CN105440026A - 依匹哌唑的制备方法 - Google Patents

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郑永勇
金华
周峰
黄美花
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Abstract

本发明提供了一种依匹哌唑的制备方法，包括如下步骤：以7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)为起始原料，与哌嗪单盐酸盐发生单取代反应，生成中间体7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)，13再与4-氯苯并[b]噻吩(14)经催化偶联反应制得终产物依匹哌唑(1)。本发明所述的依匹哌唑制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、总收率高(总收率达75％)和易于工业化生产的优点。反应通式如下：

Description

依匹哌唑的制备方法
技术领域
本发明涉及用于治疗精神分裂症药物依匹哌唑(Brexpiprazole)的一种制备方法。
背景技术
依匹哌唑(Brexpiprazole)由大冢制药和灵北公司共同开发的多巴胺D2和5-HT2A受体调节剂，化学名为7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮，本品可用于精神分裂症治疗和重度抑郁症的辅助治疗。
现有技术用于制备依匹哌唑的方法主要有：
CN101155804B公开了一种制备依匹哌唑的方法，如下面的方案1所示：
此路线以4-溴苯并[b]噻吩为原料经偶联、成盐、缩合制得目标产物，但该路线中中间体4的制备过程中生成较难除去的副产物，柱层析也不能得到高纯度4，影响终产物依匹哌唑的质量。
CN104254530A公开了如下方案2方法：
该方法以7-羟基-1H喹啉酮为原料，经酚羟基取代制得中间体6，中间体6再与5缩合制得终产物。该方法中使用的化合物5，按专利(CN103717587A)方法制备，资料(CN103717587A)显示，化合物5中含杂质1和2，且较难除去，影响后续产物质量。
CN104447723A中还公开了另一种制备依匹哌唑的方法，如下方案3所示：
该方法以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(9)为原料经酚羟基取代、缩合反应、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)脱氢制得终产物依匹哌唑。该工艺中DDQ脱氢步骤为最后一步，且使用了2倍当量DDQ，DDQ为剧毒品，对终产物质量有较大影响，限制了该方法的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明公开的用于制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的方法，包括如下步骤：
(1)以7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)为起始原料，与哌嗪单盐酸盐发生单取代反应，生成中间体7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)；
(2)碱性条件下，中间体13与4-氯苯并[b]噻吩(14)经催化偶联反应制得终产物1。
反应方程式如下：
所述7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)与哌嗪单盐酸盐的摩尔比为1∶2-3，该反应可在醇类溶剂中生成中间体13。所述的醇类溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种。
所述化合物13和14的摩尔比为1∶1-1.5，该反应可在有机溶剂中，钯催化剂存在下生成终产物1。所述的有机溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种；所述钯催化体系选自四(三苯基膦)钯(O)、醋酸钯(II)/三苯基膦、双(三苯基膦)氯化钯(II)或双(三苯基膦)醋酸钯(II)。
步骤(2)所用碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种。
与现有技术相比，本技术具有以下优势：
本发明所述的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、总收率高(总收率达75％)和易于工业化生产的优点。
具体实施方式
实施例1
7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)的制备
1L反应瓶中，依次加入7-羟基-1H-喹啉-2-酮(50g，0.31mol)、乙醇(500mL)和氢氧化钠(20.8g，0.37mol)，搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷(106g，0.62mol)。加热至回流，搅拌反应5h。降至室温搅拌30min，过滤。滤饼机水(200mL)加入反应瓶，搅拌30min，过滤。滤饼及乙醇(200mL)加入反应瓶，加热至回流，搅拌1h，降至室温搅拌30min，过滤，滤饼乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6，68.8g，收率88％)。MSm/z253[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.86-1.98(m，4H)，3.62-3.69(m，2H)，4.08-4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，6.62(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.92(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，12.38(br，1H)。
实施例2
7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)的制备
1L反应瓶中，依次加入哌嗪(34.4g，0.4mol)、乙醇(100mL)，冰浴搅拌下，加入浓盐酸(33.3mL，0.4mol)，控制内温低于30℃。加毕，搅拌半小时。冷至室温，滴加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6，50.4g，0.2mol)的乙醇(400mL)溶液，升温至内温65-70℃，搅拌反应4-5h。加入水(300mL)降至室温，搅拌30min。过滤，滤饼乙醇/水(1/1)(200mL)洗。所得固体加入1L反应瓶中，加入乙醇/水(1/1)(600mL)，加热至回流30min，降至室温，过滤，真空干燥(50-55℃)8h，制得7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(13，63.2g，收率93.5％)。MSm/z339[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.78-1.82(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.05(br，1H)，2.37-2.45(m，4H)，2.58-2.64(m，4H)，3.62-3.66(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06-4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，6.65(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.93(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，12.26(br，1H)，12.42(br，1H)。
实施例3
7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)的制备
1L反应瓶中，依次加入哌嗪(43g，0.5mol)、甲醇(100mL)，冰浴搅拌下，加入浓盐酸(41.7mL，0.5mol)，控制内温低于30℃。加毕，搅拌半小时。冷至室温，滴加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6，50.4g，0.2mol)的甲醇(400mL)溶液，升温至内温60-65℃，搅拌反应4-5h。加入水(350mL)降至室温，搅拌30min。过滤，滤饼甲醇/水(1/1)(200mL)洗。所得固体加入1L反应瓶中，加入乙醇/水(1/1)(400mL)，加热至回流30min，降至室温，过滤，真空干燥(50-55℃)8h，制得7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(13，64g，收率94.6％)。
实施例4
7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)的制备
1L反应瓶中，依次加入哌嗪(51.6g，0.6mol)、异丙醇(100mL)，冰浴搅拌下，加入浓盐酸(50mL，0.6mol)，控制内温低于30℃。加毕，搅拌半小时。冷至室温，滴加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6，50.4g，0.2mol)的异丙醇(500mL)溶液，升温至内温75-80℃，搅拌反应4-5h。加入水(250mL)降至室温，搅拌30min。过滤，滤饼异丙醇/水(1/1)(200mL)洗。所得固体加入1L反应瓶中，加入异丙醇/水(1/1)(500mL)，加热至回流30min，降至室温，过滤，真空干燥(50-55℃)8h，制得7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(13，62.8g，收率92.9％)。
实施例5
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备
1L反应瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13，58g，0.17mol)、4-氯苯并[b]噻吩(14，28.9g，0.17mol)、醋酸钯(II)(3.8g，17.2mmol)、三苯基膦(4.2g，17.2mmol)、碳酸钾(47.4g，0.34mol)和甲苯(500mL)。氮气保护下，加热至回流下，搅拌反应5h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(60℃)6h，制得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1，65.5g，88％)。MSm/z434[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.79-1.82(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，2.38-2.45(m，4H)，2.56-2.61(m，4H)，3.60-3.65(t，J＝8.0Hz，2H)，4.03-4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.97(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.05(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，12.42(br，1H)。HPLC含量：99.78％。
实施例6
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备
1L反应瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13，58g，0.17mol)、4-氯苯并[b]噻吩(14，43.4g，0.26mol)、四(三苯基膦)钯(9.9g，8.6mmol)、碳酸钠(36.4g，0.34mol)和二甲苯(500mL)。氮气保护下，加热至回流下，搅拌反应5h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(60℃)6h，制得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1，67.0g，90％)。HPLC含量：99.79％。
实施例7
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备
1L反应瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13，58g，0.17mol)、4-氯苯并[b]噻吩(14，34.7g，0.21mol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(6.0g，8.6mmol)、碳酸铯(111.9g，0.34mol)和甲苯(500mL)。氮气保护下，加热至回流下，搅拌反应5h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(60℃)6h，制得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1，66.3g，89％)。HPLC含量：99.83％。
实施例8
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备
1L反应瓶中，依次加入7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13，58g，0.17mol)、4-氯苯并[b]噻吩(14，37.6g，0.22mol)、双(三苯基膦)醋酸钯(II)(6.4g，8.6mmol)、碳酸铯(111.9g，0.34mol)和二甲苯(500mL)。氮气保护下，加热至回流下，搅拌反应5h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(60℃)6h，制得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1，67.0g，90％)。HPLC含量：99.69％。

Claims (7)

1.依匹哌唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)为起始原料，与哌嗪单盐酸盐在醇类溶剂中发生单取代反应，生成中间体7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)；
(2)碱性条件下，中间体13与4-氯苯并[b]噻吩(14)经催化偶联反应制得终产物1。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的特征在于，所述7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)与哌嗪单盐酸盐的摩尔比为1∶2-3。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的特征在于，所述的醇类溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述化合物13和14的摩尔比为1∶1-1.5。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述钯催化体系选自四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)/三苯基膦、双(三苯基膦)氯化钯(II)或双(三苯基膦)醋酸钯(II)。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种。
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