2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 2-(4-클로로부틸)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
담갈색 분말 (에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르)
용융점 141.1 ~ 142.7 ℃
Figure 112007072620671-pct00109
실시예 35
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트)
용융점 220.1 ~ 222.5 ℃
Figure 112007072620671-pct00110
실시예 36
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 18 에서와 유사한 방법에 의해, 메틸 요오다이드를 이용하여 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 에틸 아세테이트 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 227.6 ~ 230.2 ℃
Figure 112007072620671-pct00111
Figure 112007072620671-pct00112
실시예 37
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-2-에틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 에틸 아세테이트 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-에틸-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 229.9 ~ 231.2 ℃
Figure 112007072620671-pct00113
실시예 38
2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 2-(4-클로로부틸)-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 에틸 아세테이트 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 243.5 ~ 245.6 ℃
Figure 112007072620671-pct00114
실시예 39
2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-7-히드록시-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로브로마이드의 제조
빙랭 하에서 교반하면서, 붕소 트리브로마이드 (2M 디클로로메탄 용액, 1.0 ml) 를 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-7-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.16 g) 의 디클로로메탄 (50 ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 3 일 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 2-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부틸]-7-히드록시-2H-이소퀴놀린-1-온 히 드로브로마이드 (0.13 g) 를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 273.6 ~ 275.7 ℃
Figure 112007072620671-pct00115
실시예 40
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 6-클로로프로폭시-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에틸 아세테이트)
용융점 228.8 ~ 230.7 ℃
Figure 112007072620671-pct00116
실시예 41
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 18 에서와 유사한 방법에 의해, 메틸 요오다이드를 이용하여 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조하고, 이를 에틸 아세테이트 용액으로 만든 다음, 여기에 1N 염산 에탄올 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 241.4 ~ 244.8 ℃
Figure 112007072620671-pct00117
실시예 42
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드의 제조
1N 염산 수용액을 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 70 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 238 ~ 241 ℃
Figure 112007072620671-pct00118
Figure 112007072620671-pct00119
실시예 43
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 술페이트의 제조
희석 황산을 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 60 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 술페이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 248 ~ 251 ℃
Figure 112007072620671-pct00120
실시예 44
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트의 제조
말레산의 메탄올 용액을 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 80 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 181.6 ~ 182.8 ℃
Figure 112007072620671-pct00121
실시예 45
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 푸마레이트의 제조
푸마르산을 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 푸마레이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 209 ~ 211 ℃
Figure 112007072620671-pct00122
Figure 112007072620671-pct00123
실시예 46
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 시트레이트의 제조
시트르산을 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라 진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 50 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 시트레이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 183 ~ 185 ℃
Figure 112007072620671-pct00124
실시예 47
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 p-톨루엔술포네이트의 제조
p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정함으로써, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 p-톨루엔술포네이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 121.0 ~ 125.0 ℃
Figure 112007072620671-pct00125
실시예 48
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 술페이트의 제조
희석 황산을 에탄올 및 디클로로메탄 중 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 85 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 술페이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 222 ~ 224 ℃
Figure 112007072620671-pct00126
실시예 49
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 푸마레이트의 제조
푸마르산을 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 에탄올 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 70 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 푸마레이트를 엷은 황색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 149 ~ 151 ℃
Figure 112007072620671-pct00127
실시예 50
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 디푸마레이트의 제조
푸마르산을 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 에탄올 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 90 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 디푸마레이트를 백색 프리즘 결정의 형태로 수득했다.
용융점 188 ~ 189 ℃
Figure 112007072620671-pct00128
Figure 112007072620671-pct00129
실시예 51
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 말레에이트의 제조
말레산의 메탄올 용액을 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 말레에이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 134.6 ~ 135.5 ℃
Figure 112007072620671-pct00130
Figure 112007072620671-pct00131
실시예 52
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 p-톨루엔술포네이트의 제조
p-톨루엔술폰산 모노히드레이트를 메탄올 및 디클로로메탄 중 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 p-톨루엔술포네이트를 백색 분말의 형태로 수득했다.
용융점 173.0 ~ 175.5 ℃
Figure 112007072620671-pct00132
.
실시예 53
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
실시예 1 에서와 유사한 방법에 의해, 7-(3-클로로프로폭시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제조했다.
백색 분말 (에탄올)
용융점 115 ~ 117 ℃
Figure 112007072620671-pct00133
실시예 54
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 메탄술포네이트의 제조
메탄술폰산을 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 에탄올 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 80 % 에탄올로부터 재결정함으로써, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 메탄술포네이트를 엷은 황색 프리즘 결정의 형태로 수득했다.
용융점 147 ~ 149 ℃
Figure 112007072620671-pct00134
실시예 55
4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린 히드로클로라이드의 제조
4-클로로퀴놀린 (230 mg, 1.58 mmol), 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로판-1-올 (310 mg, 1.05 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (220 mg, 1.6 mmol) 를 디메틸포름아미드 (10 ml) 에 첨가한 후, 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 여기에 1N-HCl-에 탄올 용액 (1 ml) 을 첨가했다. 생성된 불용성 물질을 여과 제거하고, 건조시켜, 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린 히드로클로라이드 (360 mg, 수율: 78 %) 를 담황색 분말로서 수득했다.
용융점: 240 ~ 242 ℃
실시예 56
3-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]이소퀴놀린 히드로클로라이드의 제조
3-히드록시이소퀴놀린 (170 mg, 1.17 mmol), 1-벤조[b]티오펜-4-일-4-(3-클로로프로필)피페라진 (290 mg, 1.0 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (200 mg, 1.45 mmol) 를 디메틸포름아미드 (8 ml) 에 첨가한 후, 80 ℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 여기에 1N-HCl-에탄올 용액 (0.5 ml) 을 첨가했다. 생성된 불용성 물질을 여과 제거하고, 건조시켜, 3-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]이소퀴놀린 히드로클로라이드 (160 mg, 수율: 37 %) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 227 ~ 229 ℃
실시예 57
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 디히드로클로라이드의 제조
PS-트리페닐포스핀 (110 mg, 3 mmol/g) 및 디벤질 아조디카르복실레이트 (70 mg, 0.3 mmol) 를 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 7-히드록시-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 (80 mg, 0.45 mmol) 및 3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로판-1-올 (83 mg, 0.3 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거했다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, 여기에 1N-HCl-에탄올 용액을 첨가했다. 여기에 이소프로필 에테르를 추가로 첨가한 후, 침전된 결정을 여과 분리하고, 건조하여, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (26 mg, 수율: 17 %) 를 담황색 분말로서 수득했다.
용융점: 211.0 ~ 213.0 ℃
실시예 58
1-아세틸-7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드의 제조
아세트산 무수물 (0.34 ml, 3.6 mmol) 및 피리딘 (0.34 ml, 4.3 mmol) 을, 얼음조에서 냉각시키면서, 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 7-[3-(4-벤조[b]티오펜- 4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (0.49 g, 1.2 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여, 수상으로부터 유기상을 분리했다. 유기상을 물, 나트륨 수소 카르보네이트 포화수용액 및 염수의 순서로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ml) 에 용해시키고, 여기에 1N-HCl-에탄올 용액을 첨가했다. 이후, 침전된 결정을 여과 제거하고, 건조하여, 1-아세틸-7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (0.27 g, 수율: 52 %) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 123.2 ~ 124.3 ℃
실시예 59
6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드의 제조
리튬 알루미늄 히드라이드 (160 mg, 4.2 mmol) 을 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.6 g, 3.8 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 1 시간 동안 환류 하에 교반했다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 여기에 물 (0.16 ml), 15 % 나트륨 히드록사이드 수용액 (0.16 ml) 및 물 (0.5 ml) 을 이 순서로 첨가했다. 혼합물을 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 에 정제하고, 감압 하에서 농축시켜 무정형 고체 (1.4 g) 를 수득했다. 수득된 무정형 고체 (0.6 g) 를 에틸 아세테이트 (15 ml) 에 용해시켰다. 여기에 1N-HCl-에탄올 용액 (1.45 ml) 을 추가로 첨가한 후, 침전된 결정을 여과 분리하고, 건조하여, 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (0.55 g) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 123.2 ~ 124.3 ℃
실시예 60
7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드의 제조
37 % 포름알데히드 수용액 (0.15 ml, 1.8 mmol), MP-시아노보로히드라이드 (2.41 mmol/g, 0.76 g, 1.8 mmol) 및 촉매적 양의 아세트산을 메탄올 (20 ml) 중 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.25 g, 0.6 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 20:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물 (175 mg) 을 에틸 아세테이트 (5 ml) 에 용해시켰다. 여기에 1N-HCl-에탄올 용액 (0.42 ml) 을 추가로 첨가한 후, 침전된 결정을 여과 분리하고, 건조하여, 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라 진-1-일)프로폭시]-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 (103 mg, 수율: 37 %) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 260.1 ~ 262.8 ℃
실시예 61
4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-카르복시메틸아미드 디히드로클로라이드의 제조
에틸 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-퀴놀린-2-카르복실레이트 (0.28 g) 를 40 % 메틸아민 (10 ml) 의 메탄올 용액에 첨가한 후, 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 11:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물 (166 mg) 을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 여기에 1N-HCl-에탄올 용액 (0.7 ml) 을 추가로 첨가한 후, 침전된 결정을 여과 분리하고, 건조하여, 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-카르복시메틸아미드 디히드로클로라이드 (0.17 g, 수율: 54 %) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 224.0 ℃ (분해됨)
실시예 62
4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조
4N 리튬 히드록사이드의 수용액 (3 ml) 을 에틸 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일 -피페라진-1-일)프로폭시]-퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.5 g) 의 메탄올 용액 (7 ml) 에 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이후, 물 (10 ml) 및 4N 리튬 히드록사이드의 수용액 (3 ml) 을 추가로 첨가한 후, 50 ℃ 에서 11 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 여기에 6N-HC1 의 수용액 (4 ml) 을 첨가했다. 이후, 침전된 결정을 여과 분리하고, 물로 세정하고, 건조하여, 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드 (1.43 g, 수율: 98 %) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 235.0 ℃
실시예 63
4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-카르복사미드의 제조
트리에틸아민 (0.25 ml, 1.8 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.19 ml, 1.4 mmol) 를, 얼음조에서 냉각시키면서, 아세토니트릴 중 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-2-카르복실산 (0.53 g, 1.2 mmol) 의 용액 (10 ml) 에 첨가한 후, 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 여기에 28 % 수성 암모니아 (0.15 ml) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 여기에 에틸 아세테이트를 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 물로 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 에 의해 정제하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물 (0.2 g) 을 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르의 혼합 용매로부터 재결정하여, 4-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-퀴놀린-2-카르복사미드 (79 mg, 수율: 16 %) 를 백색 분말로서 수득했다.
용융점: 153.0 ~ 154.5 ℃
실시예 64 내지 196
하기 표 1 내지 21 에 나타낸 실시예 64 내지 196 의 화합물은, 해당하는 출발 물질을 사용하여, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있었다. 하기 표에는 화합물과 물성, 예컨대 결정성 형태, m.p. (용융점), 염, 1H-NMR 및 MS (질량 스펙트럼) 이 정확히 제공된다.
[표 1]
Figure 112007072620671-pct00135
[표 2]
Figure 112007072620671-pct00136
[표 3]
Figure 112007072620671-pct00137
[표 4]
Figure 112007072620671-pct00138
[표 5]
Figure 112007072620671-pct00139
[표 6]
Figure 112007072620671-pct00140
[표 7]
Figure 112007072620671-pct00141
[표 8]
Figure 112007072620671-pct00142
[표 9]
Figure 112007072620671-pct00143
[표 10]
Figure 112007072620671-pct00144
[표 11]
Figure 112007072620671-pct00145
[표 12]
Figure 112007072620671-pct00146
[표 13]
Figure 112007072620671-pct00147
[표 14]
Figure 112007072620671-pct00148
[표 15]
Figure 112007072620671-pct00149
[표 16]
Figure 112007072620671-pct00150
[표 17]
Figure 112007072620671-pct00151
[표 18]
Figure 112007072620671-pct00152
[표 19]
Figure 112007072620671-pct00153
[표 20]
Figure 112007072620671-pct00154
[표 21]
Figure 112007072620671-pct00155
약리 시험 1
1) 도파민 D2 수용체 결합 검정
Kohler et al. (Kohler C, Hall H, Ogren SO 및 Gawell L, Specific in vitro and in vivo binding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamide drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259) 의 방법에 따라 검정을 수행했다.
Wistar 수컷 레트를 참수시키고, 즉시 뇌를 회수하고, 선조체를 꺼냈다. 고속 회전 블레이드를 갖춘 균질기를 이용하여 조직 중량의 50 배 부피의 50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (Tris)-염산 완충액 (pH 7.4) 내에 이를 균질화시키고, 4 ℃ 에서, 10 분 동안 48,000 × g 로 원심분리했다. 수득된 침전물을 다시 조직 중량의 50 배 부피의 앞서-언급된 완충액 내에 현탁시키고, 37 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션시킨 후, 앞서-언급된 조건에서 원심분리했다. 수득된 침전물을 조직 중량의 25 배 부피의 50 mM (Tris)-염산 완충액 (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 포함, pH 7.4) 에 현탁시키고, 결합 검정을 위해 멤브레인 표본으로서 사용할 때까지 -85 ℃ 에서 동결시켜 보존했다.
결합 검정은 총량이 200 μl (최종 디메틸술폭사이드 농도 1 %) 이 되도록 40 μl 의 멤브레인 표본, 20 μl 의 [3H]-라클로프라이드 (최종 농도 1 내지 2 nM), 20-μl 의 시험 약물 및 50 mM 트리스-염산 완충액 (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 포함, pH 7.4) 을 사용하여 수행했다. 반응은 실온에서 1 시간 동안 수행했고, 유리 섬유 필터 플레이트 상에서 세포 수확기로 흡입 여과를 수행하여 종결했다. 유리 섬유로 만들어진 필터 플레이트는 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4) 으로 세정했고, 건조시킨 후, 마이크로플레이트 액체 섬광 칵테일을 첨가하고, 마이크로플레이트 섬광 계수기를 이용해 방사능을 측정했다. 10 μM (+)-부타클라몰 히드로클로라이드의 존재 하에서의 방사능은 비특이적 결합으로서 추정되었다.
IC50 값은 비-선형 분석 프로그램을 이용하여 농도-의존 반응으로부터 계산했다. Ki 값은 Cheng-Prussoff 식을 이용하여 IC50 값으로부터 계산했다. 결과를 하기 표 22 에 나타냈다.
[표 22]
Figure 112007072620671-pct00156
Figure 112007072620671-pct00157
2) 세로토닌 5-HT2A 수용체 결합 검정
Leysen JE et al. (Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM and Laduron PM. [3H] Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. MoI. Pharmacol., 1982, 21: 301-314) 의 방법에 따라 검정을 수행했다.
Wistar 수컷 레트를 참수시키고, 즉시 뇌를 회수하고, 전두 피질을 꺼냈다. 테플론 유리 균질기를 이용하여 조직 중량의 10 배 부피의 0.25 M 수크로오스 내에 이를 균질화시키고, 4 ℃ 에서, 10 분 동안 1,000 × g 로 원심분리했다. 수득된 상청액을 또다른 원심분리 튜브에 이동시키고, 조직 중량의 5 배 부피의 0.25 M 수크로오스 내에 현탁시키고, 침전물을 앞서-언급된 조건에서 원심분리했 다. 수득된 상청액을 앞서 수득된 상청액과 배합하고, 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4) 을 이용해 조직 중량의 40 배 부피로 조정하고, 4 ℃ 에서, 10 분 동안 35,000 × g 로 원심분리했다. 수득된 침전물을 다시 조직 중량의 40 배 부피의 앞서-언급된 완충액 내에 현탁시키고, 앞서-언급된 조건에서 원심분리했다. 수득된 침전물을 조직 중량의 20 배 부피의 앞서-언급된 완충액에 현탁시키고, 결합 검정을 위해 멤브레인 표본으로서 사용할 때까지 -85 ℃ 에서 동결시켜 보존했다.
결합 검정은 총량이 200 μl (최종 디메틸술폭사이드 농도 1 %) 이 되도록 40 μl 의 멤브레인 표본, 20 μl 의 [3H]-케탄세린 (최종 농도 1 내지 3 nM), 20 μl 의 시험 약물 및 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4) 을 사용하여 수행했다. 반응은 37 ℃ 에서 20 분 동안 수행하고, 유리 섬유 필터 플레이트 상에서 세포 수확기로 흡입 여과를 수행하여 종결했다.
유리 섬유로 만들어진 필터 플레이트를 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4) 으로 세정하고, 건조시킨 후, 마이크로플레이트 액체 섬광 칵테일을 첨가하고, 마이크로플레이트 섬광 계수기를 이용해 방사능을 측정했다. 10 μM 스피페론의 존재 하에서의 방사능은 비특이적 결합으로서 추정되었다.
IC50 값은 비-선형 분석 프로그램을 이용하여 농도-의존 반응으로부터 계산했다. Ki 값은 Cheng-Prussoff 식을 이용하여 IC50 값으로부터 계산했다. 결과를 하기 표 23 에 나타냈다.
[표 23]
Figure 112007072620671-pct00158
Figure 112007072620671-pct00159
3) 아드레날린 αl 수용체 결합 검정
Groβ G et al. (Groβ G, Hanft G 및 Kolassa N. 저혈압성을 갖는 Urapidil 및 일부 유사체는 5-HT1A 아형의 5-히드록시트리프타민 (5-HT) 결합 부위 및 α1-아드레날린수용체 결합 부위에 대하여 높은 친화성을 보임. Naunyn- Schmiedeberg' s Arch Pharmacol., 1987, 336: 597-601) 의 방법에 따라 검정을 수행했다.
Wistar 수컷 레트를 참수시키고, 즉시 뇌를 회수하고, 대뇌 피질을 꺼냈다. 고속 회전 블레이드를 갖춘 균질기를 이용하여 조직 중량의 20 배 부피의 50 mM 트리스-염산 완충액 (100 mM NaCl, 2 mM 디히드로겐 디나트륨 에틸렌 디아민 테트라아세테이트 포함, pH 7.4) 내에 이를 균질화시키고, 4 ℃ 에서, 20 분 동안 80,000 × g 로 원심분리했다. 수득된 침전물을 조직 중량의 20 배 부피의 앞서-언급된 완충액 내에 현탁시키고, 37 ℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션시킨 후, 앞서-언급된 조건에서 원심분리했다. 수득된 침전물을 다시 조직 중량의 20 배 부피의 앞서-언급된 완충액에 현탁시키고, 앞서-언급된 조건에서 원심분리했다. 수득된 침전물을 조직 중량의 20 배 부피의 50 mM (Tris)-염산 완충액 (1 mM 디히드로겐 디나트륨 에틸렌 디아민 테트라아세테이트 포함, pH 7.4) 내에 현탁시키고, 결합 검정을 위해 멤브레인 표본으로서 사용할 때까지 -85 ℃ 에서 동결시켜 보존했다.
결합 검정을 총량이 200 μl (최종 디메틸술폭사이드 농도 1 %) 이 되도록 40 μl 의 멤브레인 표본, 20 μl 의 [3H]-프라조신 (최종 농도 0.2 내지 0.5 nM), 20 μl 의 시험 약물 및 50 mM 트리스-염산 완충액 (1 mM EDTA 포함, pH 7.4) 을 사용하여 수행했다. 반응을 30 ℃ 에서 45 분 동안 수행하고, 유리 섬유 필터 플레이트 상에서 세포 수확기로 흡입 여과를 수행하여 종결했다.
유리 섬유로 만들어진 필터 플레이트를 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.4) 으로 세정하고, 건조시킨 후, 마이크로플레이트 액체 섬광 칵테일을 첨가하고, 마이크로플레이트 섬광 계수기를 이용하여 방사능을 측정했다. 10 μM 펜톨아민 히드로클로라이드의 존재 하에서의 방사능은 비특이적 결합으로서 추정되었다.
IC50 값은 비-선형 분석 프로그램을 이용하여 농도-의존 반응으로부터 계산했다. Ki 값은 Cheng-Prussoff 식을 이용하여 IC50 값으로부터 계산했다.
약리 시험 2
D2 수용체 발현 세포를 이용한 도파민 D2 수용체에 대한 부분 효현 활성
아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (시클릭 AMP) 생성이 폴스콜린 (forskolin) 자극에 의해 유도되는 도파민 D2 수용체 발현 세포 내에서 시험 화합물의 시클릭 AMP 생성 억제 효과를 정량적으로 측정함으로써 도파민 D2 수용체에 대한 부분 효현 활성을 평가했다.
중국 햄스터 난자/DHFR (-) 세포를 발현시키는 인간 재조합 도파민 D2 수용체를 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium (IMDM 배지), 10 % 우태혈청, 50 I.U./ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신, 200 μg/ml 게네티신, 0.1 mM 나트륨 히폭산틴, 16 μM 티미딘) 내에서 37 ℃ 및 5 % 이산화탄소 조건에서 배양했다. 세포를, 폴리-L-리신이 코팅된 96-웰 마이크로리터 플렐이트 상에 웰당 104 개의 세포로 심고, 동일한 조건 하에서 2 일 동안 성장시켰다. 각각의 웰을 100 μl 의 배지 (IMDM 배지, 0.1 mM 나트륨 히폭산틴, 16 μM 티미딘) 로 세정했다. 배지를, 3 μM 의 시험 화합물이 용해되어 있는 50 μl 의 배지 (IMDM 배지, 0.1 % 나트륨 아스코르베이트, 0.1 mM 나트륨 히폭산틴, 16 μM 티미딘) 와 교체했다. 37 ℃, 5 % 이산화탄소 조건에서 20 분 동안 인큐베이션시킨 후, 배지를, 3 μM 의 시험 화합물이 용해되어 있는 100 μl 의 폴스콜린 자극 배지 (IMDM 배지, 0.1 % 나트륨 아스코르베이트, 0.1 mM 나트륨 히폭산틴, 16 μM 티미딘, 10 μM 폴스콜린, 500 μM 3-이소부틸-1-메틸잔틴) 와 교체하고, 37 ℃, 5 % 이산화탄소 조건에서 10 분 동안 인큐베이션시켰다. 배지를 제거한 후, 200 μl 의 Lysis 1B 수용액 (Amersham Bioscience, 시클릭 AMP 바이오트랙 효소면역 검정 시스템에 결합된 시약) 을 분배하고, 10 분 동안 진탕했다. 각각의 웰의 수용액을 측정용 샘플로서 사용했다. 앞서-언급된 효소 면역검정 시스템을 이용하여 4 중 (quadruply) 희석된 측정용 샘플에서 시클릭 AMP 의 양을 측정했다. 시험 화합물이 첨가되지 않은 웰의 시클릭 AMP 의 양을 100 % 로 가정하고서 각각의 시험 화합물의 억제율을 계산했다. 이러한 경험적 시험 시스템에서, 대조 약물로서 사용된 도파민은 시클릭 AMP 의 양을 최대 활성으로서 약 10 % 까지 억제했다.
시험 화합물이, 도파민 D2 수용체에 대해 부분 효현 활성을 갖는다는 것이 앞서-언급된 시험에서 확인되었다.
시험 화합물은 도파민 D2 수용체에 대해 부분 효현 활성을 가지므로, 정신분 열증 환자에서 이들은 도파민 신경전달을 정상 상태로 안정화시킬 수 있고, 그 결과, 예를 들어, 양성 및 음성 상태 개선 효과, 인지장애 개선 효과 및 기타 증상 개선 효과를 부작용의 유발 없이 나타낸다.
약리 시험 3
래트 내 아포모르핀-유도 상동적 행동에 대한 억제 효과
Wistar 래트 (수컷, 6 ~ 7 주령, Japan SLC, Inc.) 를 시험 동물로서 이용했다. 아게이트 모르타르를 사용하여 시험 화합물을 5 % 아라비아고무/(생리적 식염수 또는 물) 내에 현탁시키고, 필요한 경우, 동일한 용매로 희석시켰다.
시험 동물을 그 전날 하룻밤 동안 금식시켰다. 각각의 시험 화합물을 경구 투여 (5 ml/kg) 한 후 1 시간이 되었을 때, 아포모르핀 (0.7 mg/kg) 을 피하 투여 (1 ml/kg) 했다. 아포모르핀 주입 후 20, 30 및 40 분에 각각 1 분 동안 상동적 행동을 관찰했다.
각각의 동물의 상동적 행동을 하기 조건에 따라 정량화하고, 세 포인트에서 매겨진 점수를 합산하여, 항-아포모르핀 효과를 평가했다. 각 그룹에 대해 6 마리의 시험 동물을 사용했다.
0: 상기 동물의 양상이 식염수 처리한 래트와 동일함;
1: 비연속적 냄새맡기, 지속적 탐색 활동;
2: 연속적 냄새맡기, 주기적 탐색 활동;
3: 연속적 냄새맡기, 비연속적 물기, 갉기 또는 핥음. 매우 짧은 주기의 운동성 활동;
4: 연속적 물기, 갉기 또는 핥음; 탐색 활동 없음.
비-임상 통계 분석 시스템을 전체 통계 처리에서 이용했다. 유의 확률값이 0.05 미만인 경우, 상당한 차이가 존재하는 것으로 판명되었다. 용매 투여 그룹 및 각각의 시험 화합물 투여 그룹 사이의 점수차를 Wilcoxon 순위합 시험 또는 Steel 시험을 이용하여 분석했다. 또한, 50 % 효과 투여량 (95 % 신뢰 구간) 을 계산하기 위해 선형 회귀 분석을 이용했다.
시험 화합물이 아포모르핀-유도 상동적 행동에 대한 억제 효과를 보인 것에 기인하여, 당해 시험 화합물이 D2 수용체 길항 효과를 가짐을 확인했다.
약리 시험 4
래트 내 (±) D-2,5-디메톡시-4-요오도암페타민 (DOI) 유도 뇌 연축에 대한 억제 효과.
Wistar 래트 (수컷, 6 ~ 7 주령, Japan SLC, Inc.) 을 시험 동물로서 이용했다. 아게이트 모르타르를 이용하여 시험 화합물을 5 % 아라비아고무/(생리적 식염수 또는 물) 에 현탁시키고, 필요한 경우, 동일한 용매로 희석했다.
시험 동물을 그 전날 하룻밤 동안 금식시켰다. 각각의 시험 화합물을 경구 투여 (5 ml/kg) 한 후 1 시간이 지났을 때, DOI (5.0 mg/kg) 를 피하 투여 (1 ml/kg) 했다. DOI 주사 직후, 10 분 동안 뇌 연축 횟수를 계수했다. 각 그룹에 대해 6 마리의 시험 동물을 사용했다.
비-임상 통계 분석을 모든 통계 처리에 이용했다. 유의 확률값이 0.05 미만인 경우, 상당한 차이가 존재하는 것으로 판명되었다. t-시험 또는 Dunnett 시험을 이용하여, 용매 투여 그룹 및 각각의 시험 화합물 투여 그룹 사이의 뇌 연축 횟수의 차이를 분석했다. 또한, 50 % 효과 투여량 (95 % 신뢰 구간) 을 계산하기 위해 선형 회귀 분석을 이용했다.
시험 화합물이 DOI-유도 뇌 연축에 대한 억제 효과를 보인 것에 기인하여, 당해 시험 화합물이 세로토닌 5HT2A 수용체 길항 효과를 가짐을 확인했다.
약리 시험 5
래트 내 강경증 유도 효과
Wistar 래트 (수컷, 6 ~ 7 주령, Japan SLC, Inc.) 를 시험 동물로서 이용했다. 아게이트 모르타르를 사용하여 시험 화합물을 5 % 아라비아고무/(생리적 식염수 또는 물) 에 현탁시키고, 필요한 경우, 동일한 용매로 희석했다.
강경증 관찰 전날 하룻밤 동안 시험 동물을 금식시키고, 각각의 시험 화합물을 경구 투여 (5 ml/kg) 한 후 1, 2, 4, 6 및 8 시간이 지났을 때 안검하수를 수행했다. 각 그룹에 대해 6 마리의 시험 동물을 사용했다.
래트의 한 앞발을 소형 강철 상자 (가로: 6.5 cm, 세로: 4.0 cm, 높이: 7.2 cm) 의 모서리에 위치시키고 (부자연스러운 자세), 래트가 그 자세를 30 초 넘게 유지하는 경우, 당해 사례는 강경증에 양성인 것으로 판단했다. 각각의 포인트에서 이러한 관찰을 3 회 수행했고, 1 회 이상 양성 사례가 존재하는 경우, 개체에서 강경증이 발생된 것으로 판단했다.
그 결과, 시험 화합물의 강경증 유도 효과는 아포모르핀-유도 상동적 행동에 대한 억제 효과와 분리되어 생각되었고, 이에 따라 임상에서 추체외로계 부작용에 대한 이해가 낮을 것으로 제안되었다.
약리 시험 6
래트 뇌 시납토솜에 의한 시험 화합물의 세로토닌 (5-HT) 섭취 억제 활성의 측정
Wistar 수컷 레트를 참수시키고, 뇌를 회수하고, 전두 피질을 해부하고, 이를 Potter 유형 균질기를 사용하여 조직 중량의 20 배 중량의 0.32 M 수크로오스 용액 내에 균질화시켰다. 균질액을 10 분 동안 4 ℃ 에서 1,000 × g 으로 원심분리하고, 수득된 상청액을 20 분 동안 4 ℃ 에서 20,000 × g 으로 추가로 원심분리하고, 펠릿을 인큐베이션 완충액 (145 mM 나트륨 클로라이드, 4.5 mM 칼륨 클로라이드, 1.2 mM 마그네슘 클로라이드, 1.5 mM 칼슘 클로라이드, 10 mM 글루코오스 포함 20 mM Hepes 완충액 (pH 7.4)) 내에 현탁시키고, 이를 미정제 시납토솜 분획으로서 사용했다.
5-HT 섭취 반응을 96-웰 둥근 바닥 플레이트를 사용하여 200 μl 의 부피로 수행했고, 반응시 파르길린 (최종 농도 10 μM) 및 나트륨 아스코르베이트 (최종 농도 0.2 mg/ml) 가 인큐베이션 완충액에 포함되고 사용되었다.
인큐베이션 완충액 (총 계수 (total counting)), 비-라벨링된 5-HT (최종 농도 lOμM, 비-특이적 계수 (non-specific counting)) 및 희석된 시험 화합물 (최종 농도 30OnM) 을 각각의 웰에 첨가했다. 시납토솜 분획의 최종 부피의 십분의 일의 양을 첨가하고, 37 ℃ 에서 10 분 동안 미리 인큐베이션한 후, 트리튬 라벨링된 5-HT 용액 (최종 농도 8 nM) 을 첨가했고, 섭취 반응을 37 ℃ 에서 시작했다. 섭취 시간은 10 분이었고, 반응은 96-웰 섬유 유리 필터 페이퍼 플레이트를 통한 진공 여과에 의해 종결하고, 필터 페이퍼를 차가운 정상 식염수로 세정한 후, 충분히 건조하고, MicroscintO (Perkin-Elmer) 를 필터에 첨가하고, 필터 상에 잔류하는 방사능을 측정했다.
세로토닌 섭취 억제 활성 (%) 을 100 % 로서의 총 계수 (count) 의 방사능, 0 % 로서의 비-특이적 계수의 방사능, 및 시험 화합물에서 수득된 계수의 방사능으로부터 계산했다.
5-HT 의 억제% (%) =
100 - [(시험 화합물에서 수득된 계수 - 비특이적 계수 (0 % 섭취))/(총 계수 (100 % 섭취) - 비특이적 계수 (0 % 섭취))] × 100
결과를 다음 표 24 에 나타낸다.
[표 24]
Figure 112007072620671-pct00160
제조예
100 g 의 본 발명의 화합물, 40 g 의 Avicel (상표명, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 사 제품), 30 g 의 옥수수 전분 및 2 g 의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 연마하고, 다당류외피층 (Glycocalyx) R10 mm 를 위해 막자를 이용해 정제화했다.
10 g 의 TC-5 (상표명, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사 제품, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 3 g 의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 40 g 의 피마자유 및 적절한 양의 에탄올로 이루어진 필름 코팅제를 이용해, 수득된 정제에 필름 코팅하여 상기 조성의 필름코팅정을 제조했다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112009045249287-pct00161
    [식 중, 하기로 나타내는 고리 Q:
    Figure 112009045249287-pct00162
    는
    Figure 112009045249287-pct00163
    (식 중,
    Figure 112009045249287-pct00164
    는 -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- 또는 -CH=N- 을 나타내고;
    Z 및 Y 를 포함하는 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00165
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내고;
    고리 Q 는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로알킬기, 시클로알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 티에닐기, 피롤리디닐 C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
    R2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    A 는 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 또는 C2-C6 알케닐렌기를 나타냄) 또는 C1-C6 알킬렌기를 나타내고;
    단, A 가 C1-C6 알킬렌기를 나타내는 경우, 고리 Q 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00166
    (식 중, 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00167
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00168
    (식 중, 바이시클릭 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00169
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내고;
    고리 Q 가 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 티에닐기 및 피롤리디닐 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    A 가 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 를 나타냄) 를 나타내는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00170
    를 나타내고;
    고리 Q 가 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 페닐기, 티에닐기 및 피롤리디닐 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    A 가 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 를 나타냄) 를 나타내는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 2 항에 있어서, 고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00171
    (식 중, 고리 Q 가 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 티에닐기 및 피롤리디닐 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있음) 를 나타내는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00172
    (식 중, 바이시클릭 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00173
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내고;
    고리 Q 가 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 티에닐기, 피롤리디닐 C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    A 가 C1-C6 알킬렌기를 나타내는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 고리 Q 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00174
    (식 중, 바이시클릭 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00175
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내고;
    고리 Q 가 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로 C3-C8 알킬기, 시클로 C3-C8 알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 티에닐기 및 피롤리디닐 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 3 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염:
    (1) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온,
    (2) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-1H-퀴놀린-2-온,
    (3) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온,
    (4) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온,
    (5) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 및
    (6) 6-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
  8. 제 4 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염:
    (1) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (2) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (3) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (4) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (5) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2H-이소퀴놀린-1-온, 및
    (6) 7-[3-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)프로폭시]-2-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온.
  9. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 중추신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:
    정신분열증; 불응성, 난치성 또는 만성 정신분열증; 감정 장애; 정신증 장애; 기분 장애; 양극성 I 유형 장애; 양극성 II 유형 장애; 우울증; 내인성 우울증; 주요 우울증; 멜랑콜리 및 불응성 우울증; 기분저하 장애; 순환성 장애; 공황 발작; 공황 장애; 광장공포증; 사회 공포; 강박반응성 장애; 외상후 스트레스 장애; 범불안 장애; 급성 스트레스 장애; 히스테리; 신체화 장애; 전환 장애; 동통 장애; 심기증; 인위성 장애; 해리 장애; 성기능 장애; 성욕 장애; 성적 흥분 장애; 발기 기능장애; 신경성 식욕부진; 신경성 거식증; 수면 장애; 적응 장애; 알코올 남용; 알코올 중독; 약물 중독; 흥분제 도취; 마취중독; 무쾌감증; 의인성 무쾌감증; 심적 또는 정신적 원인의 무쾌감증; 우울증 관련 무쾌감증; 정신분열증 관련 무쾌감증; 섬망; 인지장애; 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 기타 신경변성질환 관련 인지장애; 알츠하이머병에 의해 유발되는 인지장애; 파킨슨씨병 및 관련 신경변성질환; 정신분열증의 인지장애; 불응성, 난치성 또는 만성 정신분열증에 의해 유발되는 인지장애; 구토; 멀미; 비만; 편두통; 통증 (아픔); 정신 지체; 자폐증 장애 (자폐증); 뚜렛 장애; 틱 장애; 주의력 결핍/과다활동 장애; 및 행실 장애.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 화학식 (1) 로 나타내는 헤테로시클릭 화합물:
    Figure 112009045249287-pct00176
    [식 중, 하기로 나타내는 고리 Q:
    Figure 112009045249287-pct00177
    는
    Figure 112009045249287-pct00178
    (식 중,
    Figure 112009045249287-pct00179
    는 -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- 또는 -CH=N- 을 나타내고;
    Z 및 Y 를 포함하는 헤테로시클릭 골격의 3-위치 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00180
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타내고;
    고리 Q 는 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 페닐기, 페닐 C1-C6 알킬기, 페닐 C1-C6 알콕시기, 벤조일기, C2-C6 알케닐옥시기, C1-C6 알카노일기, C1-C6 알카노일옥시기, 시클로알킬기, 시클로알킬 C1-C6 알킬기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 카르바모일기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알카노일기를 가질 수 있는 아미노기, 니트로기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬기를 가질 수 있는 아미노 C1-C6 알킬기, 티에닐기, 피롤리디닐 C1-C6 알킬기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고;
    R2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    A 는 -O-A1- (식 중, A1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 알킬렌기 (여기서, 알킬렌기는 하나의 산소 원자를 포함할 수 있음) 또는 C2-C6 알케닐렌기를 나타냄) 또는 C1-C6 알킬렌기를 나타내고;
    단, A 가 C1-C6 알킬렌기를 나타내는 경우, 고리 Q 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭기:
    Figure 112009045249287-pct00181
    (식 중, 탄소-탄소 결합
    Figure 112009045249287-pct00182
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄) 를 나타냄] 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    Figure 112009045249287-pct00183
    (식 중, 고리 Q 및 A 는 앞서 정의된 바와 동일하고, X1 은 할로겐 원자, C1-C6 알칸술포닐옥시기, 페닐술포닐옥시기 또는 페닐 C1-C6 알킬술포닐옥시기를 나타냄) 또는 이의 염과 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    Figure 112009045249287-pct00184
    (식 중, R2 는 앞서 정의된 바와 동일함) 또는 이의 염의 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1) 의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 다운 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
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