TWI555727B - 一種維生素k1的製備方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種維生素K1的製備方法,特別是關於一種無使用金屬氧化劑的維生素K1的製備方法。
維生素K是一種具有止血性質(antihemorrhagic)的維生素,在1929年時,在自然界發現維生素K存在有K1和K2兩種型式。
在先前技術中,有很多文獻提及維生素K1的製備方式。例如,在美國專利號US2,683,176和US2,325,681中揭露使用2-甲基-1,4-萘醌(2-methyl-1,4-naphthoquinone)作為製備維生素K1的起始物。而2-甲基-1,4-萘醌(2-methyl-1,4-naphthoquinone)也廣泛的被揭露在下述的文獻之中,例如J.Am.Chem.Soc.,1940,62(10),pp2861-2866,J.Am.Chem.Soc.,1939,61(9),pp3467-3475,Agr.Biol.Chem.,1965,29,pp978-983,和J.Am.Chem.Soc.,1937,59(2),pp 392-393。然而,2-甲基-1,4-萘氫醌極不穩定,在空氣中非
常容易氧化而導致在維生素K1的製備過程中產生相當多的不純物且整體產率亦因此而降低。
其次,在非常多的文獻中均使用金屬氧化物製備維生素K1,例如:J.Am.Chem.Soc.,1940,62(10),pp2861-2866,和Agr.Biol.Chem.,1965,29,pp978-983。但是,具有止血性質的維生素K通常是使用在急診病人,因此,即使是極微量的金屬殘留物都有可能造成急診病人對於藥物產生毒性的副作用甚至是性命危害。
基於上述的理由和醫藥產業上的需求,研究開發一種新穎的維生素K1的製備方法,該方法可以有效地降低在維生素K1製備過程中不純物的產生和避免使用金屬氧化物。
鑒於上述的發明背景,為了符合產業上的要求,本發明在於提供一種新穎的維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法可以有效地降低在維生素K1的製備過程所生成的不純物質,同時避免使用具有毒性的金屬氧化物。因此,本發明所述及的維生素K1的製備方法在商業化量產維生素K1的生產方法上具有高生產收率和具有較安全的產品的優點。
本發明的目的之一在於提供一種維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法係使用一穩定的化合物2-甲基-1,4-萘醌作為起始物,上述之維生素K1的製備方法可有效的降低不純物的產生,因此特別有利於商業化量產。
本發明的又一目的在於提供一種維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法的關鍵步驟係使用一鍋反應法(one-pot reaction)進行反應合成,因此,該維生素K1的製備方法具有較安全的產品。
本發明的再一目的在於提供一種維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法完全沒有使用具有毒性的金屬氧化物作為反應試劑,因此,本發明所述及的維生素K1的製備方法具有安全的優點。
綜上所述,本發明所提供一種維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法包含以下步驟:
步驟一、進行一一鍋法反應,該一鍋法反應係使2-甲基-1,4-萘醌(2-methyl-1,4-naphthoquinone)在一鹼性觸媒的存在下反應生成一2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯(2-methyl-1,4-naphthohydroquinone di-alkyl ester),上述之一鍋法反應包含一同步的氫化和酯化反應;
步驟二、進行一水解反應,該水解反應係使步
驟一之2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯水解生成一2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯(2-methyl-1,4-naphthohydroquinone mono-alkyl ester),上述之水解反應係利用一有機鹼進行;
步驟三、進行一取代反應(substitution),該取代反應係使步驟二之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯(2-methyl-3-phytyl-1,4-naphthohydroquinone mono-alkyl ester)。
步驟四、進行一化學反應,該化學反應係使步驟三之2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成維生素K1,上述之化學反應包含一同步的水解和氧化反應。
於一實施例,上述步驟一之鹼性觸媒係為一有機胺,該有機胺係選自下列群組之一及其組合:4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、三乙胺、4-甲基嗎啉(4-methyl morpholine)、二甲基苯胺(2-dimethylaniline)、尼古丁酸甲酯(Methyl nicotinate)、咪唑(Imidazole)、吡啶和甲基吡啶。
於一實施例,上述步驟一的一鍋法反應係使用在空氣中安定的2-甲基-1,4-萘醌作為反應起始物,並在氫氣環境下同步(in situ)進行氫化和酯化反應,在本發明所述及的一鍋法反應中,因不穩定的氫化中間產物沒有被分離出來,而是直接同步進行酯化反應,所以步驟一的產物2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯的收率大幅提升,同時有效的降低不純物的產生,而能得到高純度的2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯。
於一實施例,上述步驟二之水解反應係利用一有機鹼進行,該有機鹼係為一具有立體障礙的有機胺,且該有機鹼可在均勻相(Homogeneous phase)中進行水解反應,因此能提高步驟二水解反應的速率,同時因為該有機鹼具有立體障礙效應(steric effect)而能增加水解反應的選擇性。其次,上述之有機鹼在水解反應之後亦很容易移除,因此能得到高純度和高收率的步驟二之產物2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯。
於一實施例,上述步驟三之取代反應係使2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和一化合物反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯,上述之化合物係選自下列群組之一:植醇(phytol)、植醇酯(phytyl ester)、植醇鹵化物(phytyl halide)和異植醇(isophytol)。
於一較佳實施例,當上述步驟三之取代反應係為2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和植醇(phytol)反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯時,該取代反應係為親電子性芳香環取代反應(electrophilic aromatic substitution),一具體實驗範例為傅-克反應(Friedel-Crafts Reaction)。
於一實施例,上述步驟四係使2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯進行一同步的水解和氧化反應而生成維生素K1,上述之氧化反應完全沒有使用可能具有
毒性的金屬氧化物,因此,利用本發明所提供的維生素K1的製備方法所生產合成的維生素K1沒有毒性金屬殘餘的問題,而能提高其使用上的安全性,特別適用於醫藥產業。
綜上所述,本發明所提供的一種新穎的維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法可以有效地降低在維生素K1的製備過程所生成的不純物質,同時避免使用具有毒性的金屬氧化物。因此,本發明所述及的維生素K1的製備方法在商業化量產維生素K1的生產方法上具有高生產收率和高安全性的優點。
上述說明僅是本發明技術方案的概述,為了能夠更清楚瞭解本發明的技術手段,而可依照說明書的內容予以實施,並且為了讓本發明的上述和其他目的、特徵和優點能夠更明顯易懂,以下特舉較佳實施例,並配合反應方程式,詳細說明如下。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效,在以下配合參考圖式之一較佳實施例的詳細說明中,將可清楚的呈現。為了能徹底地瞭解本發明,將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地,本發明的施行並未限定於該領域之技
藝者所熟習的特殊細節。另一方面,眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中,以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下,然而除了這些詳細描述之外,本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中,且本發明的範圍不受限定,其以之後的專利範圍為準。
根據本發明提供的第一實施例,本實施例揭露一種新穎的維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法包含以下步驟:步驟一、進行一一鍋法反應,該一鍋法反應係使2-甲基-1,4-萘醌(2-methyl-1,4-naphthoquinone)在一鹼性觸媒的存在下反應生成一2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯(2-methyl-1,4-naphthohydroquinone di-alkyl ester),上述之一鍋法反應包含一同步的氫化和酯化反應。步驟一之反應方程式如下所示:
上述反應方程式之烷基(R)係表示碳數(C)為1~20的烷基,較佳地,該烷基(R)係選自下列群組之一:C1~C20的直鏈烷基、C3~C20的支鏈烷基和C3~C20的環狀烷基,於一具體範例,R是碳數1的烷基。
步驟二、進行一水解反應,該水解反應係使步驟一之2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯水解生成一2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯(2-methyl-1,4-naphthohydroquinone mono-alkyl ester),上述之水解反應係利用一有機鹼進行;步驟二之反應方程式如下所示:
步驟三、進行一取代反應(substitution),該取代反應係使步驟二之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯(2-methyl-3-phytyl-1,4-naphthohydroquinone mono-alkyl ester);
步驟三之反應方程式如下所示:
步驟四、進行一化學反應,該化學反應係使步驟三之2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成維生素K1,上述之化學反應包含一同步的水解和氧化反應;步驟四之反應方程式如下所示:
於一具體實施例,上述步驟一之鹼性觸媒係為一有機胺,該有機胺係選自下列群組之一及其組合:4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、三乙胺、4-甲基嗎啉(4-methyl morpholine)、二甲基苯胺(2-dimethylaniline)、尼古丁酸甲酯(Methyl nicotinate)、咪唑(Imidazole)、吡啶和甲基吡啶。
於一具體實施例,上述步驟二之有機鹼係為一具有立體障礙的有機胺,較佳地,該具有立體障礙的有機胺係選自下列群組之一及其組合:二異丙基胺和二環己基胺。
於一具體實施例,上述步驟三之取代反應係使2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和一化合物反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯,上述之化合物係選自下列群組之一:植醇(phytol)、植醇酯(phytyl ester)、植醇鹵化物(phytyl halide)和異植醇(isophytol),較佳地,當上述之化合物是植醇(phytol)時,該取代反應是親電子性芳香環取代反應(electrophilic aromatic substitution),其具體實施範例
係為傅-克反應。
於一具體實施例,上述步驟四之氧化反應係在無金屬氧化物存在之環境下進行。
根據本發明所提供之第二實施例,本實施例具體地揭露一種維生素K1的製備方法,該製備方法包含以下步驟:步驟一、使2-甲基-1,4-萘氫醌在一鹼性觸媒和氫氣環境下和一羧酸基衍生物(carboxylic acid derivatives)反應生成一2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯;步驟二、使步驟一之2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯在一具有立體障礙的有機鹼之環境下水解生成一2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯;步驟三、使步驟二之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和一植醇或植醇衍生物反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯;和步驟四、進行一同步的水解和氧化反應,使步驟三之2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成維生素K1,上述之氧化反應係在無金屬氧化物存在之環境下進行。
於一具體實施例,上述步驟一之鹼性觸媒係為一有機胺,該有機胺係選自下列群組之一及其組合:4-二甲
基胺基吡啶(DMAP)、三乙胺、4-甲基嗎啉(4-methyl morpholine)、二甲基苯胺(2-dimethylaniline)、尼古丁酸甲酯(Methyl nicotinate)、咪唑(Imidazole)、吡啶和甲基吡啶。較佳地,該有機胺是4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。
於一具體實施例,上述步驟一之羧酸基衍生物係選自下列群組之一及其組合:酸酐(acid anhydride)、醯基鹵化物(Acyl halide)、N-羥基琥珀醯亞胺活化酯(active ester of HOSu(N-Hydroxysuccinimide))和1-羥基苯並三唑活化酯(active ester of HOBt(1-Hydroxybenzotriazole))。
於一具體實施例,上述步驟二之具有立體障礙的有機鹼係為一胺類,較佳地,該胺類係選自下列群組之一及其組合:二異丙基胺和二環己基胺。
於一具體實施例,上述步驟三之植醇衍生物係選自下列群組之一:植醇酯(phytyl ester)、植醇鹵化物(phytyl halide)和異植醇(isophytol)。
於一具體實施例,上述步驟四之氧化反應係在無金屬氧化物存在之環境下進行。
以下藉由實驗範例進行本發明實施方式的詳盡說明:範例一:合成2-甲基-1,4-萘氫醌二醋酸酯(3)
2-甲基-1,4-萘醌(2-methyl-1,4-naphthoquinone(1),20.0g)溶解在醋酸乙酯(200g),醋酸酐(Acetic anhydride,29.65g),4-二甲基胺基吡啶(DMAP,1.42g)和鈀碳觸媒(Pd/C,0.6g)再加入,反應混合物在氫氣環境下攪拌隔夜然後將Pd/C過濾移除,所得到之溶液用鹽水清洗。有機層進行減壓濃縮,所得到之固體殘餘物再以水(60g)和異丙醇(IPA,80g)的混合溶劑進行再結晶,最後得到白色結晶的產物28.0g(收率:84.2%,HPLC純度:99.8%)。產物1H-NMR分析結果:δ2.27,s,3H;2.46,s,3H;2.50,s,3H;7.27,s,1H;7.55-7.62,m,2H;7.85-7.89,d,2H。
在範例一的合成實驗中,使用不同的鹼性觸媒所得到的反應轉化率實驗結果如表一所示,反應轉化率係利用高壓液相層析儀的積分面積百分比作計算:
範例二:合成2-甲基-1,4-萘氫醌二丙酸酯(3a)
2-甲基-1,4-萘醌(2-methyl-1,4-naphthoquinone
(1),10.0g)溶解在醋酸乙酯(100g),丙酸酐(propionic anhydride,30.23g),4-二甲基胺基吡啶(DMAP,0.71g)和鈀碳觸媒(Pd/C,0.3g)再加入,反應混合物在氫氣環境下攪拌隔夜然後將Pd/C過濾移除,所得到之溶液用鹽水清洗。有機層進行減壓濃縮,所得到之固體殘餘物再以水(25g)和95%乙醇(21g)的混合溶劑進行再結晶,最後得到白色結晶的產物9.21g。(收率:83.3%,HPLC純度:99.4%)。產物1H-NMR分析結果:δ 1.21-1.26,m,6H;2.25,s,3H;2.80-2.88,m,4H;7.27,s,1H;7.55-7.62,m,4H。
範例三:合成2-甲基-1,4-萘氫醌單醋酸酯(4)
2-甲基-1,4-萘氫醌二醋酸酯(3)(23.3g)溶於甲醇(116.5g)和水(11.6g),加入二異丙基胺(Di-isopropylamine,9.04g)並在20-25℃攪拌反應。當反應完成後,反應混合物再加入HCl(aq)中和並用醋酸乙酯萃取,有機層用鹽水清洗兩次然後減壓濃縮至粗產物。粗產物用醋酸乙酯(35g)和正庚烷(116g)的混合溶劑再結晶,最後得到白色結晶的產物9.21g。(收率:
69.3%,HPLC純度:99.9%)。產物1H-NMR分析結果:δ 1.21,t,3H;2.17,s,3H;2.77-2.81,m,2H;6.74,s,1H;7.41-7.51,m,2H;7.67-7.68,d,1H.;8.10-8.12,d,1H;10.10,s,1H。
在範例三的合成實驗中,使用不同的有機鹼所得到的反應轉化率實驗結果如表二所示:
a)(4):係表示化合物(4);(1):係表示化合物(1);(3):係表示化合物(3)
範例四:合成2-甲基-1,4-萘氫醌單丙酸酯(4a)
2-甲基-1,4-萘氫醌二丙酸酯(3a)(10g)溶於甲醇
(50g)和水(5g),加入二異丙基胺(di-isopropylamine,2.5g)並在40℃攪拌反應。當反應完成後,反應混合物再加入HCl(aq)中和並用醋酸乙酯萃取,有機層用鹽水清洗兩次然後減壓濃縮至粗產物。粗產物用醋酸乙酯(10g)和正庚烷(50g)的混合溶劑再結晶,最後得到白色結晶的產物4.7g。(收率:58.8%,HPLC純度:99.9%)。產物1H-NMR分析結果:δ 1.22-1.25,t,3H;2.16,s,3H;2.71-2.81,m,2H;6.75,s,1H;7.40-7.51,t,2H;7.63-8.11,d,2H;10.13,s,1H。
範例五:合成2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單醋酸酯(5)
2-甲基-1,4-萘氫醌單醋酸酯(4)(6g)、植醇(phytol,12.4g)和三氟化硼(BF3 .OEt2,0.78g)混合溶於醚類溶劑(18g)並加熱至80℃反應2小時,然後移除醚類溶劑,加入甲醇(9g)並使用正庚烷(30g)進行萃取,最後濃縮的粗產物利用管柱層析法進行純化(column chromatography,沖提液系統為正庚烷:醋酸乙酯),最後得到的產物5.0g。(收率:37.9%,HPLC
純度:99.9%)。
範例六:合成2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單丙酸酯(5a)
2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單丙酸酯(4a)(4.1g)、植醇(7.85g)和三氟化硼(BF3 .OEt2,0.78g)混合溶於醚類溶劑(12g)並加熱至50℃反應3小時,然後移除醚類溶劑,加入甲醇(4g)並使用正庚烷(20g)進行萃取,最後濃縮的粗產物利用管柱層析法進行純化(column chromatography,沖提液系統為正庚烷:醋酸乙酯),最後得的產物1.7g(收率:37.8%,HPLCpurity:99.9%)。
範例七:合成Vitamin K1(7)
2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單醋酸酯(5)(0.6g)先溶於正庚烷(1.8g)和甲醇(3.6g)中,氫氧化鉀(0.2g)和Na2S2O4(0.02g)溶於水(1.2g)後再加入上述2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單醋酸酯的溶液,反應混合物在18-20℃攪拌1小時,然後加入醋酸。有機層用鹽水清洗兩次,然後濃縮得到的粗產物利用管柱層析法進行純化(column chromatography,沖提液系統為正庚烷:醋酸乙酯),最後得的產物0.35g(Yield:63.6%,HPLC purity:>99.9%)。產物1H-NMR分析結果:δ 0.83-0.90,m,12H;1.03-1.54,m,19H;1.70-1.80,s,3H(E,Z);1.96,m,2H;2.21,s,3H;3.38-3.40,d,2H;5.01-5.04,m,1H;7.69-7.71,m,2H;8.07-8.10,m,2H。
範例八:合成Vitamin K1(7)
2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單丙酸酯(5a)(0.5g)先溶於95%乙醇(1.5g)中,氫氧化鈉(0.04g)和Na2S2O4(0.03g)溶於水(1.20g)後再加入上述2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單醋酸酯的溶液,反應混合物在25℃攪拌4小時,然後加入醋
酸。有機層用鹽水清洗兩次,然後濃縮得到的粗產物利用管柱層析法進行純化(column chromatography,沖提液系統為正庚烷:醋酸乙酯),最後得的產物0.1g(Yield:22.7%,HPLC purity:98.68%)。產物1H-NMR分析結果:δ 0.81-0.89,m,12H;1.01-1.60,m,19H;1.68-1.79,s,3H(E,Z);1.93-1.95,m,2H;2.20,s,3H;3.37-3.38,d,2H;5.00-5.02,m,1H;7.68-7.71,m,2H;8.08-8.10,m,2H。
綜上所述,本發明所提供的一種新穎的維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法係使用在空氣中安定的2-甲基-1,4-萘醌作為反應起始物,並在氫氣環境下同步(in situ)進行氫化和酯化反應,在本發明所述及的一鍋法反應中,因不穩定的氫化中間產物沒有被分離出來,而是直接同步進行酯化反應,所以關鍵中間產物2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯的收率大幅提升,同時有效的降低不純物的產生,而能得到高純度的2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基酯。其次,在製備2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯時,因水解反應係利用一有機鹼進行,該有機鹼係為一具有立體障礙的有機胺,且該有機鹼可在均勻相(Homogeneous phase)中進行水解反應,因此能提高步驟二水解反應的速率,同時因為該有機鹼具有立體障礙效應(steric effect)而能增加水解反應的選擇
性,因此能得到高純度和高收率的步驟二之產物2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯,進而再合成得到2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯。同時在進行取代反應係使2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯後,該2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯係藉由進行一同步的水解和氧化反應生成維生素K1,上述之氧化反應完全沒有使用可能具有毒性的金屬氧化物,因此,利用本發明所提供的維生素K1的製備方法所生產合成的維生素K1沒有毒性金屬殘餘的問題,而能提高其使用上的安全性,特別適用於醫藥產業。
以上所述,僅是本發明的較佳實施例而已,並非對本發明作任何形式上的限制,雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然而並非用以限定本發明,任何熟悉本專業的技術人員,在不脫離本發明技術方案範圍內,當可利用上述揭示的方法及技術內容作出些許的更動或修飾為等同變化的等效實施例,但凡是未脫離本發明技術方案的內容,依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾,均仍屬於本發明技術方案的範圍內。
Claims (8)
- 一種維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法包含:步驟一、進行一一鍋法反應,該一鍋法反應使2-甲基-1,4-萘醌在一鹼性觸媒的存在下反應生成一2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯,該鹼性觸媒係選自下列群組之一及其組合:4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、三乙胺、4-甲基嗎啉、二甲基苯胺、尼古丁酸甲酯、咪唑、吡啶和甲基吡啶,且上述之一鍋法反應包含一同步的氫化和酯化反應;步驟二、進行一水解反應,該水解反應使步驟一之2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯水解生成一2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯,上述之水解反應係利用一有機鹼進行,該有機鹼係選自下列群組之一及其組合:二異丙基胺和二環己基胺;步驟三、進行一取代反應,該取代反應使步驟二之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯;和步驟四、進行一化學反應,該化學反應使步驟三之2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成維生素K1,上述之化學反應包含一同步的水解和氧化反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之維生素K1的製備方法,其中上述之取代反應係為親電子性芳香環取代反應。
- 如申請專利範圍第2項所述之維生素K1的製備方法,其中上述之親電子性芳香環取代反應係為傅-克反應以使步驟二所述之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和植醇反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯。
- 如申請專利範圍第1項所述之維生素K1的製備方法,其中上述之取代反應係使步驟二所述之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和一化合物反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯,上述之化合物係選自下列群組之一:植醇、植醇酯、植醇鹵化物和異植醇。
- 如申請專利範圍第1項所述之維生素K1的製備方法,其中上述之氧化反應係在無金屬氧化物存在之環境下進行。
- 一種維生素K1的製備方法,該維生素K1的製備方法包含:步驟一、使2-甲基-1,4-萘氫醌在一鹼性觸媒和氫氣環境下和一羧酸基衍生物反應生成一2-甲基-1,4-萘氫醌二 烷基羧酸酯,其中上述之鹼性觸媒係選自下列群組之一及其組合:4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、三乙胺、4-甲基嗎啉、二甲基苯胺、尼古丁酸甲酯、咪唑、吡啶和甲基吡啶;步驟二、使步驟一之2-甲基-1,4-萘氫醌二烷基羧酸酯在一具有立體障礙的有機鹼的環境下水解生成一2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯,其中上述之具有立體障礙的有機鹼係選自下列群組之一:二異丙基胺和二環己基胺;步驟三、使步驟二之2-甲基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯和植醇或一植醇衍生物反應生成一2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯;和步驟四、進行一同步的水解和氧化反應,使步驟三之2-甲基-3-植基-1,4-萘氫醌單烷基羧酸酯反應生成維生素K1,上述之氧化反應係在無金屬氧化物存在之環境下進行。
- 如申請專利範圍第6項所述之維生素K1的製備方法,其中上述之羧酸基衍生物係選自下列群組之一及其組合:酸酐、N-羥基琥珀醯亞胺活化酯和1-羥基苯並三唑活化酯。
- 如申請專利範圍第6項所述之維生素K1的製備方法,其中上述之植醇衍生物係選自下列群組之一:植醇酯、植醇鹵化物和異植醇。
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