CN106008337A - 一种依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1h-喹啉-2-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种依匹唑派中间体7‑（4‑氯丁氧基）‑1H‑喹啉‑2‑酮的合成方法。该方法包括如下步骤：7‑羟基‑1H‑喹啉‑2‑酮与1‑溴‑4‑氯丁烷在三乙胺作用下在溶剂中反应得到7‑（4‑氯丁氧基）‑1H‑喹啉‑2‑酮粗品，7‑（4‑氯丁氧基）‑1H‑喹啉‑2‑酮粗品重结晶后得到7‑（4‑氯丁氧基）‑1H‑喹啉‑2‑酮精品。该方法反应效果好、产品收率高，纯度高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及是一种依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法。
背景技术
依匹唑派英文名为brexpiprazole，别名OPC-34712，化学名7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，CAS为913611-97-9分子式为C25H27N3O2S相，对分子质量为433.57，原研公司为日本大冢制药株式会社，适应症为精神分裂症、抑郁症，目前FDA已批准其上市。
7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮是依匹唑派合成中的重要中间体，其CAS号为913613-82-8，其结构式为：。
目前制备7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法主要有以下三种，
专利CN101155804中涉及到一种7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的制备方法 ，具体为：将14.7g氢氧化钾加入含有30g 7-羟基-1H-喹啉-2-酮的甲醇(250ml)混悬液中，在50℃时将其搅拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小时。冷却至室温后，通过过滤分离沉淀结晶。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)提纯，制备29.6g白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。该方法中以甲醇作溶剂，氢氧化钾作缚酸剂，后处理需要过柱纯化才能得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，过柱的方法对本产品进行纯化，虽然纯度较好，但收率低（50%左右），周期长，成本高不适合工业化生产。
专利CN103717587中参考例9公开了一种7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成方法，具体为将7-羟基-1H-喹啉-2-酮（10g）和DMF（50ml）加热至大约30℃ 后，添加碳酸钾水溶液（碳酸钾：8.6g，水：10ml）。在30至40℃ 下搅拌混合物大约15分钟后，添加1-溴-4-氯丁烷（14.3ml），并在 大约40℃搅拌5小时。将温度保持为30℃或更高的情况下，在30 分钟的或更长的时间内逐滴添加水（100ml）。在大约30℃对混合 物搅拌30分钟后，在10℃或更低的温度继续搅拌1小时，之后通过 过滤收集沉淀的晶体。向沉淀的晶体中添加甲醇（100ml）后，在回 流下搅拌混合物，以确保溶解。冷却该溶液，并在30至40℃下搅拌 30分钟，然后在5℃或更低的温度下搅拌大约1小时，之后通过过 滤收集沉淀的晶体。在60℃干燥晶体，获得作为白色粉末的7-(4-氯 丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。产量：12.3g。该方法中以DMF作溶剂，碳酸钾作缚酸剂，后处理用甲醇重结晶，反应杂质较多，不易提纯。
专利CN104254530中，参考例1公开了一种7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成方法，具体为：混合并搅拌甲醇(149L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮(14.87kg)和氢氧化钾(6.21kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流 下搅拌所得混合物七小时。然后，将混合物在10℃搅拌一小时。将析出的 晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水 (149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(30L)洗涤。收 集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小 时，冷却至10℃，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。分 离的晶体在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(15.07kg)。该方法以以甲醇作溶剂，氢氧化钾作缚酸剂，反应过程同路线1，后处理采用甲醇重结晶，同样反应杂质较多，不易纯化，对于部分杂质去除效果并不明显需要两次甚至多次精制，这样虽然提高了纯度，但却大大降低了收率。
上述方法中以甲醇或者DMF做反应溶剂，用氢氧化钾或者碳酸钾作缚酸剂，反应液纯度较差，导致产品不宜提纯，造成收率低，周期长，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法。该方法反应效果好、产品收率高，纯度高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步骤：
7-羟基-1H-喹啉-2-酮与1-溴-4-氯丁烷在三乙胺作用下在溶剂中反应得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮粗品，7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮粗品重结晶后得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮精品。
本发明所用的7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮合成反应路线如下所示：
。
上述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法中，所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比为1：3：1.5~2.5。优选为1：3：2。
上述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法中，所述反应溶剂为乙醇。
上述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步骤：
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮和乙醇，三乙胺混合，升温至55-65℃滴加1-溴-4-氯丁烷，然后升温至回流反应1.5-2.5小时，降温，过滤，得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮粗品在甲醇中重结晶，过滤得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮精品。
上述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法中，所述1-溴-4-氯丁烷滴加温度为60℃。
上述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法中，所述回流反应2小时。
上述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，详细步骤为：
将 50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升温到60℃，然后滴加入159.5g1-溴-4-氯丁烷，升温至80℃保温回流反应2小时，停止反应，降温至10℃，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60℃常压干燥得到72.0g。
有益效果：
（1）本发明中，采用乙醇做反应溶剂，用三乙胺做缚酸剂，回流反应，得到产物纯度高，且反应时间短。
（2）本发明的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，收率高达90%以上，产品一次精制纯度可以达到98%以上。
（3）本发明提供的7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，工艺操作简便，反应效果好，收率较高，成本较低，易于产品的规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
| 编号 | 名称 | 分子式 | 分子量 | 投料量 | 摩尔量/mol | 摩尔比 |
| 1 | 7-羟基-1H-喹啉-2-酮 | C9H7NO2 | 161.16 | 50g | 0.31 | 1 |
| 2 | 乙醇 | 250mL | ||||
| 3 | 三乙胺 | 101.19 | 47.1g | 0.47 | 1.5 | |
| 4 | 1-溴-4-氯丁烷 | C4H8BrCl | 171.46 | 159.5g | 0.93 | 3 |
将 50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及47.1克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升温到60℃，然后滴加入159.5g1-溴-4-氯丁烷，升温至80℃保温回流反应2小时，停止反应，降温至10℃，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60℃常压干燥得到69g，理论78.1g，收率：88.3％，HPLC纯度98.5%（1:1.5）
实施例2
| 编号 | 名称 | 分子式 | 分子量 | 投料量 | 摩尔量/mol | 摩尔比 |
| 1 | 7-羟基-1H-喹啉-2-酮 | C9H7NO2 | 161.16 | 50g | 0.31 | 1 |
| 2 | 乙醇 | 250mL | ||||
| 3 | 三乙胺 | 101.19 | 62.7g | 0.62 | 2.0 | |
| 4 | 1-溴-4-氯丁烷 | C4H8BrCl | 171.46 | 159.5g | 0.93 | 3 |
将 50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升温到60℃，然后滴加入159.5g1-溴-4-氯丁烷，升温至80℃保温回流反应2小时，停止反应，降温至10℃，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60℃常压干燥得到72.0g，理论78.1g，收率：92.2％，HPLC纯度99.5%（1:2.0）
实施例3
| 编号 | 名称 | 分子式 | 分子量 | 投料量 | 摩尔量/mol | 摩尔比 |
| 1 | 7-羟基-1H-喹啉-2-酮 | C9H7NO2 | 161.16 | 50g | 0.31 | 1 |
| 2 | 乙醇 | 250mL | ||||
| 3 | 三乙胺 | 101.19 | 78.4g | 0.775 | 2.5 | |
| 4 | 1-溴-4-氯丁烷 | C4H8BrCl | 171.46 | 159.5g | 0.93 | 3 |
将 50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及78.4克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升温到60℃，然后滴加入159.5g1-溴-4-氯丁烷，升温至80℃保温回流反应2小时，停止反应，降温至10℃，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60℃常压干燥得到71.0g，理论78.1g，收率：90.9％，HPLC纯度大于99.2%
对比例1 参考专利CN101155804制备
将14.7g氢氧化钾加入含有30g 7-羟基-1H-喹啉-2-酮的甲醇(250ml)混悬液中，在50℃时将其搅拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小时。冷却至室温后，通过过滤分离沉淀结晶。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)提纯，制备29.6g白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。产品收率：63.2%，纯度大于98.8%。
对比例2 参照专利CN103717587制备
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮（10g）和DMF（50ml）加热至大约30℃ 后，添加碳酸钾水溶液（碳酸钾：8.6g，水：10ml）。在30至40℃ 下搅拌混合物大约15分钟后，添加1-溴-4-氯丁烷（14.3ml），并在 大约40℃搅拌5小时。将温度保持为30℃或更高的情况下，在30 分钟的或更长的时间内逐滴添加水（100ml）。在大约30℃对混合 物搅拌30分钟后，在10℃或更低的温度继续搅拌1小时，之后通过 过滤收集沉淀的晶体。向沉淀的晶体中添加甲醇（100ml）后，在回 流下搅拌混合物，以确保溶解。冷却该溶液，并在30至40℃下搅拌 30分钟，然后在5℃或更低的温度下搅拌大约1小时，之后通过过 滤收集沉淀的晶体。在60℃干燥晶体，获得作为白色粉末的7-(4-氯 丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。产量：12.3g。产品收率：78.7%，纯度大于94.7%。
对比例2 参照专利CN104254530制备
混合并搅拌甲醇(149L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮(14.87kg)和氢氧化钾 (6.21kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流 下搅拌所得混合物七小时。然后，将混合物在10℃搅拌一小时。将析出的 晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水 (149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(30L)洗涤。收 集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小 时，冷却至10℃，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(15.07kg)。产品收率：64.9%，纯度大于95.8%。
Claims (8)
1.一种依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，包括如下步骤：
7-羟基-1H-喹啉-2-酮与1-溴-4-氯丁烷在三乙胺作用下在溶剂中反应得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮粗品，7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮粗品重结晶后得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮精品。
2.根据权利要求1所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比为1：3：1.5~2.5。
3.根据权利要求2所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-溴-4-氯丁烷、三乙胺的用量比为1：3：2。
4.根据权利要求1所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮和乙醇，三乙胺混合，升温至55-65℃滴加1-溴-4-氯丁烷，然后升温至回流反应1.5-2.5小时，降温，过滤，得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮粗品在甲醇中重结晶，过滤得到7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮精品。
6.根据权利要求5所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，所述1-溴-4-氯丁烷滴加温度为60℃。
7.根据权利要求5所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，所述回流反应2小时。
8.根据权利要求5所述的依匹唑派中间体7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮的合成方法，其特征在于，详细步骤为：
将 50g7-羟基-1H-喹啉-2-酮与乙醇400mL及62.7克三乙胺加入到1L三口反应瓶中，升温到60℃，然后滴加入159.5g1-溴-4-氯丁烷，升温至80℃保温回流反应2小时，停止反应，降温至10℃，搅拌1小时，过滤得到粗品，然后未经干燥用500毫升甲醇重结晶，加热至回流溶解，然后降温至室温保温搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇50mL淋洗，60℃常压干燥得到72.0g。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161012 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |