ES2928469T3 - Procedimiento de elaboración de la vitamina K1 - Google Patents
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Abstract
Esta invención describe un método para producir vitamina K1. El método mencionado para producir vitamina K1 comprende realizar una primera síntesis en un solo recipiente con catalizador base, realizar una primera hidrólisis, realizar una sustitución y realizar una segunda síntesis en un recipiente sin oxidante metálico. El material de partida de esta invención es 2-metil-1,4-naftoquinona estable. Preferiblemente, esta invención proporciona un método para producir vitamina K1 de manera eficiente al simplificar la operación y disminuir el producto secundario. Más preferiblemente, sin residuos metálicos, la vitamina K1 de esta invención no tiene residuos metálicos y es más segura para la aplicación clínica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de elaboración de la vitamina K1
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere generalmente a un procedimiento para elaborar vitamina K1 y, más particularmente, a un procedimiento para elaborar vitamina K1 sin oxidante metálico.
2. Descripción de la técnica anterior
[0002] La vitamina K también se llama vitamina antihemorrágica. En 1929, se encontró que existen dos formas, K1 y K2, de la vitamina K en la naturaleza.
[0003] Existen muchas investigaciones sobre la producción de vitamina K1 en la técnica anterior. Por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 2,683,176 y la patente estadounidense n.° 2,325,681, la vitamina K1 se obtiene de 2-metil-1,4-naftohidroquinona como material de partida. La 2-metil-1,4-naftohidroquinona también se utiliza como material de partida en muchas bibliografías, tales como J.Am.Chem.Soc., 1940, 62 (10), pp 2861-2866, J.Am.Chem.Soc., 1939, 61, 3467-3475, Agr.Biol.Chem., 1965, 29, 978-983, y J.Am.Chem.Soc., 1937, 59(2), 392. El documento US2007/060761A1 describió un procedimiento de oxidación libre de metales para preparar compuestos de quinona. Pero el documento US2007/060761A1 no describe cómo preparar éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona. Sin embargo, se sabe que la 2-metil-1,4-naftohidroquinona se oxida fácilmente y es muy inestable. Por lo tanto, habrá subproductos formados durante la fabricación y el rendimiento de la fabricación se reducirá.
[0004] Además, en muchas bibliografías, generalmente se utiliza oxidante metálico en la fabricación de vitamina K1, como, por ejemplo, en J.Am.Chem.Soc., 1940, 62 (10), pp 2861-2866, y Agr.Biol.Chem., 1965, 29, 978 983. Cabe señalar que la vitamina antihemorrágica puede utilizarse en un paciente clínico de emergencia, y el residuo de metal en la vitamina antihemorrágica podría ser tóxico y fatal para el paciente clínico de emergencia.
[0005] En vista de lo anterior, el desarrollo de un procedimiento novedoso de fabricación de vitamina K1 que tenga la ventaja de disminuir eficientemente el subproducto formado durante la fabricación y no usar ningún oxidante metálico en la fabricación sigue siendo una tarea importante para la industria.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0006] A la luz de los antecedentes anteriores, con el fin de cumplir con los requisitos de la industria, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para fabricar vitamina K1 que tiene la ventaja de disminuir de manera eficiente el subproducto formado durante la fabricación y no usar oxidante metálico en la fabricación, de modo que el procedimiento mencionado se pueda emplear para hacer que la vitamina K1 sea más segura y eficiente.
[0007] Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para elaborar vitamina K1 para aumentar la eficiencia de la fabricación de vitamina K1 mediante el uso de material de partida estable para disminuir el subproducto formado durante la fabricación.
[0008] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para elaborar vitamina K1 para aumentar la eficiencia de la fabricación de vitamina K1 mediante el uso de síntesis en un solo reactor para simplificar la operación de fabricación y disminuir el subproducto formado durante la fabricación.
[0009] Aun otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir vitamina K1 para aumentar la seguridad del producto en la aplicación clínica, aunque no se utiliza oxidante metálico durante la fabricación.
[0010] Por consiguiente, la presente invención describe un procedimiento para elaborar vitamina K1. El procedimiento mencionado para fabricar la vitamina K1 es una esterificación in situ mediante hidrogenación a través de una primera síntesis en un solo reactor para producir éster dialquílico de 2-metil-1,4-hidroquinona a partir de 2-metil-1,4-naftoquinona con un catalizador base que es 4-dimetilaminopiridina (DMAP), realizar un primer procedimiento de hidrólisis para producir éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a partir de éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona, realizar un segundo procedimiento de sustitución para que el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona reaccione con fitol/derivados de fitol para generar el éster monoalquílico de 2-metil-3-fitil-1,4-nafto-hidroquinona, y realizar una segunda síntesis en un solo reactor para formar vitamina K1 a partir del éster monoalquílico de 2-metil-3-fitil-1,4-nafto-hidroquinona, donde dicha segunda síntesis en un solo reactor incluye un segundo procedimiento de hidrólisis y un procedimiento de oxidación y no se utiliza ningún oxidante metálico en dicha segunda síntesis en un solo reactor.
[0011] En esta invención, el catalizador base es 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Preferentemente, la primera síntesis en un solo reactor comienza con un material de partida más estable (2-metil-1,4-naftoquinona), y el producto inestable de la hidrogenación, 2-metil-1,4-naftohidroquinona, no se aísla. Por lo tanto, según la presente invención, la primera síntesis en un solo reactor mencionada puede disminuir eficientemente el subproducto durante la fabricación de vitamina K1 y simplificar la operación.
[0012] En un ejemplo preferido de esta invención, la base orgánica mencionada es una amina con efecto estéreo. La base orgánica es útil para procesar una hidrólisis homogénea, y la base orgánica residual se elimina fácilmente después de la reacción.
[0013] En la presente invención, la segunda síntesis en un solo reactor mencionada incluye un segundo procedimiento de oxidación de hidrólisis in situ. Cabe señalar que no se utiliza oxidante metálico en la segunda síntesis en un solo reactor. Sin el uso de oxidante metálico, se puede garantizar que no haya residuos metálicos en la vitamina K1 producida, de modo que el producto pueda ser más seguro que la vitamina K1 producida a partir del procedimiento con oxidante metálico en la técnica anterior en la aplicación médica.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
[0014] Lo que se investigó en la invención es un procedimiento para fabricar vitamina K1. A continuación se proporcionarán descripciones detalladas de la estructura y los elementos para hacer que la invención se entienda a fondo. Obviamente, la aplicación de la invención no se limita a detalles específicos conocidos por los expertos en la materia. Por otro lado, las estructuras y elementos comunes que son conocidos por todos no se describen en detalle para evitar límites innecesarios de la invención. Algunas realizaciones preferidas de la presente invención se describirán ahora en más detalles a continuación. Sin embargo, se debe reconocer que la presente invención se puede poner en práctica en una amplia gama de otras realizaciones además de las explícitamente descritas, es decir, esta invención también se puede aplicar ampliamente a otras realizaciones, y el alcance de la presente invención no está expresamente limitado excepto tal como se especifica en las reivindicaciones adjuntas.
[0015] Una realización preferida según la presente memoria descriptiva describe un procedimiento para fabricar vitamina K1. El procedimiento mencionado comprende realizar la esterificación in situ mediante hidrogenación a través de una primera síntesis en un solo reactor para producir éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a partir de 2-metil-1,4-naftoquinona con un catalizador base que es 4-dimetil-ilaminopiridina (DMAP), realizar un primer procedimiento de hidrólisis con una base orgánica para producir éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftoquinona a partir del éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona, realizar un procedimiento de sustitución para que el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona reaccione con fitol/o derivados de fitol para generar éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona, y realizar una segunda síntesis en un solo reactor para formar vitamina K1 a partir del éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona, en el que dicha segunda síntesis en un solo reactor incluye un segundo procedimiento de hidrólisis y no se utiliza un segundo oxidante metálico en dicha síntesis en un solo reactor.
[0016] Según esta realización, en primer lugar, el éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona se obtiene a partir de 2-metil-1,4-naftoquinona a través de dicha primera síntesis en un solo reactor. Existe un procedimiento de esterificación in situ mediante hidrogenación realizado en la primera síntesis en un solo reactor. La primera síntesis en un solo reactor mencionada se realiza con un catalizador de base que es 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La primera síntesis en un solo reactor mencionada se puede mostrar a continuación.
[0017] En la fórmula mencionada anteriormente, R es un grupo alquilo C1-C20. Preferentemente, R se selecciona de uno del grupo que consistió en lo siguiente: Grupo alquilo lineal C1-C20, grupo alquilo de rama C3-C20, grupo alquilo cíclico C3-C20.
[0018] Sustancialmente, se realiza un primer procedimiento de hidrólisis para obtener éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona. La base orgánica mencionada en el primer procedimiento de hidrólisis es una amina con efecto estéreo. A través del efecto estéreo, la primera hidrólisis puede hidrolizar selectivamente un éster alquilo del éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona. En un ejemplo preferido, la base orgánica en el primer procedimiento de hidrólisis se selecciona de al menos uno del grupo que consistía en lo siguiente: diisopropilamina, diciclohexilamina. El primer procedimiento de hidrólisis mencionado se puede mostrar a continuación.
[0019] Se realiza un procedimiento de sustitución para que el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona reaccione con fitol/o derivados de fitol para generar éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona. En un ejemplo preferido de esta realización, los derivados de fitol mencionados se pueden seleccionar de al menos uno del grupo que consistía en lo siguiente: éster de fitol, haluro de fitol, isofitol. El procedimiento de sustitución mencionado se puede mostrar a continuación.
[0020] Para producir vitamina K1, se realiza una segunda síntesis en un solo reactor al éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidro-quinona. En esta realización, se lleva a cabo un segundo procedimiento de oxidación de hidrólisis in situ en la segunda síntesis en un solo reactor mencionada. Preferentemente, según esta realización, no es necesario aislar el producto del segundo procedimiento de hidrólisis, de modo que se pueda simplificar el funcionamiento de la fabricación de vitamina K1. No se utiliza oxidante metálico utilizado en el procedimiento de oxidación mencionado, y no hay residuos metálicos formados con la vitamina K1 producida. Es decir, la vitamina K1 de esta realización puede ser más segura que la vitamina K1 producida a partir del procedimiento con oxidante metálico en la técnica anterior en la aplicación médica. La segunda síntesis en un solo reactor mencionada se puede
mostrar a continuación.
[0021] Otra realización preferida según la presente memoria descriptiva describe un procedimiento para fabricar vitamina K1. El procedimiento mencionado comprende hacer reaccionar 2-metiM,4-naftoquinona con derivados de ácido carboxílico en presencia de un catalizador base que es 4-dimetilaminopiridina (DMAP) bajo Pd/C e hidrógeno para formar éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidro-quinona, hacer reaccionar el éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona con una base orgánica para producir éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona, hacer reaccionar el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona con fitol/derivados de fitol para formar éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona, y realizar un procedimiento de oxidación in situ mediante hidrólisis al éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona para formar la vitamina K1, donde dicha oxidación es sin oxidante metálico.
[0022] Según esta realización, los derivados de ácido carboxílico, que reaccionan con 2-metil-1,4-naftoquinona, se seleccionan de uno del grupo que consiste en lo siguiente: anhídrido de acilo, haluro de acilo, éster activo de HOSu (N-hidroxi-isuccinimida), éster activo de HOBt (1-hidroxibenzotriazol). El catalizador de base es 4-dimetilaminopiridina (DMAP). En un ejemplo preferido de esta realización, la reacción de 2-metil-1,4-naftoquinona a éster dialquílico de 2-metil-1,4-nafto-hidroquinona es una reacción en un solo reactor. En un ejemplo preferido de esta realización, la reacción de 2-metil-1,4-naftoquinona a éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona es un procedimiento de esterificación in situ mediante hidrogenación. La reacción mencionada de 2-metil-1,4-naftoquinona a éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona se puede presentar como sigue.
[0023] En la fórmula mencionada anteriormente, R es un grupo alquilo C1-C20. Preferentemente, R se selecciona de uno del grupo que consistió en lo siguiente: Grupo alquilo lineal C1-C20, grupo alquilo de rama C3-C20, grupo alquilo cíclico C3-C20.
[0024] Según esta realización, la base orgánica mencionada, que reacciona con el éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquino , es una amina con efecto estéreo. En un ejemplo preferido, la base orgánica mencionada se selecciona de al menos uno del grupo que consistía en lo siguiente: diisopropilamina, diciclohexilamina. La reacción del éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona al éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona se puede presentar como sigue.
[0025] Según esta realización, los derivados de fitol, que reaccionan con el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona, se pueden seleccionar de uno del grupo que consiste en las siguientes opciones: fitol, éster de fitol, haluro de fitol, isofitol. La reacción de éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona se puede presentar como sigue.
[0026] En un ejemplo preferido de esta realización, la reacción del éster monoalquílico de 2-metil-3-ftiM,4-naftohidroquinona a la vitamina K1 es una reacción en un solo reactor. En la reacción mencionada anteriormente para formar vitamina K1 a partir de éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona, se realiza un procedimiento de oxidación in situ mediante hidrólisis. Y, según esta realización, no se utiliza oxidante metálico en el procedimiento de oxidación in situ mediante hidrólisis. Por lo tanto, la vitamina K1 de esta realización es más segura en la aplicación médica. La reacción del éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona a vitamina K1 se puede presentar como la siguiente.
[0027] A continuación se describen los ejemplos preferidos del procedimiento para fabricar vitamina K1 según la invención. Sin embargo, el alcance de la invención debe basarse en las reivindicaciones, pero no está limitado por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Síntesis de di-acetato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (3)
[0028]
[0029] Se disolvió 2-metil-1,4-naftoquinona (1) (20,0 g) en acetato de etilo (200 g). Se añadieron anhídrido acético (29,65 g), DMAP (1,42 g) y Pd/C (0,6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante la noche. Pd/C se filtró y el licor filtrado se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y se recristalizó en agua (60 g) y solución de etanol IPA (80 g), obteniendo así 28,0 g del compuesto del título como cristales blancos (rendimiento: 84,2%, pureza HPLC: 99,8%). El compuesto se caracterizó por 1H-NMR: 82,27, s, 3H; 2,46, s, 3H; 2,50, s, 3H; 7,27, s, 1H; 7,55-7,62, m, 2H; 7,85-7,89, d, 2H.
[0030] Los resultados de un estudio del efecto de diferentes catalizadores de base se dan en la siguiente Tabla 1.
Los experimentos 3-8 son ejemplos comparativos.
[0031]
Tabla 1. Catalizador y conversión en diacetato en síntesis de diacetato de 2-metil-1,4-____________________________ naftohidroquinona____________________________ Exp. catalizador Catalizador (%-mol) Tiempo Rxn (h) Conversión (%) 1 Sin catalizador 10 6 0,77
2 DMAP 10 4 94,68
3 trietilamina 10 4 47,39
24 73,75
4 4-metilmorfolina 10 4 31,46
24 71,14
5 dimetilanilina 10 4 6,25
6 nicotinato de metilo 10 4 3,31
24 13,77
7 imidazol 10 4 11,85
24 46,88
8 2-hidroxipiridina 10 4 0
Ejemplo 2: Síntesis de dipropionato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (3a)
[0032]
[0033] Se disolvió 2-metil-1,4-naftoquinona (1) (10,0 g) en acetato de etilo (100 g). Se añadieron anhídrido propiónico (30,23 g), DMAP (0,71 g) y Pd/C (0,3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante la noche. Pd/C se filtró y el licor filtrado se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y se recristalizó en agua (25 g) y solución de etanol al 95 % (21 g), obteniendo así 9,21 g del compuesto del título como cristales blancos (rendimiento: 83,3 %, pureza HPLC: 99,4 %). El compuesto se caracterizó por 1H-NMR: 81,21-1,26, m, 6H; 2,25, s, 3H; 2,80-2,88, m, 4H; 7,27, s, 1H; 7,55-7,62, m, 4H.
Ejemplo 3: Síntesis de monoacetato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (4)
[0034]
[0035] El diacetato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (3) (23,3 g) se encontraba en metanol (116,5 g) y agua (11,6 g). Se añadió diisopropilamina (9,04 g) y se agitó a 20-25 °C. Cuando se completó la reacción, la mezcla se inactivó con HCl(ac.) y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces. Se concentró a presión reducida y el producto bruto se recristalizó con acetato de etilo (35 g) y heptano (116 g), obteniendo así 13,53 g del compuesto del título. (Rendimiento: 69,3%, pureza HPLC: 99,9%). El compuesto se caracterizó por 1H-NMR: 81,21, t, 3H; 2,17, s, 3H; 2,77-2,81, m, 2H; 6,74, s, 1H; 7,41-7,51, m, 2H; 7,67-7,68, d, 1H; 8,10-8,12, d, 1H; 10,10, s, 1H.
% de área de HPLC Exp. Amina Relación molar
(3/amina) Tiempo Rxn (h)
_________________ (4)a)______ (1)a ______ (3)a) 1 diisopropilamina 1:1 3 96,55 0,25 0,59 2 diciclohexilamina 1:1 3 96,04 0 1,8
4 96,29 0 0,35 a) (4): compuesto (4); (1): compuesto (1); (3): compuesto (3)
Ejemplo 4: Síntesis de monopropionato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (4a)
[0036]
[0037] El dipropionato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (3a) (10 g) se encontraba en metanol (50 g) y agua (5 g). Se añadió di-isopropilamina (2,5 g) y se agitó a 40 °C. Cuando se completó la reacción, la mezcla se inactivó con HCl(ac.) y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces. Se concentró a presión reducida y el producto bruto se recristalizó con acetato de etilo (10 g) y heptano (50 g), obteniéndose así 4,7 g del compuesto del título (rendimiento: 58,8%, pureza HPLC: 99,9%). El compuesto se caracterizó por 1H-NMR: 81,22-1,25, t, 3H; 2,16, s, 3H; 2,71-2,81, m, 2H; 6,75, s, 1H; 7,40-7,51, t, 2H; 7,63-8,11, d, 2H; 10,13, s, 1H.
Ejemplo 5: Síntesis de monoacetato de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona (5)
[0038]
[0039] Se disolvieron monoacetato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (4) (6 g), fitol (12,4 g) y BF3-OEt2 (0,78 g) en éter (18 g) y se calentaron a 80 °C durante 2 h. El éter se eliminó mediante concentración. Se añadió MeOH (9 g) y se extrajo con heptano (30 g). La capa orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (sistema heptano:acetato de etilo), obteniendo así 5,0 g del compuesto del título (Rendimiento: 37,9%, pureza HPLC: 99,9%).
Ejemplo 6: Síntesis de monopropionato de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona (5a)
[0040]
[0041] Se disolvieron monopropionato de 2-metil-1,4-naftohidroquinona (4a) (4,1 g) fitol (7,85 g) y BF3-OEt2 (0,78 g) en éter (12 g) y se calentaron a 50 °C durante 3 h. El éter se eliminó mediante concentración. Se añadió MeOH (4 g) y se extrajo con heptano (20 g). La capa orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (sistema heptano:acetato de etilo), obteniendo así 1,7 g del compuesto del título (Rendimiento: 37,8%, pureza HPLC: 99,9%).
Ejemplo 7: Síntesis de vitamina K1 (7)
[0042]
[0043] Se disolvió monoacetato de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona (5) (0,6 g) en heptano (1,8 g) y metanol (3,6 g). KOH (0,2 g) y Na2S2O4 (0,02 g) se disolvieron en agua (1,2 g) y a continuación se añadieron a la mezcla. La mezcla se agitó a 18-20 °C durante 1 h y, a continuación, se apagó con ácido acético. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces y se purificó mediante cromatografía en columna (sistema de heptano:acetato de etilo), obteniendo así 0,35 g del compuesto del título (rendimiento: 63,6 %, pureza HPLC: >99,9 % El compuesto se caracterizó por 1H-NMR: 80,83-0,90, m, 12H; 1,03-1,54, m, 19H; 1,70-1,80, s, 3H (E,Z); 1,96, m, 2H; 2,21, s, 3H; 3,38-3,40, d, 2H; 5,01 5,04, m, 1H; 7,69-7,71,m, 2H; 8,07-8,10, m, 2H.
Ejemplo 8: Síntesis de vitamina K1 (7)
[0044]
[0045] Se disolvió monopropionato de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona (5a) (0,5 g) en 95% EtOH (1,5 g) NaOH (0,04 g) y Na2S2O4 (0,03 g) en agua (1,0 g) y a continuación se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a 25 °C durante 4 h y a continuación se apagó con ácido acético. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces y se purificó mediante cromatografía en columna (sistema de heptano:acetato de etilo), obteniendo así 0,1 g del compuesto del título (rendimiento: 22,7%, pureza HPLC: 98,68 %). El compuesto se caracterizó por 1H-NMR: 80,81-0,89, m, 12H; 1,01-1,60, m, 19H; 1,68-1,79, s, 3H (E,Z); 1,93-1,95, m, 2H; 2,20, s, 3H; 3,37-3,38, d, 2H; 5,00-5,02, m, 1H; 7,68-7,71,m,2H; 8,08-8,10, m, 2H.
[0046] Según esta invención, la vitamina K1 se produce con 2-metil-1,4-naftoquinona como material de partida, en lugar de 2-metil-1,4-naftohidroquinona en la técnica anterior. Es decir, el material de partida de la presente invención es más estable que el material de partida en la técnica anterior. Preferentemente, el éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona de la presente invención se produce a través de la primera síntesis en un solo reactor sin aislar la 2-metil-1,4-naftohidroquinona, de modo que haya menos subproducto formado con el éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona. Más preferentemente, el producto final, la vitamina K1, se puede producir a través de la segunda síntesis en un solo reactor que incluye hidrólisis y oxidación, y se utiliza oxidante metálico en la reacción. Por lo tanto, la vitamina K1 de esta invención se genera sin residuos de metal y con más seguridad en la aplicación clínica.
[0047] En resumen, hemos reportado un procedimiento para producir vitamina K1. El procedimiento para elaborar la vitamina K1 es una esterificación in situ mediante hidrogenación a través de una primera síntesis en un solo reactor para producir éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a partir de 2-metil-1,4-naftoquinona con un catalizador base que es 4-dimetilaminopiridina (DMAP), realizar un primer procedimiento de hidrólisis para producir éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a partir de éster dialquílico de 2-metil-1,4-roquinona, realizar un segundo procedimiento de sustitución para que el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona reaccione con fitol/derivados de fitol para generar éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona y realizar una segunda síntesis en un solo reactor para formar la vitamina K1 a partir de éster monoalquílico de 2-metil-3-fitil-1,4-naftohidroquinona, en el que dicha segunda síntesis en un solo reactor incluye un segundo procedimiento de hidrólisis y un segundo procedimiento de oxidación y no se utiliza ningún oxidante metálico en dicha síntesis en un solo reactor. Preferentemente, según la presente invención, antes de reaccionar con fitol o derivados de fitol, en lugar de 2-metil-1,4-naftohidroquinona, se emplea un compuesto más estable, 2-metil-1,4-naftoquinona, como material de partida. Además, a través de la primera síntesis de un solo reactor, ambos grupos carbonilo de la 2-metil-1,4-naftoquinona se realizan mediante hidrogenación y se protegen sin aislar la 2-metil-1,4-naftohidroquinona. Por lo tanto, podemos disminuir de forma eficiente el subproducto con una reacción limpia para producir éster dialquílico de 2-metil- 1,4 naftohidroquinona. Más preferentemente, después de reaccionar con fitol o derivados de fitol, la vitamina K1 de la presente invención se produce a partir de una segunda síntesis de un solo reactor, donde se logra un segundo procedimiento de oxidación in situ mediante hidrólisis en la segunda síntesis en un solo reactor. Excluyendo la simplificación del funcionamiento de la fabricación, es importante que no se utilice oxidante metálico en la segunda síntesis en un solo reactor, de modo que la vitamina K1 de esta invención pueda ser más segura para los pacientes clínicos. Por lo tanto, en comparación con los procedimientos para fabricar vitamina K1 en la técnica anterior, esta invención proporciona un procedimiento más fácil de operar y más seguro para preparar vitamina K1.
Claims (9)
1. Un procedimiento de fabricación de vitamina K1, que comprende:
realizar una primera síntesis en un solo reactor para producir éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a partir de 2-metil- 1,4-naftoquinona con un catalizador base que es 4-dimetilaminopiridina (DMAP), en el que dicha primera síntesis en un solo reactor es un procedimiento de esterificación in situ mediante hidrogenación; realizar un primer procedimiento de hidrólisis con una base orgánica para producir éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona a partir del éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona;
realizar un procedimiento de sustitución para generar éster monoalquílico de 2-metil-3-fitil-1,4-naftohidroquinona a partir del éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona; y realizar una segunda síntesis en un solo reactor para formar vitamina K1 a partir de éster monoalquílico de 2-metil-3-fitil-1,4-naftohidroquinona, donde dicha segunda síntesis en un solo reactor incluye un segundo procedimiento de hidrólisis y un procedimiento de oxidación y no se utiliza oxidante metálico en dicha segunda síntesis en un solo reactor.
2. El procedimiento para elaborar la vitamina K1 según la reivindicación 1, en el que dicha base orgánica es una amina con efecto estéreo.
3. El procedimiento para elaborar la vitamina K1 según la reivindicación 1, en el que dicha base orgánica se selecciona de, al menos, uno del grupo que consiste en lo siguiente: diisopropilamina, diciclohexilamina.
4. El procedimiento para elaborar vitamina K1 según la reivindicación 1, donde dicho procedimiento de sustitución se realiza para que el éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona reaccione con uno seleccionado de uno del grupo que consiste en lo siguiente: fitol, éster de fitol, haluro de fitol, isofitol.
5. El procedimiento para elaborar vitamina K1 según la reivindicación 1, que comprende:
hacer reaccionar 2-metil-1,4-naftoquinona con derivados de ácido carboxílico en presencia de un catalizador base que es 4-dimetilaminopiridina (DMAP) bajo Pd/C e hidrógeno para formar éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona;
hacer reaccionar dicho éster dialquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona con una base orgánica para producir éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona, en el que dicha base orgánica es con efecto estéreo; hacer reaccionar dicho éster monoalquílico de 2-metil-1,4-naftohidroquinona con derivados de fitol para formar éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona; y
realizar un procedimiento de hidrólisis-oxidación a dicho éster monoalquílico de 2-metil-3-ftil-1,4-naftohidroquinona para formar vitamina K1, donde dicha oxidación es sin oxidante metálico.
6. El procedimiento para elaborar vitamina K1 según la reivindicación 5, en el que dichos derivados de ácido carboxílico se seleccionan de uno del grupo que consiste en lo siguiente: anhídrido de acilo, éster activo de haluro de acilo de HOSu (N-hidroxisuccinimida), éster activo de HOBt (1-hidroxibenzotriazol).
7. El procedimiento para elaborar la vitamina K1 según la reivindicación 5, donde dicha base orgánica es amina.
8. El procedimiento para elaborar la vitamina K1 según la reivindicación 5, en el que dicha base orgánica se selecciona de al menos uno del grupo que consiste en lo siguiente: diisopropilamina, diciclohexilamina.
9. El procedimiento para elaborar vitamina K1 según la reivindicación 5, en el que dichos derivados de fitol se seleccionan de uno del grupo que consiste en los siguientes: fitol, éster de fitol, haluro de fitol, isofitol.
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