JP3264672B2 - α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法 - Google Patents
α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、一般に新規なα−トコフェロール−４−ア
ミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法に関する
もので、特に、α−トコフェロールと、４−アミノ安息
香酸の生体内での生物学的な効果を併せ持つ、新規なα
−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物
及びその製造方法に関する。
ミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法に関する
もので、特に、α−トコフェロールと、４−アミノ安息
香酸の生体内での生物学的な効果を併せ持つ、新規なα
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及びその製造方法に関する。
背景技術 ４−アミノ安息香酸誘導体は、一般に下記化学式IIで
示される。
示される。
前記式において、R1及びR2は、同じでも異なっていて
もよく、各々は水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1〜C4
アルキル鎖である。
もよく、各々は水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1〜C4
アルキル鎖である。
前記化学式IIで示される化合物において、R1とR2がそ
れぞれ水素原子である４−アミノ安息香酸は、成長促進
因子としての役割を果たし、赤血球の形成と、人体の代
謝を助ける薬学的活性を持つことが現在知られている。
さらに、４−アミノ安息香酸は、健康な皮膚の維持と、
毛髪の脱色防止の助けとなることも報告されている。
れぞれ水素原子である４−アミノ安息香酸は、成長促進
因子としての役割を果たし、赤血球の形成と、人体の代
謝を助ける薬学的活性を持つことが現在知られている。
さらに、４−アミノ安息香酸は、健康な皮膚の維持と、
毛髪の脱色防止の助けとなることも報告されている。
下記化学式IIIで示されるビタミンＥ（DL−α−トコ
フェロール）は、生命体のための酸化防止剤として広く
使用されている。
フェロール）は、生命体のための酸化防止剤として広く
使用されている。
近年、ビタミンＥは様々な分野において臨床的効果が
認知されてきており、ビタミンＥの需要は増加してきて
いる。化学式IIIに見られるように、水酸基に結合した
ベンゼン環を有する化合物であるフリーのトコフェロー
ルは、それ自身が生体外で（インビトロで）容易に酸化
されるため、不安定である。
認知されてきており、ビタミンＥの需要は増加してきて
いる。化学式IIIに見られるように、水酸基に結合した
ベンゼン環を有する化合物であるフリーのトコフェロー
ルは、それ自身が生体外で（インビトロで）容易に酸化
されるため、不安定である。
ビタミンＥの酸化生成物であるトコフェロールキノン
は、ビタミンＥの生物学的な活性をもはや有していな
い。それ故、インビトロのビタミンＥの酸化を防止する
ために、ビタミンＥの生物学的な活性を保持する他の誘
導体の形態に転換させなければならない。代表的なもの
は、エステルである。そのようなエステルの例は、α−
酢酸トコフェロール、α−琥珀酸トコフェロール、α−
パルミチン酸トコフェロールである。これらの誘導体
は、フリーのα−トコフェロール自体と比べて比較的安
定であるので、保管及び輸送上の利点を有する。
は、ビタミンＥの生物学的な活性をもはや有していな
い。それ故、インビトロのビタミンＥの酸化を防止する
ために、ビタミンＥの生物学的な活性を保持する他の誘
導体の形態に転換させなければならない。代表的なもの
は、エステルである。そのようなエステルの例は、α−
酢酸トコフェロール、α−琥珀酸トコフェロール、α−
パルミチン酸トコフェロールである。これらの誘導体
は、フリーのα−トコフェロール自体と比べて比較的安
定であるので、保管及び輸送上の利点を有する。
取り扱いが非常に容易なことに加えて、薬学的に適用
可能な安定性を有するので、これらのエステルは、α−
トコフェロールの代替品として効果的に用いられる。経
口投与の場合には、ビタミンＥエステルは、腸管に吸収
され、完全に、即ち、膵臓酵素及び腸酵素によって、フ
リーのトコフェロールと酸に、加水分解される。それ
故、ビタミンＥエステルは、生体内に、フリーのトコフ
ェロールの形態で吸収される。言い換えれば、ビタミン
Ｅエステルは、消化酵素によってフリーのビタミンＥに
転換され、それにより、生体内で有する生物学的効果
は、ビタミンＥの効果と事実上同等になる。
可能な安定性を有するので、これらのエステルは、α−
トコフェロールの代替品として効果的に用いられる。経
口投与の場合には、ビタミンＥエステルは、腸管に吸収
され、完全に、即ち、膵臓酵素及び腸酵素によって、フ
リーのトコフェロールと酸に、加水分解される。それ
故、ビタミンＥエステルは、生体内に、フリーのトコフ
ェロールの形態で吸収される。言い換えれば、ビタミン
Ｅエステルは、消化酵素によってフリーのビタミンＥに
転換され、それにより、生体内で有する生物学的効果
は、ビタミンＥの効果と事実上同等になる。
発明の開示 従って、本発明の目的は、ビタミンＥと同等の生物学
的効果を有すが、生体内でより有益な効果を有する新規
な薬学的活性物質の提供である。
的効果を有すが、生体内でより有益な効果を有する新規
な薬学的活性物質の提供である。
本発明のもう１つの目的は、前記のような化合物の製
造方法の提供である。
造方法の提供である。
本発明の具体例によれば、下記化学式Ｉに示されるよ
うな化合物が提供される。
うな化合物が提供される。
前記式で、R1及びR2は、同じでも異なっていてもよ
く、各々は水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1〜C4のア
ルキル鎖である。
く、各々は水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1〜C4のア
ルキル鎖である。
本発明の他の具体例によれば、下記化学式IIに示され
る４−アミノ安息香酸誘導体が、下記化学式IIIに示さ
れるα−トコフェロールとともに塩基性触媒存在下の反
応溶媒中で反応する、化学式Ｉの化合物の製造方法が提
供される。
る４−アミノ安息香酸誘導体が、下記化学式IIIに示さ
れるα−トコフェロールとともに塩基性触媒存在下の反
応溶媒中で反応する、化学式Ｉの化合物の製造方法が提
供される。
前記式で、R1及びR2は、上述の通りである。
図面の簡単な説明 図１は、実施例Ｉによって製造された化合物の赤外線
吸収スペクトルを示す。
吸収スペクトルを示す。
図２は、実施例Ｉによって製造された化合物の1H−NM
Rスペクトルを示す。
Rスペクトルを示す。
発明を実施するための好ましい形態 ４−アミノ安息香酸及びα−トコフェロールからなる
化学式Ｉの化合物は、代表的なエステルの一種である
が、我々の知識からは、これまでに報告されていない新
規な化合物である。
化学式Ｉの化合物は、代表的なエステルの一種である
が、我々の知識からは、これまでに報告されていない新
規な化合物である。
これらの新規な化合物は、４−アミノ安息香酸ハロゲ
ン化物とともに、α−トコフェロールをエステル化する
ことによって製造することができる。有用な４−アミノ
安息香酸ハロゲン化物は、下記反応式Ｉに示されるよう
に、４−アミノ安息香酸、少なくとも１つの炭素原子を
含む４−アミノ安息香酸、又はN,N′−ジ（少なくとも
１つの炭素原子を含む直鎖若しくは分岐のアルキル）４
−アミノ安息香酸を含むＮ−直鎖若しくは分岐のアルキ
ル、及び好ましくは、４−安息香酸、Ｎ−メチル基を有
する４−安息香酸、又はN,N′−ジメチル基を有する４
−アミノ安息香酸と塩化チオニルとの反応によって得ら
れる。
ン化物とともに、α−トコフェロールをエステル化する
ことによって製造することができる。有用な４−アミノ
安息香酸ハロゲン化物は、下記反応式Ｉに示されるよう
に、４−アミノ安息香酸、少なくとも１つの炭素原子を
含む４−アミノ安息香酸、又はN,N′−ジ（少なくとも
１つの炭素原子を含む直鎖若しくは分岐のアルキル）４
−アミノ安息香酸を含むＮ−直鎖若しくは分岐のアルキ
ル、及び好ましくは、４−安息香酸、Ｎ−メチル基を有
する４−安息香酸、又はN,N′−ジメチル基を有する４
−アミノ安息香酸と塩化チオニルとの反応によって得ら
れる。
反応式Ｉ 前記反応式において、R1及びR2は、前述の通りであ
る。
る。
４−アミノ安息香酸ハロゲン化物は、先行文献（ZCM,
1982,178）に記載されている方法を修正して製造した。
特に溶媒を使用せず、反応を行った。塩化チオニルは、
溶媒兼反応物として使用した。反応完了後、未反応の塩
化チオニルと副生成物である塩酸を加熱除去し、残留物
を真空下で蒸留して４−アミノ安息香酸ハロゲン化物を
得た。
1982,178）に記載されている方法を修正して製造した。
特に溶媒を使用せず、反応を行った。塩化チオニルは、
溶媒兼反応物として使用した。反応完了後、未反応の塩
化チオニルと副生成物である塩酸を加熱除去し、残留物
を真空下で蒸留して４−アミノ安息香酸ハロゲン化物を
得た。
化学式Ｉに示されるα−トコフェロール−４−アミノ
安息香酸塩の製造方法を、下記反応式IIに示す。
安息香酸塩の製造方法を、下記反応式IIに示す。
反応式II 前記反応式で、R1及びR2は、前述の通りである。この
反応は中性の、含ハロゲン有機溶媒中で、塩基性触媒の
存在下で効果的に行われ得る。ジクロロメタンは好まし
い溶媒である。ベンゼンやトルエンのような、中性のハ
ロゲンを含まない有機溶媒では、反応が全く進行しな
い。
反応は中性の、含ハロゲン有機溶媒中で、塩基性触媒の
存在下で効果的に行われ得る。ジクロロメタンは好まし
い溶媒である。ベンゼンやトルエンのような、中性のハ
ロゲンを含まない有機溶媒では、反応が全く進行しな
い。
塩基性触媒としては、ピリジン、ピリジン/4−（ジメ
チルアミノ）ピリジン、又はトリエチルアミンを使用す
ることができる。最初の２つは、反応率と収率はともに
類似しているが、一方、トリエチルアミンは反応率、収
率ともに比較的低い。
チルアミノ）ピリジン、又はトリエチルアミンを使用す
ることができる。最初の２つは、反応率と収率はともに
類似しているが、一方、トリエチルアミンは反応率、収
率ともに比較的低い。
本発明において、反応物と塩基性触媒のモル比、即ち
α−トコフェロール:4−アミノ安息香酸ハロゲン化物：
ピリジンのモル比は、1.0:1.1−5.0:2.5−9.0の範囲で
あり、好ましくは、1.0:2.0−3.0:6.0−8.5の範囲であ
る。この反応は、０℃から溶媒の沸点、即ち40−41℃ま
での範囲の温度で行われ、好ましくは室温から35℃まで
の範囲で行われる。
α−トコフェロール:4−アミノ安息香酸ハロゲン化物：
ピリジンのモル比は、1.0:1.1−5.0:2.5−9.0の範囲で
あり、好ましくは、1.0:2.0−3.0:6.0−8.5の範囲であ
る。この反応は、０℃から溶媒の沸点、即ち40−41℃ま
での範囲の温度で行われ、好ましくは室温から35℃まで
の範囲で行われる。
反応開始後５時間までは、反応は迅速に進行する。し
かし、それ以後は、進行は遅くなり、開始から48時間後
に終了する。48時間撹拌後は、反応の進行は起こらな
い。それ故、反応は36−48時間で行うのが好ましい。
かし、それ以後は、進行は遅くなり、開始から48時間後
に終了する。48時間撹拌後は、反応の進行は起こらな
い。それ故、反応は36−48時間で行うのが好ましい。
目的生成物は、反応混合物からの溶媒抽出、カラムク
ロマトグラフィー、及び／又は再結晶によって分離精製
され得る。溶解しない生成物は、反応混合物中に存在
し、それらはまず、濾過によって除去され、同様の手法
で最終生成物に精製される。精製は、カラムクロマトグ
ラフィーを用いずに、再結晶のみで行うこともできる。
この場合には、精製は非常に簡単に行われるが、精製率
は低くなる。
ロマトグラフィー、及び／又は再結晶によって分離精製
され得る。溶解しない生成物は、反応混合物中に存在
し、それらはまず、濾過によって除去され、同様の手法
で最終生成物に精製される。精製は、カラムクロマトグ
ラフィーを用いずに、再結晶のみで行うこともできる。
この場合には、精製は非常に簡単に行われるが、精製率
は低くなる。
本発明は、以下に説明される実施例に照らして、より
理解されるが、実施例は本発明を制限するものではな
い。
理解されるが、実施例は本発明を制限するものではな
い。
実施例Ｉ α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸塩の製造
（１） 丸底フラスコ内で、４−アミノ安息香酸（15g、0.11
モル）を塩化チオニル（23.7ml、0.33モル）に溶解し、
窒素雰囲気下で80−90℃で４時間加熱還流した。反応完
了後、副生成物の塩酸、未反応の塩化チオニルを真空蒸
留により除去し、黄色の粗反応物を得た。真空蒸留によ
る粗反応物の精製により、４−アミノ安息香酸ハロゲン
化物（13g）が、黄色結晶として得られた。収率は75％
であった。その構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル
（1H−NMR）及び質量分析計によって確認された。融点
は31℃、沸点は12mbarにおいて120℃であった。
（１） 丸底フラスコ内で、４−アミノ安息香酸（15g、0.11
モル）を塩化チオニル（23.7ml、0.33モル）に溶解し、
窒素雰囲気下で80−90℃で４時間加熱還流した。反応完
了後、副生成物の塩酸、未反応の塩化チオニルを真空蒸
留により除去し、黄色の粗反応物を得た。真空蒸留によ
る粗反応物の精製により、４−アミノ安息香酸ハロゲン
化物（13g）が、黄色結晶として得られた。収率は75％
であった。その構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル
（1H−NMR）及び質量分析計によって確認された。融点
は31℃、沸点は12mbarにおいて120℃であった。
合成α−トコフェロール（0.7g、16mmol）と前記で得
られた４−アミノ安息香酸ハロゲン化物（0.5g、32mmo
l）は、ジクロロメタン中（50ml）に溶解され、その後
ピリンジン（1.1ml、137mmol）と塩基性触媒を加え、室
温において、窒素雰囲気下で撹拌され、エステル化反応
が行われた。エステル化の進行は、薄層クロマトグラフ
ィーによって観察された。エステル化は、撹拌から48時
間後には全く進行しないことが明らかになった。その
後、ジクロロメタン溶媒は、ロータリーエバポレーター
を使用して反応混合物から除去された。残留物は、酢酸
エチルに溶解し、無水炭酸ナトリウムの飽和水溶液で数
回洗浄し、その後水で数回洗浄した。得られた有機層
は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後ヘキサ
ン／酢酸エチル混合溶媒（2:1、v/v）を溶離液としたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製
し、薄黄色固体のα−トコフェロールー４−アミノ安息
香酸（0.63g）を得た。収率は70％であった。
られた４−アミノ安息香酸ハロゲン化物（0.5g、32mmo
l）は、ジクロロメタン中（50ml）に溶解され、その後
ピリンジン（1.1ml、137mmol）と塩基性触媒を加え、室
温において、窒素雰囲気下で撹拌され、エステル化反応
が行われた。エステル化の進行は、薄層クロマトグラフ
ィーによって観察された。エステル化は、撹拌から48時
間後には全く進行しないことが明らかになった。その
後、ジクロロメタン溶媒は、ロータリーエバポレーター
を使用して反応混合物から除去された。残留物は、酢酸
エチルに溶解し、無水炭酸ナトリウムの飽和水溶液で数
回洗浄し、その後水で数回洗浄した。得られた有機層
は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後ヘキサ
ン／酢酸エチル混合溶媒（2:1、v/v）を溶離液としたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製
し、薄黄色固体のα−トコフェロールー４−アミノ安息
香酸（0.63g）を得た。収率は70％であった。
再結晶は、より高純度の生成物を得る助けとなる。酢
酸エチルとヘキサンを用いた再結晶により、薄黄色がか
った白色固体の高純度のα−トコフェロールー４−アミ
ノ安息香酸塩（0.49g、収率55％）が得られた。
酸エチルとヘキサンを用いた再結晶により、薄黄色がか
った白色固体の高純度のα−トコフェロールー４−アミ
ノ安息香酸塩（0.49g、収率55％）が得られた。
カラムクロマトグラフィーを使わずに、種々の溶媒を
用いた再結晶のみによって、高純度のα−トコフェロー
ルー４−アミノ安息香酸塩が得られた。まず、粗結晶を
イソプロピルアルコールに加熱によって完全に溶解し、
その後、室温に冷却して固体を得た。得られた沈殿物を
濾過し、ヘキサンで十分に洗浄した。さらにもう一度、
ヘキサン／酢酸エチルを用いて結晶化を行い、沈殿物を
得て、その後真空乾燥し、高純度のα−トコフェロール
ー４−アミノ安息香酸塩を得た。収率は30％であった。
用いた再結晶のみによって、高純度のα−トコフェロー
ルー４−アミノ安息香酸塩が得られた。まず、粗結晶を
イソプロピルアルコールに加熱によって完全に溶解し、
その後、室温に冷却して固体を得た。得られた沈殿物を
濾過し、ヘキサンで十分に洗浄した。さらにもう一度、
ヘキサン／酢酸エチルを用いて結晶化を行い、沈殿物を
得て、その後真空乾燥し、高純度のα−トコフェロール
ー４−アミノ安息香酸塩を得た。収率は30％であった。
生成物の構造は、赤外線クロマトグラフィー（図
１）、1H−NMR（図２）、及び質量分析計によって確認
された。
１）、1H−NMR（図２）、及び質量分析計によって確認
された。
元素分析（C36H55NO3）： 理論値:C＝78.64％、Ｈ＝10.08％、Ｎ＝2.55％ 実測値:C＝79.71％、Ｈ＝10.09％、Ｎ＝2.58％ 実施例II α−トコフェロールー４−アミノ安息香酸塩の製造
（２） ４−（ジメチルアミノ）ピリジン10mol％を、ピリジ
ンとともに加えることを除いては、塩化４−アミノ安息
香酸と、α−トコフェロールとの反応は、実施例Ｉと同
様の方法で行われた。この反応は、薄層クロマトグラフ
ィーでの測定によって、実施例Ｉと同様の形で進行する
ことが確認された。実施例Ｉの残りの過程を繰り返し、
α−トコフェロールー４−アミノ安息香酸塩が得られた
（0.61g、収率68％）。
（２） ４−（ジメチルアミノ）ピリジン10mol％を、ピリジ
ンとともに加えることを除いては、塩化４−アミノ安息
香酸と、α−トコフェロールとの反応は、実施例Ｉと同
様の方法で行われた。この反応は、薄層クロマトグラフ
ィーでの測定によって、実施例Ｉと同様の形で進行する
ことが確認された。実施例Ｉの残りの過程を繰り返し、
α−トコフェロールー４−アミノ安息香酸塩が得られた
（0.61g、収率68％）。
実施例III ４−アミノ安息香酸−α−トコフェロールエステルの製
造（３） 塩基性触媒として、ピリジンに代えてトリエチルアミ
ンを使用することを除いては、α−トコフェロール−４
−アミノ安息香酸塩は、実施例Ｉと同様の方法で製造さ
れた。
造（３） 塩基性触媒として、ピリジンに代えてトリエチルアミ
ンを使用することを除いては、α−トコフェロール−４
−アミノ安息香酸塩は、実施例Ｉと同様の方法で製造さ
れた。
薄層クロマトグラフィーによって、合成の進行が観察
され、１時間後に反応物を添加することによって、４−
アミノ安息香酸ハロゲン化物が、最終的に合成される合
計量の約50％得られ、その後、反応率は急激に減少し、
添加から24時間経過後には、反応の明らかな進行は起こ
らなかった。反応の48時間後に、実施例Ｉの残りの過程
を繰り返し、α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸
塩を収率59％で得た。
され、１時間後に反応物を添加することによって、４−
アミノ安息香酸ハロゲン化物が、最終的に合成される合
計量の約50％得られ、その後、反応率は急激に減少し、
添加から24時間経過後には、反応の明らかな進行は起こ
らなかった。反応の48時間後に、実施例Ｉの残りの過程
を繰り返し、α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸
塩を収率59％で得た。
実施例IV α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸塩の製造
（４） ４−アミノ安息香酸ハロゲン化物の２等量を、最終量
の４等量となるようにさらに添加することを除き、実施
例IIIの製造を繰り返した。
（４） ４−アミノ安息香酸ハロゲン化物の２等量を、最終量
の４等量となるようにさらに添加することを除き、実施
例IIIの製造を繰り返した。
薄層クロマトグラフィーにより、反応の転換率は、時
間によってわずかに増加したが、48時間後には全く進行
が見られなかったことが示された。しかし、副生成物
は、比較的少量しか検出されなかった。反応の48時間後
に、実施例Ｉの残りの過程を行うことによって、α−ト
コフェロール−４−アミノ安息香酸塩は、収率65％で得
られた。
間によってわずかに増加したが、48時間後には全く進行
が見られなかったことが示された。しかし、副生成物
は、比較的少量しか検出されなかった。反応の48時間後
に、実施例Ｉの残りの過程を行うことによって、α−ト
コフェロール−４−アミノ安息香酸塩は、収率65％で得
られた。
実施例Ｖ α−トコフェロール−４−Ｎ−メチルアミノ安息香酸塩
の製造 ４−Ｎ−メチルアミノ安息香酸塩ハロゲン化物は、４
−アミノ安息香酸に代えて、４−Ｎ−メチルアミノ安息
香酸を使用して、実施例Ｉと同様の方法で合成された。
４−Ｎ−メチルアミノ安息香酸ハロゲン化物と、α−ト
コフェロールのエステル化反応及び粗生成物の分離精製
を、実施例Ｉと同様に行い、表題の化合物を得た（収率
65％）。
の製造 ４−Ｎ−メチルアミノ安息香酸塩ハロゲン化物は、４
−アミノ安息香酸に代えて、４−Ｎ−メチルアミノ安息
香酸を使用して、実施例Ｉと同様の方法で合成された。
４−Ｎ−メチルアミノ安息香酸ハロゲン化物と、α−ト
コフェロールのエステル化反応及び粗生成物の分離精製
を、実施例Ｉと同様に行い、表題の化合物を得た（収率
65％）。
実施例VI α−トコフェロール−４−N,N′−ジメチルアミノ安息
香酸塩の製造 ４−N,N′−ジメチルアミノ安息香酸ハロゲン化物
は、４−アミノ安息香酸に代えて、４−N,N′−ジメチ
ルアミノ安息香酸を用いて、実施例Ｉと同様の方法で合
成された。４−N,N′−ジメチルアミノ安息香酸ハロゲ
ン化物と、α−トコフェロールのエステル化反応、及び
粗生成物の分離精製を実施例Ｉと同様に行い、表題の化
合物を得た（収率58％）。
香酸塩の製造 ４−N,N′−ジメチルアミノ安息香酸ハロゲン化物
は、４−アミノ安息香酸に代えて、４−N,N′−ジメチ
ルアミノ安息香酸を用いて、実施例Ｉと同様の方法で合
成された。４−N,N′−ジメチルアミノ安息香酸ハロゲ
ン化物と、α−トコフェロールのエステル化反応、及び
粗生成物の分離精製を実施例Ｉと同様に行い、表題の化
合物を得た（収率58％）。
産業上の利用可能性 前記に説明したように、本発明による化合物は、α−
トコフェロールと４−アミノ安息香酸の付加生成物であ
る、脂溶性ビタミンＥの前駆体である。外的因子、特に
酸化に対する抵抗体であり、生体内の各部位に吸収され
るので、そのため、赤血球の形成及び代謝の促進、成長
刺激因子の役割、皮膚の健康維持、毛髪脱色の防止のよ
うな、４−アミノ安息香酸の臨床的及び生物学的効果と
同様に、酸化防止のような、α−トコフェロールの生物
学的効果を有する。よって、本発明の化合物は、生体内
で種々の機能を示す、今までに報告されていない新規な
ビタミンＥエステルである。
トコフェロールと４−アミノ安息香酸の付加生成物であ
る、脂溶性ビタミンＥの前駆体である。外的因子、特に
酸化に対する抵抗体であり、生体内の各部位に吸収され
るので、そのため、赤血球の形成及び代謝の促進、成長
刺激因子の役割、皮膚の健康維持、毛髪脱色の防止のよ
うな、４−アミノ安息香酸の臨床的及び生物学的効果と
同様に、酸化防止のような、α−トコフェロールの生物
学的効果を有する。よって、本発明の化合物は、生体内
で種々の機能を示す、今までに報告されていない新規な
ビタミンＥエステルである。
本発明は、実施例により説明され、理解のために、使
用される専門用語は、限定された記述よりむしろ自然な
記述にしたつもりである。
用される専門用語は、限定された記述よりむしろ自然な
記述にしたつもりである。
本発明の様々な修正及び変化は、前記の説明に照らし
て可能である。それ故、添付の請求項の範囲内で、本発
明は具体的に説明された以外の別の方法で実施すること
もできる。
て可能である。それ故、添付の請求項の範囲内で、本発
明は具体的に説明された以外の別の方法で実施すること
もできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−7212（ＪＰ，Ａ) 独国特許出願公開4423915（ＤＥ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/72 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】下記化学式IIに示される４−アミノ安息香
酸誘導体と塩化チオニルとの反応によって４−アミノ安
息香酸ハロゲン化物を得る段階と、塩基性触媒の存在下
のジクロロメタン中で、得られた４−アミノ安息香酸ハ
ロゲン化物と下記化学式IIIに示されるα−トコフェロ
ールとを反応させる段階を含む、下記化学式Ｉに示され
るα−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化
合物の製造方法。 前記式中、R1及びR2は、同じでも異なっていてもよく、
水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1−C4アルキル鎖であ
る。 - 【請求項２】前記塩基性触媒がピリジン、ピリジン/4−
（ジメチルアミノ）ピリジン及びトリエチルアミンから
なる群から選ばれる請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】α−トコフェロール、４−アミノ安息香酸
ハロゲン化物及び塩基性触媒は、1.0:1.1−5.0:2.5−9.
0のモル比で存在する請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】α−トコフェロール、４−アミノ安息香酸
ハロゲン化物及び塩基性触媒は、1.0:2.0−3.0:6.5−8.
5のモル比で存在する請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】反応は、０−41℃で36−48時間かけて行わ
れる請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】R1及びR2は、それぞれ水素原子である請求
項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】R1は水素であり、かつR2は直鎖又は分岐の
C1−C4アルキル鎖である請求項１〜５のいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項８】R1及びR2は、それぞれ直鎖又は分岐のC1−
C4アルキル鎖である請求項１〜５のいずれか１項に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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| KR1019970015961A KR100208814B1 (ko) | 1997-04-28 | 1997-04-28 | 알파토코페롤 4-아미노벤조산 에스테르 화합물 및 이의 제조방법 |
| PCT/KR1998/000103 WO1998049154A1 (en) | 1997-04-28 | 1998-04-28 | Alpha-tocopherol 4-aminobenzoic acid ester compounds and method for preparing the same |
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|---|---|---|---|
| JP54684298A Expired - Fee Related JP3264672B2 (ja) | 1997-04-28 | 1998-04-28 | α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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