CN104649963A - 吡仑帕奈中间体的制备工艺 - Google Patents

吡仑帕奈中间体的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN104649963A
CN104649963A CN201510012728.0A CN201510012728A CN104649963A CN 104649963 A CN104649963 A CN 104649963A CN 201510012728 A CN201510012728 A CN 201510012728A CN 104649963 A CN104649963 A CN 104649963A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation technology
methoxypyridine
pyridine
technology according
phos
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510012728.0A
Other languages
English (en)
Inventor
顾志锋
庄江
刘同昶
周淼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd filed Critical SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Priority to CN201510012728.0A priority Critical patent/CN104649963A/zh
Publication of CN104649963A publication Critical patent/CN104649963A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属药物化学领域，涉及一种吡仑帕奈中间体的制备工艺，具体步骤为：5-溴-2-甲氧基吡啶和双频哪醇二硼在钯催化剂和膦配体存在下在温度105~110℃的条件下反应生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯；2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯不经分离，在与步骤（1）相同的催化剂体系和温度下和2-卤代吡啶反应生成吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶。该工艺解决了原料危险性高的问题，同时避开了其他专利的保护，具有操作简单、产品质量好、成本低等优势，便于规模化生产。

Description

吡仑帕奈中间体的制备工艺
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一种吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺，具体涉及一种以5-溴-2-甲氧基吡啶为起始原料合成吡仑帕奈中间体的制备方法。
背景技术：
吡仑帕奈，英文名称为Perampanel，化学名为3-(2-Cyanophenyl)-1-phenyl-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyridin-2-one，是由美国Eisai制药公司研发的一种AMPA受体拮抗剂，于2012年10月在美国上市，商品名Fycompa。用于治疗12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗，无论患者是否伴有继发性全面发作。
关于吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的合成，美国专利US20070142640公开的合成方法，即以5-溴-2-甲氧基吡啶为起始原料和2-三丁基锡吡啶在钯催化下偶联，该方法采用了剧毒锡试剂为原料，无法放大。
发明内容：
为了克服上述缺陷，本发明旨在提供一种一种简化工艺条件并降低原料危险性、适于工业生产的吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺。
为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺，其特征在于，具体步骤为：
(1)5-溴-2-甲氧基吡啶和双频哪醇二硼在钯催化剂和膦配体存在下在温度105～110℃的条件下反应生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯；
(2)2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯不经分离，在与步骤(1)相同的催化剂体系和温度下和2-卤代吡啶反应生成吡仑帕奈中间体
2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶；
所述的2-卤代吡啶中的卤素为氯、溴或碘；
化学反应式如下：
所述的步骤(1)和步骤(2)在同一个反应器皿中完成，且步骤(1)的中间产物2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯无需分离纯化。
在步骤(1)中，钯催化剂通常选用Pd2(dba)3，Pd(dba)2，Pd2(dba)3.CHCl3或者Pd(OAc)2；优选Pd2(dba)3。
在步骤(1)中膦配体通常选用Dave-Phos，X-Phos，S-Phos，Xant-Phos或者BINAP；优选S-Phos。
在步骤(1)中所述催化剂用量0.05％-5.0％mol；优选0.5％mol。
在步骤(1)中所述膦配体用量0.05％-5.0％mol；优选2.0％mol。
步骤(1)中，双频哪醇二硼和5-溴-2-甲氧基吡啶的摩尔比为2.0:1.0～1.0:1.0；优选1.2:1.0。
在步骤(2)中，2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯与2-卤代吡啶的摩尔比为2:1～1:1。
在步骤(1)和(2)中，所用的溶剂为甲苯，二氧六环，二甲苯，乙二醇二甲醚。
步骤(1)和(2)中，所用的碱为醋酸钠，醋酸钾，磷酸钾，碳酸铯。
步骤(2)中，所用的2-卤代吡啶为2-碘吡啶，2-溴吡啶或者2-氯吡啶，优选2-氯吡啶。
本发明以5-溴-2-甲氧基吡啶为起始原料，在温度105～110℃的条件下，在催化剂Pd2(dba)3和膦配体S-Phos存在下和双频哪醇二硼生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，生成的该中间产物不分离和2-卤代吡啶在相同催化体系和温度下生成吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶。该工艺解决了原料危险性高的问题，同时避开了其他专利的保护，具有操作简单、产品质量好、成本低等优势，便于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
实施例一：
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和氮气通气口的5L四口瓶中，加入Pd2(dba)3(4.6g，5mmol)和S-Phos(8.2g，0.02mol)，双频哪醇二硼(305g，1.2mol)，5-溴-2-甲氧基吡啶(188g，1.0mol)和醋酸钾(294g，3.0mol)交换氮气三次。加入二氧六环(3L)，105～110℃搅拌反应4小时。分批加入2-氯吡啶(114g，1.0mol)，105～110℃搅拌反应8小时。冷却至室温，加入水(2L)稀释，搅拌0.5小时后分液；水相用乙酸乙酯(2L)萃取依次。合并有机相，有机相用饱和食盐水(2L)洗涤两次。减压浓缩有机相得到2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶粗品(200g)，黄色油状物，HPLC纯度95％，重量纯度80％，收率86％。
实施例二：
在装有温度计、机械搅拌、恒压滴液漏斗和氮气通气口的3L四口瓶中，加入Pd2(dba)3(1.2g，1.3mmol)和S-Phos(2.1g，5.2mmol)，双频哪醇二硼(153g，0.6mol)，5-溴-2-甲氧基吡啶(94g，0.5mol)和醋酸钾(147g，1.5mol)交换氮气三次。加入二氧六环(1.5L)，105～110℃搅拌反应12小时。分批加入2-氯吡啶(57g，0.5mol)，105～110℃搅拌反应20小时。冷却至室温，加入水(1L)稀释，搅拌0.5小时后分液；水相用乙酸乙酯(1L)萃取依次。合并有机相，有机相用饱和食盐水(1L)洗涤两次。减压浓缩有机相得到2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶粗品(90g)，黄色油状物，HPLC纯度92％，重量纯度75％，收率73％。
API-MS(m/z):187[M+1]+。
1HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ4.00(s,3H),δ6.85(d,1H,J＝8.9Hz),δ7.20-7.24(m,1H),δ7.66(d,1H,J＝7.9Hz),δ7.74(dt,1H,J＝2.0,7.9Hz),δ8.25(dd,1H,J＝2.0,8.9Hz),δ8.66-8.88(m,1H),δ8.74(d,1H,J＝2.0)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.吡仑帕奈中间体2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶的制备工艺，其特征在于，具体步骤为：
(1)5-溴-2-甲氧基吡啶和双频哪醇二硼在钯催化剂和膦配体存在下在温度105～110℃的条件下反应生成2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯；
(2)2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯不经分离，在与步骤(1)相同的催化剂体系和温度下和2-卤代吡啶反应生成吡仑帕奈中间体
2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)吡啶；
所述的2-卤代吡啶中的卤素为氯、溴或碘；
化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述的步骤(1)和步骤(2)在同一个反应器皿中完成，且步骤(1)的中间产物2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯无需分离纯化。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(1)中，钯催化剂选用Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd2(dba)3.CHCl3或者Pd(OAc)2。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(1)中膦配体选用Dave-Phos、X-Phos、S-Phos、Xant-Phos或者BINAP，参见下述的结构式。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于在步骤(1)中所述催化剂用量0.05％-5.0％mol；所述膦配体用量0.05％-5.0％mol。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(2)中，2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯与2-卤代吡啶的摩尔比为2:1～1:1。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤(1)中，双频哪醇二硼和5-溴-2-甲氧基吡啶的摩尔比为2:1～1:1。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，其特征在于步骤(1)和(2)中，采用溶剂，所用的溶剂为甲苯、二氧六环、二甲苯或乙二醇二甲醚。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，其特征在于步骤(1)和(2)中，加入碱，所述的碱为醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾或碳酸铯。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，其特征在于步骤(2)中，所用的2-卤代吡啶为2-氯吡啶。
CN201510012728.0A 2015-01-12 2015-01-12 吡仑帕奈中间体的制备工艺 Pending CN104649963A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510012728.0A CN104649963A (zh) 2015-01-12 2015-01-12 吡仑帕奈中间体的制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510012728.0A CN104649963A (zh) 2015-01-12 2015-01-12 吡仑帕奈中间体的制备工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104649963A true CN104649963A (zh) 2015-05-27

Family

ID=53241668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510012728.0A Pending CN104649963A (zh) 2015-01-12 2015-01-12 吡仑帕奈中间体的制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104649963A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105906557A (zh) * 2016-03-30 2016-08-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）吡啶的一种合成方法
CN115403515A (zh) * 2022-04-25 2022-11-29 山东达因海洋生物制药股份有限公司 吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1738618A (zh) * 2001-12-06 2006-02-22 卫材株式会社 药物组合物及其应用
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103044446A (zh) * 2011-10-17 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
EP2586777A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-01 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of 2-alkoxy-5-(pyridin-2-yl)pyridine, an intermediate of perampanel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1738618A (zh) * 2001-12-06 2006-02-22 卫材株式会社 药物组合物及其应用
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103044446A (zh) * 2011-10-17 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
EP2586777A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-01 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of 2-alkoxy-5-(pyridin-2-yl)pyridine, an intermediate of perampanel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL R. PARRY等: "Functionalized Pyridylboronic Acids and Their Suzuki Cross-Coupling Reactions To Yield Novel Heteroarylpyridines", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105906557A (zh) * 2016-03-30 2016-08-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）吡啶的一种合成方法
CN115403515A (zh) * 2022-04-25 2022-11-29 山东达因海洋生物制药股份有限公司 吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用
CN115403515B (zh) * 2022-04-25 2023-09-08 山东达因海洋生物制药股份有限公司 吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105440026A (zh) 依匹哌唑的制备方法
CN104177292A (zh) 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
CN104649963A (zh) 吡仑帕奈中间体的制备工艺
CN105503842A (zh) 盐酸奈必洛尔环氧中间体6-氟-2-环氧乙基色满的制备方法
CN103910671A (zh) Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103980188B (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN102304135A (zh) 一种双氢青蒿素的生产方法
CN104177260B (zh) 一种常用辅料的制备方法
CN103483255B (zh) 氟代异喹啉类化合物及其制备方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN107880004B (zh) 一种5-苯氧基苯酞的制备方法
CN103232345B (zh) 一种8-羟基辛酸乙酯的合成方法
CN111138349A (zh) 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法
CN101585836A (zh) 一种制备奈韦拉平的新方法
TWI555727B (zh) 一種維生素ｋ１的製備方法
CN107586275A (zh) 一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法
CN102786489A (zh) 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法
CN104370796B (zh) 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法
CN107236015A (zh) 一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法
CN107325078B (zh) 一种西洛他唑的制备方法
CN105418507A (zh) 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
CN105566296A (zh) 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法
CN108658939A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯关键中间体的合成方法
CN105541710B (zh) 一种孟鲁司特的合成方法
CN105622520A (zh) 一种治疗非小细胞肺癌药物色瑞替尼(Ceritinib)的新中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150527

RJ01 Rejection of invention patent application after publication